JP2023542784A - 長期麻酔のための非経口剤形の薬剤の組合せ - Google Patents
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Abstract
本発明は、疼痛をコントロール及び緩和するための新規な併用療法に関する。より詳細には、本発明は、運動神経遮断を引き起こすことなく手術前又は手術後に投与することができる非経口剤形の新規な長時間作用型医薬組合せに関する。本発明による医薬組合せは、ロピバカイン、クロニジン、ベタメタゾン、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含む。
Description
本発明は、疼痛をコントロール及び緩和するための新規な併用療法に関する。より詳細には、本発明は、手術前又は手術後に投与することができる非経口剤形の新規な長時間作用型医薬組合せに関する。本発明による医薬組合せは、ロピバカイン、クロニジン、ベタメタゾン、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含む。
局所麻酔薬は、神経線維のナトリウムチャネルを可逆的に遮断し、それによって神経パルスの伝導を阻害することによって、それらが投与される領域における疼痛の感覚を遮断する薬物である。局所麻酔薬は、溶液、クリーム、ゲル、リポソームカプセル、錠剤及びスプレー製剤を含む異なる医薬剤形で市場に存在する。局所麻酔薬に関連する一般的な問題は、患者にとってより長い作用及びより快適な状態を提供するのに十分にそれらの半減期が長くないことである。ほとんどの局所麻酔薬は、約2~6時間以内にそれらの感覚的効果を失うが、これは一般に、特に術後の状態では十分ではない。従来の局所麻酔薬のもう1つの問題は、他の薬物とのそれらの組合せは忍容性が良好ではなく、有害作用を引き起こすことである。さらに、それらの作用は主に用量依存的であり、より長期間の疼痛管理にはより高い用量が必要である。
米国特許出願公開第2009/220611号明細書は、麻酔薬、鎮痛薬、抗癌剤などのいくつかの活性成分を含むリストから選択される有効成分を含む放出が調節された微粒子系を開示している。微粒子は、忍容性が良好で、容易かつ経済的に得ることができるので有利であると言われている。
同様に、米国特許出願公開第2006/018933号明細書は、高溶解性有効成分並びにマイクロマトリックス粒子、疎水性放出制御剤及びコーティングを含む放出調節剤形を提供している。ここでも、放出を調節して製剤化することができる麻酔薬、鎮痛薬及びステロイドを含む代替有効成分の長いリストがある。
国際公開第11139595号パンフレットは、治療剤を脊柱に投与するための特定の装置を定義しており、治療剤は、鎮痛剤及び抗炎症剤を含む特定のリストから選択される。
国際公開第9851290号パンフレットは、局所麻酔薬、血管収縮薬、アドレナリン作動性薬物、バニロイド、両親媒性溶媒、親油性溶媒、グルココルチコイド、及び放出制御製剤又は持続放出製剤からなる群から選択される剤を含む、神経遮断を引き起こすための局所麻酔製剤を開示している。
しかしながら、先行技術のこれらの製剤は、特に術後の状態において患者に所望の快適性を提供するには不十分である。より高い用量が製剤において使用される場合であっても、忍容性がより良好でありながらより長い作用を有する可能性がある局所麻酔薬として提供される特定の治療法はない。3つ以上の有効成分を有する局所麻酔薬を製剤化することは、それらが不適合で許容できなくなり得るため困難である。さらに、局所麻酔薬と鎮痛剤との組合せは、患者の能力及び動きを阻害する可能性がある運動ニューロンの遮断を引き起こす可能性がある。局所麻酔薬はまた、重度の組織損傷を伴う手術の麻酔における使用にも適していない。したがって、患者の快適性を高めるための改善された局所麻酔薬を提供するという最新技術におけるアンメットニーズが依然として存在する。これらの問題は、添付の特許請求の範囲に定義されるロピバカイン、クロニジン、ベタメタゾン、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含む医薬組合せによって現在解決される。
本発明の医薬組合せでは、患者が一晩の入院を必要としないので、特定の手術の日帰り手術が適用可能になる。全身麻酔の使用が現在排除されているため、全身麻酔の合併症を減らすことも可能である。患者は、嗜癖を引き起こす重度の鎮痛薬及びオピオイドの摂取を必要としない。さらに、本発明の新規な組合せは安定であり、組合せに使用される有効成分の化学的性質及び特定の用量のために低い毒性を示す。
本発明は、以下の成分、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含む非経口剤形の医薬組合せに関する。
上記のように、本発明による局所麻酔剤は、ロピバカイン、又はその医薬塩及び水和物である。より好ましくは、局所麻酔剤はロピバカインの塩酸塩であり、より好ましくはロピバカイン塩酸塩一水和物である。ロピバカインのS-エナンチオマーが有効成分の好ましい形態である。ロピバカインの用量は、好ましくは約25mgである。
本発明の新規な組合せで使用されるクロニジンは、好ましくはクロニジン塩酸塩である。クロニジンの用量は、好ましくは約75μgである。
本発明によるコルチコステロイド剤、すなわちベタメタゾン又はその薬学的に許容される塩は、デキサメタゾン及びベクロメタゾンなどの他のコルチコステロイドと比較してより有利であることが見出されている。ベタメタゾンの用量は、好ましくは約2mgである。
したがって、好ましい実施形態では、本発明の組合せは、以下の成分を含む。
より好ましい実施形態では、本発明の組合せは、以下の成分を含む。
本発明による医薬組合せは、好ましくは、薬学的に許容される担体中に製剤化された単回用量としての組成物の形態である。好ましくは、前記薬学的に許容される担体は、ナトリウム及び注射用水を含有する生理食塩水を含む。医薬組合せは、リポソーム、ナノカプセル及びマイクロカプセルからなる群から選択される担体を含む持続放出剤形の形態で提供され得る。
本発明による医薬組合せは、麻酔及び疼痛コントロールに使用するために提供される。本明細書で言及される麻酔は、領域麻酔、脊椎麻酔又は硬膜外麻酔を含んでもよい。医薬組合せは、皮内、皮下、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内又は椎骨内経路を介した注射又は注入で投与することができる。前記医薬組合せは、すべての種類の手術に使用することができる長時間の局所麻酔を提供する。しかし、それは手術(すなわち、整形外科手術)における術後疼痛コントロールに特に有用である。
本発明の局所麻酔薬の組合せは、有利には、少なくとも3つの異なる種類の有効成分、すなわちロピバカイン、クロニジン、ベタメタゾン、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含有し、これらは忍容性が良好で、驚くべきことに、運動神経を遮断することなく、したがって患者の動き及び能力の阻害を引き起こすことなく疼痛コントロールにおいてより長い作用を有することが見出されている。本発明による新規な組合せは、特に整形外科患者の疼痛、より詳細には整形外科手術の術後疼痛のコントロールに有利であることが見出されている。
本発明で使用されるロピバカインは、アミド基を有する従来公知の麻酔化合物である。
ロピバカインは、急性疼痛管理及び外科麻酔のための塩酸塩及びそのS-エナンチオマーとして好ましく使用される。静脈内投与されたロピバカインは、14分の初期相の平均半減期を有し、その後、平均吸収t1/2が約4.2時間であるより遅い相が続く(Kuthiala et al.,Ropivacaine:A review of its pharmacology and clinical use,Indian J Anaesth.2011 Mar-Apr;55(2):104-110)。したがって、ロピバカインは約4時間以内にその感覚的効果を失い、より長い作用のために追加の用量が必要とされる。
クロニジンは、血圧を低下させ、特定の種類の疼痛を緩和するために一般に使用される剤である。クロニジンは、以下の一般式を有する。
本発明の文脈において、クロニジンは、好ましくはその塩酸塩として使用される。クロニジンは、α2受容体を刺激することによって血流を制限し、麻酔の作用持続時間を増加させる。
ベタメタゾンは、以下の一般式を有する当技術分野で公知のコルチコステロイド剤である。
本発明の新規な組合せは、運動神経を遮断しないが、感覚のみを減少させる疼痛コントロールにおいてより長い作用を提供するので、患者の快適性を高めることが特に見出されている。
したがって、一態様によれば、本は、前述の有効成分を含む非経口剤形の医薬組合せを提供する。前記組合せは、対象における疼痛の管理のために同時に又は併用して投与することができる。より好ましくは、前記組合せは、薬学的に許容される担体中で前記有効成分を混合することによって調製される非経口剤形の「医薬組成物」として提供される。本発明の非経口組合せは、皮内、皮下、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内又は椎骨内経路を介した投与に適した特定の剤形で提供され得る。それは、手術における術後疼痛コントロール、より好ましくは整形外科手術における術後疼痛コントロールにおいて特に有用である。
別の態様では、本発明は、外科手術の前、最中又は後に前記組合せを患者に投与することを含む、外科麻酔における前述の組合せの新規な使用を提供する。前記投与は、例えば、静脈内注入又は皮下経路を介して、より詳細には浸潤麻酔又は硬膜外投与を介して行うことができる。本発明による組合せは、特に、一般に他の外科手術と比較して長期間痛みを伴う骨切り術(骨切開)後の疼痛管理に成功することが見出されている。
さらなる態様では、本発明は、急性疼痛管理における前述の組合せの新規な使用であって、例えば、連続注入又は間欠注射によって上記の非経口経路を介して患者に前記組合せを投与することを含む使用を提供する。
好ましい実施形態では、注射溶液の全体積中のロピバカインの濃度は、1~20mg/ml、より好ましくは2.5~5mg/ml、最も好ましくは約2.5mg/mlの範囲である。各用量は、所望の効果を得るのに十分な10mg~200mg、より好ましくは約25mgの局所麻酔薬を含有してもよい。
本発明で使用されるクロニジンは、5~100μg/ml、より好ましくは5~10μg/mlの範囲の濃度で提供され得る。各用量は、2.5μg~100μg、より好ましくは約75μgのクロニジンを含有してもよい。これらの用量値は、一般に、市場で入手可能な従来の単回用量値よりも低い。したがって、本発明は、より低い用量値で所望の治療効果が得られ、その結果、有害作用が減少し、併用療法の忍容性が増加するという点で有利である。
本発明によるベタメタゾンは、0.1~10mg/ml、より好ましくは0.2~1mg/mlの範囲の濃度で存在させることができる。各用量は、1mg~10mg、より好ましくは1mg~4mgのベタメタゾンを含有してもよい。約2mgの用量で最良の結果が得られる。
本明細書の文脈において、上記の用量及び量は、遊離塩基形態の有効成分を指す。前記有効成分の薬学的に許容される塩及び水和物は、遊離塩基形態と等価の前述の量及び用量の活性分子を含有する。
好ましくは、非経口剤形の医薬組合せは、以下の成分:
ロピバカイン塩酸塩一水和物、
クロニジン塩酸塩、
ベタメタゾン
を含む。
ロピバカイン塩酸塩一水和物、
クロニジン塩酸塩、
ベタメタゾン
を含む。
本発明による医薬組合せは、疼痛コントロールのための麻酔においてより長く強固な効果を提供するが、前記組合せは、特に重度の傷害において望ましいものであり得る、リポソーム、ナノカプセル及びマイクロカプセルからなる群から選択される担体を含む持続放出剤形の形態で提供されてもよい。
本発明のさらなる態様及び実施形態は、添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
例
ロピバカイン塩酸塩一水和物の麻酔製剤は、生理食塩水中で有効成分を混合することによって以下の組成で調製した。整形外科手術で処置された患者に組成物を投与した。
ロピバカイン塩酸塩一水和物の麻酔製剤は、生理食塩水中で有効成分を混合することによって以下の組成で調製した。整形外科手術で処置された患者に組成物を投与した。
すべての組成物を外科手術前にボーラス注入によって投与し、患者に、術後24時間の期間の間、各時間に、術後疼痛を不快なレベルで感じるかどうかを尋ねた。患者のいずれも運動能力を失い、麻酔にもかかわらず、それぞれの身体部分を動かすことができなかったことが注目されている。組成物を投与された患者は、24時間の期間内に追加の薬剤を投与されることなく術後疼痛に耐えることができ、この期間中、患者は無又は中程度であると感じた。
組成物は、驚くべきことに、運動神経の機能、有害作用及び忍容性の問題を何ら失うことなく、術後疼痛管理においてより長い作用を提供した。患者は、間欠投与を必要とせずにより快適に感じた。
興味深いことに、患者の麻酔に使用される三重の組合せは、顕著な疼痛、運動機能の喪失及び不全麻痺なしに非常に長い期間を提供することが見出された。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ベタメタゾンに対する中枢神経系の透過性がデキサメタゾンなどの他のコルチコステロイドよりも低く、したがって、上記の所望の効果が、特定のコルチコステロイド及び本発明による有効成分の用量で改善されたと考えている。
Claims (15)
- 以下の成分、又はそれらの薬学的に許容される塩及び水和物を含む非経口剤形の医薬組合せ。
- 薬学的に許容される担体中の混合物としての組成物の形態である、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記組合せが、S-エナンチオマー形態のロピバカイン塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記組合せが、ロピバカイン塩酸塩一水和物を含む、請求項3に記載の医薬組合せ。
- 前記組合せが、クロニジン塩酸塩を含む、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記薬学的に許容される担体が、ナトリウム及び注射用水を含有する生理食塩水を含む、請求項2に記載の医薬組合せ。
- 以下の成分を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 以下の成分を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記医薬組合せが、リポソーム、ナノカプセル及びマイクロカプセルからなる群から選択される担体を含む持続放出剤形の形態である、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 麻酔に使用するための、請求項1に記載の有効成分を含む非経口剤形の医薬組合せ。
- 前記麻酔が、領域麻酔、脊椎麻酔又は硬膜外麻酔を含む、請求項10に記載の使用のための医薬組合せ。
- 前記麻酔が、皮内、皮下、筋肉内、骨内、腹腔内、静脈内又は椎骨内経路を介した注射又は注入を含む、請求項10に記載の使用のための医薬組合せ。
- 前記使用が、整形外科手術における術後疼痛コントロールのためのものである、請求項10に記載の使用のための医薬組合せ。
- 前記手術が骨切り術を含む、請求項13に記載の使用のための医薬組合せ。
- 請求項1に記載の有効成分を薬学的に許容される担体中で混合することを含む、非経口剤形の医薬組成物を調製する方法。
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