KR19990014905A - Ａⅱ-수용체 길항제의 신규 약학적 용도 - Google Patents

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Abstract

화학식 (Ⅰ)의 특정 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체 길항제 및 이들 화합물을 함유하는 제약 제제를 사용한 MOF 예방 및 치료 방법.

Description

ＡⅡ-수용체 길항제의 신규 약학적 용도
본 발명이 그의 신규 약학적 용도를 발견한 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체 길항제는 당업계에서 공지된 것이다. 그러나, MOF에 대한 효과에 대해서 이들 화합물의 제약 특성 및(또는) 치료 특성에 관하여 보고되거나 알려진 것은 없었다.
본 발명과 관련하여, 하기 화학식Ⅰ의 안지오텐신 Ⅱ 타입 1이 사용된다:
상기 식에서, A는 다음과 같은 잔기이다.
상기 화합물은 라세미 형태 또는 실질적으로 순수한 에난티오머의 형태로 사용될 수 있다; 그들은 중성 형태 또는 염, 바람직하게는 생리학적으로 허용가능한 염 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘염의 형태로 사용될 수 있다. 가능한 경우, 상기 화합물들은 가수 분해성 에스테르 형태로 사용될 수 있다.
A가 Ⅰ:1잔기인 화학식Ⅰ의 화합물은 일반명 로사르탄 (losartan)을 가지며, 유럽 특허 제253 310호에 공지되어 있다.
A가 Ⅰ:5잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 일반명은 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 코드 번호TCV-116이며, 유럽 특허 제459 136호에 공지되어 있다.
A가 Ⅰ:9잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 일반명은 이르베사르탄 (irbesartan)으로 공지되어 있다.
A가 Ⅰ:13잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 일반명은 칸데사르탄 (candesartan)이며, 유럽 특허 제459 136호에 공지되어 있다.
출혈 및(또는) 외상은 우선적으로 장막간 기관으로의 혈류를 감소시키는 혈관 수축 반응을 유도한다. 심한 경우, 출혈은 순환계 쇼크 즉, 산소 전달이 불충분하여 조직 보전 및 기능을 유지하지 못하는 상태로 전파될 수 있다. 장막간 기관에서 순환계 쇼크의 징후는 장 투과 배리어 (barrier)의 붕괴를 포함하며, 장 병원균이 장의 점막을 통과하게 되어 결국에는 임파선 및 혈관을 경유하여 전신계의 각 부분으로 퍼진다. 세균의 전위와 함께 배리어 기능 장해는 초기에 손상된 체순환과 더불어 여러 가지 기관계 (예를 들어, 신장, 심장, 허파, 지혈)의 기능 파괴를 초래한다. 그러한 순차적인 파괴적 결과의 발전이 다발 장기 부전 (MOF)의 특징이 된다.
MOF 치료는 매우 비싸고 집중적인 치료 단위에서 장기간의 치료를 요한다. 오늘날 MOF 치료에서 치료상 노력은 예를 들어 항생 물질, 혈액 용량 팽창 및 호흡 보조와 같은 생명을 유지하는 치료를 지향하고 있다. 그러나, 장막간 혈류 및 산소 전달을 유지하기 위한 치료상 접근법은 오늘날 가능하지 않다.
중병의 환자에 있어서 장막간 혈류의 감소는 높아진 플라스마 안지오텐신 Ⅱ (AⅡ) 농도와 함께 레닌-안지오텐신계의 활성화에 의해서 주로 일어난다. AⅡ의 생성을 억제하는 화합물 (즉, 안지오텐신 전환 효소 억제제, ACE-억제제)의 투여는 심한 쇼크시, 장막간 산소화를 향상시키는 것을 보았다.
그러나, 심한 쇼크 치료를 위한 ACE 억제제의 사용 결과, 그들은 비특이적 효소 억제제로서 작용하며, 몇몇 혈관 작용성 펩티드 (예를 들어, 브라디키닌, 서브스턴스 피 (subst. P), 내인성 오피오이드)의 축적을 초래한다는 사실에 의해서 제한된다. 이러한 결과는 불안정한 혈압 조절 뿐 아니라 알레르기 징후 및 상부 기도 자극에 대한 위험을 증가시킬 수 있다.
그러므로, 다발 장기 부전의 예방 및(또는) 치료를 위한 대안적 개선된 방법이 필요하다는 것을 인식할 것이다.
<발명의 개시>
하기 화학식Ⅰ의 공지된 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및(또는) 입체화학 이성질체가 다발 장기 부전 (MOF)의 예방 및(또는) 치료에 효과적이라는 것이 예기치 않게 밝혀졌다.
<화학식Ⅰ>
상기 식에서, A는 다음과 같은 잔기를 갖는다.
화학식Ⅰ에 따른 화합물로 AⅡ 타입 1 수용체를 약학 특이적으로 차단하는 것이 놀랍게도 중병 환자의 상태와 유사한 상태에서 위-장 조직 산소화에 우수한 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 또한, 플라스마 Ⅱ 농도가 증가된 상태 중의 그러한 AⅡ 타입 1 수용체의 특이적 차단은 상부 위장계에서 점막성 배리어 기능을 강화시키는 것으로 보여진다.
본 발명은 산소 전달 유지 효과 및 위장 점막 배리어의 양성 반응의 효과를 갖는 특이적 AⅡ 타입 1 수용체 길항제의 투여가 다발 장기 부전의 예방 및(또는) 치료에 유용하다는 본 발명자들의 놀라운 발견을 기초로 하고 있다.
화학식Ⅰ의 화합물은 중성 형태 또는 염의 형태로 경구, 직장 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 내장의 산소화 및 배리어 기능에 대한 효과가 정맥 경로에 의해 동물에서 입증되었지만, 효과는 사용되는 투여 형태에 의존하지 않는 전신계 효과이며, 따라서 직장 또는 경구 투여와 같은 투여의 다른 경로로도 효과를 볼 수 있을 것이라고 믿어진다.
다발 장기 부전의 예방 및(또는) 치료용으로 투여될 화학식Ⅰ에 따른 화합물의 투여량은 질병의 심한 정도 및 환자 상태와 같은 인자에 따라서 변할 것이다. 경구, 직장 또한 정맥 투여에서 투여량의 범위는 1 일 1 내지 500 mg 정도가 될 것이다.
본 발명의 방법은 A가 I:1잔기 (로사르탄) 또는 I:5잔기 (TCV-116)를 갖는 화학식Ⅰ의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
<과학적 시험>
1995 년, 안네만 (Aaneman) 등의 문헌[Anesth, Analg. No 80, p 135-142]에 기재된 대로, 동물 실험은 중병의 환자 상태와 유사한 상태 중에서 수행되었다. 급성 출혈 (추정된 혈액 용량의 40 %) 동안 마취시킨 돼지에서 위장 산소화를 연구하였다. 처리되지 않은 동물군 (n=6)에서, 40 % 출혈에 이어서 장막간 산소화에서 심한 감소가 관찰되었다. 로사르탄 처리된 동물 (n=5)에서는 40 % 출혈에 이어서 장막간 산소 전달에서의 감소가 전혀 보이지 않았다.
산을 중성화하는 능력은 위장 점막 배리어 기능, 특히 상부 장에서 그러나 보다 낮은 부분에서도 중요한 요소이다. 이어지는 실험은 마취시킨 래트 십이지장에서 수행되었다. AⅡ의 정맥 투여 후에, 처리되지 않은 동물 (n=6)에서는 장관 내(luminal)의 산을 중성화시키는 능력이 감소되었다. 놀랍게도, AⅡ-수용체 차단제 로사르탄으로 전처리 후에 동일 투여량 AⅡ에 반응함으로, 이러한 억제가 역전되어 산 중성화 능력이 강화되었다 (n=6).
<제약 제제>
종래의 제약 제제가 사용될 수 있다. 제약 제제는 우선적으로 주사 용액의 형태일 수 있지만, 또한 다른 종류의 제제 예를 들어, 경구 용액 또는 현탁액, 정제 또는 캡슐을 사용할 수 있다. 투여의 또다른 경로로는 설하 정제 또는 용액 및 직장 용액, 현탁액 또는 렉티올 (rectiol)이 있다.
제약 제제는 활성 물질 1 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg을 포함한다.
본 발명은 다발 장기 부전 (MOF)의 예방 및(또는) 치료용 안지오텐신 Ⅱ 타입 1 수용체 길항제의 용도 및 MOF에 대한 효과를 갖는 제약 제제의 제조에 관한 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 생리적으로 허용가능한 염 및(또는) 입체 화학 이성질체의 다발 장기 부전에 대한 효과를 갖는 의약의 제조에서의 용도.
    화학식Ⅰ
    상기 식에서, A는 다음의 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 I:1잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 용도.
  3. 제1항에 있어서, A가 I:5잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 용도.
  4. 활성 성분이 제1항에서 정의된 화합물인, 다발 장기 부전의 예방 및(또는) 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
  5. 제4항에 있어서, 단위 투여량 형태의 제약 제제.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 활성 성분을 함유하는 제약 제제.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 A가 I:1잔기인 화학식Ⅰ의 화합물을 함유하는 제약 제제.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 A가 I:5잔기인 화학식Ⅰ의 화합물을 함유하는 제약 제제.
  9. 제1항에서 정의된 화합물의 유효량을 다발 장기 부전의 예방 및 치료를 필요로 하는 숙주에 투여하는, 사람을 포함한 포유 동물에서의 다발 장기 부전의 예방 및 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, A가 I:1잔기 또는 I:5잔기인 화학식Ⅰ의 화합물의 투여를 특징으로 하는 방법.
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