JPS58135809A - 抗炎症・抗リウマチ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は一般式 ％式％（１） −Ａ２−ＮＨ−（式中、Ａ２は低級アルキレン基を表わ
ｔ）で示される基または結合手、Ｙは式（式ＫＡ３は低
級アルキレフ基を表わｔ）で示される基、Ａ、は低級ア
ルキレン基をそれぞれ意味する〕で示されるポリアミン
化合物またはその医薬として許容される塩類の１種以上
を含有する抗炎症・抗リウマチ剤に関するものである。

この発明の一般式（１）で示される化合物の式の定義に
おいて、低級アルキレン基としては、例えばメチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン等が挙げられる。

化合物（１）の医薬として許容される塩には、酸付加塩
、たとえば無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例えば酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンヌルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ギ酸塩など）など
が含まれる。

この発明の一般式（１）で示される化合物中、例えばス
ペルミジン〔ＮＨ２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−（ＣＨ２）
４−ＮＨ２〕、スペルミン（ＮＨ２−（ＣＨ２）　３−
ＮＨ−（ＣＨ２，）　４−ＮＨ−（ＣＨ２）　３−ＮＥ
（−Ｃ−ＮＨ２）は公知の化合物である。

Ｉ ＮＨ ソシて、スペルミジンおよび７ベルミンが、リンパ球ノ
フラスト化を阻害し　（Ｊ　、Ｅ、Ｋａｙ、ｅｔ　ａｌ
。

Ｂｉ、ｏｃｈｅｍ、Ｊ、　、　１３２　、７９１−７９
６（１９７３））、また、移植片の着床率を上げる（Ｊ
、Ｃ，Ａコ１ｅｎ、ｅｔ　ａｌ。

Ｎａｔｕｒｅ、２６７．６２３−６２５（１９７７）　
）等の免疫抑制作用を有することおよびスペルミジン、
スペルミンおよび・アルカインが血小板凝集阻害作用を
有することが知られているが、これらのポリアミン化合
物が抗炎症・抗リウマチ作用を有していることを全く知
られていない。この発明の発明者等は、前記化合物（１
）が顕著な抗炎症・抗リウマチ作用を有し、一方毒性が
低く、優れた抗炎症・抗すウマを完成した１゜ この発明の一般式（１）で示される化合物は抗炎症抗リ
ウマチ作用を有し、経口的または非経口的に投与可能な
炎症およびリウマチの治療剤および予防剤として有用で
ある。

この発明の抗炎症・抗リウマチ剤は、そめ有効成分であ
る一般式（１）で示される化合物自体をそのまま人間を
含む哺乳動物に投与することもできるが、一般には医薬
として許容されうる種４の製剤組成物として投与される
。このような製剤組成物の剤形の例としては例えばカプ
セル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、トローチ剤、丸剤、軟膏
剤、シロップ剤、注射剤、平削、エーロゾル剤、吸入剤
等が挙げられる。

また、医薬として許容され得る製剤組成物に使用される
ものとじては、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でん粉、
マンニット、ソルビット、セルロース、タルク、燐酸カ
ルシウム、炭酸力ルンウム等ノ賦形剤、セルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、白糖、でん粉等の結合剤、でん粉、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスターナ、グ
リコール酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カル
シウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸
マグネシウム、エロジール、タルク、ラウリル酸ナトリ
ウム等の滑沢剤、クエン酸、メントール、グリチルリチ
ンアンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉末等の矯味剤
、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチル
パラベン、プロピルパラベン等の保存剤、く工ん酸、く
えん酸ナトリウム、酢酸等の安定化剤、メチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等のけんだく北側、ポリソルベート８０、エマルゲン４
０８（界面活性剤）、エマシーＡ／（界面活性剤）等の
分散剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレングリコー
ル、ウエテブソール、白色ワセリン等の基剤等が挙げら
れ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。

また、この発明の抗炎症・抗リウマチ剤は単独治療剤と
しであるいは例えば、鎮痛剤、抗生物質、ホルモン剤等
の他の薬剤と混合して投与することができる。この発明
の抗炎症・抗リウマチ剤の投与量が年令、症状、投与方
法などにより異なるが、例えば経口投与、直腸投与、注
射投与、吸入投与等による場合には、一般にはその有効
成分である一般式（１）で示される化合物として、０．
１〜１０００”１９／ｋｙ／日の範囲内で最適投与量が
適宜選択されさらに好ましくは１η〜２００η／に９／
日の範囲内で最適投与量が選択されることが多い。

次にこの発明の一般式（１）で示される化合物が、優れ
た薬理作用を有し、かつ毒性が低いことを試験例により
説明する。

〔試験化合物） （Ａ）アルカイン・Ｈ２Ｓ０４（本発明の化合物、以下
化合物Ａと称す） ０３）メベルミジン（本発明の化合物、以下化儀（転）
と称す）（Ｃ）スペルミン（本発明の化合物、以下化合
物Ｃと称す）注１）　以下の試験例において、投与量は
いずれも塩を含まない遊離化合物の量を表示している。

（例えば、アルカイン・Ｈ２ＳＯ４２００〜とは硫酸塩
としてではなく、遊離のアルカインとしてｌＸ２００■
を含むことを示している）。

注２）　又試験化合物において、けんだく液のまま使用
したのは化合物Ａのみで、他はすべて生理食塩水に完全
に溶解して使用した。又使用した液の液性はすべてｐＨ
７，０±０．２に調整しである。

注３）　抑制率の表示は、特記しない場合、１回の実験
でマウスは４匹、ラットは５匹を１群として使用した時
の値である。又±Ｓ、Ｅ、　（標準誤差）記入のものは
、実験を６回以上くりかえした事を示す。

〔試験例〕

（１）　　マウス中セロトニン足浮腫 （Ａ）　　試験法 Ｔｓｕｒｕｆｕ、ｊｉ等により確立された方法１（Ｓ、
Ｔｓｕｒｕｆ’ｕｊｉ、　ｅｔ　ａｌ　、　Ｎａｔｕｒ
ｅ　、　２８［１。

匹の１ＯＲ系雄マウス（２０−２５ｙ）の右足に注射し
、同時に左足に生理食塩水（５μｌ）を注射して１５分
後に両足の厚さを測定し、その差を足罷浮肺の指標とし
た。

（ａ）　　皮下投与薬物のマウス・セロトニン足朗浮肺
抑制率： 薬物を皮下投与で上記（へのセロトニン注射６時間前に
投与した結果を表１に示す。

表１．皮下投与薬物のマウス・せロトニン足跳浮肺抑制
率８） （１））　　皮下投与薬物のマウス・セロトニン足岨浮
腫抑制率： 薬物は皮下投与で上記（Ａ）のセロトニン注射６〜７時
間前及び５．５〜４，５時間前に同量の薬物を２度投与
した。結果を表２に示す。

表２．皮下投与薬物のマウス・セロトニン足跡浮腫抑制
率（％）： ※投与時間：Ａはセロトニン注射６時間前及び３．５時
間前に２度同量の ２度同量の薬物を投与した事 を示す。

（Ｃ）　　マウス・セロトニン足岨浮腫の抑制効果（Ｅ
Ｄ３ｏ値）： 上記（Ａ）のセロトニン注射５時間前に薬物を皮下投与
した時のＥＤ、。値を表３に示す。

表３− （＠　経口投与薬物のマウス・セロトニン足跳浮腫抑制
率： 上記（〜のセロトニン注射の１〜７時間前に薬物を経口
投与した時の抑制率を表４に示す。

※投与時間：　１．２．５．４．６．乙はそれぞれセロ
トニン注射の１．２．３．４．６．７．時間前に投与し
た事を示す。

（２）ラット・カラゲニン足踵浮腫： （Ａ）　　試験法 １群５匹のラット（ＳＤ系雄、２００−２５０ｐ）の右
足に１％カラゲ子ン液０，１露ｌを、左足に生理食塩水
０．１　ｍｌを注射した後、６時間後に殺し、切り離し
た足跡重量を比較して浮腫の指標とした。抑制率は対照
群と薬物投与群のこの指標値より求めた。

（に）皮下投与薬物のラット・カラゲニン足鍍浮肺抑制
率： 上記（２）（Ａ）のカラゲニン注射直前に薬物を皮下投
与した時の投与量−抑制率相関を表５に示す上記（２）
（Ａ）のカラゲニン注射の５０分前に薬物を経口投与し
た時と、５時間前に経口投与した時の足鍍浮鹿抑制率を
調べた。結果を表６に示す。

表６．ラット・カラゲニン足前浮腫の抑制率（チ）（Ｃ
）　　上記（２ＸＡ）のカラゲニン注射５時間前に薬物
を経口投与した時の投与誕−抑制率相関を表７に示す 表７．　ラット・カラゲニン足前浮腫の抑制率（２））
（ｄ）正常及び副腎摘出ラストを生理食塩水と通常食で
５日間飼育後、カラゲニン足前浮腫の試験を行なった。

薬物の皮下投与は上記（２１（Ａ）の方法でカラゲニン
注射直前に、経口投与は５時間前に行なった。結果を表
８に示す。

表８．正常及び副腎摘出ラットでのカラゲニン足岨浮肺
抑制率（％） （３）急性毒性 １群４匹として５種類の投与量で試験化合物をマウス（
ＩＣ’Ｒ系雄、２Ｏ−２５Ｆ）に投与し、投与後６時間
まで観察して急性毒性を調べた。結果を表９に示す。抗
炎症効果３０％有効量ＬＥＤ、。）と３０係致死量（Ｌ
Ｄ３ｏ）よりＬＤ３０／ＥＤ３゜値を求め安全率とした
。ただしＥＤ、ｏ値は表３で求めた値である。

表９．急性毒性： （４）本発明の化合物２００μノの生理食塩水溶液（１
０μｌ）をマウスの片足に注射し、１５分、１時間及び
３時間後の本発明の化合物による浮腫生成を観察した、
結果は表１０に示す通りで、生理食塩水、注射群との差
はなく、本発明化合物に起炎性は認められなかった。。

表１０：マウスの片足に本発明化合物を注射した時の浮
腫経時的変化（５匹の平均で示す）：以上に示した試験
例の結果から、この発明の一般式（１）で示される化合
物は優れた抗炎症・抗リウマチ作用を有し、かつ毒性が
低いことが明らかである。

次にこの発明を実施例により説明するが、この発明はこ
れらに限定されるものではない。

実施例１ 化合物Ａ　　　　２０部 乳　　糖　　　８０部 上記成分を混和し、散剤とする。

実施例２ 化合物Ａ　　　　５０部 デンプン　　　５０部 上記成分を混合し、これをカプセル剤とする。

実施例３ 化合物Ａ　　　　２部 単シロップ　１０部 上記成分をとり、これに精製水を加え、全量を１００と
し、経口用液剤とする。

順人　藤沢薬４品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 −Ａ２−ＮＥ（−（式中、Ａ２は低級アルキレン基を表
   わす）で示される基または結合手、Ｙは式（式中、Ａ３
   は低級アルキレン基を表わす）で示される基、Ａ、は低
   級アルキレン基をそれぞれ意味する〕 で示されるポリアミン化合物またはその医薬として許容
   される塩類の１種以上を含有する抗炎症・抗リウマチ剤
   。