RU2423692C2 - Вещества для профилактики и лечения панкреатита - Google Patents

Вещества для профилактики и лечения панкреатита Download PDF

Info

Publication number
RU2423692C2
RU2423692C2 RU2007143980/15A RU2007143980A RU2423692C2 RU 2423692 C2 RU2423692 C2 RU 2423692C2 RU 2007143980/15 A RU2007143980/15 A RU 2007143980/15A RU 2007143980 A RU2007143980 A RU 2007143980A RU 2423692 C2 RU2423692 C2 RU 2423692C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
receptor
ht2a
pancreatitis
ht2a receptor
activity
Prior art date
Application number
RU2007143980/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007143980A (ru
Inventor
Исаму ЯМАГУТИ (JP)
Исаму ЯМАГУТИ
Кентаро ХАМАДА (JP)
Кентаро ХАМАДА
Ясунари КАСИХАРА (JP)
Ясунари КАСИХАРА
Original Assignee
ЮЭмЭн ФАРМА ИНК.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЮЭмЭн ФАРМА ИНК. filed Critical ЮЭмЭн ФАРМА ИНК.
Publication of RU2007143980A publication Critical patent/RU2007143980A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2423692C2 publication Critical patent/RU2423692C2/ru

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • G01N33/942—Serotonin, i.e. 5-hydroxy-tryptamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/06—Gastro-intestinal diseases
    • G01N2800/067—Pancreatitis or colitis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и касается способа определения веществ-кандидатов в качестве профилактических и терапевтических агентов при панкреатите, включающий: определение активности связывания (pKis) тестируемого вещества с рецепторами 5-НТ2А и 5-НТ2В; и определение тестируемого вещества как вещества-кандидата в качестве профилактического и терапевтического агента при панкреатите, если активность связывания с 5-НТ2А рецептором, по меньшей мере, на 1,0 больше активности связывания с 5-НТ2В рецептором. Изобретение обеспечивает профилактику и лечение панкреатита. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармакологическим веществам для профилактики и лечения панкреатита.
Уровень техники
Панкреатитом называется воспаление в поджелудочной железе, которое включает острый панкреатит и хронический панкреатит. Панкреатический сок содержит такие пищеварительные ферменты как амилаза (гидролизует углеводы), трипсин (гидролизует белки) и липаза (гидролизует жиры). Панкреатит - это состояние, при котором данные ферменты вызывают аутопереваривание поджелудочной железы из-за того, что поджелудочный сок перестает плавно выделятся в результате злоупотребления алкоголем, желчных камней или подобных причин. Панкреатит классифицируют на две большие категории: умеренный тип, при котором наблюдаются интерстициальный отек и некроз жировой ткани, и тяжелый тип, при котором наблюдаются выраженный перипанкреатический и интрапанкреатический жировой некроз, некроз паренхимы поджелудочной железы и кровотечения.
В случае воспаления в поджелудочной железе в кровь и мочу попадают амилаза и липаза, содержащиеся в соке поджелудочной железы. Следовательно, путем измерения уровня амилазы и липазы в крови и моче возможно диагностировать панкреатит.
В настоящее время в качестве лечения острого панкреатита обычно применяется следующее. В случае умеренного панкреатита секреция ферментов подавляется просто при отказе от еды и питья. Если пищеварительные ферменты попали в кровь, то иногда это может привести к таким осложнениям, как дыхательная недостаточность и почечная недостаточность. В силу этого в протоколы лечения в Японии входит назначение таких ингибиторов панкреатических ферментов, как препараты апротинина, габексата мезилат (FOY) и камостата мезилат. Большинство случаев легкого и умеренного панкреатита разрешаются в результате данной терапии в течение примерно одной недели. В тяжелых случаях панкреатита в силу того, что поражение развивается в различных органах, необходимо системное наблюдение в условиях отделения интенсивной терапии. Если пациент попадает в состояние шока, вместе с препаратами апротинина в качестве противовоспалительных препаратов назначаются гормоны коры надпочечников в больших количествах. Опираясь на механизмы действия терапевтических препаратов при лечении панкреатита, известных доныне, никакой связи с серотонином не обсуждалось.
Серотонин (5-гидрокситриптамин: 5-ГТ) является одним из нейромедиаторов. Серотонин в основном содержится в головном мозге и желудочно-кишечном тракте, и помимо этого, в большом количестве в тромбоцитах. При активации тромбоцитов 5-ГТ высвобождается. Серотонин является физиологически активным веществом. Другими словами, серотонин является химическим соединением, которое производится определенным типом клеток, влияет на функции разных типов клеток в определенном местонахождении и играет роль местного гормона или медиатора.
В настоящее время известны 7 типов (14 подтипов) серотониновых рецепторов, которые имеют различные функции и расположения:
5-ГТ1А, 5-ГТ1В, 5-ГТ1D, 5-HT1E, 5-HT1F
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C
5-HT3, 5-HT4, 5-HT5A, 5-HT5B, 5-HT6, 5-HT7
Среди них рецептор 5-HT2 классифицируют на подтипы А, В и С и имеют следующую локализацию и функции.
5-HT2A находится в гладких мышцах сосудов, тромбоцитах, легких, центральных нейронах и желудочно-кишечном тракте и вовлечены в сокращение кровеносных сосудов, коагуляцию тромбоцитов и выброс серотонина из тромбоцитов.
5-HT2B находится в основном на периферии, а также в головном мозге и вовлечен в сокращение мышц дна желудка у крыс. Он также задействован в расслаблении кровеносных сосудов.
5-HT2C представлен в центральной нервной системе, а также на периферии и задействован в функциях принятия пищи и автоматизме. Он также вовлечен в расслабление кровеносных сосудов.
На настоящий момент обнаружены различные антагонисты 5-HT2 рецепторов и разработаны как терапевтические препараты против мигрени, ингибиторы коагуляции тромбоцитов, терапевтические средства для лечения психических заболеваний, таких как шизофрения, тревожные расстройства и алкоголизм и подобные им. Однако не было известно, что антагонист 5-HT2А рецептора обладает эффектом при лечении панкреатита.
Публикация открытой заявки японского патента № 1998-212232 содержит информацию о терапевтическом препарате для лечения панкреатита, который содержит определенный тип производного диарилалкана в качестве действующего вещества, и в нем показано, что группа, в которую входит данное соединение, обладает антагонистической активностью против рецептора 5-HT2. Однако там не выдвигается предположения, что данная активность основана на антагонистическом воздействии на рецептор 5-HT2A.
Публикация открытой заявки японского патента № 2000-63270 содержит информацию о том, что вещество для профилактики и лечения панкреатита включает в качестве действующего вещества сапрогрелата гидрохлорид ((±)-1-[о-[2-(m-метоксифенил)этил]фенокси)-3-(диметиламино)-2-пропил гидросукцината гидрохлорид). Однако там не выдвигается предположения, что данная активность основана на антагонистическом воздействии на рецептор 5-HT2A.
Далее, Yoshino и соавт. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(3), 1495-1502, 1997) предполагают, что активация 5-НТ2 рецептора вовлечена в случае острого панкреатита, но никак не упоминают о связи между антагонистической активностью против рецепторов 5-HT2A, 5-НТ2В и 5-НТ2С и панкреатитом.
Ссылки, процитированные в описании, приведены ниже. Полное содержимое данных документов представлено здесь в виде ссылок. Не предполагается, что содержание ни одного из данных документов будет расценено как предшествующий уровень техники для данного изобретения.
Публикация открытой заявки японского патента № 1998-212232.
Публикация открытой заявки японского патента № 2000-63270.
Yoshino и соавт., J. Pharmacol. Exp. Ther. 283(3), 1495-1502, 1997.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтического препарата для профилактики и лечения панкреатита.
Создатели настоящего изобретения установили, что среди различных 5-НТ2 рецепторов в особенности рецептор 5-НТ2А вовлечен в случае панкреатита. Другими словами, настоящее изобретение предлагает способ для нахождения веществ-кандидатов для предотвращения и лечения панкреатита, включающий определение, имеет ли испытуемое вещество антагонистическую активность на рецептор 5-НТ2А. Предпочтительно, способ для отбора веществ-кандидатов соединений в качестве профилактических и терапевтических агентов при панкреатите в рамках настоящего изобретения включает определение активности связывания (pKis) тестируемого вещества с рецепторами 5-НТ2А и 5-НТ2В и определение тестируемого вещества как вещества-кандидата в качестве профилактического и терапевтического агента при панкреатите, если активность связывания с 5-НТ2А рецептором, по меньшей мере, на 1,0 больше активности связывания с 5-НТ2В рецептором. Еще более предпочтительно, способ включает определение активности связывания с рецептором 5-НТ2C и определение тестируемого вещества как профилактического и терапевтического агента при панкреатите, если активность связывания с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, на 1,0 больше активности связывания с рецептором 5-НТ2В и рецептором 5-НТ2С.
Активность связывания (pKi) антагониста рецептора с рецептором определяется способностью антагониста рецептора конкурентно ингибировать связывание рецептора с его лигандом. Лигандом называется вещество, про которое известно, что оно связывается с соответствующим рецептором, и, в качестве примера, DOI известен как лиганд рецептора 5-Н2А. Сила связывания (pKi) может быть определена известными методами в области техники. В особенности константа диссоциации (Кд) для связывания лиганда, помеченного радиоактивной меткой или чем-то подобным, с рецептором уже определена. Далее, определяется связывание меченного лиганда с рецептором в присутствии антагониста рецептора в различных концентрациях. Если концентрация антагониста рецептора, при которой ингибируется 50% связывания рецептора, выражается IC50, а концентрация меченного лиганда - как L, то константа ингибирования (Ki) может быть рассчитана по следующей формуле:
Ki=IC50/(1+L/Kd)
Активность связывания (pKi) это pKi=-logKi
В настоящем изобретении представлен фармацевтический состав для профилактики и лечения панкреатита, который в качестве действующего вещества включает антагонист рецептора 5-НТ2А, и где активность связывания (pKi) антагониста с рецептором 5-НТ2А по меньшей мере на 1,0 выше активности связывания с 5-НТ2В рецептором. Предпочтительно, активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с рецептором 5-НТ2А хотя бы на 1,0 выше активности связывания с рецептором 5-НТ2С. Обратите внимание, что антагонистом рецептора 5-НТ2А является не кетансерин, сарпогрелат гидрохлорид или вещество со следующей формулой:
Figure 00000001
где R1 представляет водород или галоген, R2 и R3 одинаковые или разные и представляют водород или галоген или С1-С4 алкоксильную группу, R4 представляет 5- или 6-членную циклическую аминогруппу, которая может быть замещена и может содержать атом кислорода или серы, где заместитель представляет С1-С20 алифатическую ацилокси группу, которая может содержать гидроксильную группу или двойную связь, если находится на атоме углерода, и представляет С1-С4 алкильную группу, если находится на атоме азоте, и А представляет С1-С4 алкиленовую группу.
Предпочтительно, чтобы в фармацевтической композиции настоящего изобретения активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А c рецептором 5-НТ2А составляет 7,0 или выше, более предпочтительно 8,0 или выше, и еще более предпочтительно 9,0 или выше. Далее, в фармацевтической композиции настоящего изобретения активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А c рецептором 5-НТ2В составляет 6,0 или ниже. Более предпочтительно, чтобы в фармацевтической композиции настоящего изобретения активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А c рецептором 5-НТ2C составляла 7,0 или ниже.
Особенно предпочтительно, чтобы в фармацевтической композиции настоящего изобретения антагонист рецептора 5-НТ2А выбирался из группы, состоящей из таких психотропных веществ, как рисперидон, зипразидон, палиперидон, илоперидон, кветиапин, нефазодон, перозиперон, арипипразол, зотепин, миртазапин, сертиндол, азенапин, блонансерин, спиперон, клозапин, амперозид, оланзапин, хлорпромазин и галоперидол.
Краткое описание чертежей
На Фиг.1 представлены влияния антагониста 5-НТ2А, антагониста 5-НТ2В и антагониста 5-НТ2С на активность амилазы и активность липазы в сыворотке мыши с церулеин-индуцированным панкреатитом.
На Фиг.2 представлены влияния различных антагонистов 5-НТ2А на активность амилазы и активность липазы в сыворотке мыши с церулеин-индуцированным панкреатитом.
На Фиг.3 представлены влияния антагонистов 5-НТ2В ан активность амилазы и активность липазы в сыворотке мыши с церулеин-индуцированным панкреатитом.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
Поскольку действующим веществом в фармацевтической композиции данного изобретения является антагонист рецептора 5-НТ2А, то можно использовать любое вещество, которое бы ингибировало функции рецептора 5-НТ2А, включая, к примеру, такие психотропные веществ как рисперидон, зипразидон, палиперидон, илоперидон, кветиапин, нефазодон, пероспирон, арипипразоль, зотепин, миртазапин, сертиндол, азенапин, блонансерин, спиперон, клозапин, амперозид, оланзапин, хлорпромазин и галоперидол; AMI-193, MDL1193, ZD-3638 (Zeneca Group plc), ICI-169369 (Zeneca Group plc), амперозид (Pharmacia & Upjohn AB), Mk-212 (Merk & Inc.), S-16924 (Servier), дерамциклан (EGIS Gyogyszergyar RT), TY-11223 (Toa Eiyo KK), S-21357-1 (Servier), S-14956 (Servier), S-17828 (Servier), RP-71602 (Rhone-Polenc SA), LY-367265 (Elly Lilly & Co), LY-433221 (Elly Lilly & Co), SEP-89406 (Sepracor Inc), Fg-5938 (Kabi Pharmacia AB), Fg-5974 (Pharmacia & Upjohn Inc), QF-2004B (Universidade de Santiag de Compostela), JL-13 (Therabel Research SA), S-14297 (Servier), LEK-8829 (Lek Pharmaceutical and Chemical Co), R-107500 (Janssen Pharmaceutical NV), S-3510 (Servier), IT-657 (Bristol-Myers Squibb Pharma Co), F-97013-GD (FAES Farma SA), нантенин (Tohoku University), гамма-мангостин (Tohoku University), абаперидон (Ferrer International SA), EMR-62218 (Merck KgaA), SL-65.0472 (Sanofi-Synthelabo), ACP-103 (ACADIA Pharmaceutical Inc), AC-90179 (ACADIA Pharmaceutical Inc), Y-39241 (Mitsubishi Pharma Corp), ST-2329 (Sigma-Tau Ind Farm Ruinite SpA), S(+)-миртазапин (NV Organon), SM-13496 (sumito Pharmaceuticl Co., Ltd.), эпливансерин (Sanofi-Synthelabo), SUN-C5147 (Suntory Ltd), E-2101 (Eisai Co., Ltd.), 100907 (Aventis Pharmaceuticals Inc), флибансерин (Boehringer Ingerlheim Corp), а также подобные им. Данные вещества коммерчески доступны или могут быть легко получены, опираясь на их известные структуры, специалистами в данной области.
Далее, нижеследующие соединения (Glennon и соавт., Curr Top Med Chem, 2002, 2, 539-558) также могут быть предпочтительно использованы в настоящем изобретении в качестве антагонистов рецептора 5-НТ2А:
Figure 00000002
[n=1, 2, 3, или 5]
Figure 00000003
[X=F или H]
Figure 00000004
[R=H, Ph, CH2Ph, или CH2CH2Ph]
Figure 00000005
Figure 00000006
илоперидон:
Figure 00000007
окаперидон:
Figure 00000008
1192U90:
Figure 00000009
зипразидон:
Figure 00000010
Figure 00000011
[X=O, Y=H или F, n=3]
Figure 00000012
[R=циклогексил, изопропил или метил]
Figure 00000013
[R=CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3, CH2PH или изопропил]
Figure 00000014
[R=циклогексил или метил]
Figure 00000015
[X=NH, R=Ph; X=CH2, R=Ph; или X=CH2, R=CH3]
Figure 00000016
[R=CH2CH2CH2CH2-Ph, -CH2CH2CH2-Ph, -CH2-Ph, или CH2-Ph(4-I)]
Figure 00000017
[R=H, CH2CH2CH2CH2-Ph, CH2CH2CH2-Ph, CH2-Ph, CH2-PH(4-I), или CH2-Ph(4-Br)]
Figure 00000018
[X=-CO-, -CH(OH)-, или -CH2-]
Антагонистическая активность антагониста рецептора 5-НТ2А против рецептора 5-НТ2А может быть легко определена с помощью анализа связывания между рецептором и лигандом, который хорошо известен в области техники. К примеру, можно использовать способ Knight и соавт. (A.R. Knight, и соавт., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 370: 114-123, 2004). Вкратце, опухолевые клетки (HEK-293, CHO-K1 и НЕК-293) с вставленными человеческими генами рецепторов 5-НТ2А, 2В и 2С, соответственно, культивируются для пролиферации. Согласно общепринятому методу, в данных клетках получаются мембраносвязанные рецепторы в высокой концентрации. Максимальная сила связывания (Bmax) и константа диссоциации (Kd) определяются с помощью меченных соединений (лигандов) 125I-DOI (5-HT2A) или 3Н-5-НТ (5-НТ2В и 5-НТ2С), которые связываются с рецепторами. Далее, проверяется способность препарата (5-НТ2А антагониста) ингибировать связывание 0,1 нМ 125I-меченного DOI (5-HT2A), 5 нМ 3Н-меченного 5-НТ (5-НТ2В) или 1 нМ 3Н-меченного 5-НТ (5-НТ2С) с рецептором. Константа ингибирования (Ki) вычисляется из концентрации препарата, в которой он ингибирует связывние рецептора на 50% (IC50), концентрации радиоактивномеченного лиганда (L) и значения Kd, приведенного выше. -logKi равно pKi. Для вычисления значений IC50 и Ki используются коммерчески доступное программное обеспечение (GraphPad Prism) и формула для вычисления: Ki=IC50/(1+L/Kd) по Cheng и Prusoff (Biochemical Pharmacol. 22:3099-3108, 1973), соответственно.
Считается, что вещество, имеющее активность связывания с рецептором 5-НТ2А выше, чем активность связывания с рецепторами 5-НТ2В и 5-НТ2С, имеет специфичную для рецептора 5-НТ2А антагонистическую активность и имеет меньше побочных эффектов, связанных с антагонистическим воздействием на рецепторы 5-НТ2В и 5-НТ2С. Например, считается, что меньше вероятности усилить панкреатит посредством сокращения кровеносных сосудов в результате блокировки рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2В.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена способом, известным специалисту в данной области. К примеру, композиции могут быть приготовлены путем смешивания фармацевтического компонента с фармацевтически приемлемыми носителями или растворами, в особенности со стерильной водой, солевым раствором, растительным маслом, эмульсией, суспендирующим средством, поверхностно активным веществом, стабилизатором, отдушкой, эксципиентом, носителем, антисептиком, связующие и их аналогами посредством совместного перемешивания в форме для разовой дозировки, необходимой для общепринятой фармацевтической практики.
Для орального применения экстракт или соединение, или его соль из настоящего изобретения могут быть приготовлены в виде таблеток, драже, таблеток с сахарной оболочкой, капсул, жидкостей, гелей, сиропов кашицы, суспензии или им подобных путем смешивания с фармацевтически приемлемыми носителями, которые хорошо известны в данной области. Могут быть использованы любые носители, известные в данной области, включая, например, наполнитель, такой как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующее, такое как вода, этанол, пропанол, обыкновенный сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпиролидон; дезинтегратор, такой как сухой крахмал, натрия альгинат, порошковый агар, ламинариевый порошок, натрия гидрокарбонат, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитан эфир жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицеральдегид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибитор дезинтеграции, такой как сахароза и лактоза, масло какао и гидрогенизированное масло; вещество, обладающее свойством абсорбции, как четвертичные соли аммония и лаурилсульфат натрия; влагоудерживающее вещество, такое как глицерин и крахмал; адсорбент, такой как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; смазывающее вещество, такое как очищенный тальк, соль стеариновой кислоты, борная кислота в порошке, полиэтиленгликоль или подобные им. Далее, таблетки могут быть произведены с обычным таблеточным покрытием, к примеру, как при изготовлении таблеток с сахарной оболочкой, таблеток с желатиновой оболочкой, таблеток, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, таблеток с пленочной оболочкой или двуслойных таблеток, или многослойных таблеток.
При парентеральном введении в рамках настоящего изобретения экстракт или соединение, или его соль может быть приготовлена согласно общепринятым фармацевтическим методам с использованием фармацевтически приемлемого наполнителя, хорошо известного в данной области.
К водорастворимым наполнителям для инъекций относятся, к примеру, изотонический раствор, содержащий соль, глюкозу и другие добавки, включая, к примеру, D-сорбитол, D-маннозу, D-маннитол, и хлорид натрия, и могут быть использованы в комбинации с подходящим растворителем, таким как спирт, особенно этанол и полиспирты, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, и такие неионные поверхностно активные вещества, как полисорбат 80 (ТМ) и HCO-50.
К жировым наполнителям относятся кунжутное масло и соевое масло, и они могут быть использованы в сочетании с бензилбензоатом или бензиловым спиртом в качестве растворителя. Далее, жировой наполнитель может быть смешан с буфером, например с раствором фосфатного буфера или раствором буфера на основе ацетата натрия, или с болеутоляющим веществом, таким как прокаина гидрохлорид, стабилизатором, таким как бензиловый спирт или фенол, и с антиоксидантом. Таким препаратом для инъекции можно наполнить подходящую ампулу.
В рамках настоящего изобретения к подходящим путям введения фармацевтической композиции относятся, но не ограничиваются, пероральное введение, интраректальное введение, введение через слизистую, энтеральное введение, внутримышечные инъекции, подкожные инъекции, внутримозговое введение, интратрахеальные инъекции, прямые внутрижелудочковые инъекции, внутривенные инъекции, инъекции в стекловидное тело, интрабрюшинные инъекции, интраназальные инъекции и внутриглазные инъекции. Подходящий путь введения выбирается, принимая во внимание возраст, состояние пациента, фармакологические вещества, которые используются в комбинации, и аналогичные факторы.
Дозировку фармацевтической композиции в рамках настоящего изобретения можно подобрать, к примеру, в интервале от 0,001 мг до 10 мг на кг веса на прием. В качестве альтернативы, дозировка для пациента может быть подобрана из интервала от 0,1 до 100 мг на прием; однако дозировка не обязательно ограничена данными числовыми значениями. Дозировка и способ введения можно грамотно подобрать, принимая во внимание массу пациента, возраст, состояния, фармацевтические вещества, использованные в сочетании, и подобные критерии.
При другом рассмотрении, настоящее изобретение предоставляет способ для определения веществ-кандидатов как профилактических и терапевтических объектов при панкреатите. Способ включает предоставление возможности тестируемому веществу контактировать с клетками, экспрессирующими 5-НТ2А рецептор, и определение, ингибирует ли тестируемое вещество связывание лиганда с 5-НТ2А рецептором. Проба на ингибирование связывания может быть проведена по способу, описанному выше. С помощью данных проверок вещества, для которых определена антагонистическая активность в отношении рецептора 5-НТ2А, считаются веществами-кандидатами для профилактики и лечения панкреатита.
Полное содержимое всей документации патента и ссылки, точно указанные в разъяснениях, представлены здесь в виде ссылок. Далее, данная заявка испрашивает приоритет от заявки на японский патент № 2005-130408, полное содержимое и спецификация, и чертежи которой представлены здесь в виде ссылки.
Настоящее изобретение детально разъясняется на нижеследующих примерах; однако данные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Подтипы рецепторов, задействованных при приступе панкреатита, были испытаны с помощью антагонистов рецептора 5-НТ2А, рецептора 5-НТ2В и рецептора 5-НТ2С.
В качестве животной модели были использованы мыши с острым панкреатитом, вызванным введением церулеина в избыточном количестве. Эта модель не подвергается влиянию потребления пищи, что отличается от CDE панкреатита, и следовательно, возможно получить стойкие патологические особенности и анализировать данные более аккуратно.
Способ:
Водный раствор церулеина (0,05 мг/кг) вводился пятикратно с часовым интервалом мышам в возрасте 5 недель путем подкожных инъекций. Каждый 5-НТ2 антагонист, растворенный в растворителе (0,5% метилцеллюлоза в солевом растворе), вводился подкожно в область спины за 15 минут до первого введения церулеина. В качестве 5-НТ2 антагонистов использовались кетансерин (5-НТ2А/С антагонист), SB204741 (5-НТ2В антагонист) и SB242084 (5-НТ2С антагонист) в дозировках, представленных на чертеже, соответственно. Далее, контрольной группе (группа, которой вводился только церулеин) подкожно в область спины вводился только растворитель. Спустя час после последнего введения проводился забор крови и определялись активность амилазы и липазы в сыворотке.
Результаты представлены на Фиг.1 в поджелудочной железе мышей, которым вводился только церулеин, при гистологическом исследовании обнаружилась картина острого эдематозного панкреатита, а уровень амилазы и липазы в крови оказался приблизительно от семи до девяти и примерно от 30 до 40 раз выше, чем у нормальных мышей, соответственно. Эти результаты соответствуют уже опубликованным экспериментальным данным. С другой стороны, кетансерин (3,2 мг/кг), выступая в качестве 5-НТ2А антагониста, привел к значительному снижению амилазы и липазы в крови мышей, которым вводили церулеин, в то время как SB204741 в качестве 5-НТ2В антагониста и SB242084 в роли 5-НТ2С антагониста не оказали никакого влияния.
Из данных результатов становится очевидно, что первостепенно рецептор 5-НТ2А вовлечен при приступе острого панкреатита.
Пример 2
Выяснялось влияние различных антагонистов 5-НТ2А на активность амилазы и активность липазы в сыворотке мышей с церулеин-индуцированным панкреатитом. В качестве антагонистов 5-НТ2А использовались рисперидон, спиперон, кетансерин, AMI-193 и MDL11939 в дозировках, приведенных на чертеже, и вводились мышам с моделью церулеин-индуцированного паркреатита путем, сходным как и в примере 1. После этого определяли активность амилазы и активность липазы в сыворотке.
Результаты представлены на Фиг.2. Показатели ингибирования активности амилазы для каждого препарата (3,2 мг/кг) получены путем вычислений. Показатели ингибирования в порядке убывания выраженности действия выглядят как: рисперидон (52%) > спиперон (41%) > кетансерин (37%) > AMT-193 (17%) > MDL-11939 (-4%). Похожее распределение степени ингибирования наблюдалось при испытании других дозировок и при определении активности липазы.
Далее, распределение этих препаратов соответствует заявленному значению аффинности каждого из препаратов к рецептору подтипа 5-НТ2А (таблица 1).
Таблица 1
Активность связывания различных лекарственных веществ с рецепторами подтипов 5-HT2
  5-HT2A
pKi±SEM		 5-HT2B
pKi±SEM		 5-HT2C
pKi±SEM
Рисперидон 9,7a   7,49 a
Спиперон 7,81±0,29 5,88±0,12 6,22±0,08
Кетансерин 8,09±0,09 6,01±0,02 7,21±0,12
AMT-193 7,65±0,08 6,01±0,02 5,81±0,16
MDL-11,939 7,58±0,12 5,48±0,03 6,58±0,22
SB242084 6,07±0,18 6,84±0,28 8,15±0,10
SB204741 <5,00 6,90±0,27 5,56±0,07
Knight et al. (2004) Naunyn-Schmiedeber'gs Arch Pharmacol. 370:114-123.
a. Roth et al. (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 268:1403-1410.
Активность связывания различных лекарственных веществ с рецепторами подтипов 5-HT2
  5-HT2A
pKi±SEM		 5-HT2B
pKi±SEM		 5-HT2C
pKi±SEM
Спиперон 9,0±0,15 5,8±0,05 <6,00
Кетансерин 8,0±0,11 6,2±0,14 6,7±0,07
SB204741 <5,00 7,1±0,08 5,7±0,04
Bonhaus et al. (1995) British Journal of Pharmacology. 115:622-628.
Из данных результатов становится очевидно, что рецептор 5-НТ2А вовлечен в приступ острого панкреатита, и что существует корреляция между аффинностью данных лекарственных веществ к рецептору 5-НТ2А и степенью ингибирования активности амилазы.
Пример 3
Исследовали влияние антагонистов 5-НТ2 на активность амилазы и активность липазы в плазме мышей с панкреатитом, вызванным церулеином. В качестве антагонистов 5-НТ2 использовались метерголин, метисергид и ритансерин в дозировках, приведенных на чертеже, и вводились мышам с моделью церулеин-индуцированного панкреатита путем, сходным как и в примере 1. После этого определяли активность амилазы и активность липазы в сыворотке. Как показано в таблице 2, данные 5-НТ2 антагонисты связываются с рецептором 5-НТ2А с более высокой аффинностью, чем кетансерин, и почти с такой же, как и спиперон, а также имеют высокую аффинность к рецептору 5-НТ2В и рецептору 5-НТ2С.
Таблица 2
Активность связывания различных препаратов с рецепторами подтипов 5-HT2
  5-HT2A
pKi±SEM		 5-HT2B
pKi±SEM		 5-HT2C
pKi±SEM
Метисергид 8,40±0,16 9,44±0,05 8,60±0,05
Ритансерин 8,34±0,09 8,67±0,09 8,18±0,15
Метерголин 8,64±0,07 8,75±0,08 8,75±0,11
Knight et al. (2004) Naunyn-Schmiedeber'gs Arch Pharmacol. 370:114-123.
Результаты представлены на Фиг.3. При вычислении степени ингибирования для каждого препарата в дозировке 3,2 мг/кг степени ингибирования метерголина и спиперона были 30% и 15%, соответственно, и никакого ингибирования не продемонстрировал метисергид. В любом случае степени ингибирования были ниже, чем у кетансерина и спиперона. Другими словами, стало очевидно, что широкий спектр соединений с аффинностью к рецептору 5-НТ2А, рецептору 5-НТ2В и рецептору 5-НТ2С имеет слабое влияние на уменьшение панкреатита в сравнении с веществами, имеющими более высокую аффинность к рецептору 5-НТ2А, чем к рецептору 5-НТ2В и рецептору 5-НТ2С.
Из результатов, изложенных выше, было установлено, что 5-НТ, высвобождающийся в ответ на гормон секреции сока поджелудочной железы, таким как церулеин, стимулирует рецептор 5-НТ2А, который вызывает приступ панкреатита. С другой стороны, считалось, что высвобожденный 5-НТ также одновременно стимулирует рецептор 5-НТ2В и рецептор 5-НТ2С, и в результате этого взаимодействия повышается приток крови, угнетая таким образом приступ панкреатита. Данные сведения заставляют предположить, что среди антагонистов рецептора 5-НТ2 антагонисты, специфичные к рецептору 5-НТ2А, могут быть использованы для предотвращения и лечения панкреатита.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение представляет пользу для профилактики и лечении панкреатита.

Claims (8)

1. Способ определения веществ-кандидатов в качестве профилактических и терапевтических агентов при панкреатите, включающий:
определение активности связывания (pKis) тестируемого вещества с рецепторами 5-НТ2А и 5-НТ2В; и
определение тестируемого вещества как вещества-кандидата в качестве профилактического и терапевтического агента при панкреатите, если активность связывания с 5-НТ2А рецептором, по меньшей мере, на 1,0 больше активности связывания с 5-НТ2В рецептором.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий определение активности связывания тестируемого вещества с рецептором 5-НТ2С и определение тестируемого вещества как профилактического и терапевтического агента при панкреатите, если активность связывания с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, на 1,0 больше активности связывания с рецептором 5-НТ2В и рецептором 5-НТ2С.
3. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения панкреатита, включающая в эффективных количествах в качестве действующего вещества антагонист рецептора 5-НТ2А с фармацевтически приемлемыми носителями, где активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с 5-НТ2А рецептором, по меньшей мере, на 1,0 выше, чем активность связывания с 5-НТ2В рецептором, при этом антагонистом рецептора 5-НТ2А не является кетансерин, сарпогрелата гидрохлорид или вещество со следующей формулой:
Figure 00000001

где R1 представляет водород или галогена, R2 и R3 одинаковые или разные и представляют атом водорода или галогена, или С1-С4 алкоксильную группу, R4 представляет 5- или 6-членную циклическую аминогруппу, которая может быть замещена и может содержать атом кислорода или серы, где заместитель представляет С1-С20 алифатическую ацилокси группу, которая может содержать гидроксильную группу или двойную связь, если находится на атоме углерода, и представляет С1-С4 алкильную группу, если находится на атоме азоте, и А представляет С1-С4 алкиленовую группу.
4. Фармацевтический состав по п.3, где активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, на 1,0 выше активности связывания с рецептором 5-НТ2С.
5. Фармацевтический состав по п.3, где активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, 7,0.
6. Фармацевтический состав по п.3, где активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, 8,0.
7. Фармацевтический состав по п.3, где активность связывания (pKi) антагониста рецептора 5-НТ2А с рецептором 5-НТ2А, по меньшей мере, 9,0.
8. Фармацевтический состав по п.3, где антагонист рецептора 5-НТ2А выбирается из группы, в которую входят рисперидон, зипразидон, палиперидон, илоперидон, кветиапин, нефазодон, перосперон, арипипразол, зотепин, миртазапин, сертиндол, азенапин, блонансерин, спиперон, клозапин, амперозид, оланзапин, хлорпромазин и галоперидол.
RU2007143980/15A 2005-04-27 2006-04-27 Вещества для профилактики и лечения панкреатита RU2423692C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005130408 2005-04-27
JP2005-130408 2005-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007143980A RU2007143980A (ru) 2009-06-10
RU2423692C2 true RU2423692C2 (ru) 2011-07-10

Family

ID=37308010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007143980/15A RU2423692C2 (ru) 2005-04-27 2006-04-27 Вещества для профилактики и лечения панкреатита

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090075974A1 (ru)
EP (1) EP1879027B1 (ru)
JP (1) JPWO2006118212A1 (ru)
KR (1) KR20080012896A (ru)
CN (1) CN101198869A (ru)
AU (1) AU2006241806B2 (ru)
BR (1) BRPI0607669A2 (ru)
CA (1) CA2607524A1 (ru)
RU (1) RU2423692C2 (ru)
WO (1) WO2006118212A1 (ru)
ZA (1) ZA200709561B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3013771C (en) 2015-02-27 2024-01-02 Kindred Biosciences, Inc. Stimulation of appetite, management of weight loss, and treatment of anorexia in dogs and cats
WO2017023047A1 (ko) * 2015-08-03 2017-02-09 성균관대학교산학협력단 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 조성물
PL3338768T3 (pl) 2016-12-20 2020-05-18 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermalny system terapeutyczny zawierający asenapinę
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
EP3644973B1 (en) 2017-06-26 2021-03-24 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
CA3101420A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
WO2024006226A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. N-substituted phenylalkylamines and their use as therapeutic agents

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3968388B2 (ja) 1996-03-18 2007-08-29 第一三共株式会社 膵炎治療剤
JPH10212232A (ja) 1996-11-28 1998-08-11 Sankyo Co Ltd ジアリールアルカン誘導体を有効成分とする膵炎治療剤又は予防剤
JP2000063270A (ja) 1998-08-20 2000-02-29 Mitsubishi Chemicals Corp 膵炎の予防・治療剤
WO2002014286A1 (en) * 2000-08-14 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
JP4240973B2 (ja) * 2002-09-26 2009-03-18 ソニー株式会社 画像処理システム、画像処理装置および方法、記録媒体、並びにプログラム
JP2005130408A (ja) 2003-10-27 2005-05-19 Fujitsu Ltd リンク集約方法およびリンク集約スイッチ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Yoshino Т, Yamaguchi I. «Possible involvement of 5-HT2 receptor activation in aggravation of diet-induced acute pancreatitis in mice.», J Pharmacol Exp Ther. 1997 Dec; 283(3): 1495-502. реферат. Oguchi H et. al. «Effects of the S2-serotonergic receptor antagonist, ketanserin, on cerulein-induced pancreatitis in the rat.», Life Sci. 1992; 50(10):733-7. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1879027A4 (en) 2009-01-07
KR20080012896A (ko) 2008-02-12
JPWO2006118212A1 (ja) 2008-12-18
EP1879027A1 (en) 2008-01-16
US20090075974A1 (en) 2009-03-19
EP1879027B1 (en) 2013-06-12
ZA200709561B (en) 2009-08-26
AU2006241806B2 (en) 2012-08-16
BRPI0607669A2 (pt) 2009-09-22
RU2007143980A (ru) 2009-06-10
CA2607524A1 (en) 2006-11-09
AU2006241806A1 (en) 2006-11-09
WO2006118212A1 (ja) 2006-11-09
CN101198869A (zh) 2008-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2423692C2 (ru) Вещества для профилактики и лечения панкреатита
JP2584899B2 (ja) 体重減量医薬組成物
Zou et al. Fenofibrate ameliorates cardiac hypertrophy by activation of peroxisome proliferator-activated receptor-α partly via preventing p65-NFκB binding to NFATc4
JP2002527378A (ja) 治療方法
ES2425482T3 (es) Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos
WO2004105757A2 (en) Use of rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy
JP3838065B2 (ja) 肺高血圧の治療剤
AU2003242166A1 (en) Therapeutic agent for overactive bladder
KR20020010527A (ko) 기능적 건강 상태를 향상시키기 위한 성장 호르몬분비촉진물질을 포함하는 약학 조성물
WO2015120151A1 (en) Topical formulation of a spiro-oxindole compound for treating pain associated with osteoarthritis of a joint
US12016847B2 (en) Methods of treating prostate cancer
EP1687006B1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction
KR20200026975A (ko) 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
Crow et al. The specificity of the action of hyoscine on human learning [proceedings].
WO2017179739A1 (en) Treatment of renal cell carcinoma with lenvatinib and everolimus
CN108135886A (zh) 用于糖尿病性肾病治疗的pde4抑制剂
KR102512518B1 (ko) 페마피브레이트를 함유하는 의약
Blondin et al. Human BAT thermogenesis is stimulated by the β 2-adrenergic receptor
Webb et al. Effects of the novel dual inhibitor of neutral endopeptidase and angiotensin-converting enzyme, CGS 30440, on blood pressure and cardiac hypertrophy in spontaneously hypertensive rats
MX2013013124A (es) Combinaciones de trospio y estimulantes salivales para el tratamiento de la vejiga hiperactiva.
JP2019513727A (ja) レンバチニブ及びエベロリムスを用いた腎細胞癌の治療
RU2785893C2 (ru) Лечение почечно-клеточной карциномы ленватинибом и эверолимусом
RASMUSSEN et al. The renin‐angiotensin system during converting enzyme inhibition with captopril in patients with severe treatment‐resistant hypertension
MXPA02006352A (es) Combinaciones del inhibidor ace con el antagonista vasopresina.
JP4522261B2 (ja) ブドウ膜黒色腫の処置

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20111103

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20111208

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140428