JPH11504050A

JPH11504050A - 生物学的応答修飾因子としての双性イオンの組成物及び方法

Info

Publication number: JPH11504050A
Application number: JP9529479A
Authority: JP
Inventors: シオドー，ティー．ロナルド; ザンド，ロスコーエル．バン
Original assignee: シオドー，ティー．ロナルド
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-13
Publication date: 1999-04-06
Anticipated expiration: 2017-02-13
Also published as: EA199800717A1; EP0904073A4; AU1957797A; WO1997029745A1; US6071919A; JP3309990B2; EA001929B1; CA2230639A1; AU700502B2; IL125775A; US5716959A; EP0904073A1; IL125775A0

Abstract

(57)【要約】活性成分として治療上有効な量の両性双性イオン化合物を投与することによる哺乳動物における疾病の治療法。活性成分としての両性双性イオン化合物をキャリアー及びその他の付加的な薬剤と組み合わせて含む製薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】生物学的応答修飾因子としての双性イオンの組成物及び方法発明の背景世界の人口において、癌の発生率は非常に重大である。４人のうち１人が癌を、その生涯のある時期に発症するものと推定される。癌を発症した者全体のうち半数が、それで死亡する。癌に関連する死亡の発生率は、米国では 30 年ごとに倍加している。増加する疾病発生率に関連する多くの要因が存在する。多くの人が、より長寿になり、高齢化する人口のために、発生率が上昇し得る。環境的な毒物及び／または遺伝的変化も、この上昇に役割を果たす可能性がある。伝染病、特にウイルス感染の発生率の増加も存在している。今や多くの病原性の菌株が認められる。ウイルスが媒介する感染、例えば肝炎（Ａ、Ｂ及びＣ型）ならびにＨＩＶ形式の感染は、人口に対して重大な影響力を有するに至った。いくつかの癌、例えばカポジ肉腫が、ウイルスの感染に付随する。自己免疫疾患に付随する多くの疾病が存在する。リューマチ様関節炎及び重症性筋無力症は、その例である。多くの自己免疫疾患の原因が、不明確である。遺伝的及び／または環境的側面がいくつかの方途で寄与して、造血及び免疫の応答を変化させ得る。一定の薬物は、自己免疫応答を誘発し得るばかりでなく、免疫抑制された状態も誘導し得る。癌の治療には、４通りの基本的方策がある。これらの方策は、ときには多様式療法という形で結合される。基本的な方策は、外科的切除、化学療法、放射線及び免疫療法である。これに代わる方策は、自然療法、薬草投与及び針療法を包含する。自己免疫病に対する治療法は限定されている。主として、ステロイド類の使用が頼みの綱となっている。疾病、例えばリューマチ様関節炎や重症性筋無力症の進行した症例は、良好に応答することは稀でしかない。伝染病の治療法は、抗生物質の使用とともに多くの進歩が存在している。何種類かの抗ウイルス性化合物が開発されている。それらの使用は何種類かの感染にかなり限定されている。ＨＩＶは、依然として、いかなる有意義な治療法にも応答しない。免疫療法は、肝炎では限定的に成功している。最近の 50 年間には、様々な免疫療法の緩慢な開発が存在している。これらは、特定のサイトカイン、ケモカイン、リンホカインその他の、細胞培養の研究から派生し、クローニングされた免疫学的物質の使用を包含している。過去においては、細胞培養の一定の画分が、特異的な応答を腫瘍に生起したことが示されている。化学療法剤と放射線とは、多少の腫瘍応答を発生させたが、高い毒性を有する。癌、癌の疼痛、免疫学的に仲介される疾病、及び一定の伝染病を効果的に治療する薬剤や組成物を開発する必要性は、非常に重要であり続けている。発明の要約本発明は、哺乳動物への安全かつ効果的な生物学応答修飾因子としての双性イオン組成物の投与によって、該哺乳動物の疾病を治療する方法と、用いられる双性イオン組成物と、治療に用いるためのそのような双性イオン組成物の製造とに関する。本発明は、双性イオンの分子は、生物学的応答修飾因子（ＢＲＭ）として決定的な効果を有することを立証する。双性イオンの分子は、負の電荷も正の電荷も保有しない物質である。双性イオンは、ゼロである正味電荷を分子上に有し、等しく電離された正と負との基を分子内に有する化合物であり、例えば、ヒドロキシル基やアミノ基、及び酸性基、例えばリン酸、カルボン酸またはスルホン酸の基を含む双極性分子であり、例えば、6.15〜8.4の範囲内のｐＫを一般に有する。数多くの双性イオン化合物が、活性成分として、単独でか、または様々な組合せのいずれかで、代表的には、１種類もしくはそれ以上の固体または液体の製薬上許容され得る担体材料と組合せて、哺乳動物疾病の治療に用い得る。そのような双性イオン化合物の多くは、緩衝剤、例えばＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ等々の化合物、及びそれらの塩として認識かつ使用され、疾病の治療における活性成分としては使用も認識もされていない。本発明のいくつかの双性イオン化合物を、下記の表で説明する：この表の双性イオン化合物は、通常は酸性基（ＣＯＯまたはＳＯ₃）及びアルカリ性の基（ＯＨ、またはＮ、ＮＨ及びＮＨ₂）を有する脂肪族複素環化合物または脂肪族化合物のいずれかとして、１または２個の窒素−炭素結合によって特徴付けられる。ＰＩＰＥＳ及びＨＥＰＥＳのような一つの好適な双性イオン化合物の群は、各末端に２個の窒素を有し、−ＣＨ₂−の二価基のような二価のアルキリデンと結合した六員複素環を含むが、ＭＥＳは、（ＣＨ₂）_n1-3によって酸性基と結合したＮＨ基を有する環中に、酸素と窒素の双方を有する複素環化合物である。したがって、有用な双性イオン化合物の一群、例えばＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ及びＰＩＰＥＳは、例として、構造式：［式中、Ｒ₁及びＲ₂は、（ＣＨ₂）_n1-3を表すか、またはＲ₁は、環の一部としてＮ⁺もしくはＮ⁺Ｈを有する五〜六員複素環の一部としての窒素または酸素であるか、あるいはＲ₁は、（ＣＨ₂）_n1-3に直接結合した窒素を有し、該アルキリデンは、アルカリ性の基、例えばＮＨ₂またはＯＨの基と結合している］を有する。双性イオン化合物は、不飽和の窒素及び炭素の基、例えばＮ≡ＣやＮ＝Ｃ、すなわちアセチレンまたはエチレン性のＮ−Ｃ不飽和を含んでよく、ＣＨ₂ＯＨもしくはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、またはＮＨ₂が、該化合物のアルカリ性末端を形成し、ＣＨ₂ＳＯ₃またはＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₃が、該化合物の他方の酸性末端を形成する。双性イオン化合物、及びそれらのそれぞれの製薬上許容され得る、好適な塩は単独でか、または治療用に組合せたＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、ＡＤＡ、及びＡＣＥＳを包含する。両性の双性イオン化合物は、他の活性成分、ならびに製剤組成物に代表的に用いられる他の成分や担体；例えば、限定はされないが、様々な量での緩衝剤、安定剤、染料、抗酸化剤、分散剤、充填剤、界面活性剤、シリコーン、増量剤、顔料、塩類、ヒトまたは動物の（天然もしくは合成の）細胞や細胞成分、抗生物質、薬物、ビタミン、アミノ酸、タンパタ質、血清及び他の様々な化合物とそれらの組合せとともに、活性成分として用い得る。活性成分として治療に用いられる製剤組成物中の双性イオン化合物の使用は、例えばＨＥＰＥＳ及びＰＩＰＥＳは、イヌの癌腫のマクロファージ浸潤を与えること、したがって、様々な疾病の治療において抗腫瘍効果を与え、更には、試験において巨大血小板と組織球の生成によって証拠立てられるとおり、免疫刺激能力を立証することが示されている。動物での試験では、500mg／kgまでの用量で、毒性の証拠は全く示されないことが発見された。この用量を 24 時間の間に３回摂取した動物もある。生物学的応答修飾因子としての双性イオンの用量の時間割は、疾病及び状態に応じて変動するが、治療のためには、約0.1〜5,000mg／kgの範囲にわたり得る。双性イオン化合物の免疫刺激効果は、動物で立証されている。試験は、特定の用量レベルでは、すべての動物が、末梢塗抹標本中に巨大血小板及び組織球の存在を立証することを示す。すべての試験動物で、ＨＥＰＥＳによって下記の結果が見出された：（１）投与されたすべてのイヌは、注射部位での血腫の急速な分解があった；（２）投与群の動物で、投与の間に何らかの呼吸器感染を有したものは皆無であったが、投与されなかった群では、多くが有した；（３）すべてのイヌが、注射後に鎮静された；（４）治療群では、改善された血管統合性の強力な証拠があった。一定の投与量で顕著な利尿の証拠があり、腎機能及び／または抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）に対する効果を示唆する。本発明での有用な、単独でか、あるいは他の化合物との併用での、または、治療量での他の活性成分もしくは細胞培養としての一両性双性イオン化合物、双性イオン化合物は、阻害されたピペラジン双性イオン化合物、例えば、限定はされないが、Ｎ−２ヒドロキシル基、またはアミノアルキルピペラジンＮ−２アルカン酸、例えばカルボン酸、リン酸またはスルホン酸、及びその効果的で、無害な塩と誘導体や置換体を含む。特に、本発明は、Ｎ−２ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２エタンスルホン酸、式量238（すなわちＣ₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）（ＨＥＰＥＳ）として公知の双性イオン及びその酸性塩；例えばナトリウムもしくはカリウム、の用途に仕向けられ、また特にそれによって効果的である。それらは、細胞培養では緩衝剤として常套的に用いられ、現在まで、細胞、生理学的経路または疾病過程に対していかなる効果を有することも疑われなかった。ここに、ＨＥＰＥＳ及び他の双性イオン化合物は、真の生物学的応答修飾因子（ＢＲＭ）であることが示される。それらは、癌、癌の疼痛、自己免疫病、ウイルス感染、及び毒性症候群に肯定的な変化を及ぼす。単独で、及び／または哺乳動物の血清との併用で、及び／または哺乳動物の血清を用いた細胞培養の上清との併用で用いることができる。血清及び／または細胞培養上清との潜在的相互作用が存在するように思われる。生体活性の経路は、様々な組成の双性イオン分子によって影響される可能性がある。それらが単独でか、または組合せで生物学的応答修飾因子としての役割を果たし得ることは、明確であり続けている。これらの分子は、抗腫瘍活性を誘導し、腫瘍の量と寸法との減少を生起し、腫瘍の壊死及び／または溶解を誘導し、癌による疼痛を軽減し、自己免疫介在疾病における自己免疫の活性の低下を誘導し、炎症過程を緩和し、そして抗ウイルス活性を有する。作用の機序は、単一であるか、または生理学的、病態生理学的及び免疫学的経路を含んで多重であり得る。特異的な経路及び／または特異的な受容体部位を活性化及び／または刺激及び／または遮断するという効果があり得る。造血系に対して肯定的な効果がある。多くの形態の細胞産物の分泌に対する効果があるように思われる。これらの効果は、疾病過程に対する効果によって証拠付けられるとおり、緩衝能力のそれを越えている。イオンのレベルでのそれ以上の効果はもとより、膜の安定性と透過性とに対する明確な効果が存在し得る。膜の安定化は、外的な生理形成性因子と内的な細胞機能のいずれかまたは双方によって、異常な細胞分裂、及び異常な細胞機能を正常化させるのに重要な役割を果たし得る。いずれの事象においても、双性イオン分子としてのＨＥＰＥＳの独自の能力、及び疾病に対する効果のこの最初の記載を提出するものである。本発明は、抗腫瘍活性を誘導し、腫瘍の量を減少させ、癌患者の疼痛を軽減し、自己免疫介在性疾病に抗炎症性応答を誘導し、免疫介在性疾病の活性及び進行を緩和し、腫瘍増殖の緩和を誘導し、免疫介在性疾病での自己免疫活性の緩和を誘導するため、そして抗ウイルス効果のための方法及び組成物に関する。特に、ＨＥＰＥＳ(Ｎ−２ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２エタンスルホン酸)、すなわち、塩類または細胞培養に緩衝剤として広く用いられる双性イオンの使用は、単独でか、または細胞培養と結合して一定の組成物中で用いたときに、抗腫瘍形成性であり、鎮痛性であり、抗炎症性であり、自己免疫病の緩和及び／または進行であり、抗ウイルス活性である効果を立証した。加えて、ＨＥＰＥＳは、細胞培養に対して効果を有するように思われ、それは、独自であり、その緩衝能力とは直接的には無関係である免疫学的特徴性である。本発明は、比較的無害かつ安全である効果的な治療を提供する。その個々の独自性は、多くの方法で示される。何年もの間、ＨＥＰＥＳという双性イオンは、哺乳動物の細胞培養に緩衝剤として用いられている。いかなる特異的な効果も細胞に対して有すると考えられなかった。確かに、それは、癌、癌の疼痛、自己免疫病、または一定の感染の状態を治療するための独立した薬剤とは見なされなかった。今や、ＨＥＰＥＳ（Ｃ₂Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄Ｓ）(Ｎ−２ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２エタンスルホン酸)、及びその同族体や類似体は、一定の調合では、腫瘍の増殖、体積減少、腫瘍活性及び癌の疼痛に対して抗腫瘍形成効果を有することが示される。それは、一定の自己免疫病の緩和または逆転に対する効果も有する。加えて、抗ウイルス効果を有するように思われる。ＨＥＰＥＳは、細胞培養の技術において緩衝剤として用いられている。本発明は、細胞培養を伴わずにＨＥＰＥＳ及びヒトの血清を、癌、癌の疼痛、免疫病、及びウイルス感染の実験的治療のために一定の細胞培養上清を摂取しようとした患者に、対照として使用がなされたときに、明らかになった。上記の効果はすべて、ＨＥＰＥＳを、単独でか、または、特異的な生理学的、生化学的及び免疫学的作用を通じて効果を強化し得る、その他の生物学的組成物と組合せて用いたときに示すことができる。それは、哺乳動物の細胞培養中の既知及び未知の生成物を強化する可能性があり、その組合せは、物質の個別の効果もさることながら、より活性に富む組成物を与える。記載の効果は、細胞培養技術の範囲外で明確に立証されることが、更に注目される。そのため、例えば、ＨＥＰＥＳは、それ自体が免疫学的活性化剤である。このために、ＨＥＰＥＳは真の生物学的応答修飾因子（ＢＲＭ）として分類されることになる。本発明は、被験者に投与するための双性イオン組成物の製造法、及び該組成物を、癌、癌の疼痛、自己免疫病及び伝染病の治療に用いる用途を提供する。投与に用いられる組成物は、（ａ）溶液中に一定の濃度のＨＥＰＥＳを、単独でか、及び／またはアミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩とともに調製し；（ｂ）溶液中に一定の濃度のＨＥＰＥＳを、アミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩及び／またはヒト血清とともに調製し；そして（ｃ）溶液中に一定の濃度のＨＥＰＥＳを、アミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩及び／またはヒト血清とともに調製し、これを哺乳動物の細胞培養と、培養中の該細胞が形質転換されるとされないとにかかわらず組合せ、上清及び／または該上清の画分を、単独でか、あるいは組合せて用いて、生物学的応答修飾因子として単独でか、または双性イオン化合物と組合せて作用するのに効果的である免疫学的物質の、細胞による生産を強化することを含む。上記の方法によって生産された、単独でか、または組成物での生物学的応答修飾因子も提供される。本発明は、被験者の免疫系を活性化する方法であって、請求項に記載のある量の組成物を投与したときに、該免疫系が活性化されるような上記の組成物を含む方法も提供する。「活性化する」とは、例えば、免疫活性の刺激剤または遮断剤を活性化することを包含する。更に、健康であるか、または免疫抑制された被験者でのＣＤ₂、ＣＤ₃、ＣＤ₈ 及びＣＤ₂₀のカウント、及び幹細胞生成の増加を増大させる方法であって、一定の造血機序の増強に作用する上記の組成物として双性イオン分子、例えばＨＥＰＥＳを投与することを含む方法が提供される。腫瘍の寸法及び／または体積を減少させる方法であって、腫瘍減少量のＨＥＰＥＳ、すなわち双性イオン分子を、腫瘍の寸法及び／または腫瘍の体積を減少させるような組成物として被験者に投与することを含む方法も提供される。更に、双性イオン化合物としてのＨＥＰＥＳの生物学的応答修飾因子の効果のために、腫瘍の溶解及び／または壊死の誘導が生じること。本発明は、被験者での自己免疫病を治療する方法であって、該被験者に、ＨＥＰＥＳ、すなわち双性イオン分子を含有する、自己免疫病の進行が減速及び／または逆転するような量の、その効果が生物学的応答修飾因子としてのＨＥＰＥＳによるものである組成物を投与することを含む方法を提供する。炎症及び／または腫瘍の活性及び／または自己免疫病の活性による疼痛を治療する方法であって、双性イオン、例えばＨＥＰＥＳまたはＰＩＰＥＳを含有する、ある量かつ一定の組成物を該被験者に投与することを含む方法も提供される。被験者におけるウイルス感染を治療する方法であって、ウイルス活性の低下を招く活性成分としてのある量の双性イオン組成物を投与することを含む方法も、更に提供される。その病態生理学的状態が、薬物、毒素、放射線または環境的要因によって誘導された可能性がある免疫抑制及び／または免疫抑圧された被験者を、ある量のＨＥＰＥＳを単独でか、または組成物によって投与することによって治療する方法も提供される。本発明は、両性双性イオン化合物、例えばＨＥＰＥＳを、（ａ）ＨＥＰＥＳ及び／またはアミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩を有する溶液中の活性成分；（ｂ）ＨＥＰＥＳ及び／またはアミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩及び／または哺乳動物（ヒト）の血清を含有する溶液中の活性剤及び／または活性化剤；ならびに（ｃ）細胞培養中のＨＥＰＥＳ及び／またはアミノ酸及び／またはＬ−グルタミン及び／または重炭酸塩及び／またはヒトの血清及び／またはヒト（哺乳動物）の血清として含有する溶液を調製する方法を提供する。細胞培養調製品に用いた細胞は、健康な供与者からのヒトＢリンパ様細胞であった。予めエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）と接触させることによって、細胞を形質転換または活性化しておき、これをエプスタイン−バーウイルス核抗原（ＥＢＮＡ）の存在によって確認した。人口のほぼ60％は、エプスタイン−バーウイルス核抗原に陽性である。細胞の活性化には他の方法、例えば、内毒素刺激、及びタンパク質活性化刺激（ＰＡＳ）の手法があり、これらは当業者には公知である。更に、用いた細胞は、ＩｇＭ分泌性であり、これは限定要因とは考えられない。細胞培養中にＨＥＰＥＳを含有する調製品は、他の細胞分泌物質の効果の免疫学的な活性化及び／または刺激及び／または遮断に関して、ＨＥＰＥＳの存在によって更に組み合わせてよい。癌、癌の疼痛、自己免疫病及びウイルス感染に対する効果は、ＨＥＰＥＳによって更に増大し得る。それは、生物学的応答修飾因子としてのＨＥＰＥＳの作用が、培養中の細胞が分泌する一定の物質の存在によって強化され、及び／またはＨＥＰＥＳもしくは該物質が、活性における相乗作用を有し、及び／または一定の免疫学的経路が、ＨＥＰＥＳを細胞培養に加えたときに、一つまたはそれ以上の免疫生理学的経路の作用のために活性化、刺激もしくは遮断されるということであり得る。更に、ＨＥＰＥＳをヒトの血清と組み合せたときに、追加の、及び／または同じ機序が存在するということも認められる。血清は、ＨＥＰＥＳと組み合わせたときに強化される、一定の免疫学的活性物質を含有し、及び／または一定の物質が、ＨＥＰＥＳと組み合わせたときに、特異的な経路の活性化及び／または刺激及び／または遮断を生じる可能性がある。加えて、単独でか、様々な組成物中での、生物学的応答修飾因子であるＨＥＰＥＳ、または他の双性イオン分子は、例えば、腫瘍の溶解及び／または壊死；病変の数及び／または分布の減少；腫瘍の寸法及び／または体積の減少；腫瘍マーカーの減少；疼痛及び／または鎮痛剤の使用の低下；免疫学上の、及び造血のマーカーの減少；炎症、及び炎症過程に付随するマーカーの減少；総ウイルス負荷の低下；及び免疫仲介疾病での自己抗体生産の減少のような、正の指標によって有効性を示している。本発明は、刺激及び／または遮断及び／またはＢＲＭと一致する他の免疫生理学的経路の効果によって免疫系を活性化もしくは増強する方法であって、被験者に前記の組成物中のある量の双性イオン化合物、例えばＨＥＰＥＳまたはＰＩＰＥＳを投与することを含む方法を提供する。指標は、幹細胞生成、ＣＤ₂、ＣＤ₃ 、ＣＤ₈及び／またはＣＤ₂₀のカウント数の増加からなる。他のマーカーは、減少した抗体力価、リウマチ性因子(ＲＦ)、抗核抗体(ＡＮＡ)、及び抗アセチルコリン抗体を包含してよい。一定の免疫学的細胞分泌物質の正の変化は、限定はされないが、サイトカイン、ケモカイン、キナーゼ、免疫グロブリンその他の公知の生物学的応答修飾因子を包含する。改善は、リウマチ様関節炎及び重症性筋無力症の被験者で注目される。造血指標は、免疫抑制及び免疫抑圧の状態に対して、薬物、化学療法、放射線、毒素及び／または環境効果のために正の応答を示す。ウイルスによって誘導された、免疫抑制された状態に関連するそれ以上の正の造血指標は、集塊決定因子及び幹細胞に加えて、Ｐ−２４抗原及びβミクログロブリンレベルを包含する。本発明は、上記の実施態様のすべてを企図し、かつ継続する。ＨＥＰＥＳ、または他の双性イオン分子及び／または組成物は、血中に巨大血小板及び組織球を形成して、双性イオン分子の免疫刺激能力を立証し、更に、骨髄刺激を示すことが見出されている。哺乳動物に投与された双性イオン化合物、例えばＨＥＰＥＳは、腫瘍への大赤血球の侵入を生起して、抗腫瘍活性を立証する。本発明は、さらに、ＨＥＰＥＳ又はその他の双性イオン組成物が単独で又は組み合わせて使用され且つ被治療体に投与されたときに双性イオン分子が生物学的応答の調節剤であり、しかも腫瘍の大きさ及び（又は）容積の減少並びに腫瘍の消散及び（又は）壊死をもたらすことを立証する。腫瘍の大きさ、容積及び壊死は、当業者に周知のようにコンピューター連動断層撮影法（ＣＡＴ）及び（又は）核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び（又は）核薬物スキャン法を利用する方法により検出しモニターすることができる。前記の組成物にＨＥＰＥＳ又はその他の双性イオン分子を利用するこの方法によって減少され又は壊死されるどんな腫瘍も、例えば、他にもあるが、非ホドキンスリンパ種と関連する腫瘍、腺癌、中皮腫、扁平上皮癌、胎生期精巣癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、印鑑細胞型のものも含めて胆嚢癌、胆管癌、食道癌、悪性黒色腫、舌癌、肝癌、多発性骨髄腫、カポージ肉腫、セミノーマ、星状細胞腫及びグリア芽細胞腫を含めて脳腫瘍、肝臓癌のような外胚葉、中胚葉及び内胚葉起源の腫瘍（さらにこれらの腫瘍は実施例により例示するように一次性又は転移性であってよい）も、この方法により治療することができる。双性イオン化合物は哺乳動物に利尿効果を誘発させる方法を提供することが発見された。利尿効果には、双性イオン分子が腎機能を果たし且つ抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）活性を生じさせる能力が含まれる。ＡＤＨ法は、呼吸機能を改善させ及び（又は）酸素効率を増大させ、及び（又は）肺組織における酸素−二酸化炭素の交換を改善させ、しかも気腫、嚢胞性腺維腫及び喘息における有利な応答も含む。また、本発明によれば、被治療体の自己免疫性疾病を治療するために、前記の組成物として、疾病の自己免疫の病理及び（又は）病理生理学的状態の進行が遅延され、停止され又は逆転されるような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、自己免疫性疾病の治療方法が提供される。例えば、この方法は、消耗を停止させ、抗体力価を低下させ、欲求を増大させ、眠りを改善させ、エネルギーを増大させることができる。好ましい治療方法は、前記の組成物にＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を単独で利用する。ここに教示するように試験できるこの方法に有利に応答するどんな自己免疫性疾病、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、慢性関節リュウマチ、重傷筋無力症、乾癬、糸球体腎炎、甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、筋萎縮性側塞硬化症（ＡＭＬ）、糖尿病、アフタ性口内炎、扁平苔癬及び慢性疲労症候群もこの方法により治療することができる。また、本発明は、被治療体におけるウイルスに起因する病巣を減少させるために、前記の組成物として、病巣が減少するような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、ウイルスに起因する病巣を減少させる方法を提供する。好ましい治療方法は、前記の通りである。病巣の進行及び退化は当業者に周知の標準的な方法、例えば血液検査、抗体力価、病巣の測定並びに当業者に周知のその他の評価技術によってモニターすることができる。任意のウイルスにより産生し又は誘発された、この方法によって減少される病巣、例えば、ここで説明する方法により試験できるように、カポージ肉腫、単純ヘルペス、帯状疱疹及び陰部疱疹は、本発明に包含される。さらに、本発明は、被治療体におけるウイルス性感染症の強さ及び存続期間を減少させるために、前記の組成物として、ウイルス性感染症の強さ及び存続期間が減少するような量のＨＥＰＥＳ又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、ウイルス性感染症の強さ及び存続期間を減少させる方法を提供する。好ましい治療方法は、前記の組成物の方法を利用する。この方法は、ウイルス性感染症であってその強さ及び存続期間がここで説明する方法により試験できるように、本発明の組成物を投与することにより減少するどんな感染症にも利用することができる。このようなウイルス性感染症は、実施例により例示されるが、例えばインフルエンザウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、免疫不全ウイルス及びコクサタッキーウイルスによる感染症が含まれる。双性イオン化合物の使用は、セロトニン及びアセチルコリンの産生及び活性の変化を直接又は間接的に生じさせる方法を提供する。この方法は、抗不整脈惹起性効果、抗発作性効果並びに外傷又は生理学的損傷での細胞の生存の向上をもたらす膜安定化効果を包含する。それは、心筋梗塞及び脳血管偶発症での組織の損傷を減少させる。このような効果の他のものとしては、神経細胞の損傷の減少及び（又は）神経細胞の修復及び（又は）神経細胞の再生が含まれる。さらに、本発明によれば、被治療体における痛み及び（又は）炎症を緩和させるために、前記の組成物として、痛み及び（又は）炎症が減少するような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、痛み及び（又は）炎症を緩和させる方法が提供される。好ましい治療方法は、前記した組成物の方法を利用する。痛みの緩解には、腫瘍の大きさ及び（又は）容積或いは空間を占める病巣の減少、しかして解剖構造物の器官の圧迫及び圧縮の低下からの痛みの緩解（即ち、神経、管及びその他の器官）、並びに腫瘍の大きさ又は容積又は嚢の拡張の減少或いは病巣の減少と関連しない痛み、例えば骨の痛み及び腫瘍の大きさ又は容積或いは病巣の相当な減少が起こる前に起こるその他の痛みの緩解が含まれる。このような痛みの減少は、慢性関節リュウーマチ又はその他の炎症性及び（又は）自己免疫性疾病の緩解又は減少のためであろう。また、痛みの緩解は、その他の生理学的、病理生理学的及び免疫病理生理学的改善の変化、例えばエンドセリン及び類似の生化学物質の産生の変化、神経系の活性の変化並びに細胞又は生理学的経路レベルのイオン性条件及び（又は）膜の透過性及び（又は）膜の安定性の変化のためであろう。また、前記の組成物として、被治療体に精神的な落ち込みの効果が減少されるような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、被治療体の精神的落ち込みの効果を減少させる方法が提供される。好ましい方法は、前記のような組成物の方法を利用する。本発明の範囲内である効果は、ここで教示する方法により及びこのような効果を測定するための標準的なプロトコルにより試験できような本発明の方法により減少できるようなものである。この方法により減少できる効果の例には、不眠症、体重減少、悲愴／メランコリー、臨床的な鬱及び孤独感がある。この方法からのいくつかの結果として、欲求の増大、幸福感、不安の減少、平静さ、ムードの上昇及び睡眠の質の向上が含まれる。また、被治療体の癌を治療するために、前記の組成物として、癌の進行が遅延され、停止され又は逆になるような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、癌の治療方法が提供される。この方法に包含される癌は、ここの教示により示すように試験できるこの方法によって減少されるものである。このような癌のいくつかの例には、乳ガン、前立腺癌、非ホドキンスリンパ腫、胆管癌（印鑑細胞型を含む）、グリア芽細胞腫、及び前記したようなその他のものが含まれる。これらの癌は一次性でも転移性でもよい。それらは外胚葉、中胚葉及び内胚葉起源の全ての癌を包含する。本発明は、可視色の知覚を向上させ、視力を増大させ、奥行覚の知覚を向上させ、聴覚を向上させ及び味覚を向上させる方法を包含する。その他の細胞効果には毛髪の成長の促進が含まれる。また、本発明の方法は、毒性症候群、例えば、湾岸戦争症候群及び（又は）オレンジ剤毒性及び（又は）有機ホスフェート誘発疾病、疾病連鎖及び（又は）多発性神経障害と関連するその他のこの種の症候群を治療することを包含する。さらには、被治療体の肝炎を治療するために、前記の組成物として、肝炎の病理及び病理生理学的活性が減少するような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、肝炎の治療方法が提供される。この方法により減少されるこのような病理学的及び生理病理学的活性には、例えばビリルビンレベルの上昇及び肝−脾臓腫大が含まれる。好ましい治療法は、前記した組成物の方法を利用する。ここで、“肝炎”とは、例えばＡ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎（以前は、非Ａ型、非Ｂ型）及びアルコール性肝炎を包含することを意味する。また、被治療体の化学療法及び放射線療法の副作用を低減させるために、前記の組成物として、化学療法及び放射線療法の副作用が低減されるような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、被治療体の化学療法及び放射線療法の副作用を低減させる方法が提供される。好ましい治療法は、前記の組成物を利用する。低減できる副作用には悪心、嘔吐及び抜け毛が含まれる。両性双性イオン化合物の投与は、動物において抗痙攣性作用（平滑筋及び横紋筋に影響する）を生じさせ且つ毛髪の成長を促進させることが証明された。また、本発明は、血液凝固障害を治療してフィブリン及びフィブリノーゲンの活性の変化を生じさせる方法を含む。このような病理学的活性には、例えば、遺伝的な障害に見られるような高凝固性及び（又は）低凝固性状態及び（又は）ある種の病理生理学的状態（敗血症及び（又は）薬物誘発凝固障害及び（又は）その他の代謝障害を含めて）が含まれる。また、本発明は、被治療体の感染症を検出するために、前記の組成物として、被治療体にＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を投与し、被治療体に感染症の存在を示す発熱、悪寒、発汗及び（又は）硬直のような反応の発現を被治療体によってモニターすることからなる、感染症を検出するための方法を提供する。このような感染症は、病因が細菌性、菌性又はウイルス性であるので感染症が臨床的か又は無症状であるかどうかの迅速なサーチを行うことができる。さらに、発熱、悪寒及び硬直の反応は免疫学的に媒介されうること、従って被治療体の血液及び（又は）細胞に対し対照例を使用して免疫物質のためのインビトロでの試験法が展開されることが予期される。これは、サイトカイン（多分、ＩＬ−１又はその他のもの）、ケモカイン、キナーゼ及びその他の細胞分泌物質の測定を包含しよう。さらに、被治療体のアルツハイマー病、老人性痴呆症及びクロイツフェルト− ヤコブ病を治療するために、前記の組成物として、病理学的及び（又は）病理生理学的な活性が遅延され及び（又は）逆転されるような量のＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を被治療体に投与することからなる、アルツハイマー病、老人性痴呆症及びクロイツフェルト−ヤコブ病を治療する方法が提供される。この方法により遅延され又は逆転される病理学的又は病理生理学的な活性には、例えば、記憶の改善、協調の改善、興奮の低下及び生活の質の改善が含まれる。好ましい治療法は前記の組成物の方法を利用する。本発明の組成物は、非経口的に、例えば舌下、鞘内、静脈内、筋肉内、皮下などの経路で投与することができる。経口用製剤や局所用製剤も有効であることが示される。必要とされる組成物の正確な量は、被治療体ごとに変わり、被治療体の種族、年齢、体重、総合的な状態、治療されるべき疾病の重さ、使用する投与方法などに左右される。従って、正確な量を述べることは可能ではない。一般に、前記の組成物中の１０００ｍｇ又はそれ以上の薬量を毎日静脈内投与できよう。ある種の疾病では３５ｇの薬量が注目される応答でもって毎日静脈内投与された。これよりも高い薬量で数人の被治療体では頭痛及び疲労の病訴はなかった（＜１０％）。毒性の研究は、それぞれの疾病に対して５００ｍｇ／ｋｇの応答レベルで毒性作用を示されなかった。薬量は、静脈内、経口、舌下、鞘内又は局所投与で毎日０．０１ｍｇ／ｋｇ以下から１ｍｇ／ｋｇ以上まで変えることができる。それでも治療の長さは決定されるべきである。意図した投与形態に左右されて、組成物は製薬組成物中で固体、半固体又は液体状であってよい。生物学的応答調節剤の総合効果は、上記のように、疾病及び製薬形態のタイプに応じて効果が増大し得る組成物も含めて、多くの可変因子に左右される。前記のように、組成物は、ＨＥＰＥＳを単独で又はその他の双性イオン分子を単独で或いはろ過され又はろ過されていない哺乳動物の血清又は上澄み若しくは上澄み画分（それぞれは異なった障害及び疾病に対して異なった生物活性及び生物学的応答調節剤能力を有る）と共に含有し得る。さらに、投与形態及び組成物に応じて、組成物には、製薬上許容できるキャリアーを与えて良く、さらに組成物の活性を妨害しない任意の医薬品、製剤、キャリアー、補助剤、希釈剤など、例えば食塩水溶液を含有することができる。本発明を、例示としてのみ（なぜならば、多くの変形及び変更は当業者には明らかであるからである）意図する後記の実施例で詳しく説明する。治療で有用な双性イオン分子化合物は、哺乳動物の疾病及び状態に応じて、有効治療濃度の点で変動できる。しかし、一般に有効な治療濃度は、約０．００１ｍｇ／ｋｇの低さから５０００ｍｇ／ｋｇほどの高さまで、例えば５００ｍｇ／ｋｇ又はそれ以上までである。いろいろな薬量応答範囲は、例えば、痛みの軽減のためには１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇであり、血小板、対抗効果及び免疫刺激効果の再生のためには１０ｍｇ／ｋｇ以上、例えば２０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであるが、これらに限定されない。双性イオン化合物は、単独で使用され、或いは、可変量の、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇの量の、食塩水溶液増量剤のようなその他の代表的な製薬用キャリアー化合物、安定剤、不活性成分又はアミノ酸化合物、Ｌ−グルタミンのような炭水化物アミンの如きその他の活性成分と併用される。ＨＥＰＥＳと共に使用されるその他のアミノ酸には、Ｌ−アラニン、Ｌ−アラニン−ＨＣｌ、−アスパラギン−Ｈ₂Ｏ、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン−２ＨＣｌ、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−ヒスチジン−ＨＣｌ−Ｈ₂Ｏ、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシン−ＨＣＬ、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ− トリプトファン、Ｌ−チロシン−２Ｎａ，Ｌ−バリン並びにｄ−ビオチン、Ｄ− パントテン酸Ｃａ、塩化コリン、葉酸、ｉ−イノシット、ニコチンアミド、ピリドキシン−ＨＣＬ、リボフラビン、チアミン−ＨＣｌ、ビタミン−Ｂ₁₂を含めてビタミン類が含まれる。典型的には、双性イオン分子組成物は、食塩水溶液中の無菌の液体状で、例えば注射器に又は静脈内用容器若しくはバッグで使用され、食塩水溶液中に例えば燐酸塩若しくは重炭酸塩のような緩衝剤、又はナトリウム及びカリウムのようなその他の緩衝剤を含有する。本発明のピペラジン双性イオン化合物は、次の構造式：（ここで、Ｒ₁はアルキル基、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルキル基のようなＮに結合する基であり、Ｒ₂は水素又はアミンであり、Ｒ₃はアルカン、例えばＣ₁〜Ｃ₆アルカンのようなＮに結合する基であり、Ｒ₄は酸又は置換された酸、例えばくえん酸、アジピン酸、カルボン酸（ＣＯＯＨ）、燐酸（ＰＯ₄ＯＨ）又はスルホン酸（ＳＯ₂ＯＨ）である）を有する化合物ようなヒドロキシル及びスルホン酸基を持つ双性イオンピペラジン化合物並びにこの双性イオン化合物の塩類を包含する。また、有用な双性イオン分子組成物は、有効なキャリアー量でＡ型、Ｏ型、Ｂ型のようなヒト血清、特に細菌、マイコプラズマ、肝炎、ＴＢ、ＨＴＬＶ I及び IIや、その他の感染性物質又は成分に対して陰性であることが証明されたＡＢ型ヒト血清を含有する。本発明において調製され且つ有用ないくつかの代表的な組成物は、以下のものである。双性イオン分子化合物の組成物タイプＡ１００〜３００ｍｇのＨＥＰＥＳ（超純粋）１．６ｃｃのＬ−グルタミンアミノ酸類重炭酸塩緩衝剤タイプＢ１００〜３００ｍｇのＨＥＰＥＳ（超純粋）１．６ｃｃのＬ−グルタミン０．８ｃｃのヒトＡＢ型血清アミノ酸類重炭酸塩緩衝剤タイプＣ１００〜３００ｍｇのＨＥＰＥＳ１．６ｃｃのＬ−グルタミン０．８ｃｃのヒトＡＢ型血清通常の投与は、１５〜３０分間で静脈内投与される５０ｃｃの通常食塩水溶液（０．９％食塩水溶液）中に加えたものであった。具体例の説明本発明は、以下に示す特定の具体例及び実施例の詳細な説明を参照すれば一層容易に理解されよう。実施例被治療体１前立腺癌の履歴が５年の６５歳の白人の男性である。この患者は、骨の部位に多発性の転移があった。彼の痛みは強烈であった。彼は、毎日４００ｍｇのモルヒネ、６個のジラウデイッド錠剤及び３個のダルボセット−Ｎ錠剤を受けた。この被治療体に、３００ｍｇのＨＥＰＥＳ、１ｃｃのヒト血清、１ｍｌのＬ− グルタミンとアミノ酸類及び重炭酸塩との組成物をヒト細胞培養物上澄みと共に毎日１ヶ月間与えた（通常の食塩水溶液と共に静脈内で）。１ヶ月後に、被治療体は、有意な痛みの軽減があった。彼は全く睡眠薬を要求せず、ときどきの不快のために時折非ステロイド系の抗炎症剤の投薬を受けた。彼の前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）はベースラインから５０％まで減少した。被治療体２膵臓癌の履歴が２年である６２歳の韓国人の男性である。この患者は、管の閉塞を伴って激しい痛みを有し、死亡しかけていた。彼は経口で流体を食べ又は取ることができなかった。彼は１時間毎に３５ｍｇのデメロールの静脈内投与を受けていた。この被治療体には、１００ｍｇのＨＥＰＥＳ、０．８ｃｃのヒト血清、１．６ｃｃのＬ−グルタミンをアミノ酸類と共に通常食塩水溶液に（５０ｃｃ）入れて毎日２回２週間与えた（細胞培養物は含まず）。５日後に、彼のＩＶデメロールは１５ｍｇ／ｈｒに減少させた。７日後に、彼は５ｍｇ／ｈｒを受けた。彼は柔らかい固形物及び流体を取ることができた。彼は手を借りずに立つことができた。２週間後に、彼は経口でのデメロールのみを要求し、安らかで且つ機能的であった。彼の腫瘍マーカーＣＡ１９−９はベースラインから２５％以上も減少した。被治療体３広い腹膜後の部分を巻き込んだ胆嚢の印鑑細胞癌のある６５歳の白人男性である。彼は食べることができなかった。彼の癌胎児抗原（ＣＥＡ）レベルは１３００であった。彼の肝機能は、アルカリホスファターゼ＞４５０ｍｇ／ｍｌ、ＳＧＯＴ＞１００、ＳＧＰＴ＞６０及びＬＤＨ＞２００を示した。彼は痛みのためにモルヒネを取っていた。この被治療体に、３００ｍｇのＨＥＰＥＳ、０．８ｃｃのヒト血清、１．６ｃｃのＬ−グルタミンをアミノ酸類（培養物上澄みは含まず）と共に５０ｃｃの通常の食塩水溶液に入れて毎日４週間静脈内投与した。４週間後に、彼のＣＥＡレベルは６００に低下した。彼の肝機能のＳＧＯＴ、ＳＧＰＴ及びＬＤＨは正常であった。アルカリホスファターゼは＜２００であった。彼は本質的に痛みから解放された。彼は液体と柔らかい固形物を取ることができた。被治療体４重い慢性関節リューマチの履歴が５年以上の５８歳の女性である。彼女はひどい痛みを有した。彼女は金及びメトトレキサート療法に応答しそこなった。彼女には、３００ｍｇのＨＥＰＥＳ、１．６ｃｃのＬ−グルタミン（ヒト血清を含まず、細胞培養物も含まない）を５０ｃｃの通常食塩水溶液に入れて２週間投与した。２週間後に、彼女は有意の痛みを有しなかった。非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が彼女が動くことができ且つ安らかであるために必要な唯一の投薬であった。彼女の赤血球沈降速度（ＥＳＲ）はベースラインの５０％であった。リュウマチ因子及びＡＮＡは減少した。被治療体５再発性カポージ肉腫の履歴が１０年である７２歳の男性である。以前に全てを切除した。悪性疾患の証拠はなかった。この患者は右足に再発があった。被治療体には３００ｍｇのＨＥＰＥＳ、１．６ｃｃのＬ−グルタミン、０．８ｃｃのヒト血清をアミノ酸類と共に５０ｃｃの通常食塩水溶液に入れて１週間に３回ＩＶ静脈内投与した。また、彼は３０ｍｇのＨＥＰＥＳ、０．１ｃｃのヒト血清、０．２ｃｃのＬ−グルタミンをアミノ酸と共に病巣内注射として１週間に３回投与を受けた（全体で５ｃｃの容積）。４週間後に、病変部は消失し、元に戻らなかった。カポージ肉腫はウイルス媒介腫瘍である。ＨＥＰＥＳのような双性イオン化合物が哺乳動物のアルカリホスホターセの産生を減少させることが発見された。ほぼ１２ｍｇ／ｋｇの濃度で効果が現れ始めるが、１００ｍｇ／ｋｇを超えて５００ｍｇ／ｋｇまで又はそれ以上の濃度ではアルカリホスホターゼのベースラインレベルは２以上の係数で降下し、ある場合にはそれは標準的な実験室的方法より測定できないものである。一例として、５頭の健康な犬に５００ｍｇ／ｋｇまでのＨＥＰＥＳを投与した。これらの薬量では、全ての犬において、血清アルカリホスホターゼは標準的な実験室的方法より検出できなかった。今日まで、２５人以上の患者を毎日３００ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇのＨＥＰＥＳで治療した（その他の薬剤又は追加の組成物は使用せず）。癌の痛みのある患者の全てが応答して痛みが減少した。癌患者の全てが２５％から５０％の腫瘍容積及び（又は）腫瘍活性の減少となった。慢性関節リュウマチ及び重傷筋無力症の患者の全てに２５％〜５０％の疾病活性の減少があった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＧＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＧＡＢＪＡＢＪＡＣＶＡＣＶＡＤＡＡＤＡＡＤＰＡＤＰ 31/535 ＡＤＹ 31/535 ＡＤＹ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＳＧ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．活性成分として、酸基及びアルカリ性基と１個以上の窒素原子を有する両性双性イオン化合物又はその製薬上許容できる塩から本質的になる双性イオン組成物の、哺乳動物における疾病の治療に生物学的応答調節剤として使用する薬剤の製造のための使用。２．癌、癌の痛み、自己免疫及び感染性疾病に使用する薬剤の製造のための請求項１に記載の使用。３．酸がスルホン酸基及びカルボン酸基から選択される請求項１又は２記載の使用。４．アルカリ性基がヒドロキシル基及びアミノ基から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の使用。５．双性イオン化合物が環の一部として窒素原子を有する６員の複素環式環を含む請求項１〜４のいずれかに記載の使用。６．複素環式環が２個の窒素原子と酸基及びアルカリ性基（少なくとも１個の −ＣＨ₂−基によりその酸基及びアルカリ性基に結合している）を含む請求項５に記載の使用。７．双性イオン化合物が次式：（ここで、ｎは１〜３である）を有する請求項３に記載の使用。８．双性イオン化合物がＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、ＡＣＥＳ、ＨＥＰＥＳ及びこれらの任意の組み合わせから選択される請求項１〜３のいずれかに記載の使用。９．哺乳動物の体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０００ｍｇの双性イオン化合物を投与することからなる請求項１〜８のいずれかに記載の使用。１０．マクロファージュの浸潤及び腫瘍の収縮によって癌腫瘍含有疾病の治療に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の使用。１１．ａ）活性成分としての、治療学的に有効な量の、請求項１又は３〜８のいずれかに記載の双性イオン化合物又はその製薬上許容できる塩、ｂ）該双性イオン化合物のための製薬上許容できるキャリアー、ｃ）アミノ酸、ヒト血清、抗生物質、ビタミン及びこれらの組み合わせから選択される化合物を含む、哺乳動物の疾病の治療に好適な双性イオン組成物。