CZ20003080A3 - Farmaceutický prostředek obsahující agonistu receptoru pro angiotensin II 2.typu a jeho použití - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prostředek obsahující agonistu receptoru pro angiotensin II 2. typu, kterým může být peptid nebo peptidomimetikum, kde uvedený prostředek je použitelný pro léčbu a profylaxi onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého trakčníku a multiorgánové selhání

Description

Farmaceutický prostředek obsahující agonistu receptoru pro angiotensin II 2.typu a jeho použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku obsahujícího agonistu receptoru 2. typu pro angiotensin II, stejně jako způsobů pro profylaxi a léčbu onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku a mnohočetné orgánové selhávání.

Dosavadní stav techniky

Funkční onemocnění gastrointestinálního traktu jsou velmi běžná a jsou charakterizována nepřítomností známek organického onemocnění, jako jsou peptické vředy nebo colitis ulcerosa. Příznaky mohou být způsobeny orgánovým onemocněním, jak je tomu například u peptických vředů, ale častěji jsou neznámého původu, tj. není. známá orgánová patologie ve střevu při různých diagnostických procedurách. V klinické praxi se tyto příznaky dělí do dvou skupin: dyspepsie (non-ulcerosní dyspepsie, funkční dyspepsie, non-organická dyspepsie) nebo syndrom dráždivého tračníku, podle toho, zda jsou příznaky převládající v horní nebo dolní části střeva, v příslušném pořadí. Dále, v jednotlivých případech se mohou příznaky z těchto dvou skupin významně překrývat.

Dyspepsie a syndrom dráždivého tračníku jsou dva z nejčastějších zdravotních problémů v populaci. Epidemiologické studie popisují prevalenci 25-30% ročně, pokud jsou omezeny na jedince s recidivujícími břišními příznaky.

• ·

Přesné mechanismy odpovědné za tyto gastrointestinální problémy jsou dosud neznámé. Předpokládá se, že souvis! s dyskoordinací funkčního stavu v různých segmentech střeva a/nebo se zvýšenou sensitivitou sensorického systému zprostředkujícího vnímání. V oboru začíná být zřejmé, že subjektivní příznaky jsou integrovanou odpovědí na změny podfunkcí střeva; tj. rovnováhy mezi trávením samotným a ochrannou funkcí střevní sliznice (ochranná sekrece, motilita a imunologický systém jedince).

Jednou dobře známou skupinou dyspeptických příznaků jsou příznaky související s kyselinou. Definicí dyspepsie související s kyselostí je to, že dojde ke zmírnění příznaků po snížení kyselosti žaludečního prostředí pomocí antacid nebo činidel inhibujících žaludeční sekreci. Podmínkou dyspeptických příznaků souvisejících s kyselinou je to, že kyselina v lumen přichází do kontaktu se superficiálními slizničními buňkami, ve kterých jsou umístěny sensorické receptory. K tomuto nedochází za normálních podmínek, protože kontinuální transport kapaliny a hydrogenuhličitanů způsobuje vznik neutrálního kompartmentu na povrchu sliznice. Tato významná neutralizace kyseliny na povrchu sliznice závisí na objemu alkalické sekrece a na transportu a míšení obsahu lumen pomocí koordinovaných pohybů stěny střeva. Pokud je proces neutralizace povrchu oslaben, například stresovým stavem nebo působením léků (například nesteroidních protizánětlivých léků), tak může dojít k okyselení sliznice, které způsobí pocit břišního dyskomfortu buď přímou aktivací slizničních receptorů pro kyselinu, nebo nepřímo v důsledku změněné motility stěny, která je registrována nociceptory ve svalovině střeva.

• · ·· ··

Dyspepsie způsobená peptickými vředy může léčena antacidy a inhibitory žaludeční sekrece kyseliny. Vředům podobné dyspeptické příznaky bez známé organické příčiny jsou obvykle citlivé na podobnou léčbu. Jak bylo uvedeno výše, dyspepsie související s kyselým prostředím je definována zmírněním příznaků při užívání neutralizačních činidel nebo inhibitorů žaludeční produkce kyseliny, například za použití inhibitorů protonové pumpy nebo antagonistů receptorů pro histamin 2. typu. Nicméně, první typ léčby má krátkou účinnost a neutralizační činidla musejí být podávána opakovaně během dne. Druhá uvedená léčiva mají tu nevýhodu, že jsou nákladná a značně ovlivňují fyziologii střeva, protože nedostatečná sekrece žaludeční kyseliny zvyšuje riziko střevních a/nebo systémových infekcí. Prokinetika, jako je cisaprid, ovlivňující motilitu stěny střevní; anticholinergní sloučeniny inhibující sekreci kyseliny a kontrakce stěny; stejně jako analogy prostaglandinů napomáhající integritě sliznice; jsou dalšími léky používanými pro léčbu dyspeptických příznaků a IBS, obvykle s nízkou účinností a značnou frekvencí nežádoucích účinků. Z uvedených faktů vyplývá, že terapeutické režimy pro léčbu funkčních onemocnění střeva jsou nedostatečné a dostupné režimy mají značné nevýhody.

Jiným stavem, při kterém jsou narušeny ochranné funkce sliznic gastrointestinálního traktu, je mukltiorgánové selhání, MOF. Vážný fyzický stres organismu (život-ohrožující onemocnění, způsobené například popáleninami nebo mechanickým mnohočetným traumatem) vyvolává regulační cévní rekci spojenou se zhoršením funkčního stavu jiných než vitálních orgánů, přednostně mesenteriálních orgánů. Porušené ochranné funkce sliznice jsou spojeny se žaludečními erosemi způsobenými kyselinou a s krvácením (hemorhagická stresová gastritis) a umožňují průnik střevních patogenů přes střevní sliznici a

epitel do systémového oběhu přes lymfatické a krevní cévy.

Toto může mít závažné následky, protože průnik mikrobů vyvolává systémovou zánětlivou odpověď, která vede, společně s primárně narušenou systémovou cirkulací, k funkčnímu selhávání různých vzdálených orgánů, například ledvin, srdce, plic a hemostázy. Takový postupný rozvoj devastujících následků je definován jako multiorgánové selhání (MOF).

Léčba multiorgánového selhání je velmi nákladná a toto selhání vede k dlouhodobé léčbě na jednotkách intenzivní péče. Terapie MOF je zaměřena zejména na udržení základních životních funkcí a spočívá v podávání antibiotik, expanzi objemu a respirační podpory. Protože klíčovým momentem při vzniku MOF je dysfunkce slizniční bariery, mohou terapeutické strategie podporující ochranné funkce sliznice zlepšovat nebo bránit vzniku tohoto stavu.

Systém renin-angiotensin je regulační osa, která primárně reguluje homeostasu cirkulace, ale která také značně ovlivňuje funkce střeva. Jedním významným faktorem v systému reninangiotensin je angiotensin II. Angiotensin II je polypeptid, přesněji oktapeptid, který se vyskytuje v séru savců, včetně lidí. Je hormonálně uvolňován při stresovém stavu a má vasokonstrikční a proto hypertensivní efekt. Také stimuluje sekreci aldosteronu z nadledvin, která také způsobuje vzestup krevního tlaku. Je produkován systémem renin-angiotensinaldosteron konversí angiotensinu I působením angiotensinkonvertujícího enzymu, ACE.

Ačkoliv byla již určitou dobu předpokládána existence podtypů receptorů pro angiotensin, byly definitivní důkazy heterogenity receptoru pro angiotensin II získány až za použití nedávno vyvinutých antagonistů receptorů pro angiotensin II, jako je například sloučenina DuP 753 • ·

• · · · · · · · • · · · ·«·· • · · ····· ·· · • · · · · · · • ·· ·· · · · · (losartan) a PD 123177. Místa mající vysokou afinitu pro DuP 753 jsou označena jako místa 1 - receptory pro angiotensin II 1 typu, a místa mající vysokou afinitu pro PD 123177 jsou označena jako místa 2 - receptory pro angiotensin II 2 typu. Funkce receptorů pro angiotensin II 2. typu zůstává i přes veškeré výzkumy nejasná.

Aktivace receptorů pro angiotensin II 2. typu se účastní redukce mesenteriálního krevního toku a snížení ochranných funkcí sliznic v průběhu různých stresových stavů. Proto je jedním možným způsobem pro prevenci dyspeptických příznaků a MOF blokáda tvorby angiotensinu II. Tato blokáda může být provedena podáním inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE-inhibitorů), tj. sloučenin blokujících tvorbu angiotensinu II. Bylo například prokázáno, že tato metoda zlepšuje mesenteriální oxygenaci během vážného šokového stavu.

Použití ACE-inhibitorů pro léčbu onemocnění střeva je však znemožněno tím, že působí jako nespecifické inhibitory enzymů, což vede k akumulaci několika vasoaktivních peptidů, například bradykininu, substance a endogenních opioidů. Toto může vést k nestabilitě krevního tlaku, stejně jako zvýšenému riziku alergických projevů a iritace horních cest dýchacích. Jin-ou cestou pro prevenci MOF je blokáda receptorů pro angiotensin II 1. typu. Ta je známá z patentové přihlášky PCT/SE96/0062 (patentová ochrana ze švédské patentové přihlášky č. 95018818), kde je popsáno použití antagonistů receptoru pro angiotensin II 1. typu pro léčbu a profylaxi MOF. Účinkem těchto antagonistů je farmakologicky specifická blokáda receptorů pro angiotensin II 1. typu, která vede ze zvýšení oxygenace gastrointestinální tkáně a nakonec k posílení ochranných funkcí sliznice v horním gastrointestinálním traktu.

• 4 '4 ·· ·· ·· • · · 4 · · · • · · 4 4 · · • 4 4 4 ·· · · φ • 4 4··· ·· ·· ·· ··

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčbu, stejně jako způsob léčby, stavů postihujících alimentární trakt, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku nebo multiorgánové selhávání.

Vynález je založen na nové, dosud neznámé funkční úloze podtřídy receptorů pro angiotensin II. Bylo zjištěno, že selektivní stimulace receptorů pro angiotensin II 2. typu vyvolává významnou aktivaci alkalické sekrece gastroduodenální sliznicí a aktivaci motility střeva, což vede k posílení střevní slizniční membrány, což působí proti poruchám alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku nebo multiorgánové selhání.

Proto se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednoho agonistu receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Vynález se také týká použití agonisty receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné-soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je dyspepsie nebo multiorgánové selhání.

Dále se vynález týká způsobu léčby a/nebo prevence stavů vybraných ze skupiny skládající se z onemocnění alimentárního traktu, jako je dyspepsie, syndrom dráždivého tračníku a/nebo multiorgánové selhávání u pacienta, při kterém je uvedenému pacientovi podáno účinné množství alespoň jednoho agonisty receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

• 0 • 0 00 00 00 «· 0 0 0 « · * 0 * 0 0 0 0

00000 00 · • · 0 0 0 0 0 00 00 0 0 0 0

Charakteristické vlastnosti předkládaného vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a připojených patentových nároků.

Termín agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu, jak je zde použit, označuje jakoukoliv sloučeninu, která se specificky váže na - a tak stimuluje - receptory pro angiotensin II 2. typu.

Termín pacient, jak je zde použit, označuje všechny druhy savců, včetně lidí, které potřebují léčbu a/nebo profylaxi podle předkládaného vynálezu.

Předkládaný vynález se týká agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Agonistou použitým podle předkládaného vynálezu může být jakákoliv substance, získaná z přirozených zdrojů nebo syntetizována chemicky a/nebo metodami genetického inženýrství, která účinkuje jako agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu. Agonista může být peptid nebo peptidomimetikum s vysokou selektivitou pro receptor pro angiotensin II 2. typu.

Příklady peptidů působících jako agonisté receptoru pro angiotensin II 2. typu pro použití v předkládaném vynálezu jsou p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo N-a-nikotinoylTyr-(N-a-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH.

Pokud je použit p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II, tak je výhodně podán pacientovi přímo do krevního řečiště. Tento • ··· • fl fl · fl fl peptid má krátký poločas a proto působí pouze omezenou dobu.

To umožňuje snadnou kontrolu účinků.

Nicméně, protože mnoho peptidů, včetně p-aminofenylalanin⁶angiotensinu II, je obtížně použitelných přímo jako léčiva z důvodů jako je například špatná rozpustnost, špatná gastrointestinální absorpce a krátký biologický poločas, může být výhodnější použití peptidomimetik. Peptido-mimetikum může obsahovat elementy, které napodobují sterické rysy peptidu a může si zachovávat určitý peptidový charakter.

Peptidomimetikum však nemusí obsahovat peptidové fragmenty a může být tvořeno organicko molekulou. Peptidomimetikum může být organická molekula obsahující biarylové, arylheteroarylové nebo biheteroarylové fragmenty, které mohou být navázány na monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahující dusík prostřednictvím spojovací skupiny o jednom, dvou nebo třech atomech. Selektivní agonista receptoru pro angiotensin II 2. typu může být analog neselektivního ligandu pro receptory pro angiotensin II 2. typu, kterým je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2(n-butyloxykarbonylsulfonamido)-5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.

Je výhodné používat selektivního agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu. Nicméně, je také možno použít neselektivních agonistů pro angiotensin II 2. typu. Pro blokování negativní účinků těchto neselektivních agonistů způsobených jejich vlivem na receptory pro angiotensin II 1. typu je vhodné kombinoval tyto prostředky s antagonisty receptoru pro angiotensin II 1. typu, což způsobí blokádu receptorů pro angiotensin II 1. typu. Několik antagonistů receptoru pro angiotensin II 1. typu je v oboru známo; příklady vhodných substancí jsou popsány například v patentové přihlášce PCT/SE96/00602 (Švédská patentová přihláška č. 9501881-8).

* • · · · • · · · • ·»· · · • 9 9 • 9 • · • · • ·

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být jakékoliv běžně používané farmaceutické prostředky. Kromě agonistů receptoru pro angiotensin II 2. typu mohou farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahovat také jiné substance, jako jsou například fyziologicky přijatelná pomocná činidla, například rozpouštědla, adjuvans, nosiče a/nebo vhodná konzervační činidla. Výhodně mají farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu formu roztoků pro injekce, ale mohou být také ve formě roztoků, suspenzí, tablet nebo kapslí pro orální, sublinguální nebo rektální podání.

Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu jsou určené pro profylaxi a/nebo léčbu multiorgánového selhání a jiných onemocnění postihujících alimentární trakt.

Způsob podle předkládaného vynálezu tak umožňuje léčbu a/nebo prevenci onemocnění alimentárního nebo gastrointestinálního traktu. Příklady takových onemocnění jsou xerostomie, gastro-oesophageální reflux, oesophagitis, gastritis, gastroparesis, gastro-duodenální vředová choroba, non-ulcerosní dyspepsie, hyperacidita, pancreatitis, onemocnění žlučových cest, coeliacia, Crohnova nemoc, colitis ulcerosa, průjem, zácpa, syndrom dráždivého tračníku, kolika, dysphagie, obezita, zvracení, nausea, poruchy trávení a Sjógrenův syndrom.

Vynález bude dále vysvětlen v následujících příkladech.

Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

·· ·· * »9 99 * 4 49 9 4 9 ·

9 4 4 9 · 4 « 4 4 4 4 494 *44 9 4 9

444 44 4»

4 · 4 • 444

4 4 · • 4 9 4 • 4 44

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

V tomto příkladu byl použit agonista receptoru pro angiotensin II 2.typu p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II, peptid získaný od SIGMA (produkt č. A1811). Tento agonista byl podán íntravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření alkalické sekrece sliznice duodena (metoda je popsána v Flemstrom et al., Tím. J. Physiol. 1982, 243: G348). Bylo zjištěno, že se zvyšující se rychlostí infuse sloučeniny se znatelně stimuluje alkalinizace sliznice způsobem závislým na dávce, jak je uvedeno v následující tabulce.

Pro další ilustraci receptorové specificity agonisty byl tento agonista také podán za přítomnosti specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II 2.typu (PD123319, 200 gg/kg, íntravenosně), bez jakýchkoliv vážnějších nežádoucích účinků na celkové parametry, jako je průměrný arteriální tlak. Takto byla zrušena alkalinizace sliznice. Tato skutečnost je také ilustrována v tabulce 1, v pravém sloupci.

Hodnoty uvedené v tabulce představují skupinové průměry (± standardní odchylka) úrovně sekrece po 30 minutové infusi.

Tabulka 1

Dávka agonisty (gg/(kg.h)	Alkalická sekrece sliznice (gEkv./(cm střeva.h)
	Krysy ošetřené agonistou (n=5)	Krysy ošetřené agonistou za přítomnosti antagonisty (n=5)
0	12 + 1	11 ± 1,5
0,75	11 ± 1	12 ± 2
2,5	19 ± 3	12 ± 2
7,5	25 ± 4	14 ± 2,5
25	25 ± 3	18 ± 4

Příklad 2

V tomto příkladu byl použit agonista receptoru pro angiotensin II 2.typu CGP 42112A (N-a-nikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH), peptid získaný od NEOSYSTEM S.A., Francie (produkt č. SC-431). Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.

Bylo zjištěno, že jediná dávka CGP 42112A (0,1 gg/kg x min) zvyšuje sekreci hydrogenuhličitanů duodenální sliznici, jak je uvedeno v následující tabulce 2. Současné podání specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II l.typu losartanu (10 mg/kg i.v.) nemělo vliv na stimulační odpověď, jak je uvedeno v následující tabulce.

Pro další ilustraci receptorové specificity agonisty byl CGP 42112A také podán za přítomnosti specifického antagonisty receptoru pro angiotensin II 2.typu (PD123319, 200 gg/kg,

intravenosně). Takto byla účinně blokována alkalická sekrece sliznice. Tato skutečnost je také uvedena v tabulce 2.

Tabulka 2

Dávka'agonisty	Zvýšení alkalické sekrece duodenální sliznice
(pg/kg x min)	(% zvýšení vzhledem k základnímu stavu)
	Krysy ošetřené	Krysy předem	Krysy předem
	agonistou	ošetřené	ošetřené
	samotným	losartanem	PD123319
0,1	58	55	3

Příklad 3

V tomto in vivo příkladu byl použit endogenní ligand receptorů pro angiotensin II, angiotensin II, který byl získán od SIGMA. Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou, které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.

Bylo zjištěno, že angiotensin II podaný samostatně nezvyšuje alkalickou sekreci duodenální sliznice, jak je uvedeno v následující tabulce 3.

Po předcházejícím podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II I.typu losartanu (10 mg/kg intravenosně) stimulovala infuse angiotensin II alkalickou sekreci duodenální sliznice, jak je zřejmé z následující tabulky.

Současné podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II 2. typu PD 123319 (200 gg/kg i.v. účinně blokovalo stimulační odpověď, jak je také zřejmé z následující tabulky.

• · ·· ·· ·· • · · · ·· ··

Tabulka 3

Dávka agonisty	Zvýšení alkalické sekrece duodenální sliznice
^g/kg x min)	(% zvýšení vzhledem k základnímu stavu)
	Krysy ošetřené	Krysy předem	Krysy předem
	agonistou	ošetřené	ošetřené
	samotným	losartanem	PD123319
0,25	0	23	6
0,75	0	92	8

Příklad 4

V tomto in vivo příkladu byl použit neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II L-162312, nepeptidová sloučenina. Tento agonista byl podán intravenosně krysám anestesovaným chloralosou (n = 6) , které byly připraveny pro in-situ měření způsobem uvedeným v příkladu 1.

Po předcházejícím podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II I.typu losartanu (10 mg/kg intravenosně) stimulovala infuse L162313 (0,3 mg/kg bolusová i.v. injekce s následující kontinuální infusí 0,03 mg/kg.h) alkalickou sekreci duodenální sliznice o 86% vzhledem k základnímu stavu.

Současné podání specifického antagonisty receptorů pro angiotensin II 2. typu PD 123319 (200 gg/kg i.v. účinně blokovalo stimulační odpověď na L162313 u zvířat předléčených losartanem.

Claims (55)

1. Patentové nároky

   1. Farmaceutický prostředek obsahující alespoň jednoho agonistu receptorů pro angiotensin II 2. typu nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl vyznačující se tí m, že uvedený agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II
2. 2. typu, a tím, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.

   2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.
3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že agonistou je syntetická substance.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-3 vyznačující se tím, že agonista je selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu.
5. 5. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-3 vyznačující se tím, že agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a že uvedený farmaceutický prostředek dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II l.typu.
6. 6. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že agonista je peptid.
7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (Ν-α-nikotinyl-Tyr-(N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).
8. 8. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se tím, že agonista je peptidomimetikům.
9. 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2(n-butyloxykarbonylsulfonamido)-5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.
10. 10. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-9 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu onemocnění alimentárního traktu.
11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedené onemocnění je funkční onemocnění gastrointestinálního traktu.
12. 12. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-11 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu dyspepsie nebo syndromu dráždivého tračníku.
13. 13. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-11 vyznačující se tím, že je určen pro profylaxi a/nebo léčbu multiorgánového selhání.
14. 14. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-13 ·· · ·· ·· ·· · · • ·>·· « · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ··· · · ·· · · ·· vyznačující se tím, že je vyroben pro orální podání.
15. 15. Farmaceutický prostředek podle jakéhokoliv z nároků 1-13 vyznačující se tím, že je vyroben pro injekční podání.
16. 16. Použití agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi onemocnění alimentárního traktu, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II

    2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.
17. 17. Použití podle nároku 16, dyspepsie.
18. 18. Použití podle nároku 16, syndrom dráždivého tračníku.
19. 19. Použití podle nároku 16, multiorgánové selhání.

    kde uvedeným onemocněním je kde uvedeným onemocněním je kde uvedeným onemocněním je
20. 20. Použití podle substance získaná jakéhokoliv z nároků 16-19, z přirozených zdrojů.

    kde agonista je
21. 21. Použití podle jakéhokoliv z nároků syntetická substance.

    16-19, kde agonistou je
22. 22. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-21, selektivní agonista receptorů pro angiotensin kde agonista je

    II 2. typu.

    • · · · · * · · · ·· · • · · · · · · · ·· · • · · · · · ··· · · · · · · · · ·· · · · · · ·· ··· · · ·· · · · ·
23. 23. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-21, kde agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a kde uvedený lék dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II l.typu.
24. 24. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-23, kde agonista je peptid.
25. 25. Použití podle nároku 24, kde peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (Ν-α-nikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).
26. 26. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-23, kde agonista je peptido-mimetikum.
27. 27. Použití podle nároku 26, kde peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2 (n-butyloxykarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.
28. 28. Použití agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi funkčních onemocnění gastrointestinálního traktu, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.
29. 29. Použití podle nároku 28, kde uvedeným onemocněním je dyspepsie.

    • 9 · · · ·· ·· 9 9

    9 9 9 9 9 · · ·. · * · · • · · 9 9 0 9 9 9 9 9 • 9 · · · · ··· · · · · 9

    9·· 99 9 9999

    99 090 99 ·· 9 · 99
30. 30. Použití podle nároku 28, kde uvedeným onemocněním je syndrom dráždivého tračníku.
31. 31. Použití podle nároku 28,, kde uvedeným onemocněním je multiorgánové selhání.
32. 32. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-31, kde agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.
33. 33. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-31, kde agonistou je syntetická substance.
34. 34. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-33, selektivní agonista receptorů pro angiotensin kde agonista je II 2. typu.
35. 35. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-33, kde agonista je neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu a kde uvedený lék dále obsahuje alespoň jednoho antagonistů receptorů pro angiotensin II I.typu.
36. 36. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-35, kde agonista je peptid.
37. 37. Použití podle nároku 36, kde peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (N-ct-nikotinyl-Tyr- (N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).
38. 38. Použití podle jakéhokoliv z nároků 28-35, kde agonista je peptido-mimetikům.
39. 39. Použití podle nároku 38, kde peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyi-2• · • 4 4 4 • 9 4 • · · • 99

    99 999

    9 9 99

    I 9 9 9 » 9 4 4 ft · 9 9 9

    -ethyl-3-[[4-[2 (n-butyloxykarbonylsulfonamido) -5-isobutyl-3-thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.
40. 40. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-39, kde uvedený lék je vyroben pro orální podání.
41. 41. Použití podle jakéhokoliv z nároků 16-39, kde uvedený lék je vyroben pro injekční podání.
42. 42. Způsob léčby a/nebo prevence onemocnění vybraných ze skupiny skládající se z onemocnění alimentárního traktu u pacienta vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství alespoň jednoho agonisty receptorů pro angiotensin II 2.typu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, kde uvedený agonista je buď selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, nebo neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, s podmínkou, že pokud je uvedený agonista neselektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2.typu, tak je určen pro použití v kombinaci s antagonistou receptorů pro angiotensin II l.typu.
43. 43. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je funkční onemocnění gastrointestinálního traktu.
44. 44. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je dyspepsie.
45. 45. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je syndrom dráždivého tračníku.
46. 46. Způsob podle nároku 42 nebo 43 vyznačující se tím, že uvedeným onemocněním je multiorgánové selhání.

    00 0 00 ·· 00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 • 0 · 000· 0000 0 0 0 00 000000 00 0 000 00 0 0000

    00 000 00 00 00 00
47. 47. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-46 vyznačující se tím, že agonista je substance získaná z přirozených zdrojů.
48. 48. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-46 vyznačující se tím, že agonistou je syntetická substance.
49. 49. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-48 vyznačující se tím, že agonista je selektivní agonista receptorů pro angiotensin II 2. typu.
50. 50. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-49 vyznačující se tím, že agonista je peptid.
51. 51. Způsob podle nároku 50 vyznačující se tím, že peptid je p-aminofenylalanin⁶-angiotensin II nebo (N-anikotinyl-Tyr-(N-a-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH).
52. 52. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-49 vyznačující se tím, že agonista je peptidomimetikum.
53. 53. Způsob podle nároku 52 vyznačující se tím, že peptido-mimetikum je organická molekula strukturálně podobná neselektivním ligandům receptorů pro angiotensin II 2.typu, jako je 5,7-dimethyl-2-ethyl-3-[[4-[2 (nbutyloxykarbonylsulfon-amido)-5-isobutyl-3thienyl]fenyl]methyl]-imidazo[4,5-b]pyridin.
54. 54. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-53 vyznačující se tím, že uvedený agonista je podán orálně.

    9 · ·* 99 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    99 9 99 9 999 99 99 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    99 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
55. 55. Způsob podle jakéhokoliv z nároků 42-53 vyznačující se tím, že uvedený agonista je podán injekčně.