TW544312B - Drug for vertebral canal stenosis - Google Patents

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544312 經 濟 ϊ· 慧* 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 310806 A7 B7 五、發明說明（1 ) [發明技術領域】 本發明有關包含特定之四氩建秦酮化合物或其藥理學 上容許的鹽之脊柱管狹窄症治療劑。 [發明技術背景] 本發明之四氫噠嗪酮化合物及其鹽係如眾所皆知具有 優異的血小板凝集抑制作用、強心作用、血管擴張作用、 抗 SRS-A(Slow Reacting Substances of Anaphylaxis 長效 抗過敏物質）作用、凝血噁炫（thromboxanes)A合成酵素抑 制作用等（參照特公平7-107055號公報、特開平7_285869 號公報），而作為抗血小板劑等受期待之藥物。 然而，至今尚未有關於該四氫噠。泰酮化合物對脊柱管 狹窄症具有何種療效之報告。 脊柱管狭窄症係由於脊柱管之發育障害或變形性脊椎 症、椎間盤變性症、無分離脊椎前移症、黃韌帶骨化症等 導致之脊柱管狹小化為原因壓迫馬尾神經，產生間歇性跛 行為特徵之疾病，一般而言，症狀之顯現係在中年以後退 行性化生將開始之時期。 尤其腰部脊柱管狭窄症使腰部之馬尾神經或神經根受 壓迫，而引發腰痛、下肢痛、間歇跛行。 多數頸部脊柱管狹窄症即以所謂頸椎關節黏連症發病 而其症狀為手指麻木、麻痺、痙攣性步行、下肢麻痒等。 脊柱管狹窄症之治療法自各式各樣的種類，藥物療法 亦已經建立治療法，但仍盼望更優異之藥物療法出現。 [發明之揭示] 本紙張尺度剌中國國家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公爱） ^--------t---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 544312 A7 B7 五、發明說明（2 ) ^ 因此，本發明之目的在於提供一種優異的脊枉管狹窄 症治療劑。 本發明人累積各種研究之結果發現下述一般式（〖）所 示之該四氫建9泰酮化合物及其藥理學上容許的鹽對於脊柱 管狹窄症具有優異的治療效果而完成本發明。 亦即，本發明係一種包含一般式（I)所示之四氫噠泰 酮化合物或其藥理學性容許的鹽之脊柱管狹1症治療劑。

(I) -------------^裝·11 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，R1、R2及R3為各自獨立之氫原子或低級烷基， X為鹵原子、氰基或氫原子，γ為鹵原子、三氟甲基或氬 原子。A為可被羥基取代的碳數1至8之伸燒基。] 本發明較佳為一種包含一般式（I)中，R1及亿2各為氮 原子’R3為氫原子或碳數！至4的烷基，χ為齒原子，γ 為齒原子或氫原子，Α為可被羥基取代的碳數1至5的伸 烷基之四氫噠嗪酮化合物_或其藥理學上容許的鹽之脊桎管 狹窄症治療。 一般式（I)所示之四氩噠,泰酮化合物之特別理想例為 4-溴基·6·[3-(4-氣苯基）丙氧基卜5-(3-吡啶甲基胺）-3(2h)_ 四氩嚷嗪嗣。 本，.氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱 310806 •線· 經 濟 部- 智 慧· 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 544312 A7 ------- B7_ 五、發明說明（3 ) [圖表之簡單說明] 第1圖為4-溴基-6-[3-(4-氣苯基）丙氧基]-5-(3-吡啶 甲基胺）-3(2H)-四氫噠嗪酮鹽酸鹽（以下簡稱化合物八）及 希洛塔，嗤（Cilostazol)對兔子急性脊柱管狭窄症動物模式 之馬尾神經傳導速度的效果之比較圖。*表示以溶劑詳作 為對照進行Dunnet t檢定結果為ρ<〇·〇5而有顯著差之意。 **表不以溶劑群作為對照進行Dunnett檢定結果為ρ<〇 〇1 而有顯著差之意。Ρ<〇·〇1係利用Student，s t-test檢定結 果’表示對偽手術群為p<001而有顯著差之意。 第2圖為化合物A及希洛塔唑對於兔子急性脊柱管 狭窄症動物模式之馬尾神經組織金流量的效果之比較圖。 表示以；谷劑群作為對照之意進行Dunnet t檢定結果為 Ρ<〇·〇5而有顯著差之意。p<〇 〇5係利用t七 檢定結果，表示對偽手術群為p<〇 〇5而有顯著差之意。 第3圖為化合物a及烯洛塔唑對兔子急性脊柱管狹 窄症動物模式之馬尾神經組織氧氣分壓的效果之比較圖。 *表示以溶劑群作為對照進行Dunnet t檢定結果為p<〇 〇5 而有顯者差之意。P<〇 01係利用Student，s t-test檢定結 果，表示對偽手術群為p<001而有顯著差之意。 [發明之詳細說明] 說明書中所使用之各記號說明如下。 R1、R2、R3之低級烷基為碳數1至6而可為直鏈或 支鏈者，具體可舉例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等。 本紙張尺 國家標準（CNSiA4規格⑽x 297公爱「 3 310806 -------------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 544312 A7

五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 孝乂佳的R及R可舉例為各為氮原子，較佳的r3可 舉例為氫原子及碳數1至4之烧基。 R3的碳數1至4之烷基具體可舉例為甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基 X、Y表示之鹵原子為氟原子 '氣原溴原子、碘原子。 較佳的X可舉例為鹵原子，較佳的γ可舉例為齒原 子及氫原子。 A表示之可被羥基取代的碳數2至8之伸烷基係可為 直鏈狀或支鏈狀者，具體可舉例為伸甲基、伸乙基、伸丙 基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、2,2_二 甲基伸乙基、2，2-二乙基伸乙基、2，2-二-正丙基伸乙基、 羥基伸甲基、1-羥基伸乙基、2-羥基伸乙基、3-羥基伸丙 基等。 較佳的A可舉例為可被羥基取代的碳數1至5之伸 烧基。 一般式中，伸甲基與吡啶環結合之位置並沒有特別限 定，但對吡啶環之氮原子而言係以第3位為佳。 又’Y可在苯環上任何位置上被取代，但係以第4位 為佳。 尤於一般式（I)中，R1及R2為氩原子，R3為氫原子或 碳數1至4之烷基，X為鹵原子，γ為鹵原子或氫原子， A為可被羥基取代的碳數1至5伸甲基之四氫噠泰酮化合 物以及其藥理學上容許之鹽為佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 4 310806 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： -線 544312 A7 ---—__ B7 五、發明說明（5 ) 作為四氫噠p泰酮化合物（I)之藥理學上容許的鹽，可 舉例為與無機酸反應之鹽（鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽等），與有機酸反應之鹽（醋酸鹽、琥鉑酸鹽、馬來 鹽 '富馬酸鹽、蘋果鹽、酒石酸鹽等）。 四氫噠溱_化合物（I)可利用公知之方法製造上述之 鹽。 較佳的四氫噠，泰酮化合物⑴可舉例為，4-溴基-6-(3-苯基丙氧基）-5-(3-0比啶甲基胺）-3(2H)-四氫噠嗪酮、4-氣 基_6-(3-苯基丙氧基）_5·(3-ϋ比啶甲基胺）-3(2H)-四氫噠參 酮、4_氣基- 6-[3-(4 -氣基苯基）丙氧基]_5-(3-D比咬甲基胺）_ 3(2H)_四氫噠嗪嗣、4-溴基_6-[3-(4-氣基苯基）丙氧基卜5-(3-Π比咬甲基胺）-3(2H)-四氫建漆酮、4-溴基-6-[2,2-二甲基 -3-苯基丙氧基卜5-(3-吡啶甲基胺）-3(2H)-四氫噠嗓酮、4-氣基- 6-(2，2·二甲基-3-苯基丙氧基）-5-(3-Π比咬甲基胺）_ 3(2H)_四氫噠嗪酮、4-溴基-6_[3-(4-氣基苯基）-2,2-二甲基 丙氧基]-5-(3-吡啶甲基胺）-3(2H)-四氫噠嗪酮、4-氣基-6-[3-(4-氣基苯基）-2,2-二甲基丙氧基]-5_(3-D比咬甲基胺）· 3(2H)-四氩噠嗪酮、4-溴基-6-[3-(4-氣基苯基）-3-羥基丙氧 基]-5-(3-0比啶甲基胺）_3(2H)_四氫噠嗪酮、4-氣基 氣基苯基）-3 -經基丙氧基]-5-(3 -Π比咬甲基胺）-3(2H) -四氫建 秦酮、4-漢基-6-[3-(4-氣基苯基）-2-經基丙氧基]-5-(3_啦 啶甲基胺）-3(2H)-四氫噠嗪酮及4-氣基-6-[3-(4-氣基笨 基）-2-羥基丙氧基卜5-(3-吡啶甲基胺）-3(2H)-四氫嚏唤嗣以 及其藥理學上容許之鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -—線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 310806 544312 A7

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經濟部智兹？財產局員工消費合作社印製 潤滑劑（例如··月桂酸鈉、甘油等）等利用慣用方法調製之 注射劑、氣霧劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、懸浮液劑等係 使用四氫噠秦_化合物（I)成其藥理學上容許的鹽之溶液 劑（例如：水、乙醇、異丙醇、丙二醇、丨，3_丁二醇、聚 乙二醇等）、界面活性劑（例如：山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚 氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、加 氫蓖麻油的聚氧化乙烯醚卵磷酯等）、懸浮液劑（例如：羧 甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素等的纖維素誘導體、西黃箸 膠、阿拉伯樹膠等的天然膠類等）、保存劑（例如：對經基 苯甲酸酯、烷基二甲基节基氣化胺、山梨酸鹽）等利用慣 用方法調製之。检劑係使用例如：聚乙二醇、含水羊毛脂、 椰子油等利用慣用方法調製之。 四氫達漆嗣化合物（I)及其藥理學上容許的鹽之給藥 量可依據病人的年齡、鱧重、症狀的程度適當選擇，通常 對於人類成人為0.001 mg至5 g/日、較適宜為0.005至 lOOOmg/日，將此分為1日1至數次給藥之。 以下係為詳細說明本發明所舉實驗例及實施例，但本 發明並不限定於該例等。 所用試藥係按照常法製造的化合物Α(4·溴基 氣苯基）丙氧基]-5·(3-吡啶甲基胺）-3(2Η)-四氫噠秦酿I鹽酸 鹽）。 實施例1 化合物Α對兔子急性脊柱管狹窄症動物模式之馬尾 神經傳導速度、馬尾神經組織血流量以及馬尾神·經組織氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310806 ------— ^---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 544312 A7

五、發明說明（8 ) 氣分壓變動之效果 U)作為兔子急性脊柱管狹窄症動物模式之兔子馬尾神經 漸增紋扼模式之製作 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藉戊巴比妥鈉（大曰本製藥）靜脈注射的麻醉下 (2 5mg/kg)按伏队姿勢固定日本白色種雄兔，在顯微鏡 (OLYMPUS OME)觀察下去除第5腰椎的椎骨弓後使脊柱 神經露出，使用腸線縫合線（chromic cut gut(線：4-0、針： 12.9mm)、強生製藥公司出品）將脊柱神經束在一處與26(} 注射針一起以鬆綁之方式結紮後，拔取注射針並縫合切開 部。偽手術群則僅使脊柱神經露出即缝合切開部。 (2) 分群及給藥 分群之順序為偽手術群（6隻）、溶劑群（6隻）、化合物 --線 A 3 mg/kg給藥群（6隻）、化合物A1 Omg/kg給藥群（6隻）、 化合物A30mg/kg給藥群（6隻）、作為對照藥採用與化合 物A同屬抗血小板藥之希洛塔唑（Cil〇staz〇1)大琢製藥 3 00mg/kg給藥群（6隻）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藥物係懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中並調製成 5mL/kg之給藥容量’從製作動物模式次曰起1曰1回， 連績7日反覆施予經口給藥。又，溶劑群則同樣施予〇 5 0/〇 甲基纖維溶液5mL/kg。偽手術群則未給任何藥。 (3) 評估方法 在最後給藥終了之次曰（即試驗模型製作8曰後），藉 戊巴比妥鈉（25mg/kg)之靜脈注射麻醉動物模式，插入氣 管導管’按伏臥^姿勢固定動物模式。連接通氣筒（45回/min) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 8 310806 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 544312 A7 B7 五、發明說明（9 ) 並靜脈内施打（0.08mg/kg)溴化胰帕烏龍（Pancuronium Bromide高階雷射流量計）（三共製藥股份有限公司）後，在 顯微鏡觀察下使用雷射血流計[(ADVANCED LASER FLOWMETER)ALF2100、（株）（advance)高階公司製]按經 硬腦膜之方式測量較結紮部位下方區域之馬尾神經組織血 流量。利用p〇2監視器（POG-201型、奇特製藥公司製 Medical)在同一處測定馬尾神經組織氧氣分壓。又，馬尾 神經傳導速度係將因脊髓電氣刺激誘發之活動電位在結紮 部的上方及下方導出，並以起始潛時的差除兩點間距離以 求得。（訊號處理機SIGNAL PROCESSOR，三榮公司製 San-ei) (4) 統計處理 所得結果係利用平均值土標準誤差表示之。利用 SAS(統計分析系統（Statistical Analysis System))進行以下 之統計處理。偽手術群與溶劑群之比較係利用Student’s t-test檢定之。藥物效果係以溶劑群為對照，利用Dunnet t 法檢定。任一種檢定均將ρ<0·05訂為統計上之有顯著性。 (5) 結果 結果如表1、第1圖、第2圖及第3圖所示。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310806 ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 544312 A7 B7 五、潑^明說明（10 ) 表1 群 馬尾神經傳導 速度 (cm/msec) 馬尾神經組織 血流量 (ml/min. 100g 組織) 馬尾神經組織 氧氣分壓 (mmHg) 偽手術 29.237±4.529 36.12土5.65 60.5±4.8 溶劑 9.710± 1.986## 17.98±3.81# 31.5土3.9## 彳匕合物A 3mg/kg 20.327±4.871 23.33 ±4.59 35.5 土 5.6 10mg/kg 22.838土3.571* 24.42 ±2.70 42.8 土 5.8 30mg/kg 27.098 ±3.627** 33.67土4.21* 49·8±3·4* 希洛塔嗤300mg/kg 14.585±2.606 21.88土4.25 33.7 土 5.3 # p<0.05，## p<0.01 對偽手術群 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * ρ<0.05，** ρ<0·01 對溶劑群 i) 馬尾神經傳導速度（表1、第1圖） 馬尾神經傳導速度在溶劑群與偽手術群比較時顯示直 顯著性的低落（即遲緩）。化合物A將此現象按用量依存之 方式而改善之。又，在未顯示馬尾神經組織血流量有顯著 性的增加之化合物A 10mg/kg給藥群，在傳導速度上亦 顯示有顯著性的增加。另一方面希洛塔唑3 00mg/kg約藥 群方面則未顯示改善。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ii) 馬尾神經組織血流量（表1、第2圖） 馬尾神經組織血流量在溶劑群與偽手術群比較時顯示 有顯著性的減少。化合物A 30mg/kg給藥群將此現象予 以有顯著性的增加，但在希洛塔唑300mg/kg給藥群則未 顯禾改善。 iii) 馬尾神經組織氧氣分壓（表1、第3圖） 馬尾神經組織氧氣分壓在溶劑群與偽手術群比較時顯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 10 310806 544312 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 示有顯著性的低落。在希洛塔唑30〇mg/kg給藥群未顯示 增加效果，但化合物A則按用量依存之方式使其增加， 而在30mg/kg給藥群即使其有顯著性的增加。 由以上之實驗結果，可明瞭以下事實。 化合物A在給藥10mg/kg、30mg/kg時分別有顯著性 抑制馬尾神經傳導速度之遲緩，給藥30mg/kg分別有顯 著性抑制馬尾神經組織自流量之減少及馬尾神經組織氧氣 分壓之低落。另一方面，希洛塔唑給藥即使3〇〇mg/kg仍 未顯示明顯的效果。 因而可知，化合物A由於改善一部分神經組織之血 流障害，增加組織氧氣分壓，而改善兔子急性脊柱狹窄症 模式所觀察之神經傳導障害。 又，從化合物A在未能使馬尾神經組織血流量有顯 著性增加之用量（10mg/kg)之下，能改善馬尾神經傳導速 度之事實而看，可知其改善作用不只是由於因血流增加之 氧氣分磨之改善，而是有其他作用之貢獻的可能性。 實施例1(錠考，p 利用常法混合下述成分後，製成1錠中含有5〇mg化 合物A之糖衣旋。 ^--------t---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

化合物A 10 g 乳糖 20 g 澱粉 5 g 硬脂酸鎂 o.lg 羧甲基爐飨素鈣 7 R 本紙張尺度適时關家鮮（CNS)A4娜（210x 297公爱）— "； ----- 11 310806 544312 A7 B7 五、發明說明（12 ) 合 計 42.lg 實施例2(膠囊劑） 利用常法混合下述成分後，填充在明膠膠囊中，製成 1膠囊中含有50mg化合物A之膠囊劑。 化合物A l〇g 乳糖 20g 微晶纖濰素 10g 硬脂酸顧_ lg 合計 41 g f施例3(敕膏） 利用常法混合下述成分後，製成1重量％軟膏。 化合物A 1 g 橄欖油 2 0 g 白色/L db枯^___79^ 合 計 100g 實施j列4(氣霧懸浮劑） 混合下述成分（A)，所得混合液裝入備有活門之容器， 在20從活門喷嘴壓入喷射劑（B)至約2.46至2.8 1 mg/cm2 表壓，製成氣霧懸浮液。 (A) 化合物A 0.25重量％ 肉豆蔻酸異丙酯 0.10重量％ 乙醇 26.40重量％ (B) l，2-二氯四氟代乙烷及1-氣基五氟代乙焼：的60至 40重量％ 73.25重量％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一HeJ· 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 12 310806 544312 A7 _B7_ 五、發明說明（η ) [產業上之利用可能性] . 本發明之四氫噠溱酮化合物（I)及其藥理學上容許之 . 鹽係作為脊柱管狭窄症治療劑有用。 本申請係以在曰本申請之平成10年特許願第246886 號為基礎者，其内容完全包含在本申請書中。 --------I--------t---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 13 310806

Claims (1)

1. 544312 ? 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 队<4了 第88 114903號專利申請案 申請專利範圍修正本 一-一 一———:ΤΊ (92奉S月H州） i —種用於脊柱管狹窄症之醫藥組成物 所示之四氫噠療酮化合物或其藥理學上容許的鹽類作 為活性成λ分·

   (I) [式中’R】及R2各別為氫原子，汉3為氫原子或碳數 1至4之烷基，X為鹵原子，γ為_原子或氫原子，a 為可被無基取代的碳數1至5之伸统基]。 2 ·如申請專利範圍第i項之醫藥組成物，其中，一般式⑴ 所示之四氫噠嗪酮化合物係4-溴基氯苯基）丙 氧基]-5 - (3-D比π定曱基胺）·3-(2Η) -四氫嚏卷g同: 310806