ES2220975T3 - Tratamiento de trastornos producidos por factores de crecimiento de citoquina. - Google Patents
Tratamiento de trastornos producidos por factores de crecimiento de citoquina.Info
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Abstract
EN LAS FORMAS PREFERENTES, UN METODO PARA LA PREVENCION Y EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PROVOCADOS POR LA PROLIFERACION ELEVADA Y LA BIOSINTESIS ELEVADA CAUSADAS POR FACTORES DE CRECIMIENTO DEL TIPO CITOQUINA EN EL SER HUMANO Y OTROS ANIMALES, INCLUYENDO EL METODO: LA ADMINISTRACION A UN SER HUMANO U OTRO ANIMAL DE UNA DOSIS EFICAZ DE UNA SUSTANCIA FARMACEUTICA QUE CONTIENE UNA 2(1H) PIRIDONA N NA N RATAMIENTO DE TRASTORNOS PROVOCADOS POR LA PROLIFERACION ELEVADA Y LA BIOSINTESIS ELEVADA CAUSADAS POR FACTORES DE CRECIMIENTO DEL TIPO CITOQUINA EN EL SER HUMANO Y OTROS ANIMALES, INCLUYENDO LA COMPOSICION: UN PREPARADO FARMACEUTICO QUE CONTIENE UNA DOSIS EFICAZ DE UNA 2(1H) PIRIDONA N (1H) PIRIDONA N - SUSTITUIDA.
Description
Tratamiento de trastornos producidos por factores
de crecimiento de citoquina.
La presente invención se refiere de manera
general a la prevención y tratamiento de trastornos en humanos y
otros animales y, más particularmente, pero sin ningún tipo de
limitación, a composiciones y procedimientos para la prevención y
tratamiento de trastornos provocados por la proliferación y
biosíntesis aumentadas causados por factores de crecimiento
citoquina.
Las aplicaciones clínicas de sustancias químicas
(nuevos fármacos) que bloquean o inhiben la actividad de cuatro
factores de crecimiento citoquina y sus péptidos estrechamente
relacionados químicamente, el factor de crecimiento transformante
(TGF-\beta-1), el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF),
tendrán aplicaciones médicas extraordinarias en los siguientes
trastornos proliferativos importantes: inmunología (alergia,
autoinmunidad, inmunosupresión), enfermedad neoplásica (leucemia,
tumores sólidos benignos y malignos), lesiones fibróticas (todos los
órganos vitales), infecciones de origen vírico (herpes, virus de
Roux, etc.), lesiones tisulares provocadas por infecciones
bacterianas o fúngicas, y lesiones tisulares provocadas por traumas,
extravasación de los vasos sanguíneos o rotura de los vasos
sanguíneos con hemorragia en tejidos adyacentes, y, finalmente,
oclusión (coágulos o estenosis) de los vasos sanguíneos.
Cada una de las dolencias anteriores dispara
fácilmente la proliferación masiva y la activación de las células
mesenquimales o de tipo mesenquimal dando como resultado una
inflamación extensa, dislocación, y deformaciones de los vasos
sanguíneos y de las estructuras orgánicas. Esto se visualiza y se
constata clínicamente en forma de disfunciones inactivantes de
órganos (es decir, pulmones, riñones, piel, articulaciones,
cardiacas, cerebro, etc.).
Una perspectiva de las posibilidades se percibe
en los artículos de revisión del papel del
TGF-\beta-1, junto con alguna
referencia a otros factores de crecimiento como lo presentado por
Border y Noble, "Transforming Growth Factor [Beta] in Tissue
Fibrosis", The New England Journal of Medecine, 10 de
noviembre de 1994, páginas 1286-1292; también, Varga
y Jiménez, "Modulation of Collagen Gene Expression: Its Relation
to Fibrosis in Systemic Sclerosis and Other Disorders", Annals
of Internal Medicine, Vol. 122, No. 1, enero de 1995.
Por consiguiente, es el objeto principal de la
presente invención proporcionar composiciones y procedimientos para
la prevención y tratamiento de trastornos provocados por la
proliferación y biosíntesis aumentadas causados por factores de
crecimiento citoquina.
Otros objetos de la presente invención, así como
características particulares, elementos, y sus ventajas, se
elucidarán, o serán evidentes, a partir de la siguiente descripción
y de las figuras de dibujo adjuntas.
La presente invención alcanza los objetos
anteriores, entre otros, proporcionando, en formas de realización
preferidas, un procedimiento de prevención y tratamiento de
trastornos provocados por la proliferación y biosíntesis aumentadas
causados por factores de crecimiento citoquina en humanos y otros
animales, que comprende: la administración a un humano u otro animal
de una dosis eficaz de una sustancia farmacéutica que incluye una
2(1H) piridona N-sustituida y/o una
3(1H) piridona N-sustituida; y una
composición para la prevención y tratamiento de trastornos
provocados por la proliferación y biosíntesis aumentadas causados
por factores de crecimiento citoquina en humanos y otros animales,
que comprende: una preparación farmacéutica que incluye una dosis
eficaz de una 2(1H) piridona N-sustituida y/o
una 3(1H) piridona N-sustituida.
La comprensión de la presente invención y sus
diversos aspectos se facilitará haciendo referencia a las figuras de
dibujo adjuntas, presentadas con el único propósito de ilustrar y
sin intención de definir el alcance de la invención, en la que:
Las Figuras 1A-6 ilustran los
efectos de la prevención y el tratamiento con pirfenidona de
trastornos provocados por factores de crecimiento citoquina en
humanos y otros animales.
La
5-metil-1-fenil-2-(1H)-piridona,
"pirfenidona", y sustancias relacionadas inhiben la
proliferación y las acciones de activación de los cuatro factores de
crecimiento anteriormente mencionados y como resultado, previenen o
corrigen las lesiones generadas en las categorías anteriormente
citadas: inmunología (alergia, autoinmunidad, inmunosupresión),
enfermedad neoplásica (leucemia, tumores sólidos benignos y
malignos), lesiones fibróticas (todos los órganos vitales),
infecciones de origen vírico (herpes, virus de Roux, etc.), lesiones
tisulares provocadas por infecciones bacterianas o fúngicas, y
lesiones tisulares provocadas por traumas, extravasación de los
vasos sanguíneos o rotura de los vasos sanguíneos con hemorragia en
tejidos adyacentes, y, finalmente, oclusión (coágulos o estenosis)
de los vasos sanguíneos. La pirfenidona y los fármacos relacionados
inhiben estas acciones patogénicas farmacológicamente a dosis que
son mucho menores que las que producen efectos tóxicos en cultivos
tisulares in vitro y en animales o humanos in
vivo.
En los siguientes párrafos se describen algunos
detalles del papel que desempeñan estos cuatro factores de
crecimiento en las patogénesis citadas:
En la patogénesis de enfermedades proliferativas,
la proliferación celular excesiva se produce como resultado de la
presencia de varios factores de crecimiento citoquina, tales como el
TGF-\beta-1, el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF).
Por ejemplo, los factores de crecimiento producidos por los
constituyentes celulares de la sangre, y por la pared de los vasos
arteriales lesionados median la proliferación de células de músculo
liso en la restenosis vascular.
Otros factores de crecimiento citoquina
implicados en la remodelación tisular tras una lesión junto con el
TGF-\beta-1 son los factores de
crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) y los factores de
crecimiento de fibroblastos básicos (bFGF). Cada citoquina desempeña
papeles característicos y sinérgicos en la reparación tisular, como
han demostrado estudios recientes que implican transfección génica
in vivo, disrupción génica ("knockout"), y la
administración de citoquinas. La proliferación celular excesiva se
puede inducir mediante citoquinas tales como el
TGF-\beta-1, el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento
epidérmico (EGF), y/o el factor de crecimiento de fibroblastos
(FGF).
Un acontecimiento principal en la reparación
tisular es la liberación de citoquinas en respuesta a la lesión. El
factor de crecimiento transformante \beta
(TGF-\beta-1) es un factor de
crecimiento clave que inicia la reparación tisular y cuya producción
sostenida subyace en el desarrollo de la fibrosis tisular (ref. 104,
105). (Copias adjuntas).
La regulación de la acción y secreción de
TGF-\beta-1 implica complejos
acontecimientos post-transcripcionales, incluyendo
estabilización del ARN mensajero (mARN), el ensamblaje y la
activación del complejo
TGF-\beta-1 latente, y la
modulación de la expresión del receptor.
El TGF-\beta-1
es único en sus amplias acciones que aumentan la deposición de la
matriz extracelular. También actúa como un potente regulador de la
reparación, coordinación o supresión de las acciones de otras
citoquinas.
A concentraciones fisiológicas, el
TGF-\beta-1 regula el PDGF (en
células de músculo liso y fibroblastos), el FGF (en células
endoteliales), estimulando o inhibiendo su producción, o modulando
sus acciones tanto para sincronizar como para controlar el proceso
de reparación. El TGF-\beta-1
actúa potente y consistentemente sobre las células para inducir la
deposición de la matriz extracelular.
Los antagonistas inmunológicos del factor de
crecimiento transformante \beta-1 previenen la
fibrosis. Por ejemplo, la neutralización con anticuerpos
anti-factor de crecimiento transformante \beta
inhibe la formación de cicatrices en la curación de heridas dérmicas
y previene el desarrollo de la hiperplasia de la íntima de la
carótida tras angioplastia de balón.
- 1.
- Se cultivaron células WI38 (50.000 por ml) en FBS al 2,0% durante 24 horas previo a la adición de factor de crecimiento; tras las cuales, se cultivó durante 72 horas adicionales. Las células se mantuvieron en FBS al 2,0% durante todo el experimento.
- 2.
- Después del cultivo, se añadieron durante 1 hora 500 microlitros de rojo neutro filtrado (10 mg/100 ml).
- 3.
- Las monocapas se lavaron con PBS caliente (tampón salino) para eliminar el exceso de tinción.
- 4.
- La tinción adsorbida se extrajo con una disolución que contenía etanol al 50% en NaH_{2}PO_{4} 100 mM.
- 5.
- Se recogieron 200 microlitros de cada tratamiento y se añadieron a un pocillo de una placa de 96 pocillos.
- 6.
- La densidad óptica (D.O.) se leyó a 550 nm con un lector de placa Biotek.
- 7.
- La cantidad de tinción retenida por las células sirvió como índice de crecimiento celular.
La proliferación aumentada de fibroblastos WI38
tras la exposición al PDGF (factor de crecimiento derivado de
plaquetas); o al FGF (factor de crecimiento de fibroblastos) se
bloqueó añadiendo pirfenidona al medio de crecimiento celular. La
pirfenidona también inhibió el aumento de la salida de colágeno por
los cultivos de fibroblastos WI38 cuando se indujo mediante el
TGF-\beta-1 (factor de crecimiento
transformante \beta-1). La proliferación aumentada
de fibroblastos WI38 tras la exposición al PDGF (factor de
crecimiento derivado de plaquetas); o al FGF (factor de crecimiento
de fibroblastos) se bloqueó añadiendo pirfenidona al medio de
crecimiento celular.
Inhibición por pirfenidona de la
proliferación celular aumentada inducida por el factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en cultivos celulares de
fibroblastos de pulmón humano (WI38)
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas (PDGF)
(1,0 microgramos por
ml)
| Tratamiento de la placa | Densidad óptica |
| 1. Control (C) | 0,1278 \pm 0,0015 |
| 2. C + PDGF | 0,1529 \pm 0,0026 |
| 3. 100 mcg pirfenidona (P) | 0,1215 \pm 0,0047 |
| 4. 100 mcg P + PDGF | 0,1129 \pm 0,0041 |
| 5. 300 mcg P | 0,0968 \pm 0,0016 |
| 6. 300 mcg P + PDGF | 0,0934 \pm 0,0036 |
Conclusiones:
- 1.
- El PDGF, 1,0 mcg/ml, incrementa significativamente la proliferación celular. Test de Student = 8,36; P < 0,01
- 2.
- La pirfenidona sola (100 mcg por ml) inhibe significativamente la proliferación celular, pero no significativo estadísticamente. Test de Student = 1,49; no significativo estadísticamente
- 3.
- La pirfenidona sola (300 mcg por ml) inhibe significativamente la proliferación celular. Test de Student = 14,1; P < 0,01
- 4.
- La pirfenidona sola (100 mcg por ml) inhibe significativamente el incremento de la proliferación celular inducida por 1,0 mcg/ml de PDGF. Test de Student = 8,16; P < 0,01
- 5.
- La pirfenidona sola (300 mcg por ml) inhibe significativamente el incremento de la proliferación celular inducida por 1,0 mcg/ml de PDGF. Test de Student = 13,2; P < 0,01
Inhibición por pirfenidona de la
proliferación celular aumentada inducida por el factor de
crecimiento de fibroblastos (FGF) en cultivos celulares de
fibroblastos de pulmón humano (WI38)
Factor de crecimiento
derivado de plaquetas (FGF)
(0,5 microgramos [mcg] por
ml)
| Tratamiento de la placa | Densidad óptica |
| 1. Control (C) | 0,1389 \pm 0,0028 |
| 2. C + FGF | 0,1514 \pm 0,0058 |
| 3. 100 mcg pirfenidona (P) | 0,1206 \pm 0,0039 |
| 4. 100 mcg P + FGF | 0,1018 \pm 0,0036 |
| 5. 300 mcg P | 0,0936 \pm 0,0016 |
| 6. 300 mcg P + FGF | 0,0963 \pm 0,0038 |
Conclusiones:
- 1.
- El FGF, 0,5 mcg/ml, incrementa significativamente la proliferación celular. Test de Student = 1,95; P + 0,055
- 2.
- La pirfenidona sola (100 mcg por ml) inhibe significativamente la proliferación celular. Test de Student = 2,61; P + 0,02
- 3.
- La pirfenidona sola (300 mcg por ml) inhibe significativamente la proliferación celular. Test de Student = 7,55; P < 0,01
\newpage
- 4.
- La pirfenidona (100 mcg por ml) inhibe significativamente el incremento de la proliferación celular provocada por 0,5 mcg/ml de FGF. Test de Student = 7,29; P < 0,01
- 5.
- La pirfenidona (300 mcg por ml) inhibe significativamente el incremento de la proliferación celular provocada por 0,5 mcg/ml de FGF. Test de Student = 7,87; P < 0,01
- 1.
- Medio DMDM + FBS al 10%.
- 2.
- Sobre un stock de ácido ascórbico (100X) 5mg/ml almacenado congelado, añadir de 500 microlitros/5 ml de medio justo antes de su uso.
- 3.
- Preparar de un tampón Tris 0,025 M (3 g/l) a pH 7,5 que contiene 5 x 10^{-5} de NEM (N-etilmaleimida, Sigma) (1-25 mg/ml).
- 1.
- Montar una placa de 24 pocillos usando células WI38 suspendidas en DMEM + FBS al 10% + 50 microgramos/ml de ácido ascórbico. Dejar crecer las células durante 48-72 horas hasta confluencia. Añadir 0,5 ml de medio por pocillo.
- 2.
- Retirar el medio y añadir DMEM fresco sin FBS pero con ácido ascórbico.
| 6 pocillos control | 0,5 ml de medio fresco |
| 6 pocillos con pirfenidona | 0,2 mg/ml de pirfenidona |
| 6 pocillos con TGF-\beta-1 | 1 ng/ml de TGF-\beta-1 |
| 6 pocillos con TGF-\beta-1 + pirfenidona | 0,2 mg/ml de pirfenidona + 1 ng/ml de TGF-\beta-1 |
- 3.
- Añadir 2 microcuries de prolina ^{3}H a todos los pocillos (o añade 50 microlitros de disolución isótopo que contiene 40 microcuries/ml de medio). Incubar a 37ºC en una incubadora de CO_{2}durante 24 horas.
- 4.
- Recoger el medio de cada pocillo y dializar separadamente (o el conjunto) usando bolsas de diálisis con tampón Tris (#3 anterior) con 3 cambios cada 24 horas.
- 5.
- Recoger el dializado y separar el fluido de cada bolsa en alícuotas iguales de 0,3 ml.
- 6.
- Determinar las cuentas totales de ^{3}H para cada pocillo usando una de las tres alícuotas de 0,3 ml.
- 7.
- Con las dos alícuotas restantes para cada pocillo, tratarlas con o sin 2,5 unidades de colagenasa (Advance Biofacture) durante 18 horas a 37ºC. Añadir 0,6 ml de la mezcla de reacción (Tris 0,025 M, 2 x 10^{-5} NEM, BAS al 1% y CaCl_{2} 0,02 M).
- 8.
- Parar la reacción añadiendo 200 microlitros de disolución que contiene 25% de TCA + 1,25% de ácido tánico para precipitar las proteínas.
- 9.
- Centrifugar para eliminar el precipitado y contar el sobrenadante en un contador de escintilación.
- 10.
- Expresar los resultados relativos a la incorporación de ^{3}H al colágeno.
Procedimiento de:
1. Peterofsky B. y Diegelmann R.,
Biochemistry, 10, 988-994,1971.
2. Russell J. D., Russell S. B., y
Trupin K. M., J. Cell Physology, 97,
221-230, 1978.
\newpage
Inhibición por pirfenidona de la
síntesis aumentada de colágeno inducida por el factor de crecimiento
transformante
(TGF-\beta-1)
(Cultivos
celulares de fibroblastos de pulmón humano, cepa
WI38)
| Nº de pocillos | Media | |
| 1. Control | 6 | 5,63 \pm 0,89 |
| 2. Pirfenidona sola | 6 | 3,77 \pm 0,89 |
| 3. TGF-\beta-1* solo | 6 | 10,60 \pm 2,17** |
| TGF-\beta-1* + Pirfenidona | 5 | 6,28 \pm 2,13 |
| * 1,0 nanogramos por ml. | ||
| ** Único grupo que difería significativamente del Control (Grupo #1); P = 0,05. | ||
| \begin{minipage}[t]{157mm} Nota: las células se cultivaron en medio libre de PSB, la pirfenidona se añadió el día 0 y se dejaron crecer durante 48-72 horas hasta confluencia. Se añadió prolina radiactiva (2 microcuries por pocillo) 6 horas antes de la recogida.\end{minipage} |
Las Figuras 1A y 1B ilustran el efecto de la
pirfenidona sobre la síntesis aumentada con
TGF-\beta (Figura 1A) de colágeno y de
glicosaminoglicanos (GAG) (Figura 1B) en cultivos de fibroblastos
dérmicos humanos normales. Las células confluentes se privaron de
suero durante 24 horas y a continuación se trataron con
TGF-B y pirfenidona durante 6 horas a las
concentraciones indicadas. La incorporación de la prolina ^{3}H
(para el colágeno o ^{35}SO_{4} (para los GAG)) al medio y a los
lisados celulares se midió como síntesis total. Resultados: *, **,
y ***, p < 0,05, 0,01, y 0,001, respectivamente, frente a un
grupo tratado solamente con TGF-\beta
(t-test de Student).
Las Figuras 2A y 2B ilustran el efecto de la
pirfenidona sobre la síntesis aumentada con
TGF-\beta-1 (200 pmol/l) (Figura
2A) de colágeno y de glicosaminoglicanos (Figura 2B) en cultivos de
fibroblastos dérmicos humanos normales. Cada columna indica la media
=/- SE de cinco experimentos. Resultados: *, **, y ***,
significativamente diferentes del control (C) en p < 0, 0,05,
0,01, y 0,001, respectivamente.
La Figura 3 ilustra el efecto de la pirfenidona
sobre la síntesis de ADN de fibroblastos de piel humana estimulados
con FBS al 10% (A) y PDGF-BB (B). Los datos expresan
como la media =/- SE de seis experimentos. Resultados: *, **, y ***,
significativamente diferentes del control en p < 0,05, p <
0,01, y p < 0,001, respectivamente.
Se cortó en pequeñas piezas próstata
hipertrofiada humana y se digirió con colagenasa al 0,1% y FBS al
10% en DMEM durante 24 horas. Las células dispersadas se recogieron
por centrifugación a 1000 rpm. Las células suspendidas se
centrifugaron a 300 rpm y se recogió el sobrenadante resultante que
contenía las células del estroma. Las células del estroma se
cultivaron en FBS-DMEM al 10%. Las células del
estroma confluentes se preincubaron en medio libre de FBS durante 24
horas y se incubaron en medio libre de FBS que contenía 25
microgramos/ml de ácido ascórbico y 80 microgramos/ml de
\beta-aminopropionitrilo durante 24 horas. El
medio acondicionado se recogió y el contenido en procolágeno se
determinó usando un kit de ensayo de procolágeno. Se investigaron
los efectos de la pirfenidona sobre la producción de procolágeno
inducida por TGF-\beta. Los ensayos se llevaron a
cabo por triplicado.
El TGF-\beta (10 nanogramos/ml)
incrementó el contenido en procolágeno en medio acondicionado a
partir de células del estroma de próstata humana como se ilustra en
la Figura 4. La pirfenidona (10-100 microgramos/ml)
inhibió el incremento de contenido en procolágeno de manera
dependiente de la concentración.
Las Figuras 5A y 5B ilustran el efecto de la
pirfenidona sobre la proliferación de células de fibroblastos de
pulmón humano.
La Figura 6 ilustra el efecto sobre la
proliferación de células de fibroblastos de pulmón humano (WI38). La
pirfenidona inhibió la proliferación celular de manera dependiente
de la dosis y se calculó la CI_{50} a 100 mcg/ml aproximadamente.
Por otra parte, no se observó muerte celular aparente de la tinción
vital incluso a 1000 mcg/ml.
Además de la pirfenidona, se ha encontrado o se
cree que las piridonas 2(1H) N-sustituidas y
las piridonas 3(1H) N-sustituidas son
eficaces en la prevención y tratamiento de trastornos provocados por
la proliferación y biosíntesis aumentadas causados por factores de
crecimiento citoquina.
La fórmula estructural general para las 2
piridonas es:
en la que: R_{1} es un grupo
alquilo (CH_{3}, C_{2}H_{5}, etc.); A es fenilo, tienilo,
etc., u otro grupo arilo. La alternativa para R_{3} es que esté
en la posición de sustitución del grupo alquilo con R_{1}
manteniéndose como hidrógeno; R_{2} y R_{4} son, en cualquier
caso,
hidrógeno.
La fórmula estructural general para las 3
piridonas es:
en la que: R_{2} o R_{3} es un
grupo alquilo o hidrógeno, como anteriormente; A es fenilo, tienilo,
etc., u otro grupo arilo. R_{1} y R_{4} son
hidrógeno.
Ejemplos de las 2 y 3 piridonas
incluye
5-Metil-1-(3-nitrofenil-2)-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-metoxifenil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-p-tolil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-trifluorometilfenil)-2-(1H)
piridona
1-(4'Clorofenil)-5-Metil-2)-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-naftil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(1'-naftil)-2-(1H)
piridona
3-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
3-Etil-1-fenil-2-(1H)
piridona
6-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
3,6-Dimetil-1-fenil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-Tienil)-2-(1H)
piridona
1-(2'-Furil)-5-Metil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(5'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-tiazolil)-2-(1H)
piridona
1-(2'-Imidazolil)-5-Metil-2-(1H)
piridona
5-Etil-1-fenil-2-(1H)
piridona
1-Fenil-2-(1H)
piridona
1-(4'-Nitrofenil)-2-(1H)
piridona
1,3-Difenil-2-(1H)
piridona
1-Fenil-3-(4'-clorofenil)-2-(1H)
piridona
1,3-Difenil-5-metil-2-(1H)
piridona
3-(4'-Clorofenil)-5-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
5-Metil-3-fenil-1-(2'-tienil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-metoxifenil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-p-tolil-3-(1H)
piridona
1-(4'-Clorofenil)-5-metil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-naftil)-2-(1H)
piridona
4-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
6-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-Tienil)-3-(1H)
piridona
1-(2'-Furil)-5-metil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(5'-quinolil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-piridil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-piridil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-quinolil)-3-(1H)
piridona
5-Etil-1-fenil-3-(1H)
piridona
1-Fenil-3-(1H)
piridona
Estos compuestos se pueden preparar usando
procedimientos similares a aquellos presentados en la patente de
EE.UU. No. 3.839.346, expedida el 1 de octubre de 1974, de Gadekar,
y titulada PIRIDONA N-SUSTITUIDA Y PROCEDIMIENTO
GENERAL PARA LA PREPARACIÓN DE PIRIDONAS, cuya descripción se
incorpora en la presente memoria descriptiva por referencias. Esa
patente también describe el uso de alguno de aquellos compuestos en
tratamientos analgésicos, antiinflamatorios, y antipiretógenos. Las
patentes de EE.UU. Nos. 3.974.281, expedida el 10 de agosto de 1976;
4.042.699, expedida el 16 de agosto de 1977; y 4.052.509, expedida
el 4 de octubre de 1988, todas de Gadekar, además describen el uso
de la pirfenidona en la disminución de los niveles de glucosa y
ácido úrico en suero, en el tratamiento de dolencias inflamatorias
respiratorias superiores, y en el tratamiento de dolencias
inflamatorias de la piel, en humanos y otros animales. La patente de
EE.UU. No. 5.310.562, expedida el 10 de mayo de 1994, de Margolin, y
titulada COMPOSICIÓN Y PROCEDIMIENTO PARA LA REPARACIÓN Y PREVENCIÓN
DE LESIONES FIBRÓTICAS, y la solicitud de patente en EE.UU. No. de
serie 08/243.058, de Margolin y titulada COMPOSICIÓN Y PROCEDIMIENTO
PARA LA REPARACIÓN Y PREVENCIÓN DE LESIONES FIBRÓTICAS describe el
uso de los compuestos anteriores en la reparación y prevención de
lesiones fibróticas.
En animales de laboratorio, la dosis oral eficaz
en los diversos trastornos mencionados anteriormente abarca entre 20
aproximadamente y 150 mg/kg de peso corporal y día aproximadamente
en dosificación fraccionada. El amplio intervalo se debe al hecho de
que, en roedores (ratones, ratas, cobayas, hámsteres, y conejos), el
fármaco se metaboliza muy rápidamente y por tanto son necesarias
dosificaciones superiores. En perros (que tienen una asimilación
metabólica del fármaco muy similar a humanos) y en humanos, la
dosificación diaria está en el intervalo de 10-75
mg/kg de peso corporal y día en dosificación fraccionada.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar en formas consistentes en cápsulas, comprimidos,
polvos, gránulos, jarabes, aerosoles, fluidos inyectables, píldoras,
cremas, ungüentos, fluidos inhalables, gotas oculares, y
supositorios.
Así se observará que los objetos dispuestos
anteriormente, entre aquellos elucidados de, o evidentes a partir de
la descripción precedente, se consiguen eficazmente y, ya que se
pueden introducir ciertos cambios en las composiciones y
procedimientos anteriores sin apartarse del alcance de la invención,
se pretende que todo el material contenido en la descripción
anterior se interprete sólo en sentido ilustrativo y no en un
sentido limitante.
También se entiende que se pretende que las
siguientes reivindicaciones cubran todas las características
específicas y genéricas de la invención aquí descrita y todas las
declaraciones del alcance de la invención que, por causa del
lenguaje, se puede decir que se incluyen dentro de la misma.
Claims (5)
1. El uso de un compuesto seleccionado entre una
2(1H) piridona N-sustituida y una
3(1H) piridona N-sustituida en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de una dolencia seleccionada
del grupo compuesto por enfermedad inmunológica, enfermedad
neoplásica, infecciones de origen vírico, lesiones tisulares
provocadas por infecciones bacterianas o fúngicas, y lesiones
tisulares provocadas por traumas, extravasación de los vasos
sanguíneos o rotura de los vasos sanguíneos con hemorragia y
oclusión de los vasos sanguíneos.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que la fórmula estructural general de dicha 2(1H) piridona
N-sustituida es:
en la que: R_{1} se selecciona el
grupo compuesto por (1) un grupo alquilo, con R_{3} hidrógeno, y
(2) hidrógeno, con R_{3}consistiendo en un grupo alquilo; A es un
grupo arilo; y R_{2} y R_{4} son
hidrógeno.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que la fórmula estructural general de dicha 3(1H) piridona
N-sustituida es:
en la que: R_{2} se selecciona
del grupo compuesto por (1) un grupo alquilo, con R_{3} hidrógeno,
y (2) hidrógeno, con R_{3} consistiendo en un grupo alquilo; A es
un grupo arilo; y R_{1} y R_{4} son
hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en la que la 2(1H) piridona(s)
N-sustituida y la 3(1H) piridona(s)
N-sustituida se seleccionan del grupo compuesto
por:
5-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3-nitrofenil-2)-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-metoxifenil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-p-tolil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-trifluorometilfenil)-2-(1H)
piridona
1-(4'Clorofenil)-5-Metil-2)-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-naftil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(1'-naftil)-2-(1H)
piridona
3-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
3-Etil-1-fenil-2-(1H)
piridona
6-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
3,6-Dimetil-1-fenil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-Tienil)-2-(1H)
piridona
1-(2'-Furil)-5-Metil-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(5'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-piridil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-quinolil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-tiazolil)-2-(1H)
piridona
1-(2'-Imidazolil)-5-Metil-2-(1H)
piridona
5-Etil-1-fenil-2-(1H)
piridona
1-Fenil-2-(1H)
piridona
1-(4'-Nitrofenil)-2-(1H)
piridona
1,3-Difenil-2-(1H)
piridona
1-Fenil-3-(4'-clorofenil)-2-(1H)
piridona
1,3-Difenil-5-metil-2-(1H)
piridona
3-(4'-Clorofenil)-5-Metil-1-fenil-2-(1H)
piridona
5-Metil-3-fenil-1-(2'-tienil)-2-(1H)
piridona
5-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(4'-metoxifenil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-p-tolil-3-(1H)
piridona
1-(4'-Clorofenil)-5-metil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-naftil)-2-(1H)
piridona
4-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
6-Metil-1-fenil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-Tienil)-3-(1H)
piridona
1-(2'-Furil)-5-metil-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(5'-quinolil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(3'-piridil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-piridil)-3-(1H)
piridona
5-Metil-1-(2'-quinolil)-3-(1H)
piridona
5-Etil-1-fenil-3-(1H)
piridona
1-Fenil-3-(1H)
piridona
5. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación
precedente, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma
seleccionada del grupo compuesto por cápsulas, comprimidos, polvos,
gránulos, jarabes, aerosoles, fluidos inyectables, píldoras, cremas,
ungüentos, fluidos inhalables, gotas oculares, y supositorios.
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