JPH11505243A - Ａｉｉ受容体アンタゴニストの新規な薬理学的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）で示されるある種のアンギオテンシンIIタイプ１受容体アンタゴニストおよびこれらの化合物からなる医薬製剤を使用する多系統臓器不全（MOF）の予防および処置方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ＡII受容体アンタゴニストの新規な薬理学的使用発明の分野 本発明は多系統臓器不全（multiple system organ failure; MOF）の予防およ び／または処置のためのアンギオテンシンIIタイプ１受容体（angiotensin II t ype １ receptor）のアンタゴニストの使用ならびにMOFに対して有効な医薬製剤 の製造に関する。発明の背景 本発明によって新規な薬理学的用途が見出されたアンギオテンシンIIタイプ１ 受容体のアンタゴニストは本技術分野において周知である。しかしながら、MOF に対する効果に関連するこれらの化合物の薬理学的および／または治療的性質に ついては従来まったく報告はなく、何も知られていない。 本発明によれば、一般式ＩのアンギオテンシンIIタイプ１受容体のアンタゴニ ストが用いられる。 式中、Ａは以下の基である。 上に掲げた化合物は、ラセミ型または実質的に純粋なエナンチオマー の形態で使用できる。それらは中性型または塩の形態で、好ましくは生理学的に 許容される塩たとえばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは マグネシウムの塩として使用できる。上掲の化合物は、該当する場合には、加水 分解性のエステル型として投与することもできる。 ＡがＩ：１残基である式Ｉの化合物は、一般名がロサルタン（losartan）で、 欧州特許第253 310号に記載されている。 ＡがＩ：５残基である式Ｉの化合物は一般名カンデサルタン・シレキセチール (candesartan cilexetil)、コード番号：TCV-116 で、欧州特許第459 136号に記 載されている。 ＡがＩ：９残基である式Ｉの化合物は、一般名イルベサルタン（irbesartan） である。 ＡがＩ：13残基である式Ｉの化合物は一般名カンデサルタン（candesartan） で、欧州特許第459 136号に記載されている。 出血および／または外傷は腸間膜臓器への血流を選択的に低下させる血管収縮 応答を誘発する。重症の場合には、出血は循環性ショックに進展し、この状態で は酸素の送達が組織の統合性および機能の維持に不十分になることがある。腸間 膜臓器における循環性ショックの発症には腸管透過性障壁の虚脱を伴い、腸管内 病原体が、腸粘膜を通過することが可能になり、最終的にはリンパ管および血管 を通して全身のコンパートメントに拡散する。微生物の転移を伴う障壁の機能不 全は初期に低下した全身的循環とともに様々な臓器系統（たとえば、腎臓、心臓 、肺臓、止血）の機能不全を招来する。このような破壊的な続発症の一連の発症 が多系統臓器不全（MOF）として定義される。 MOFの処置は極めて経費がかかり、長期にわたる集中治療室での処置が必要に なる。現時点でのMOFの治療努力は生命維持処置、たとえば抗生物質投与、血液 容量の増量、ならびに呼吸の補助を目的としている。しかしながら、腸間膜血流 および酸素送達を維持するための治療的アプローチは現在のところ行われていな い。 重症疾患状態にある患者の腸間膜血流の低下は主として、血漿アンギオテンシ ンII（ＡII）レベルの上昇を伴うレニン−アンギオテンシン系の活性化によって 誘発される。ＡIIの形成を遮断する化合物(すなわち、アンギオテンシン変換酵 素阻害剤：ACE阻害剤)の投与は重症ショック時の腸間膜の酸素飽和を改善するこ とが示されている。 しかしながら、重症ショックの処置のためのACE阻害剤の使用は、それらが非 特異的な酵素阻害剤として作用し、数種の血管活性ペプチド、たとえばブラジキ ニン、サブスタンスＰ、内生性オピオイドの蓄積を生じるという事実によって妨 害される。この結果は、不安定な血圧調節ならびにアレルギー発症および上気道 刺激の危険の増大を招く可能性がある。 したがって、多系統臓器不全の予防および／または処置には、別の改良された 方法の必要性が明らかである。発明の開示 一般式 （式中、Ａは である）の既知化合物またはそれらの生理学的に許容される塩および／もしく は立体化学的異性体が、多系統臓器不全(MOF)の予防および／または処置に有効 であることが全く予期せずに見出された。 式Ｉの化合物によるＡIIタイプ１受容体の薬理学的な特異的遮断は、危篤状態 の患者に匹敵する状態時の胃腸組織の酸素飽和に驚くべき良好な効果を有するこ とが見出されたのである。さらに、血漿ＡII濃度が上昇した状態時におけるこの ようなＡIIタイプ１受容体の特異的な遮断は上部胃腸管における粘膜障壁機能を 増強することが示された。 本発明は、酸素送達の維持効果および胃腸粘膜障壁の陽性刺激効果を有する特 異的ＡIIタイプ１受容体アンタゴニストの投与が、多系統臓器不全の予防および ／または処置に有用であるという驚くべき所見に基づくものである。 式Ｉの化合物は、中性型または塩の形態として、経口的、経直腸的もしくは非 経口的に投与することができる。内臓の酸素飽和および障壁機能に対する作用は 動物において静脈経路によって確立されたが、この作用は使用された投与様式に 依存しない全身作用と考えられることから、この作用は経直腸または経口投与の ような他の投与経路によっても認められるものである。 多系統臓器不全の予防および／または処置のために投与される式Ｉの化合物の 用量は、疾患の重篤度および患者の状態のような様々な因子によって変動する。 経口、経直腸および静脈内投与における投与量範囲は１日１〜500mgの範囲であ る。 本発明の好ましい態様は、式ＩにおいてＡがＩ：１（ロサルタン）またはＩ： ５（TCV-116）の化合物の使用である。科学的試験 動物実験はAnemanら，1995; Anesth．Analg．80号，135-142頁に記載のように 危篤状態の患者に匹敵する状態時に実施した。胃腸酸素飽和は麻酔ブタの急性出 血時（推定血液容量の40％）に試験した。非処置動物群（ｎ＝６）では、40％の 出血後に腸間膜酸素飽和の著しい低下が観察された。ロサルタン処置動物（ｎ＝ ５）には40％出血後も腸間膜酸素送達の低下は認められなかった。 酸を中和する能力は、とくに上位腸管において、また下位部分でも、胃腸粘膜 障壁機能の重要な成分である。以下の実験は麻酔ラットの十二指腸で実施した。 ＡIIを静脈内投与すると、非処置動物において（ｎ＝６）ルミナール酸を中和す る能力の低下が認められた。この阻害は、驚くべきことにＡII受容体ブロッカー のロサルタンによる前処置後には、同用量のＡIIに応答する酸の中和能力の上昇 に逆転した（ｎ＝６）。医薬製剤 慣用の医薬製剤として使用できる。この医薬製剤は注射用溶液の形態とするこ とが好ましいが、他の種類の製剤、たとえば経口投与用溶液もしくは懸濁液、錠 剤またはカプセル剤を使用することもできる。他の投与経路による製剤としては 、舌下錠もしくは溶液、経直腸用溶液、懸濁液または坐剤がある。 医薬製剤は活性成分１mg〜500mg、好ましくは10mg〜250mgを含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ Ｃ０７Ｄ 403/10 ２３５ 403/12 ２３９ 403/12 ２３９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 （式中、Ａは である）の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩および／または立体 化学的異性体の、多系統臓器不全に有効な医薬の製造のための使用。 ２．ＡはＩ：１残基である式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。 ３．ＡはＩ：５残基である式Ｉの化合物の請求項１記載の使用。 ４．活性成分は請求項１に定義された化合物である多系統臓器不全の予防および ／または処置に使用するための医薬製剤。 ５．投与量単位形態である請求項４記載の医薬製剤。 ６．活性成分は、医薬的に許容される担体と配合されてなる請求項４または５記 載の医薬製剤。 ７．活性成分はＡがＩ：１残基の式Ｉの化合物である請求項４〜６のいずれかに 記載の医薬製剤。 ８．活性成分はＡがＩ：５残基の式Ｉの化合物である請求項４〜６のいずれかに 記載の医薬製剤。 ９．ヒトを含む動物の多系統臓器不全の予防および処置方法において、このよう な予防および処置を必要とする宿主に請求項１に定義された化合物の有効量を投 与する方法。 10．ＡはＩ：１またはＩ：５残基である式Ｉの化合物を投与することを特徴とす る請求項９記載の方法。