JP4034849B2 - 慢性腺維形成性肝疾患、急性肝疾患およびそれに関わる合併症の治療および予防のための非ペプチドブラジキニン拮抗剤の使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
ブラジキニンおよび関連ペプチドは炎症や疼痛をもたらす強力な血管作用性の内因性物質である。ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１号、ＵＳ ５,２１２,１８２号、ＵＳ ５,２１６,１６５号、ＵＳ ５,４３８,０６４号、ＷＯ ９６０４２５１号および未公開ドイツ特許出願Ｐ１９６１０７８４ . ９は置換縮合ヘテロ２環化合物およびブラジキニン受容体拮抗剤としてのその使用およびブラジキニンにより媒介、誘発または支援される症状の抑制のための薬剤としての使用を開示している。
【０００２】
意外にもこの構造型の非ペプチドブラジキニン拮抗剤が、慢性腺維形成性肝疾患（肝硬変および肝腺維症）、急性肝疾患の治療のため、および合併症の防止のため、特に門脈圧亢進症、腹水、浮腫形成、肝腎症候群、高血圧性胃障害および結腸障害のような代償不能症候群、門脈圧亢進症による脾臓肥大症および胃腸管の出血性合併症、側枝循環および充血および慢性的筋力過多循環状況の結果としての心臓病およびその予後の予防または治療のための、更に適する薬剤であることが解った。
【０００３】
適当な化合物はＣＣｌ4誘発肝腺維症ラットモデルにおいてナトリウム排泄および利尿作用を示す非ペプチドブラジキニン拮抗剤である。
適当な非ペプチドブラジキニン拮抗剤は、特に下記式(Ｉ)
【化２２】
〔式中、
Ｄは、１．下記式(II)：
【化２３】
の基；
２．下記式(III)〜(VI)：
【化２４】
の基であり；
【０００４】
Ｅは、１．下記式(VII)：
【化２５】
の基；
２．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり、ここで後者３種類の基では、水素原子１個以上がフッ素で置き換えられていることができるものであり；
Ｘ1は窒素またはＣ−Ｒ4であり；
Ｘ2は窒素またはＣ−Ｒ5であり；
Ｘ3は窒素またはＣ−Ｒ6であり；
Ｘ4は酸素、窒素またはＮ−Ｒ7であり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたものであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化２６】
であり；
Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたもの；
【０００５】
２．下記式(VIII)：
【化２７】
の基であり；
Ｒ7は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素またはハロゲンであり；
Ａは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；
ＱはＯまたはＮＲ11であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化２８】
の基であり；
Ｒ11、Ｒ14は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ1Ｒ11または
【０００６】
【化２９】
ｍ、ｎは同じかまたは異なっていて０〜６の数であり；
ＡＡはアミノ酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり；
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケンジイル、
２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、
３．(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケンジイル、
４．−(ＣＨ)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
ただし１．〜４．は場合によりＯ−Ｒ18、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21のような基１つ以上で置換されていることができるものであり；
ＴはＯ、ＮＲ21またはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜６の数であり；
【０００７】
Ｒ15は、１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
４．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３．および４．は場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルのような基１つ以上で置換されていることができ、ここで後者３種類の基は場合により、部分的にまたは完全に、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシ；(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15で置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＲ16Ｒ16、ＮＲ16ＣＯＮＲ16Ｒ16であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は同じかまたは異なっていて、水素、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルまたはＣ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
【０００８】
Ｒ22は下記基：
【化３０】
であり；
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化３１】
である〕の化合物および生理学的に許容されうるその塩である。
【０００９】
アルキルおよびアルケニルは直鎖または分枝鎖であることができる。これらから誘導された基、例えばアルコキシ等についても同様とする。
アルケニルはモノまたはポリ不飽和の化合物、例えば１,４−ブタジエニル、８,１１−ヘプタジエニル、８,１１,１４−ヘプタトリエニル、ブテニルである。シクロアルケニルの場合も同様とする。シクロアルキルは単環または２環の化合物、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロノニルである。シクロアルケニルの場合も同様とする。
【００１０】
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールとは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニルである。同様のことをこれらから誘導された基、例えばアラルキルにも当てはめるものとする。
ハロゲン（Ｈａｌ）とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素である。
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールとはＣＨ基の１つ以上がＮで置き換えられており、そして／または隣接するＣＨ基の少なくとも２つがＳ、ＮＨまたはＯで置き換えられ（更に５員の芳香環を形成し）ているようなフェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとする。更に、２環基の縮合部位の１つまたは両方の原子（インドリジニルの場合等）は窒素原子であることもできる。
【００１１】
ヘテロアリールとは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンオリニル、ベンゾピラノニル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルである。
【００１２】
式(Ｉ)の化合物の生理学的に耐性のある塩とはRemington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard編, Mack Publishing Co., Easton PA, 17版, 1418ページ(1985)に記載のもののような有機および無機の塩の両方を意味するものとする。生理学的および化学的な安定性および溶解度の点において、酸性の基、特にナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく、塩基性の基に関しては、特に塩素、硫酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
【００１３】
適当な非ペプチドブラジキニン拮抗剤およびそれらの製造方法は、例えばＥＰ−Ａ ６２２ ３６１号、ＵＳ ５,２１２,１８２号、ＵＳ ５,２１６,１６５号、ＵＳ ５,４３８,０６４号および未発行のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９号、ＷＯ ９６０４２５１号に記載されており、このドイツ特許出願において、次の式(ＩＡ)
【化３２】
（式中、
ａ） Ｘ1〜Ｘ3は、同一または異なり、ＮまたはＣＲ5であり、
ｂ） Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．ハロゲンであり、
ｃ） Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
４．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルであり、
ｄ） Ｒ5は、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
４．Ｏ−Ｒ6
５．Ｓ−Ｒ6
６．ＮＨＲ6
７．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール
８．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
９．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
１０．−Ｃ(Ｏ)−Ｈであり、
そして、この３、７および８の基は、一またはそれより多くの基、例えばＯＲ6、ＳＲ6、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ6またはハロゲンによって、随意に置換されていてもよく、
【００１４】
ｅ） Ｒ6およびＲ8は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３．(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル
４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、
ｆ） Ｒ7は、
１．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、その水素原子は部分的にまたは完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換されており、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシであり、その水素原子は部分的にまたは完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換されており、
ｇ） Ｂは、アミノカルボン酸であり、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン若しくはフェニルグリシン、セリン若しくはシステイン、アミノプロピオン酸、アミノ酪酸であり、
ｈ） Ｄは、
１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルカンジイル
３．−(ＣＨ2)n−Ｙp−(ＣＨ2)m−であり、
ｉ） Ｅは、
１．Ｏ
２．Ｓであり、
ｊ） Ｙは、
１．Ｏ
２．Ｓ
３．ＮＲ8であり、
ｋ） ｎおよびｍは、同一または異なり、０〜３の数であり、
ｌ） ｏは、１〜３の数であり、
ｍ） ｐは、０または１の数である）
の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩が開示されている。
【００１５】
この式(ＩＡ)の化合物製造は、
ａ） 式(XII)
【化３３】
（式中、Ｘ1〜Ｘ3、Ｒ3およびＲ4は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りである）の化合物を、不活性な溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジン中で、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ2ＣＯ3を用いて、脱プロトン化し、そしてそれを室温で、式(XIII)
【化３４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りである）の化合物と反応させ、
【００１６】
ｂ） このようにして得られた式(XIV)
【化３５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りである）の化合物を、遷移金属ハライド、好ましくはＳｎＣｌ2またはＦｅＣｌ3によって還元して、式(XV)
【化３６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りである）の化合物を得、
ｃ） 式(XV)の化合物を、活性化され、適当に保護されたＢのアミノカルボン酸誘導体（Ｂ−Prot）、好ましくはフタロイル−保護されたＢのアミノカルボン酸誘導体の酸塩化物と、不活性溶媒、例えばＮＭＰ中で、適当である場合にはＤＭＡＰを加えて反応させ、そしてこのようにして式(XVI)
【化３７】
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りであり、Protは、T.W. Greene “Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley 第2版, 1991に記載されているようなアミノ保護基、例えばフタロイル、ベンジルまたはパラメトキシベンジルである）の化合物を得、
【００１７】
ｄ） 式(XVI)の化合物を、不活性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中で、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシドを作用させた後、続いてＲ6Ｘ（式中、Ｒ6は上記の式(ＩＡ)に定義した通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、メシラート、トシラートである）と処理して反応させ、式(XVII)
【化３８】
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りであり、Protは、上記の式(XVI)に定義した通りである）の化合物を得、
ｅ） 式(XVII)の化合物から保護基(Prot)を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒としてアルコール中で室温と沸点の間の温度で、好ましくは室温で、好ましくはヒドラジンと反応させて、式(XVIII)
【化３９】
（式中、Ｂ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の式(ＩＡ)に定義した通りであり、Protは、上記の式(XVI)に定義した通りである）の化合物を得、
【００１８】
ｆ1) 式(XVIII)の化合物を、式(XIX)
【化４０】
（式中、Ｒ7、ｏおよびＤは、上記の式(ＩＡ)に定義した通りである）の活性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはペプチド合成で使用されるような試薬により活性化された式(XIX)の酸塩化物またはカルボン酸と反応させ、または、
ｆ2) 式(XVIII)の化合物を、式(XX)
【化４１】
（式中、Ｒ7、ｏおよびＤは、上記に定義した通りであり、ＺはＯＨまたはＮＨ2である）のアミンまたはアルコールと反応させ、しかし、式(XVIII)または式(XX)の化合物は、ウレアまたはウレタン基を形成するために、重複して活性されたカルボニル化合物、例えばカルボジイミド、ホスゲンまたはクロロ炭酸エステル、好ましくはホスゲンおよびカルボニルジイミダゾールと、好ましくは０℃と室温の間の温度で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で初めに反応させておき、または
ｆ3) 式(XVIII)の化合物を、適当なイソシアナートまたはイソチオシアナートと、好ましくは０℃と室温の間の温度で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で反応させ、そして
ｇ） もし適当である場合には、得られた式(ＩＡ)の化合物をその生理学的に許容される塩に公知な方法で変換することによって行われる。
【００１９】
ブロモエチル化合物への変換は、不活性溶媒、好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中、６０℃からその沸点までの温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と、対応するメチル誘導体との反応により行われる。
使用されるカップリング試薬は、ペプチド合成で用いられる活性化試薬が全て可能である（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 「Methods of Organic Chemistry」, volume 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974を参照）が、特にカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピル−カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用することができる。この場合、カップリングは、活性化試薬に、適当である場合には、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)）若しくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）（W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)）にカルボン酸誘導体を加えて直接に行なうこともできるし、または対称な無水物あるいはＨＯＢｔ若しくはＨＯＯｂｔエステルとしてカルボン酸誘導体を前もって活性化することを別々に行なうこともできるし、そして適当な溶媒中でその活性化種の溶液をアミンに加えることもできる。
【００２０】
上記の活性化試薬の一つへのアミノ酸誘導体のカップリングまたは活性化を、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。
フタロイル基の代わりに、アミノ基のプロトンの両方を保護する保護基、例えば二つのベンジル基を用いることもできる。
【００２１】
特に適する式(Ｉ)の化合物は、式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化４２】
の基であり；
Ｅは、１．下記式(XI)：
【化４３】
の基；
２．水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはメトキシであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化４４】
であり；
Ｒ6は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．下記式(VIII)：
【化４５】
の基であり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化４６】
の基であり；
Ｒ11、Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ11Ｒ11、
【化４７】
ｍ、ｎは同じかまたは異なっていて０〜２の数であり；
ＡＡはアミノ酸グリシンまたはアラニンであり；
【００２２】
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯまたはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３.および４.は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全にハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2であり；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
Ｒ22は下記基：
【化４８】
であり；
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化４９】
であるような化合物および生理学的に許容されうるその塩である。
また特に適する式(Ｉ)の化合物は、式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化５０】
の基であり；
Ｅは、下記式(XI)：
【化５１】
の基であり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化５２】
の基であり；
Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＡＡはアミノ酸グリシンであり；
【００２３】
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯまたはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は、１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３.および４.は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全にハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであるような化合物または生理学的に許容されうるその塩である。
【００２４】
適当な化合物は更に、下記：
Ｎ−〔１−〔４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル〕メチルピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔（３−クロロフェニル）メチル〕ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソ〕−ヘキシルピペリジン−４−イル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イルアミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−８−メトキシ−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソ〕ヘキシルピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イル）−（１−オキソブチル）アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−〔８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔４−（ジエチルアミノ）カルボニル〕フェニル〕ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−（３−メトキシフェニル）−メチル〕ピペリジン−４−イル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−１−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチルピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；または
７−クロロ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；および生理学的に許容されうるその塩である。
表１〜３に示す実施例１〜４５の下記化合物もまた特に適している。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】
【表４】
【００２９】
【表５】
【００３０】
【表６】
【００３１】
【表７】
【００３２】
投与は経腸、非経腸、例えば皮下、筋肉内、または静脈内、鼻内、直腸投与または吸入により行なうことができる。活性化合物の用量は、体重、年齢および投与方法により異なる。
本発明の医薬的組成物はそれ自体知られている、溶解、混合、顆粒化、錠剤化または糖衣コーティングの工程により調製する。
非経腸投与のためには、活性化合物またはその生理学的に許容されうる塩を、所望により医薬的に慣用的な補助剤、例えば等張化剤またはpH調節剤、および可溶化剤、乳化剤などとともに、溶液、懸濁液または乳液とする。
【００３３】
上記した薬剤については、皮下または筋肉内投与のための注射用遅延放出製剤の使用も有用である。使用できる剤形は、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、マイクロ粒子、ナノ粒子、または組織適合性重合体、特に例えば乳酸グリコール酸共重合体系のような生体分解性重合体から構成することができる移植物である。その他の使用可能な重合体はポリアミド、ポリエステル、ポリアセテートまたは多糖類である。
【００３４】
経口投与のためには、活性化合物を賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤のようなこの目的のために慣用的な添加物と混合し、慣用的な方法で、錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性、若しくは油性の懸濁液、または水性、アルコール性若しくは油性の溶液のような適当な投与形態とする。使用できる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリルフマル酸マグネシウムまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合固体剤形の調製は乾燥または湿性顆粒の何れに製剤することもできる。適当な油性賦形剤または溶媒は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性油または動物性油である。
経口用遅延放出製剤または腸溶性コーティング製剤もまた使用できる。遅延放出製剤は脂肪、ワックスまたは重合体の包埋物上に構成できる。この場合、多層またはコーティング錠剤またはペレットも適している。
【００３５】
上記した薬剤については、全身的活性濃度を得るために粘膜への投与を行なうことも有用である。これは鼻内投与、吸入および直腸投与の場合に可能である。鼻内投与形態のためには、化合物を安定化剤または不活性希釈剤のようなこの目的のために慣用的な添加物と混合し、慣用的な方法で粉末、水性、アルコール性若しくは油性の懸濁液、または水性、アルコール性若しくは油性の溶液のような適当な剤形とする。エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−４酢酸のようなキレート化剤および酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの塩のような緩衝剤を水性鼻内製剤に添加できる。多用量容器には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物のような保存料を添加する。
【００３６】
鼻内投与用溶液の投与は、計量噴霧器または増粘成分を含有する鼻用ドロップまたは鼻用ジェルまたは鼻用クリームにより行なうことができる。吸入による投与のためには、噴霧器または不活性担体ガスを用いた加圧ガス充填容器を用いることができる。
経鼻吸入または肺吸入用の粉末の投与のためには、特殊なアプリケーターが必要である。
式(Ｉ)の化合物の活性用量は、体重７５kgの成人の場合、症状の重症度に応じて、少なくとも０.０１mg／kg体重／日、好ましくは少なくとも０.１mg／kg体重／日、最大３０mg／kg体重／日、好ましくは０.３〜１０mg／kg体重／日である。
【００３７】
試験例：
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットにおける尿および電解質の排出に対する実施例６の化合物（化合物Ａ）の作用
１） 方法
Bickel等（J. Hepatol. 1991; 13 (補遺３), pp26-33）の方法に従って、初期体重１２０〜１５０ｇのWistarラット（飼育者：Hoechst AG, Kastengrund）において肝腺維症を誘発させた。これは、ラットに四塩化炭素を毎週２回１回につき１ml／kgの経口用量で、少なくとも６週間投与することにより行った。肝臓の腺維症は肝臓のコラーゲン含有量および肝関連血清パラメーターにより確認した。
腺維形成の過程において、ラットは照明周期（照明６：３０〜１８：３０）、室温２２±２℃、相対湿度６０±１０％の標準的条件下に置いた。ラットには標準的なラット用試料（Altromin(R)１３２１）および水を自由摂取させた。
【００３８】
２） 塩分排出および利尿試験
利尿試験の時点には、ラットの体重は２１０〜２６０ｇに達していた。試験１６時間前から絶食させ、試験期間中これを継続した。試験の実際の開始時まで水は自由摂取させた。
利尿試験の期間中、ラットは特殊な利尿ケージに入れた。コントロールされた利尿を０時間において水２０ml／kg体重を経口摂取させることにより誘導した。電解質の排出および尿量は、０〜５時間および６〜２４時間の採取時間で各ラットごと個別に測定した。
【００３９】
７日後、ブラジキニン拮抗剤を投与しながら同一動物について再度試験した。０時間および６時間の時点で、ＤＳＭＯ ２８％、エタノール２０％、二重蒸留水４４％および０.９％生理食塩水８％、pH５.７１の組成の溶液５ml／kg体重に溶解した化合物Ａを３mg／kg体重の用量でラットに腹腔内投与した。
ナトリウムおよびカリウムは炎光分析（Eppendorf炎光分析器、Hamburg）で測定した。塩素イオンは電位測定終点測定法（Eppendorf塩素イオン分析器、Hamburg）により塩化銀測定で求めた。分析結果に基づいて、尿排出量（ml／kg体重）および電解質排出量（mmol／kg体重）を計算した。
【００４０】
３） 結果
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットにおける尿および電解質の排出に対する化合物Ａの作用
【表８】
【００４１】
４） 統計学的処理
結果は算術平均および標準偏差（ＳＤ）で表わした。統計学的検査はノンパラメトリックMann-Whitney検定により行った。
５） 評価結果：
肝腺維症ラットは非ペプチドブラジキニン拮抗剤投与後に利尿および塩分排泄の顕著な上昇を示す。一例として実施例化合物６（化合物Ａ）を用いた場合のデータを上記表中に示す。利尿およびナトリウムと塩素イオンの排出統計学的に有意な増大が観察される。
【００４２】
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットモデルは一般的にヒトにおける肝硬変のモデルであると認識されている。過剰投与ナトリウムの貯留はヒトおよび動物における肝腺維症および肝硬変の特徴であり、難治性の血液力学的疾患の結果であると考えられている（Schrier等, Hepatology 1988; 1151-1157）。この血液力学的疾患は門脈圧亢進症で認められ、特に内臓神経系における過剰投与性末梢血管拡張と緊密に関連している（筋力過多循環状況）。末梢血管拡張の原因は、現在まで明らかになっていない。一因としてナトリウムと水分の病的貯留が例えば浮腫の形成や腹水をもたらすことにより症状を悪化させる。門脈圧亢進症は不適切な末梢血管拡張とナトリウムの貯留と関連している。これらが肝腺維症および肝硬変における代償不能症状の原因となる。このような代償不能症状は浮腫の形成や腹水のような症状だけではなくいわゆる肝腎症候群（重度の肝疾患の結果としての腎障害）も含む。
【００４３】
肝腺維症および肝硬変ラットにおける式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤の強力なナトリウム排泄作用は、ブラジキニン拮抗剤が健常動物でこのような作用を示さず、そして対照的に特定の高血圧モデルではむしろ利尿やナトリウム排泄を抑制すること（Madeddu等, Br. J. Pharmacol. 1992; 106: 380-86; Majima等, Hypertension 1993; 22, 705-714）を考えると、予測できないものである。例えばブラジキニンは血管および才幹脈管機序を介して腎臓における塩分排泄と利尿を促進する。
【００４４】
ブラジキニンは種々の血管領域において強力な血管拡張作用および血管透過性亢進作用を有する内因性ペプチドである。我々の結果によれば、ブラジキニンは過剰なナトリウム貯留の本質的な媒介物質である。改善された血液力学的微小血管状況は腎臓における内因性ブラジキニンの促進作用を抑制することにより起こりうるナトリウムと水分の排出の制限を十分相殺し治療価値が生じるのである。即ち式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤は、慢性腺維形成性肝疾患（肝硬変および肝腺維症）および急性の肝疾患の治療および予防処置に適するものである。
ブラジキニンおよび関連ペプチドは炎症や疼痛をもたらす強力な血管作用性の内因性物質である。ＥＰ−Ａ ６２２ ３６１号、ＵＳ ５,２１２,１８２号、ＵＳ ５,２１６,１６５号、ＵＳ ５,４３８,０６４号、ＷＯ ９６０４２５１号および未公開ドイツ特許出願Ｐ１９６１０７８４ . ９は置換縮合ヘテロ２環化合物およびブラジキニン受容体拮抗剤としてのその使用およびブラジキニンにより媒介、誘発または支援される症状の抑制のための薬剤としての使用を開示している。
【０００２】
意外にもこの構造型の非ペプチドブラジキニン拮抗剤が、慢性腺維形成性肝疾患（肝硬変および肝腺維症）、急性肝疾患の治療のため、および合併症の防止のため、特に門脈圧亢進症、腹水、浮腫形成、肝腎症候群、高血圧性胃障害および結腸障害のような代償不能症候群、門脈圧亢進症による脾臓肥大症および胃腸管の出血性合併症、側枝循環および充血および慢性的筋力過多循環状況の結果としての心臓病およびその予後の予防または治療のための、更に適する薬剤であることが解った。
【０００３】
適当な化合物はＣＣｌ4誘発肝腺維症ラットモデルにおいてナトリウム排泄および利尿作用を示す非ペプチドブラジキニン拮抗剤である。
適当な非ペプチドブラジキニン拮抗剤は、特に下記式(Ｉ)
【化２２】
Ｄは、１．下記式(II)：
【化２３】
２．下記式(III)〜(VI)：
【化２４】
【０００４】
Ｅは、１．下記式(VII)：
【化２５】
２．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり、ここで後者３種類の基では、水素原子１個以上がフッ素で置き換えられていることができるものであり；
Ｘ1は窒素またはＣ−Ｒ4であり；
Ｘ2は窒素またはＣ−Ｒ5であり；
Ｘ3は窒素またはＣ−Ｒ6であり；
Ｘ4は酸素、窒素またはＮ−Ｒ7であり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ3は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ4は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたものであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化２６】
Ｒ6は、１．水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルチオ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−ジアルキルアミノ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、ただし場合によりヒドロキシル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、アミノまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルアミノで置換されたもの、または(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、ただし場合により(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたはＣＯ2Ｒ11で置換されたもの；
【０００５】
２．下記式(VIII)：
【化２７】
Ｒ7は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、または(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールであり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素またはハロゲンであり；
Ａは(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；
ＱはＯまたはＮＲ11であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化２８】
Ｒ11、Ｒ14は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ1Ｒ11または
【０００６】
【化２９】
ＡＡはアミノ酸、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）−アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン、フェニルグリシン、セリン、システイン、アミノプロピオン酸またはアミノ酪酸であり；
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケンジイル、
２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、
３．(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルケンジイル、
４．−(ＣＨ)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
ただし１．〜４．は場合によりＯ−Ｒ18、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ11、ＳＯ3Ｒ18、ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＣＯＮＲ20Ｒ21のような基１つ以上で置換されていることができるものであり；
ＴはＯ、ＮＲ21またはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜６の数であり；
【０００７】
Ｒ15は、１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
４．(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３．および４．は場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルのような基１つ以上で置換されていることができ、ここで後者３種類の基は場合により、部分的にまたは完全に、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシ；(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＣＯ2Ｒ19、ＳＯ3Ｒ18、ＳＯ2ＮＲ20Ｒ21、ＳＯ2Ｒ18、Ｏ−Ｒ18、ＮＲ20ＣＯ−Ｒ15で置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシ、パーフルオロ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＲ16Ｒ16、ＮＲ16ＣＯＮＲ16Ｒ16であり；
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20は同じかまたは異なっていて、水素、(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル、(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ10)−シクロアルキル−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルまたはＣ(Ｏ)−ＮＨ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル−(Ｃ6〜Ｃ10)−アリールであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
【０００８】
Ｒ22は下記基：
【化３０】
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化３１】
【０００９】
アルキルおよびアルケニルは直鎖または分枝鎖であることができる。これらから誘導された基、例えばアルコキシ等についても同様とする。
アルケニルはモノまたはポリ不飽和の化合物、例えば１,４−ブタジエニル、８,１１−ヘプタジエニル、８,１１,１４−ヘプタトリエニル、ブテニルである。シクロアルケニルの場合も同様とする。シクロアルキルは単環または２環の化合物、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロノニルである。シクロアルケニルの場合も同様とする。
【００１０】
(Ｃ6〜Ｃ12)−アリールとは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニル、好ましくはフェニルである。同様のことをこれらから誘導された基、例えばアラルキルにも当てはめるものとする。
ハロゲン（Ｈａｌ）とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素である。
(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールとはＣＨ基の１つ以上がＮで置き換えられており、そして／または隣接するＣＨ基の少なくとも２つがＳ、ＮＨまたはＯで置き換えられ（更に５員の芳香環を形成し）ているようなフェニルまたはナフチルから誘導された基を意味するものとする。更に、２環基の縮合部位の１つまたは両方の原子（インドリジニルの場合等）は窒素原子であることもできる。
【００１１】
ヘテロアリールとは特に、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンオリニル、ベンゾピラノニル、クマリニル、ピラノニル、フランジオニルである。
【００１２】
式(Ｉ)の化合物の生理学的に耐性のある塩とはRemington's Pharmaceutical Sciences (A.R. Gennard編, Mack Publishing Co., Easton PA, 17版, 1418ページ(1985)に記載のもののような有機および無機の塩の両方を意味するものとする。生理学的および化学的な安定性および溶解度の点において、酸性の基、特にナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモニウム塩が好ましく、塩基性の基に関しては、特に塩素、硫酸、リン酸またはカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が好ましい。
【００１３】
適当な非ペプチドブラジキニン拮抗剤およびそれらの製造方法は、例えばＥＰ−Ａ ６２２ ３６１号、ＵＳ ５,２１２,１８２号、ＵＳ ５,２１６,１６５号、ＵＳ ５,４３８,０６４号および未発行のドイツ特許出願Ｐ １９６１０７８４.９号、ＷＯ ９６０４２５１号に記載されており、このドイツ特許出願において、次の式(ＩＡ)
【化３２】
ａ） Ｘ1〜Ｘ3は、同一または異なり、ＮまたはＣＲ5であり、
ｂ） Ｒ1およびＲ2は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．ハロゲンであり、
ｃ） Ｒ3およびＲ4は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
４．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケニルであり、
ｄ） Ｒ5は、
１．Ｈ
２．ハロゲン
３．(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル
４．Ｏ−Ｒ6
５．Ｓ−Ｒ6
６．ＮＨＲ6
７．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール
８．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル
９．−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ6
１０．−Ｃ(Ｏ)−Ｈであり、
そして、この３、７および８の基は、一またはそれより多くの基、例えばＯＲ6、ＳＲ6、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨＲ6またはハロゲンによって、随意に置換されていてもよく、
【００１４】
ｅ） Ｒ6およびＲ8は、同一または異なり、
１．Ｈ
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル
３．(Ｃ3〜Ｃ5)−アルケニル
４．(Ｃ6〜Ｃ12)−アリール−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルであり、
ｆ） Ｒ7は、
１．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり、その水素原子は部分的にまたは完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換されており、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルコキシであり、その水素原子は部分的にまたは完全にフッ素原子若しくは塩素原子で置換されており、
ｇ） Ｂは、アミノカルボン酸であり、例えばメチオニン、アラニン、フェニルアラニン、２−クロロフェニルアラニン、３−クロロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、チロシン、Ｏ−メチルチロシン、β−（２−チエニル）アラニン、グリシン、シクロヘキシルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ノルロイシン若しくはフェニルグリシン、セリン若しくはシステイン、アミノプロピオン酸、アミノ酪酸であり、
ｈ） Ｄは、
１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルカンジイル
３．−(ＣＨ2)n−Ｙp−(ＣＨ2)m−であり、
ｉ） Ｅは、
１．Ｏ
２．Ｓであり、
ｊ） Ｙは、
１．Ｏ
２．Ｓ
３．ＮＲ8であり、
ｋ） ｎおよびｍは、同一または異なり、０〜３の数であり、
ｌ） ｏは、１〜３の数であり、
ｍ） ｐは、０または１の数である）
の化合物、およびそれらの生理学的に許容される塩が開示されている。
【００１５】
この式(ＩＡ)の化合物製造は、
ａ） 式(XII)
【化３３】
【化３４】
【００１６】
ｂ） このようにして得られた式(XIV)
【化３５】
【化３６】
ｃ） 式(XV)の化合物を、活性化され、適当に保護されたＢのアミノカルボン酸誘導体（Ｂ−Prot）、好ましくはフタロイル−保護されたＢのアミノカルボン酸誘導体の酸塩化物と、不活性溶媒、例えばＮＭＰ中で、適当である場合にはＤＭＡＰを加えて反応させ、そしてこのようにして式(XVI)
【化３７】
【００１７】
ｄ） 式(XVI)の化合物を、不活性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＮＭＰ中で、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシドを作用させた後、続いてＲ6Ｘ（式中、Ｒ6は上記の式(ＩＡ)に定義した通りであり、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、メシラート、トシラートである）と処理して反応させ、式(XVII)
【化３８】
ｅ） 式(XVII)の化合物から保護基(Prot)を除去するために、フタロイル基の場合、溶媒としてアルコール中で室温と沸点の間の温度で、好ましくは室温で、好ましくはヒドラジンと反応させて、式(XVIII)
【化３９】
【００１８】
ｆ1) 式(XVIII)の化合物を、式(XIX)
【化４０】
ｆ2) 式(XVIII)の化合物を、式(XX)
【化４１】
ｆ3) 式(XVIII)の化合物を、適当なイソシアナートまたはイソチオシアナートと、好ましくは０℃と室温の間の温度で、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で反応させ、そして
ｇ） もし適当である場合には、得られた式(ＩＡ)の化合物をその生理学的に許容される塩に公知な方法で変換することによって行われる。
【００１９】
ブロモエチル化合物への変換は、不活性溶媒、好ましくはブロモベンゼンまたはシクロヘキサン中、６０℃からその沸点までの温度で、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジブロモヒダントインまたは臭素と、対応するメチル誘導体との反応により行われる。
使用されるカップリング試薬は、ペプチド合成で用いられる活性化試薬が全て可能である（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 「Methods of Organic Chemistry」, volume 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974を参照）が、特にカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピル−カルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用することができる。この場合、カップリングは、活性化試薬に、適当である場合には、添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 708 (1970)）若しくは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）（W. Konig, R. Geiger, Chem. Ber. 103, 2054 (1970)）にカルボン酸誘導体を加えて直接に行なうこともできるし、または対称な無水物あるいはＨＯＢｔ若しくはＨＯＯｂｔエステルとしてカルボン酸誘導体を前もって活性化することを別々に行なうこともできるし、そして適当な溶媒中でその活性化種の溶液をアミンに加えることもできる。
【００２０】
上記の活性化試薬の一つへのアミノ酸誘導体のカップリングまたは活性化を、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたは塩化メチレンあるいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。
フタロイル基の代わりに、アミノ基のプロトンの両方を保護する保護基、例えば二つのベンジル基を用いることもできる。
【００２１】
特に適する式(Ｉ)の化合物は、式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化４２】
Ｅは、１．下記式(XI)：
【化４３】
２．水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルコキシであり；
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはメトキシであり；
Ｒ5は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．
【化４４】
Ｒ6は、１．水素または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル；
２．下記式(VIII)：
【化４５】
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化４６】
Ｒ11、Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＧはＯまたはＨ2であり；
Ｒ12はＧ＝Ｏである場合は水素、そしてＧ＝Ｈ2である場合は水素またはＲ16ＣＯであり；
Ｒ13は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−(ＣＨ2)m−ＣＯＮＲ11Ｒ11、
【化４７】
ＡＡはアミノ酸グリシンまたはアラニンであり；
【００２２】
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯまたはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３.および４.は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全にハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルチオ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルおよびＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ16は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニルであり；
Ｒ17は水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ＮＯ2、ＮＨ2であり；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであり；
Ｚは−Ｒ14Ｎ−Ｒ22であり；
Ｒ22は下記基：
【化４８】
Ｒ23は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、下記基：
【化４９】
また特に適する式(Ｉ)の化合物は、式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
【化５０】
Ｅは、下記式(XI)：
【化５１】
Ｒ1、Ｒ2は同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲンまたは(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は水素、(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ5は水素であり；
Ｒ6は水素であり；
Ｒ8、Ｒ9は同じかまたは異なっていて、水素または塩素であり；
Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は下記式(IX)：
【化５２】
Ｒ14は水素、メチルまたはエチルであり；
ＡＡはアミノ酸グリシンであり；
【００２３】
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
３．−(ＣＨ2)p−Ｔo−(ＣＨ2)q−、
であり；
ＴはＯまたはＳであり；
ｏは０または１の数であり；
ｐ、ｑは同じかまたは異なっていて、０〜２の数であり；
Ｒ15は、１．水素、
２．(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、
３．フェニル、
４．(Ｃ5〜Ｃ9)−ヘテロアリール、
ただし３.および４.は場合によりハロゲン、ＮＯ2、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキル、水素原子が部分的または完全にハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルコキシ、ＮＲ20Ｒ21、ＮＲ20ＣＯ−(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルまたはＮＲ20ＣＯ−ピリジルで置換された(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルのような基１つ、２つまたは３つで置換されていることができ；
Ｒ20は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ21は水素、Ｃ(Ｏ)−Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ5)−アルキルであるような化合物または生理学的に許容されうるその塩である。
【００２４】
適当な化合物は更に、下記：
Ｎ−〔１−〔４−（１,１−ジメチルエチル）フェニル〕メチルピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔（３−クロロフェニル）メチル〕ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミドトリフルオロアセテート；
Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−Ｎ−エチル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソ〕−ヘキシルピペリジン−４−イル〕アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イルアミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−（１−ブチルピペリジン−４−イル）−８−メトキシ−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔６−（ジエチルアミノ）−６−オキソ〕ヘキシルピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イル）−（１−オキソブチル）アミノ〕メチル〕フェニル〕アミノ〕−〔８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−〔４−（ジエチルアミノ）カルボニル〕フェニル〕ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル〕−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
４−〔〔４−〔〔（１−ブチルピペリジン−４−イル）アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−８−メトキシ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
Ｎ−〔１−（３−メトキシフェニル）−メチル〕ピペリジン−４−イル−８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；
８−メトキシ−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−１−〔〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メチルピペリジン−４−イル〕−３−キノリンカルボキシアミド；または
７−クロロ−Ｎ−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕−４−〔〔４−〔〔〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕カルボニル〕フェニル〕アミノ〕−３−キノリンカルボキシアミド；および生理学的に許容されうるその塩である。
表１〜３に示す実施例１〜４５の下記化合物もまた特に適している。
【００２５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
投与は経腸、非経腸、例えば皮下、筋肉内、または静脈内、鼻内、直腸投与または吸入により行なうことができる。活性化合物の用量は、体重、年齢および投与方法により異なる。
本発明の医薬的組成物はそれ自体知られている、溶解、混合、顆粒化、錠剤化または糖衣コーティングの工程により調製する。
非経腸投与のためには、活性化合物またはその生理学的に許容されうる塩を、所望により医薬的に慣用的な補助剤、例えば等張化剤またはpH調節剤、および可溶化剤、乳化剤などとともに、溶液、懸濁液または乳液とする。
【００３３】
上記した薬剤については、皮下または筋肉内投与のための注射用遅延放出製剤の使用も有用である。使用できる剤形は、例えば油性結晶懸濁液、マイクロカプセル、マイクロ粒子、ナノ粒子、または組織適合性重合体、特に例えば乳酸グリコール酸共重合体系のような生体分解性重合体から構成することができる移植物である。その他の使用可能な重合体はポリアミド、ポリエステル、ポリアセテートまたは多糖類である。
【００３４】
経口投与のためには、活性化合物を賦形剤、安定化剤または不活性希釈剤のようなこの目的のために慣用的な添加物と混合し、慣用的な方法で、錠剤、コーティング錠剤、ハードゼラチンカプセル、水性、アルコール性、若しくは油性の懸濁液、または水性、アルコール性若しくは油性の溶液のような適当な投与形態とする。使用できる不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、ステアリルフマル酸マグネシウムまたは澱粉、特にコーンスターチである。この場合固体剤形の調製は乾燥または湿性顆粒の何れに製剤することもできる。適当な油性賦形剤または溶媒は、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物性油または動物性油である。
経口用遅延放出製剤または腸溶性コーティング製剤もまた使用できる。遅延放出製剤は脂肪、ワックスまたは重合体の包埋物上に構成できる。この場合、多層またはコーティング錠剤またはペレットも適している。
【００３５】
上記した薬剤については、全身的活性濃度を得るために粘膜への投与を行なうことも有用である。これは鼻内投与、吸入および直腸投与の場合に可能である。鼻内投与形態のためには、化合物を安定化剤または不活性希釈剤のようなこの目的のために慣用的な添加物と混合し、慣用的な方法で粉末、水性、アルコール性若しくは油性の懸濁液、または水性、アルコール性若しくは油性の溶液のような適当な剤形とする。エチレンジアミン−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−４酢酸のようなキレート化剤および酢酸、リン酸、クエン酸、酒石酸およびそれらの塩のような緩衝剤を水性鼻内製剤に添加できる。多用量容器には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、クロルヘキシジン、ソルビン酸、安息香酸、ＰＨＢエステルまたは有機水銀化合物のような保存料を添加する。
【００３６】
鼻内投与用溶液の投与は、計量噴霧器または増粘成分を含有する鼻用ドロップまたは鼻用ジェルまたは鼻用クリームにより行なうことができる。吸入による投与のためには、噴霧器または不活性担体ガスを用いた加圧ガス充填容器を用いることができる。
経鼻吸入または肺吸入用の粉末の投与のためには、特殊なアプリケーターが必要である。
式(Ｉ)の化合物の活性用量は、体重７５kgの成人の場合、症状の重症度に応じて、少なくとも０.０１mg／kg体重／日、好ましくは少なくとも０.１mg／kg体重／日、最大３０mg／kg体重／日、好ましくは０.３〜１０mg／kg体重／日である。
【００３７】
試験例：
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットにおける尿および電解質の排出に対する実施例６の化合物（化合物Ａ）の作用
１） 方法
Bickel等（J. Hepatol. 1991; 13 (補遺３), pp26-33）の方法に従って、初期体重１２０〜１５０ｇのWistarラット（飼育者：Hoechst AG, Kastengrund）において肝腺維症を誘発させた。これは、ラットに四塩化炭素を毎週２回１回につき１ml／kgの経口用量で、少なくとも６週間投与することにより行った。肝臓の腺維症は肝臓のコラーゲン含有量および肝関連血清パラメーターにより確認した。
腺維形成の過程において、ラットは照明周期（照明６：３０〜１８：３０）、室温２２±２℃、相対湿度６０±１０％の標準的条件下に置いた。ラットには標準的なラット用試料（Altromin(R)１３２１）および水を自由摂取させた。
【００３８】
２） 塩分排出および利尿試験
利尿試験の時点には、ラットの体重は２１０〜２６０ｇに達していた。試験１６時間前から絶食させ、試験期間中これを継続した。試験の実際の開始時まで水は自由摂取させた。
利尿試験の期間中、ラットは特殊な利尿ケージに入れた。コントロールされた利尿を０時間において水２０ml／kg体重を経口摂取させることにより誘導した。電解質の排出および尿量は、０〜５時間および６〜２４時間の採取時間で各ラットごと個別に測定した。
【００３９】
７日後、ブラジキニン拮抗剤を投与しながら同一動物について再度試験した。０時間および６時間の時点で、ＤＳＭＯ ２８％、エタノール２０％、二重蒸留水４４％および０.９％生理食塩水８％、pH５.７１の組成の溶液５ml／kg体重に溶解した化合物Ａを３mg／kg体重の用量でラットに腹腔内投与した。
ナトリウムおよびカリウムは炎光分析（Eppendorf炎光分析器、Hamburg）で測定した。塩素イオンは電位測定終点測定法（Eppendorf塩素イオン分析器、Hamburg）により塩化銀測定で求めた。分析結果に基づいて、尿排出量（ml／kg体重）および電解質排出量（mmol／kg体重）を計算した。
【００４０】
３） 結果
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットにおける尿および電解質の排出に対する化合物Ａの作用
【表８】
４） 統計学的処理
結果は算術平均および標準偏差（ＳＤ）で表わした。統計学的検査はノンパラメトリックMann-Whitney検定により行った。
５） 評価結果：
肝腺維症ラットは非ペプチドブラジキニン拮抗剤投与後に利尿および塩分排泄の顕著な上昇を示す。一例として実施例化合物６（化合物Ａ）を用いた場合のデータを上記表中に示す。利尿およびナトリウムと塩素イオンの排出統計学的に有意な増大が観察される。
【００４２】
四塩化炭素誘発肝腺維症ラットモデルは一般的にヒトにおける肝硬変のモデルであると認識されている。過剰投与ナトリウムの貯留はヒトおよび動物における肝腺維症および肝硬変の特徴であり、難治性の血液力学的疾患の結果であると考えられている（Schrier等, Hepatology 1988; 1151-1157）。この血液力学的疾患は門脈圧亢進症で認められ、特に内臓神経系における過剰投与性末梢血管拡張と緊密に関連している（筋力過多循環状況）。末梢血管拡張の原因は、現在まで明らかになっていない。一因としてナトリウムと水分の病的貯留が例えば浮腫の形成や腹水をもたらすことにより症状を悪化させる。門脈圧亢進症は不適切な末梢血管拡張とナトリウムの貯留と関連している。これらが肝腺維症および肝硬変における代償不能症状の原因となる。このような代償不能症状は浮腫の形成や腹水のような症状だけではなくいわゆる肝腎症候群（重度の肝疾患の結果としての腎障害）も含む。
【００４３】
肝腺維症および肝硬変ラットにおける式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤の強力なナトリウム排泄作用は、ブラジキニン拮抗剤が健常動物でこのような作用を示さず、そして対照的に特定の高血圧モデルではむしろ利尿やナトリウム排泄を抑制すること（Madeddu等, Br. J. Pharmacol. 1992; 106: 380-86; Majima等, Hypertension 1993; 22, 705-714）を考えると、予測できないものである。例えばブラジキニンは血管および才幹脈管機序を介して腎臓における塩分排泄と利尿を促進する。
【００４４】
ブラジキニンは種々の血管領域において強力な血管拡張作用および血管透過性亢進作用を有する内因性ペプチドである。我々の結果によれば、ブラジキニンは過剰なナトリウム貯留の本質的な媒介物質である。改善された血液力学的微小血管状況は腎臓における内因性ブラジキニンの促進作用を抑制することにより起こりうるナトリウムと水分の排出の制限を十分相殺し治療価値が生じるのである。即ち式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤は、慢性腺維形成性肝疾患（肝硬変および肝腺維症）および急性の肝疾患の治療および予防処置に適するものである。
Claims (4)
- 門脈圧亢進症、腹水、浮腫形成、肝腎症候群、高血圧性胃障害、および結腸障害からなる群より選択される慢性腺維形成性肝疾患の合併症の治療または予防のための薬剤の製造のための、
下記式(Ｉ)：
Ｄは、下記式(II)：
Ｅは、下記式(VII)：
Ｘ1は、Ｃ−Ｒ4であり；
Ｘ2は、Ｃ−Ｒ5であり；
Ｘ3は、Ｃ−Ｒ6であり；
Ｒ1、Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、ハロゲン、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、またはヒドロキシルであり；
Ｒ8、Ｒ9は、同じかまたは異なっていて、水素、またはハロゲンであり；
Ａは、(Ｃ1〜Ｃ3)−アルカンジイルであり；
Ｑは、Ｏであり；
Ｒ10は、下記式(IX)：
Ｒ14は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
ＡＡは、
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ6)−アルケンジイル、
２．(Ｃ1〜Ｃ8)−アルカンジイル、
ただし１．または２．は、場合によりＯＨ、ＮＯ2、およびＣＮからなる群より選択される基１つ以上で置換されていることができるものであり；
Ｒ15は、(Ｃ6〜Ｃ10)−アリール、
ただし、前記アリールは、場合によりハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、および(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキル基からなる群より選択される基１つ以上で置換されていることができる〕の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の使用。 - 式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
Ｅは、下記式(XI)：
Ｒ1、Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ5は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ8、Ｒ9は、同じかまたは異なっていて、水素、または塩素であり；
Ａは、−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は、下記式(IX)：
Ｒ14は、水素、メチル、またはエチルであり；
ＡＡは、
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
であり；
Ｒ15は、フェニル、
ただし前記フェニルは、場合によりハロゲン、ＮＯ2、および(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルからなる群より選択される基１つ、２つまたは３つで置換されていることができる
式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項１記載の使用。 - 式中各符号について、
Ｄが、下記式(Ｘ)：
Ｅは、下記式(XI)：
Ｒ1、Ｒ2は、同じかまたは異なっていて、水素、ハロゲン、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ4は、水素、または(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6は、水素であり；
Ｒ8、Ｒ9は、同じかまたは異なっていて、水素、または塩素であり；
Ａは、−ＣＨ2−、または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｒ10は、下記式(IX)：
Ｒ14は、水素、メチル、またはエチルであり；
ＡＡは、
Ｙは、１．(Ｃ2〜Ｃ5)−アルケンジイル、
２．(Ｃ2〜Ｃ4)−アルカンジイル、
であり；
Ｒ15は、フェニル、
ただし前記フェニルは場合によりハロゲン、ＮＯ2、および(Ｃ1〜Ｃ3)−アルキルからなる群より選択される基１つ、２つまたは３つで置換されていることができる
式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項１または２記載の使用。 - 慢性腺維形成性肝疾患が、肝硬変または肝腺維症である式(Ｉ)の非ペプチドブラジキニン拮抗剤または生理学的に許容されうるその塩の請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
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