KR100573376B1 - 척추관 협착증 치료제 - Google Patents

척추관 협착증 치료제 Download PDF

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닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

화학식(I)의 피리다지논 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 척추관 협착증 치료제를 제공한다:
Figure 112001004481013-pct00004
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자이며,
Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고,
A는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C8알킬렌이다.

Description

척추관 협착증 치료제{Remedies for spinal canal stenosis}
본 발명은 특정한 피리다지논 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 척추관 협착증 치료제에 관한 것이다.
본 발명에서의 피리다지논 화합물 및 그의 염은 우수한 혈소판 응집 억제 작용, 강심성 작용, 혈관확장 작용, 항-SRS-A(서서히 작용하는 과민증 물질) 작용, 트롬복산 A2 합성제 억제 작용 등을 갖는 것으로 알려졌고(JP-B-7-107055, JP-A-7-285869), 항혈소판제등으로서 기대되고 있다.
그러나, 피리다지논 화합물이 척추관 협착증에 어떤 효과를 갖는지에 대해서는 어떤 보고도 없다.
척추관 협착증은 척추관의 발육장해, 변형성 척추증(spondylosis deformans), 추간판변성증(degenerative intervertebral discs), 무분리 척추 미끄러짐증(degenerative spondylolisthesis), 황색인대골화증(ossification of the yellow ligaments) 등에 기인한 협착화된 척추관으로부터 마미(馬尾)신경(cauda equina nerve)에 압박이 가해져 일어나고, 간헐성 파행을 특징으로 한다. 질병의 증상은 일반적으로 퇴행 변성이 시작되는 중년이후에 나타난다.
특히, 요부에 있는 마미신경 또는 신경근이 압박되는 요부척추협착증은 요 통, 하지통 및 간헐성 파행을 일으킨다.
경부척추관 협착증은 일반적으로 경부 척추증으로 나타나고, 손가락의 무감각, 마비, 경련성 보행, 하반신불수 등의 증상을 나타낸다.
확립된 치료법의 하나로서 약물 치료를 포함하는 척추관 협착증의 다양한 치료법이 있지만, 훨씬 우수한 약물 치료법이 기대되고 있다.
발명의 개시
그러므로 본 발명의 목적은 척추관 협착증에 대한 우수한 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 다양한 연구를 하여 하기 화학식(I)의 피리다지논 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염이 척추관 협착증에 우수한 효과를 가짐을 밝혀내고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 피리다지논 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 척추관 협착증 치료제를 제공한다:
Figure 112001004481013-pct00001
상기 식에서,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬이고,
X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자이며,
Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고,
A는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C8알킬렌이다.
바람직하게는, 본 발명은 화학식(I)의 피리다지논 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염(여기에서, R1 및 R2는 각각 수소 원자이고, R3는 수소원자 또는 C1-C4알킬이며, X는 할로겐 원자이고, Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, A는 하이드록실로 임의로 치환된 C1-C5알킬렌이다)을 제공한다.
화학식(I)의 피리다지논 화합물의 특히 바람직한 예는 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논이다.
도 1은 토끼 급성 척추관 협착증 모델에서 마미신경전도속도(cauda equina nerve conduction velocity)에 대해서 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 하이드로클로라이드(이하 화합물 A라고 언급함)와 실로스타졸의 효과를 비교한 것이며, 여기에서, *는 p<0.05의 유의적인 차이가 대조군으로서의 용매 그룹에 대한 듀네트(Dunnett) 방법의 결과로서 얻어졌고, **는 p<0.01의 유의적인 차이가 대조군으로서 용매 그룹에 대한 듀네트의 방법의 결과로서 얻어졌음을 의미한다. p<0.01는 p<0.01의 유의적인 차이가 모의(sham) 수술 그룹에 대한 스튜던트(Student)의 t-시험의 결과로서 얻어졌음을 의미함을 주목한다.
도 2는 토끼 급성 척수관 협착증 모델에서 마미신경조직혈류량에 대한 화합물 A와 실로스타졸의 효과의 비교를 나타내고, 여기에서 *는 p<0.05의 유의적인 차이가 대조군으로서의 용매 그룹에 대한 듀네트(Dunnett) 방법의 결과로서 얻어졌음을 의미한다. p<0.05는 p<0.05의 유의적인 차이가 모의 수술 그룹에 대한 스튜던트의 t-시험의 결과로서 얻어졌음을 의미함을 주목한다.
도 3은 토끼 급성 척추관 협착증 모델에서 토끼 급성 척추관신경조직산소 분압에 대한 화합물 A와 실로스타졸의 효과의 비교를 나타내고, *는 p<0.05의 유의적인 차이가 대조군으로서의 용매 그룹에 대한 듀네트(Dunnett) 방법의 결과로서 얻어졌음을 의미한다. p<0.01는 p<0.01의 유의적인 차이가 모의 수술 그룹에 대한 스튜던트의 t-시험의 결과로서 얻어졌음을 의미함을 주목한다.
본 명세서에서 사용된 각각의 기호는 하기에서 설명한다.
R1, R2 및 R3에서 저급 알킬은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t- 부틸, 펜틸, 헥실 등에 의해 예시된다.
R1 및 R2는 각각 바람직하게는 수소 원자이고, R3는 바람직하게는 수소 원자 또는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이다.
R3에서의 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬은 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소 프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸등에 의해 예시된다.
X 및 Y에서 할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
바람직한 X는 할로겐 원자이고, 바람직한 Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자이다.
하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는, A에서의 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 알킬렌은 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이다. 그의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 2,2-디에틸에틸렌, 2,2-디-n-프로필에틸렌, 하이드록시메틸렌, 1-하이드록시에틸렌, 2-하이드록시에틸렌, 3-하이드록시프로필렌 등을 포함한다.
바람직한 A는 하이드록실로 임의로 치환되는, 탄소원자 1 내지 5개를 가는 알킬렌이다.
화학식(I)에서, 메틸렌과 피리딘 환의 결합 부위는 특별하게 제한되지 않지만, 바람직하게는 피리딘 환의 질소 원자에 대해서 3-위치이다.
Y는 벤젠환의 어느 위치에서 치환할 수 있지만, 바람직하게는 4-위치에서 치환한다.
특히, 화학식(I)에서 R1 및 R2가 수소 원자이고, R3가 수소 원자 또는 탄소원자 1 내지 4개를 갖는 알킬이며, X가 할로겐 원자이고, Y가 할로겐 원자 또는 수소원자이며, A가 하이드록실로 임의로 치환되는, 탄소원자 1 내지 5개를 알킬렌인 피리다지논 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
피리다지논 화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염은 예를들어 무기산과의 염(예를들어, 염화수소, 브롬화수소, 포스페이트, 설페이트등), 유기산과의 염(예를들어, 아세테이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트등) 등을 포함한다.
피리다지논 화합물(I)은 통상적인 방법에 의해 상기 언급된 염으로 전환될 수 있다.
보다 바람직한 피리다지논 화합물(I)의 예는 4-브로모-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-(2,2-디메틸-3- 페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-(2,2-디메틸-3-페닐프로폭시)-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐) -2,2-디메틸프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2,2-디메틸프로폭시-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐) -3-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논, 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 4-클로로-6-[3-(4-클로로페닐)-2-하이드록시프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 및 그의 약 리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에서 피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 입체이성체 및 광학적 이성체를 포함한다.
피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 공지된 화합물이고, 저독성인 것으로 알려져 있다. 이 화합물은 예를들어 JP-B-7-107055, US 특허 제 5314883, EP-A-482208, JP-A-7-252237, US 특허 제 5750523 호 및 EP-A-742211등에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에서의 피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 인간, 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트등과 같은 포유동물에서 척추관 협착증에 우수한 치료 효과를 나타낸다.
피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여 방식은 비경구 투여, 예를들어 주사(피하, 정맥내, 근육내, 복강내 주사), 연고, 좌약, 에어로졸등, 및 정제, 캡슐, 과립, 환제, 시럽, 액체, 유제, 현탁제 등을 사용하는 경구 투여에 의해 예시된다.
피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은 약제 제조에 이용되는 전형적인 방법에 의해 투여용 제제로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 정제, 캡슐, 과립, 환제등은 부형제(예를들어, 슈크로즈, 락토즈, 글루코즈, 전분, 만니톨등), 결합제(예를들어, 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈등), 붕해제(예를들어, 전분, 카복시메틸셀룰로즈 및 그의 칼슘염, 미세결정성 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜등), 활주제(예를들어, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카 등), 윤활제(예를들어, 소듐 라우레이트, 글리세롤 등)등을 사용하여 제조할 수 있다.
주사, 에어로졸, 시럽, 액체, 유제, 현탁제등은 예를들어 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜등중의 피리다지논 화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 액체, 계면활성제(예를들어, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르, 레시틴 등), 현탁화제(예를들어, 셀룰로즈 유도체, 예를들어, 카복시메틸셀룰로즈 소듐 염, 메틸셀룰로즈등, 천연 고무, 예를들어 트라가칸트, 아라비아 검등), 방부제(예를들어, p-하이드록시벤조산 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르브산염등) 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조된다. 좌약은 예를들어 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린, 코코넛유 등을 사용하여 통상적인 방법에 의해 제조한다.
피리다지논 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 질병 상태에 따라 적절하게 결정된다. 이는 일반적으로 인간 성인 경우 0.001 mg - 5 g/일, 바람직하게는 0.005 - 1000 mg/일이고, 하루에 1회 내지 수회 투여량으로 투여된다.
본 발명은 실험 실시예 및 실시예를 참고로 하여 하기에서 상세히 설명된다. 본 발명은 어떤 방법으로든지 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
시약으로서, 통상적인 방법에 의해 제조된 화합물 A (4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시]-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논 하이드로클로라이드) 를 사용하였다.
실험 실시예 1
토끼 급속 척추관 협착증 모델에서의 마미신경전도속도, 마미신경조직혈류량, 마미신경조직산소분압에서의 변동에 대한 화합물 A의 효과
(1) 토끼 급성 척추관 협착증 모델로서 토끼 마미신경 점증수축(graded constriction) 모델의 제조
숫컷 일본 백색 토끼를 펜토바르비탈 소듐(25 mg/kg, DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD.)를 정맥내 주입하여 마취시킨 상태에서 복부 위치에서 고정시키고, 5번째의 요추의 추궁(Vertebral arch)을 현미경(OLYMPUS OME) 관찰하에서 제거하여 마미신경을 노출시켰다. 장선 봉합사(크로믹 카트구트(chromic catgut(실 4-0, 침 12.9 mm), Johnson and Johnson)를 사용하여 26G 주사 바늘과 함께 한부위에서 온화하게 마미 신경 속(fascicle)을 결찰시키고, 주사 바늘을 뽑아내고, 절개부를 봉합했다. 모의 수술 그룹에서, 마미신경만 노출시키고, 절개부를 봉합했다.
(2) 그룹핑 및 약물 투여
토끼를 다시 모의 수술 그룹(6마리의 토끼), 용매 그룹(6 마리의 토끼), 화합물 A (3 mg/kg) 투여 그룹, 화합물 A (10 mg/kg) 투여 그룹(6마리의 토끼), 화합물 A(30 mg/kg) 투여 그룹(6마리의 토끼), 및 실로스타졸(300 mg/kg 대조군 약물로서 화합물 A와 같은 항혈소판 약물, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)) 투여 그룹(6마리의 토끼)으로 그룹을 만들었다.
약물을 0.5% 메틸셀룰로즈 용액에 현탁시켜 5 mL/kg의 부피로 제조하고, 모델 제조 다음날로 부터 계속 7일동안 하루에 한 번 반복적으로 경구 투여하였다. 0.5% 메틸셀룰로즈 용액(5 mL/kg)을 용매 그룹에 동일한 방법으로 투여하였다. 모의 수술 그룹에는 어떤 것도 첨가하지 않았다.
(3) 평가 방법
최종 투여후(모델동물 제조하고 8일후) 모델 동물을 펜토바르비탈 소듐(25 mg/kg)의 정맥내 주사에 의해 마취시키고, 기관 카테테르를 삽입후 모델을 복부에서 고정시켰다. 토끼를 송풍기에 연결시키고(45회/분), 정맥내 투여에 의해 펜크로니움 브로마이드(0.08 mg/kg, Sankyo Co., Ltd.)를 투여하였다. 결찰부위의 하류 부분에서 마미신경조직 혈류량을 현미경 관찰하에서 레이저 혈류계[ADVANCED LASER FLOWMETER, ALF2100, Advance]를 사용하여 경격막적으로 측정하였다. 마미신경조직산소분압을 pO2 모니터(모델 POG-201, Unique Medical Co., Ltd.)를 사용하여 같은 부위에서 측정하였다. 마미신경전도속도는 척수전기자극에 의해 유발된 활동 전위를 결찰부의 상방 및 하방에서 도출하고, 양점간의 거리를 일어서기 잠복 시간(rise latent time)(SIGNAL PROCESSOR, San-ei)의 차이로 나누어 얻었다.
(4) 통계처리
얻어진 결과를 평균±표준 오차로 나타낸다. SAS(통계적 분석 시스템)을 사용하여, 다음 통계 분석을 수행하였다. 모의 수술 그룹 및 용매 그룹을 스튜던트 t-시험에 의해 비교하였다. 약물의 효과를 용매 그룹을 대조군으로 해서 듀네트 방법에 의해 검정하였다. 양 쪽 시험에서, p<0.05를 통계상 유의적인 것으로 하였 다.
(5) 결과
결과를 표 1, 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다.
표 1
Figure 112001004481013-pct00008
# p<0.05, ## p<0.01 대 모의 수술 그룹
* p<0.05, ** p<0.01 대 용매 그룹
i) 마미신경전도속도(표 1, 도 1)
마미신경전도속도는 모의 수술 그룹과 비교해서 용매 그룹에서 상당히 감소하였다(지연되었다). 화합물 A는 투여량 의존 방법으로 감소를 유의적으로 작게했다. 또한, 화합물 A는 마미신경조직혈류량에서 유의적인 증가를 나타내는데 실패한 화합물 A 10 mg/kg 투여 그룹에서 유의적으로 전도속도를 증가시켰다. 대조적으로, 실로스타졸(300 mg/kg) 투여 그룹은 속도를 개선시키지 않았다.
ii) 마미신경조직혈류량(표 1, 도 2)
마미신경조직혈류량은 모의 수술 그룹과 비교해서 용매 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 혈류량은 화합물 A(30 mg/kg) 투여 그룹에서 유의적으로 증가하였으나, 실로스타졸(300 mg/kg) 투여 그룹에서는 개선되지 않았다.
iii) 마미신경조직산소분압(표 1, 도 3)
마미신경조직산소분압은 모의 수술 그룹과 비교해서 용매 그룹에서 유의적으로 감소하였다. 실로스타졸(300 mg/kg) 투여 그룹은 증가 효과를 나타내지 않았으나, 화합물 A는 투여량-의존 증가를 나타냈고, 증가는 30 mg/kg 투여 그룹에서 유의적이었다.
상기 실험 결과는 다음과 같이 분명해진다.
화합물 A는 10 및 30 mg/kg의 투여시 마미신경조전도속도에서 지연을 유의적으로 억제하고, 30 mg/kg 투여에서 마미신경조직혈류량 및 마미신경조직산소분압에서 감소를 유의적으로 억제했다. 대조적으로, 실로스타졸은 300 mg/kg투여에서도 뚜렷한 효과를 나타내지 않았다.
그러므로, 화합물 A는 신경조직의 혈류 장해를 부분적으로 개선하고, 산소 분압을 부분적으로 증가시켜 토끼 급성 척추관 협착증 모델에서 관찰되는 신경전도 장해를 개선하는 것이 명확해졌다.
화합물 A가 마미신경조직혈류량에서 유의적인 증가를 일으키지 않는 투여량(10 mg/kg)에서 마미신경전도속도를 개선시키는 한, 다른 작용이, 증가된 혈류량에 기초한 산소분압의 개선외에, 상기 개선 효과에 기여할 수 있다는 가능성이 제시되었다.
실시예 1 (정제)
하기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하여 정제당 화합물 A를 50 mg함유하는 슈가-코팅된 정제를 제조하였다.
화합물 A 10 g
락토즈 20 g
전분 5 g
마그네슘 스테아레이트 0.1 g
칼슘 카복시메틸셀룰로즈 7 g
총 42.1 g
실시예 2 (캡슐)
하기 성분들을 통상적인 방법으로 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 패킹시켜 캡슐당 화합물 A 50 mg을 함유하는 캡슐을 얻었다.
화합물 A 10 g
락토즈 20 g
미세결정성 셀룰로즈 10 g
마그네슘 스테아레이트 1 g
총 41 g
실시예 3 (연고)
하기 성분들을 통상적인 방법에 의해 혼합하여 1 중량% 의 연고를 얻었다.
화합물 A 1 g
올리브유 20 g
백색 와셀린 79 g
총 100 g
실시예 4 (에어로졸 현탁액)
하기 성분들 (A)를 혼합하고, 수득된 혼합물을 밸브가 장치된 용기에 충전하였다. 분사제(B)를 20℃에서 약 2.46 - 2.81 mg/cm2 까지의 게이지 압력으로 밸브 노즐로부터 가압 주입시켜 에어로졸 현탁액을 얻었다.
(A) 화합물 A 0.25 중량%
이소프로필 미리스테이트 0.10 중량%
에탄올 26.40 중량%
(B) 1,2-디클로로테트라플루오로에탄 및
1-클로로펜타플루오로에탄 60-40 중량% 73.25중량%
본 발명에서의 피리다지논 화합물(I) 그의 약리학적으로 허용되는 염은 척추관 협착증용 치료제로서 유용하다.
본 출원은 본 명세서에 참고로 인용되는 일본에서 출원된 특허출원 제 246886/1998 호에 기초한다.

Claims (3)

  1. 화학식(I)의 피리다지논 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 척추관 협착증 치료제:
    Figure 112006011875530-pct00003
    상기 식에서,
    R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬이고,
    X는 할로겐 원자, 시아노 또는 수소 원자이며,
    Y는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 또는 수소 원자이고,
    A는 하이드록실로 치환되거나 비치환된 C1-C8알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소 원자이고, R3는 수소원자 또는 C1-C4알킬이며, X는 할로겐 원자이고, Y는 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, A는 하이드록실로 치환되거나 비치환된 C1-C5알킬렌인 화학식(I)의 피리다지논 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 척추관 협착증 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식(I)의 피리다지논 화합물이 4-브로모-6-[3-(4-클로로페닐)프로폭시-5-(3-피리딜메틸아미노)-3(2H)-피리다지논인 치료제.
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