KR20120099360A

KR20120099360A - 할로겐화 지방족 카르복실산류, 이의 올리고머 및/또는 폴리머, 및 외부 및 내부 신생물을 무력화시키는 용도

Info

Publication number: KR20120099360A
Application number: KR1020127000494A
Authority: KR
Inventors: 샬바 마르디; 로사 마르디; 짐셔 마르디; 라우라 마르디; 시몬 슬래빈
Original assignee: 마르디 메디신즈 리미티드
Priority date: 2009-06-09
Filing date: 2010-06-09
Publication date: 2012-09-10
Also published as: CA2763862C; MX2011013223A; SG176636A1; US20110052641A1; AR077040A1; WO2010143188A3; WO2010143188A2; US20160067198A1; SG190611A1; CA2763862A1; BRPI1009037A2; CN102695503A; SG190612A1; AU2010258231A1; HK1169594A1; EP2440198B1; EP2440198A2; US9283199B2; EA201270016A1; JP2012529497A

Abstract

신생물성 조직의 무력화 효과를 나타내는 할로겐화 지방족 카르복실산류, 이의 염 및/또는 올리고머 또는 중합체가 개시된다. 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 이러한 화합물을 이용하는 방법과 용도가 또한 개시된다. 또한 이러한 화합물을 악성 신생물 세포들이 그것을 수술적으로 제거하는 도중에 혈관과 림프관으로 유포되는 것을 감소시키거나 막아서 재발 및 원격 전이를 예방하는 데 및 잠재적 악성, 예비-악성 및/또는 악성 세포에 대한 면역반응을 유도하는 데 상기 화합물을 이용하는 방법과 용도가 개시된다. 또한, 할로겐화 지방족 카르복실산류의 신규한 올리고머성 형태, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도가 개시된다.

Description

할로겐화 지방족 카르복실산류, 이의 올리고머 및/또는 폴리머, 및 외부 및 내부 신생물을 무력화시키는 용도{HALOGENATED ALIPHATIC CARBOXYLIC ACIDS, OLIGOMERS AND/OR POLYMERS THEREOF AND THEIR USE IN DEVITALIZING EXTERNAL AND INTERNAL NEOPLASMS}

본 발명은 이의 특정 구체예에서, 예를 들어, 피부 및 가시적인 점막 종양과 병소 및 내부 신생물과 같은, 병리적 과형성, 화생 (metaplasia), 이형성증, 및 신생물 형성(종양 형성)과 관련된 질병을 치료하는 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

과형성은 세포의 비정상적 증식(악성 과형성과 같은)을 설명하는데 사용되는 일반적인 용어이다. 이러한 비정상적 증식은 많은 질환 (바이러스성 감염 또는 발암현상과 같은)의 결과일 수 있고 일반적으로 종괴나 종양을 야기한다. 신생물성 조직은 바이러스성, 양성, 예비악성 또는 악성인 것으로 특징된다.

세포 증식은 성장-촉진 원암 유전자(proto-oncogene)와 성장-속박 종양-억제 유전자 사이의 균형에 의해 조절된다. 발암현상은 게놈에 대한 유전적 변이에 의해 야기될 수 있는 것으로서 원암 유전자 활성의 강화 또는 종양 억제의 불활성화와 같은 세포 신호의 해석을 총괄하는 그러한 세포성 인자의 변이를 결과한다. 이러한 신호의 해석은 궁극적으로 세포의 성장 및 분화에 영향을 미치고 및 이러한 신호들의 오류해석은 신생물 성장을 결과할 수 있다(과형성)고 믿어진다.

과형성을 치료하는 현재의 방법은 외과 수술, 레이저 수술, 광동력 수술, 냉동요법, 화학요법 및 방사선을 포함한다. 화학요법은 알킬화 제제, 대사길항물질, 및 항종양 항생제와 같은 항종양 활성을 가지는 화합물의 투여를 포함한다. 화학요법의 효능은 종종 구역질, 구토, 골수 부전, 신장 손상 및 중추신경계 억제를 위시한 심각한 부작용에 의해 제한된다.

방사선 치료 (방사선요법)은 신생물성 세포와는 달리, 방사선으로 치료 후 정상세포가 그 자신을 치유하는 더 큰 능력에 의존한다. 방사선 요법은, 그러나, 종양을 둘러싸는 조직의 있음 직한 민감성 및 이에 대한 내성 발달에 의해 제한된다.

수술은 병에 걸린 (예, 신생물성) 조직의 집단적 제거를 포함한다. 종양 성장이 인식될 때, 수술로 종양 물질을 제거하는 것은 최선의 요법으로 간주된다. 그러나, 수술 도중에, 악성 종양 세포가 혈관과 림프관으로 유포되는 것이 발생하며 이는 다른 신체 위치로의 전이 및 수술 후 재발을 나타내어 열악한 예후를 보이게 된다.

피부는 신체의 가장 큰 기관으로서, 신체의 전체 외부를 담당하며, 표피, 진피 및 피하층을 포함한다. 피부의 많은 질환들이 알려져 있고, 두드러기와 같은 불편 또는 심리적 스트레스를 야기하는 것에서부터, 악성 또는 암성 피부 병소를 거쳐, 피부암과 같은 생명을 위협하는 상태에 이른다.

전 세계적으로 고령인구가 증가함에 따라, 피부가 자외 베타선, 및 다양한 화장품과 피부 관리 생산품에서의 화학물질에 많이 노출되어 종종 야기된, 피부 병소 및 피부암과 같은 피부 과형성으로 특징지워지는 피부 질환 발생이 동시에 증가하고 있다. 수 가지 종류의 피부암이 있고, 가장 대표적인 것이 기저세포 암종 및 편평세포 암이며, 둘 다 비흑색 피부암이다.

기저세포 암종은 표피의 최저층에서 세포의 비정상적 성장에서 발달된다. 편평세포암은 표피의 중간층에서 발견되는 편평세포에서의 변화를 포함한다. 악성 흑색종은 멜라닌 세포에서 발생하는데, 편평 또는 기저 세포암종보다 희귀하지만 더 위험하다. 흑색종은 피부 악성 질병에 의한 죽음의 주된 이유이다.

광선각화증은 때때로 편평세포 암종으로 발전되는 피부 상태이다. 광선각화증 (또한 일광 각화증으로도 알려짐)은 통상 태양 노출에 의해 야기되는 예비암(precancerous) 피부 성장이다. 이러한 병소에 대한 가장 공통적인 부위는 얼굴, 귀, 두피, 목, 전완 및 손이다. 광선구순염은 입술에 발생하는 입술 점막 광선각화증의 형태로서 입술이 마르고, 갈라지며, 비늘같이 되며 및 창백하거나 희게 된다.

백반증은 다른 선구 상태를 나타내는 것으로서, 혀나 구강 내부에 생긴 백색의 반점으로 명시되며, 편평세포 암종으로 발전될 소지가 있다.

양성 (비암성) 피부 종양은 나면서부터 주어질 수 있고, 유전적일 수 있고 또는 후에 발전될 수 있다. 어떤 양성 피부 종양은 바이러스 (예를 들어, 사마귀), 전신성 질환 (예를 들어, 혈액내 과도한 콜레스테롤 및 지방에 의해 야기되는 안검황색종 또는 황색종), 및 환경적 요인 (예를 들어, 태양광에 의해 자극된 점 (모반) 및 표피낭)에 의해 야기되는 것으로 알려져 있다. 양성 피부암의 다른 예는 피부섬유종; 혈관종 (혈관종, 포도주 자국, 림프관종, 및 화농성 육아종와 같은); 지루 각화증; 및 유경 연성 섬유증, 또는 췌피(skin tag)이다.

각화극 세포종은 노인들에게서 태양에 노출된 피부상에서 일차적으로 발생하는 빠르게 자라는 병소이다. 각화극 세포종은 통상 고립적이나, 다발성 병소가 존재할 수 있다. 가능한 유발제는 자외선, 인간 유두종 바이러스, 및 콜타르 유도체와의 오랜 접촉을 포함한다.

양성, 예비악성 및 악성 피부종양에 사용되는 표준 요법은 정확한 조직학적 아형, 종양 크기, 성장 특성, 및 해부학적 위치를 위시한 많은 인자에 의해 결정된다. 치료는 또는 이전에 받았던 치료, 현재 의료적 문제점 및 환자의 기대에 의해 결정된다.

치료 조건(option)은 수술적 및 비수술적으로 나눌 수 있다. 수술치료는 레이저 또는 전기건조법 및 소파술, 병소의 단일 또는 광범위 적출 또는 모스 미세도식 수술을 포함한다. 비수술적 치료는 방사요법, 광역학 요법, 냉동요법 및 국소 약물 요법을 포함한다.

양성, 예비악성 및 악성 피부 종양의 수술치료는 모든 환자에게 적용되지 않을 수 있다. 외과적 기술의 침습적 본성 (비수술적 과정에 비하여)은, 특정 경우, 뼈가 연루되고, 시력이 상실되며 (눈가에 위치한 종양의 경우) 및 심지어 죽기까지 하기 때문에 심각한 외모 손상을 가져올 수 있다.

수술치료는 눈가에 위치한 또는 코 부위 내에 위치한 피부종양을 치료하는 것은 물론 다발성 종양과 재발생되는 환자를 치료하는 데 특히 문제점이 있다.

또한, 수술치료는 탈색, 감염, 궤양화, 통증, 알레르기성 및 exematic 반응, 치유 문제는 물론 비후성, 켈로이드성 및 통증성 흉터와 같은 합병증과 연계된다. 그러한 합병증들은 종종 스테로이드류 (국소 또는 전신적인), 항생제, 소독제, 항응고제 및 다양한 유형의 조직-자극 크림이나 약물은 물론 밀봉 친수성 붕대 및 라미네이트 (실리콘/나일론 메쉬, 콜라젠, 피브린 등)와 같은 추가의 약품을 요구한다.

피부 및 점막 관련 암을 치료하는 데 외과적 방식을 사용할 때 주요 관심사 중 하나는 암세포가 수술 중 분산되는 것과 후속적으로 그 세포가 혈액 또는 림프절로의 침투되는 것이다. 수술 중 환자의 혈액과 림프 순환계로 암세포가 발산되는 것은 수술 후 종양 재발하고 및 매우 열악한 예후와 관계있는 원거리 전이로 발전하는 요인들 중 하나이다.

수술 치료에 대한 대안은 세포의 DNA에 손상을 가함으로써 작용하는 방사선 요법이다. 이러한 요법은 비싸고 수 주에 걸쳐 빈번하게 방문해야 하기 때문에, 한정된 지원 체계를 가진 노인 환자에 대해서는 선택권이 종종 되지 못한다. 장기간 외모 결과는 열악할 수 있고, 조직 괴사, 연골염 및 방사선성골괴사의 합병증이 일어날 수 있다. 다른 약점으로는 나중에 일어날 수 있는 방사선-유발 악성 성장의 위험이 있고, 따라서 방사선은 일반적으로 50살 이전의 환자에게서 일차적인 치료법으로는 추천되지 않는다.

광역동 요법은 광반응성 화학물의 국소 투여와 상기 화학물을 활성화시키는 데 충분히 강한 광으로 조사하여 이로써 이들이 자유 라디칼을 방출하게 하고 병리 세포를 파괴하게 하는 것을 포함한다. 이러한 요법은 현재 높은 가격 및 수 주간 계속되는 지속적인 피부 광민감성으로 인해 제한된다.

냉동요법은 극도의 저온을 적용하여 비정상 또는 질병에 걸린 조직을 파괴하는 것이다. 사마귀, 점, 췌피, 일광 각화증 및 작은 피부암이 냉동수술 치료 대상이다. 단점은 마진 제어가 없고, 조직괴사, 종양의 과도 또는 과소 치료 및 오랜 회복 시간이다.

국소 약물 요법은 표피적 기저세포암종 및 광선각화증에 의한 표피에 한정된 병소로만 제한된다. 국소 레티노이드류와 연계하여 사용하는 5 % 5-플루오로우라실 (5-FU) 크림 (Efudex®, Valeant Pharmaceuticals)은 치료 효과를 깊게 할 수 있고 부속기 수준에서 지속되는 질환의 위험을 최소화시킬 수 있으나, 치료는 많은 부작용과 관계된다.

항바이러스성 제제이며 인터페론 유발자로서 6 주간 적용되는 이미퀴모드 크림 5% 조제물 (Aldara^TM, 3M Pharmaceuticals) 또한 80% 이상의 경우에 표피성 기저 세포암종을 박멸하는 것으로 나타나나, 이미퀴모드의 사용은 높은 가격, 약물 금기 사항 및 부작용으로 인해 제한된다. 5-FU (Adrucil®, Teva Parenteral Medicines, Inc.) 또는 메토트렉세이트 (Rheumatrex®, DAVA Pharmaceuticals)의 주사는 일차적으로 임상적 특성과 이력이 각화극 세포종과 일치하는 병소로 제한된다. 인터페론 (Roferon-A®, Roche Pharmaceuticals)의 병소내 투여는 기저 세포 암종을 치료하는 데 효과적이었으나, 이러한 섭생법은 수 주 간의 다발적 주사를 요하며, 비싸고, 독감성 증상과 연계된다.

Solcoderm® (S. Mardi에 의해 발명)는 유기 및 무기산을 구리 이온 존재 하에서 함유하는 수용액이다. 이 용액은 조직을 미이라화시킴으로써 병소를 파괴한다. 일광 각화증, 물사마귀, 첨형 콘딜로마, 혈관종 및 유두종을 포함하는 다양한 양성 피부 병소를 치료하는 데 사용되었다. 양성 피부 병소에 Solcoderm를 사용하면 일반적으로 양호한 외관을 나타낼 수 있다. Solcoderm은 또한 기저 및 편평세포 암종을 포함한 악성 병소의 치료에도 사용되었다.

양성, 예비악성 및 악성 피부 종양의 국소 약물 치료는, 예를 들어, US 11/275,258, 11/924,354, 11/506,469, 10/530,723, 10/310,824 및 10/071,124에 개시되어 있다.

마드리(Mardi)등은 양성적, 바이러스성, 예비악성 및 악성의 비전이성, 색소성 및 비색소성 피부 및 가시적 막성 점막 병소나 종양의 치료용으로 할로겐화되고 중합화된 카르복실 산 복합 수화물의 셀레늄 화합물을 제시하였다 [2001; International journal of Immunorehabilitation 3:23-31; RU 2007 132295; 및 EP 1293498].

2,2-디클로로프로판 산 (CH3-CCl2-C(=O)OH; DPA; Dalaphon; CAS No. 75-99-0)은 물 소독제로서 널리 사용되는 화합물이고 또한 유기염화물 제초제로서는 물론 특정 일년생 및 다년생 풀을 없애는 데 사용된 식물 성장 조절체로서 사용되고 있다. DPA의 주요 식량 곡물 사용은 사탕수수와 사탕무에서 시행된다. 이것은 또한 다양한 열매, 감자, 당근, 아스파라거스, 알파파 및 아마 상에는 물론 갈대와 잡초를 제거하기 위해 숲, 가정, 정원 및 물속이나 물가에서 사용된다.

하기 기술은 제초제 및 물 소독제로서의 DPA의 현재 알려진 활성 및 용도의 일부를 설명하고 있다: Appl Environ Microbiol. 2003; 69(8):4375-82; Environ Microbiol. 2003; 5(1):48-54; Chem Res Toxicol. 1998 11(11):1332-8; Bull Environ Contam Toxicol. 1990; 45(3):343-9; Radiat Res. 1973; 54(3):388-97; J Agric Food Chem. 1971; 19(1):189-91;Can J Microbiol. 1964; 10:843-52; Appl Microbiol. 1962; 10:206-10; Plant Physiol. 1961; 36(5):698-709; Plant Physiol. 1961; 36(5):688-97; Can J Microbiol. 1959; 5(3):255-60; 및 Science. 1954; 120(3113):346-347.

DPA는 소듐 염 또는 혼합된 소듐과 마그네슘 염으로서 상업적으로 판매되고 있다. 그의 순수 산 형태에서, DPA는 찌르는 듯한 냄새를 가진 무색 액체이다. 소듐-마그네슘 염으로서, 이것은 백색 내지 회백색 분말이다.

DPA는 142.97 그램/몰의 분자량을 가진다; 비점 185-190 ℃; 융점 20℃; 비중 1.40 (물 = 1), 25℃에서 90 g/100 ml의 수 용해성 및 옥탄올/물 분배계수 0.76.

인간 혈액에서 DPA의 반감기는 1.5-3 일이다. DPA 및 이의 공지된 분해 산물의 모든 것은 용이하게 용해된다. 그것들은 세포 및 조직으로부터 용이하게 씻어낼 수 있다. DPA는 유기 용매와 지방에서 비용해성이기 때문에, 동물 조직에서 쌓여있지 않는다. DPA는 대사되지 않은 형태로 상기 제초제가 제공된 동물의 뇨로 배출된다. DPA가 제공된 젖소의 우유에서 섭취된 양의 1% 미만으로 잔류하는 것으로 나타난다. DPA의 안정성 특성은 기형발생성, 유사분열촉진성, 또는 임의의 다른 심각한 전신적 역효과가 발견된 보고가 없는 매우 양호한 것이다.

Epple 및 Kirschnick, Leibigs Annalen, 1997, 1쇄, 페이지 81-85는 소듐 2-클로로프로피오네이트, 소듐 3-클로로프로피오네이트 and 소듐 2-클로로부티레이트와 같은 클로로카르복실 산의 소듐 염에서의 올리고머화 및 중합화를 교시하고 있다.

WO 2006/108276는 어팝토시스를 유도함으로써 암을 치료하는 디클로로아세테이트를 교시하고 있다. 이 문서는 프로피온 산을 교시하지 않고 있다;

WO 2006/042062는 PDK 저해체를 이용하여 과형성을 치료하는 방법을 교시하고 있다. 여기서 디클로로아세테이트는 PDK 저해체 목록 내에 기재되어 있다.

WO 95/11699는 과형성 치료용으로서 부티르 산 및 이의 유도체를 교시한다.

WO 2006/024491는 증식 치료용으로서 시트르산 (CTA) 회로의 저해체 사용을 교시한다; 인용된 저해체 중에는 할로겐화 아세테이트, 할로겐화 크로토네이트 등이 있다.

US 4624851는 퍼-플루오로프로피온 산과 같은 플루오린-함유 산을 사용하여 과형성의 증상을 치료를 교시하지만, 질병 자체를 치료하지는 않는다. 이 문서는 디- 또는 트리-클로로 산을 교시하지 않으며 암세포의 비활성화를 교시하지 않고 있다.

WO 2004/019927는 지질 또는 에이코사노이드 상태를 변경함으로써 암을 포함한 상태를 치료하는 퍼플루오르화된 지방산을 교시한다. 이 문서는 디- 및-트리-할로겐화된 산 및/또는 알파-할로겐화된 산을 개시하지 않고 있다.

Orchard 등은 Phytochemistry, Vol. 4, No. 6, 1996, pp 1465-1472에서 할로겐화된 카르복실산에 대한 단쇄 지방 아실-코엔자임 A 합성효소(synthetase)의 친화도를 교시하고 있다. 디- 또는 트리-할로겐화 산들이 여기서 언급되고 있다.

RU 2007 138450 (본 출원의 우선일자 이후에 공개)는 할로겐화 카르복실 산의 아연염 및 이의 피부 및 점막 질환 (예비 악성 및 악성, 비-전이성)의 치료 또는 비활력화로의 용도를 교시하고 있다.

EP 1746 082는 이량화된 형태의 할로겐화된 카르복실 산의 아연염, 및 이의 피부와 점막 신생물을 치료하는 용도를 교시하고 있다.

JP 10130153 및 JP 9227338는 폴리락트산을 포함하는 항-악성 종양제를 교시한다.

US 2006/041019는 폴리락트산을 포함하는 항종양제의 부작용을 억제하는 제제를 교시한다.

US 2007/128154는 접착제 또는 밀봉재로서 사용되는 생체흡수성 마크로머 조성물을 개시한다.

Kim 등은 J. Heterocyclic Chem., Vol. 11, No. 4, 1974, pp 563-568에서 에틸 디플루오로아세트산의 이량화 (무수물) 형태를 교시한다. 이 문서는 개시된 화합물의 다른 이량화 형태 및/또는 의료적 용도를 개시하기 않고 있다.

Lo 등은 J. Am. Chem. Soc., Vol. 129, No. 5, 2007, pp. 1246-1253에서 알킬 디플루오로아세트산의 무수물을 포함하는 레늄-촉매화 반응을 교시한다.

US 2734075는 2,2-디클로로프로피온 산과 다가알콜의 완전히 에스테르화된 반응 생성물을 교시하고 있다.

추가의 배경 기술은 DE 4407484; 및 Willgerodt and Schiff, J. PRAKITSCHE CHEMIE, Vol. 41, No. 1, 1890, pp 515-526을 포함한다.

발명의 요약

놀랍게도 본 발명자들은 디클로로프로피온 산 (DPA), 이의 염, 착염 및 올리고머를 위시한 할로겐화된 지방족 산들이 피부 및 점막 병소와 종양과 같은 신생물성 조직과 연관된 의학적 상태의 치료에 치료적으로 강력한 제제라는 것을 발견하였다. 그러한 할로겐화된 지방족 산은 고형 악성 종양과 같은 내부 신생물의 치료에 육체내적으로 사용될 수 있다.

본 발명자들은 또한 DPA의 올리고머, 특히 사량체가, 악성 세포를 위시한 모든 유형의 신생물 세포를 무력화시키는 데 매우 효율적이라는, 즉 DPA 처리 후속으로, 전에 또는 동시에, 신생물 조직을 제거하는 수술을 허용하면서, 악성세포가 혈관과 림프관으로 유포되는 것을 감소시키거나 심지어 차단하고 따라서 치명적일 수 잇는 원격 전이를 피하게 하는 특성을 발견하였다.

본 발명자들은 또한 DPA, 및 이의 염과 올리고머류가 전신적 면역성을 유도할 수 있고 따라서, 예를 들어, 악성세포의 출현이나 재출현을, 이러한 것들이 일어나기 쉬운 경우에, 감소시키거나 방지하는 데 유용하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명자들은 또한 이량체, 사량체 및 더 긴 올리고머를 위시한 DPA의 신규의 올리고머와 중합체를 고안하고 성공적으로 제조 및 실행하였다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라서, 필요한 개체에 신생물 조직과 관련된 의학 상태를 치료하는 방법으로서, 상기 개체에 일반식 I, 이의 약학적 허용염 또는 착염 또는 올리고머를 무력화에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:

식 I

상기 식에서:

Y는 O 또는 S이고;

Z는 하이드록시 또는 티올이고;

A는 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지 또는 비분지, 치환 또는 미치환, 포화 또는 비포화된 지방족 탄화수소 사슬이고;

X는 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고; 및

n은 1 내지 10의 정수로서, 할로겐 치환체의 수를 나타낸다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 방법은 상기 신생물 조직의 최소한 일부분을 외과적으로 제거하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라, 신생물 조직에 관련된 의학적 상태를 치료하는 약물의 제조에, 본 발명에서 설명된 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라, 신생물 조직에 관련된 의학적 상태를 치료하는 데, 본 발명에서 설명된 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 Y는 O이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 Z는 하이드록시이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 n은 1 내지 4의 정수이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 A는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헵타데실, 옥타데실 및 노나데실로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 A는 메틸, 에틸 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 에타노 산, 프로파노 산, 부타노 산, 펜타노 산, 헥사노 산, 헵타노 산, 옥타노 산, 노나노 산, 데카노 산, 운데카노 산, 도데카노 산, 트리데카노 산, 테트라데카노 산, 펜타데카노 산, 헥사데카노 산, 헵타데카노 산 및 옥타데카노 산으로 구성되는 군으로부터 선택되면, 각각은 독립적으로 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된다.

본 발명의 특정구체예에 따라 상기 화합물은 에타노 산, 프로파노 산 및 부타노 산으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 각각은 적어도 하나의 할로겐 원자로 치환된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 화합물을 두 개 할로겐 치환체를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 할로겐 원자들 각각은 독립적으로 클로로 및 플루오로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 할로겐 원자들 각각은 클로로이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 X는 상기 탄화수소 사슬에서 C(=Y)Z 분체로부터 0 내지 2 개 탄소 원자 떨어진 곳에 위치한 탄소 원자의 치환체이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 X는 상기 탄화수소 사슬에서 C(=Y)Z 분체에 인접한 탄소 원자의 치환체이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 A는 에틸이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 X는 클로로이고 n은 2이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물을 2,2-디클로로프로판 산이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 이의 올리고머의 형태로 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 올리고머는 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체, 구량체 및 십량체로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 올리고머는 그 크기가 신생물성 조직에서 세포간 공간에 선택적으로 들어맞고 상기 신생물성 조직에 근접한 정상 조직에는 들어 맞지 않도록 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 올리고머는 사량체이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 올리고머는:

;

;

;

;

및

로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 화합물은 약학 허용염 또는 상기 염의 복합물의 형태로 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 약학 허용염 또는 이의 복합물은 셀레늄 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 아연 염, 구리 염 및 철 염로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 약학 허용 담체를 더 포함하는 약학 조성물의 일부를 형성한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 조성물에서의 상기 화합물의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 20 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트이다. 본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 조성물에서의 화합물의 농도는 상기 조성물 총 중량의 70 중량 퍼센트 내지 90 중량 퍼센트 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물의 무력화에 유효한 양은 신생물 종양 지름 1 cm 당 상기 조성물의 0.001 ml 내지 5 ml이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 신생물성 조직은, 바이러스성, 양성, 예비악성 및 악성 조직으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 방법은 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 수술적으로 제거하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 방법은 상기 화합물을 투여한 후에, 상기 신생물성 조직을 조직학적으로 평가하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 수술적으로 제거하는 것과 조합하여 사용한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 상기 신생물성 조직을 수술적으로 제거하는 것 이전에, 동시에 또는 후속적으로 투여된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 상기 화합물을 투여한 후에, 상기 신생물성 조직을 조직학적으로 평가하는 것을 실행할 수 있게 하는 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 수술적으로 제거하는 것과 조합하여 사용된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 신생물성 조직을 수술적으로 제거하기 전, 제거와 동시에 또는 제거 후에 투여된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 상기 화합물을 투여하고 난 후, 상기 신생물성 조직을 조직학적으로 평가하는 것을 수행할 수 있게 하는 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 악성 신생물성 조직과 연관되며, 상기 방법은 악성 세포가 혈관이나 림프관으로 유포되는 것을 줄이거나 막은 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 악성 신생물성 조직과 연관되며, 상기 의약은 악성 세포가 혈관이나 림프관으로 유포되는 것을 줄이거나 막는 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 악성 세포의 유포는 수술 과정과 연관된 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 신생물성 조직은 피부나 점막 조직이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 지루성 경화증, 표피 모반, 선상 표피 모반 (편측성), 야다스존의 피지선 모반, 진피내 모반, 유모모반, 췌피와 유경 연성 섬유증, 표피 봉입 낭종, 피지선 과형성, 다발성 한선종, 투명세포 극세포종, 복합 모반, 운륜 모반, 방추세포 (스피츠) 모반 (유상피성), 거대 유모성 모반, 청색 모반, 오타 모반, 피부섬유종, 맥관섬유종, 다발성 버찌 혈관종, 화농성 육아종, 각화혈관종, 림프관종, 접합부 모반, 거미상 모반 (거미상 모세혈관 확장), 레클링하우젠 병, 신경섬유종증, 스테로이드 형태 과각화증과 유두종증, 맥관종(Nevus vasculosus), 탈색 모반, 화염상 모반 (포트 와인 모반), 안검황색종, 심상성 우췌, 편평 우췌, 첨형 콘딜로마, 전염성 연속종, 광선각화증, 피각, 보웬 병, 단순 흑점과 노인성 색소반, 악성 흑색점, 각화극 세포종, 모포상피종, 다발성 이형성 모반, 비소 각화증, 유소년 가흑색종, 표재성 기저세포암종, 기저세포암종, 구상 기저세포암종, 기저세포 색소성 모반 증후군-기저세포암, 편평세포 암종, 메르켈-육주상 세포암종, 기저세포암종이 동반된 야다스존의 피지선 모반, 원래 위치 및 단계 1a의 표재 확산성 흑색종, 원래 위치 및 단계 1a의 구상 악성 흑색종, 카포시 출혈성 육종 (초기 초기 반정 병소, 비-AIDS 관련), 경구 가시적 병소, 흑모반 악성 흑색종, 유두종, 섬유상피종, 혈관종 및 과증식성과 비후성 병소, 신경섬유종증-1 (레클링하우젠 병), 신경섬유종증-2, 미란 (전위), 폴립, 자궁적출술 후, 육아종, 자궁경내막염, 무사마귀 및 첨형 콘딜로마와 같은 바이러스성 자궁경부 사마귀; 나보트 낭; 코피(경부의 미란(마찰)으로 인한 접촉 출혈)으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 다발성 피부 및/또는 점막 병소으로 특징되는 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 말초 신경섬유종증 (레클링하우젠 병)이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 광선에 의해 야기된다 (예, 태양광 조사 및/또는 광조사).

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 국소적으로 시행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 국소투여용으로 제제된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 신생물성 조직은 내부조직이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 청신경종, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 담관암종, 방광암종, 갑상선암, 기도암, 골육종과 같은 뼈 유래 종양, 신경교종 및 신경아세포종과 같은 뇌종양; 유방암, 자궁경부암, 연골육종, 척생종, 융모막암, 결장암, 두개인두종, 낭포선암종, 태생기암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 식도암종, 유윙 종양, 섬유육종, 혈관모세포종, 간암종, 평활근육종, 지방육종, 기관지원성 암종, 소세포 폐암종과 같은 폐암종; 림프관내피육종, 림프관육종, 수질암종, 수모세포종, 중피종, 점액육종, 췌장암, 핍지교종, 골원성 육종, 난소암, 췌장암종, 유두암종, 유두 선암종, 송과체종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종 및 빌름스 종양과 같은 신장암; 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 정상피종, 위암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환 종양, 자궁 암종, 및 각 원발성 암의 전이 질병으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물의 투여는 상기 신생물성 조직을 상기 화합물과 접촉함으로써 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 육체내적으로 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 국소적으로, 정위적으로 (stereotactically) 또는 혈관내적으로 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 육체내 투여용으로 제형화된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 국소적으로, 정위적으로 또는 맥관내적으로 수행된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라, 악성 신생물 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 및 상기 악성 신생물 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포의 유포를 줄이거나 막는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 수술 전 또는 수술과 동시에 상기 개체에 본 발명에서 설명된 화합물의 무력화에 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 신생물 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 및 상기 악성 신생물 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포의 유포를 줄이거나 막는 의약의 제조에 본 발명에서 설명된 화합물이 사용되는 용도가 제공된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 신생물 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 및 상기 악성 신생물 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포의 유포를 줄이거나 막는 것으로 동정된, 본 발명에서 설명된 화합물이 제공된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상가 화합물의 무력화에 유효한 양은 신생물성 조직 직경 1 cm 당 상기 조성물의 0.001 ml 내지 5 ml 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 신생물성 조직은 피부 또는 점막 조직이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 전이성 악성 피부 또는 점막 종양이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 표재성 기저세포암종, 기저세포암종, 구상 기저세포암종, 기저세포 색소성 모반 증후군-기저세포암, 편평세포 암종, 메르켈-육주상 세포암종, 기저세포암종이 동반된 야다스존의 피지선 모반, 원래 위치 및 단계 1a의 표재 확산성 흑색종, 원래 위치 및 단계 1a의 구상 악성 흑색종, 카포시 출혈성 육종 (초기 반정 병소, 비-AIDS 관련) 및 흑모반 악성 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 다발성 피부 및/또는 점막 병소을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 국소투여용으로 제형화된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 국소적으로, 정위적으로 또는 혈관내적으로 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여는 수술 과정 중에 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의학 상태는 청신경종, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 담관암종, 방광암종, 갑상선암, 기도암, 골육종과 같은 뼈 유래 종양, 신경교종 및 신경아세포종과 같은 뇌종양; 유방암, 자궁경부암, 연골육종, 척생종, 융모막암, 결장암, 두개인두종, 낭포선암종, 태생기암, 내피육종, 상의세포종, 상피 암종, 식도암종, 유윙 종양, 섬유육종, 혈관모세포종, 간암종, 평활근육종, 지방육종, 기관지원성 암종, 소세포 폐암종과 같은 폐암종; 림프관내피육종, 림프관육종, 수질암종, 수모세포종, 중피종, 점액육종, 췌장암, 핍지교종, 골원성 육종, 난소암, 췌장암종, 유두암종, 유두 선암종, 송과체종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종 및 빌름스 종양과 같은 신장암; 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 정상피종, 위암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환 종양, 자궁 암종, 또는 각 원발성 암의 전이성 질병으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라, 예비-악성 및/또는 잠재적 악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 방법으로서, 필요한 개체에 본 발명에서 설명한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 예비-악성, 및/또는 잠재적인 악성 세포에 대한 전신적 면역 반응을 유도하기 위한 본 발명에서 설명한 의약의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 및 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성 세포가 유포되는 것을 감소시키거나 막는 본 발명에서 설명된 화합물을 제공한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 세포에 대한 전신적 면역반응을 유도하는 방법으로서, 필요한 개체에게 본 발명에서 설명된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 의약을 제조하는 데 본 발명에서 설명된 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 악성 세포에 전신적 면역반응을 유도하는 본 발명에서 설명된 화합물을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 투여하는 것은 육체내적으로 시행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 육체내적 투여용으로 제형화된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 전신적 면역반응은 선천적 면역반응 또는 후천적 면역반응이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 방법은 상기 개체에 적어도 하나의 면역자극제를 투여하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 의약은 적어도 하나의 면역자극제를 더 포함하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 화합물은 적어도 하나의 면역제와 조합하여 사용한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 면역자극제는 과립대식세포 집락 자극인자이다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 의약의 제조에 본 발명에서 설명된 화합물을 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 활성성분으로서 본 발명에서 설명된 화합물 및 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 조성물은 포장물에 포장되어 있고 및 상기 포장물 내 또는 포장물 상에 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 치료에의 용도가 인쇄물로 표시되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 조성물은 포장물에 포장되어 있고 및 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 및 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포의 유포를 감소하거나 막는 용도가 상기 포장물 내에 또는 포장물 상에 인쇄로 확인되어 있다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 본 발명에서 설명된 일반식 I를 가지는 화합물의 올리고머를 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 올리고머는 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체, 구량체 및 십량체로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 올리고머는:

;

;

;

;

및

로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라 활성성분으로서 본 발명에서 설명된 올리고머 및 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 조성물은 적어도 하나의 셀레늄-함유 화합물을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 셀레늄-함유 화합물은 셀레늄 염, 셀레늄 옥사이드, 셀레늄 할라이드, 셀레늄 산 또는 이의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예의 관점에 따라, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 올리고머를 제조하는 방법으로서, 본 명세서에서 설명된, 단량체 형태로 있는 화합물을, 수용액 존재하에서 150 ℃ 내지 250 ℃의 온도에서 가열함으로써 상기 올리고머를 제조하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라, 상기 수용액의 양은 0 내지 50 중량 퍼센트 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 가열은 190 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 가열은 0 내지 12 시간 기간동안 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 가열은 적어도 두 시간 기간동안 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 가열은 적어도 4 시간 기간동안 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 가열은 적어도 6 시간 기간동안 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라 상기 방법은 상기 올리고머와 추가 제제를 혼합하는 것을 더 포함한다.

별다른 언급이 없으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및/또는 과학적 용어는 본 발명에 관계한 분야의 통상의 기술자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에서 설명된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질들이 본 발명의 구체예의 실제 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및/또는 물질이 하기 설명되어 있다. 모순되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 조절할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예들은 오직 예시적인 것으로 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

본 발명은 첨부 도면을 참조하여 예시적 방식으로만 설명된다. 도면을 상세히 참조하면, 나타난 특이점들은 예시적 방식으로 및 본 발명의 바람직한 구체예의 설명적 논의를 목적으로 한 것이며 및 본 발명의 원리와 개념적 관점의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명이라고 믿어지는 것을 제공하기 위해 제시된다. 이와 관련하여, 본 발명의 기본적 이해에 필요한 것 이상으로 상세하게 본 발명의 구조적 상세를 나타내려고 시도하지 않았고, 도면과 함께 제시된 설명은 본 발명의 수 가지 형태가 실제적으로 어떻게 구체화되는 것인가에 대하여 당해 분야의 숙련자에게 명확하게 한다.
도면에서:
도 1a-D은 본 발명의 예시적 구체예에 따라서 뇌수막종을 DPA 올리고머로 치료하는 동안 수득한 데이터를 나타내는 사진을 제공한다. 도 1a는 CTA 3D-MPR에 의해 수득한 영상을 제시한 것으로, 기본 두개골 뇌수막종의 존재를 나타낸다. 도 1b는 LT 전측두골 개두술에 의한 제거 하루 후 및 본 발명의 예시적 구체예에 따른 DPA 올리고머를 0.3 중량% 함유하는 용액을 종양에 주사한 1 분 후의 종양 영상이다. 도 1c는 DPA 올리고머를 함유하는 용액을 그 속에 주사한 3 분 후의 종양 영상이다. 도 1d는 본 발명의 예시적 구체예에 따른 a DPA 올리고머를 포함하는 용액으로 처리한 후 절제된 뇌수막종에서 발생된 무력화 과정을 나타낸다.

본 발명의 이의 특정 구체예에서, 예를 들어, 피부와 점막 종양 및 병소는 물론 내부적 종양과 같은 신생물성 조직과 연관된 질병을 처리하는, 화합물, 조성물, 이들의 용도 및 이를 이용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 적어도 일 구체예를 상세히 설명하기 전에, 본 발명은 하기 설명에 설정된 또는 실시예로 예시된 상세점에 필수적으로 제한되는 것이 아님이 이해되어야 할 것이다. 본 발명은 다른 구체예를 할 수 있거나 다양한 방식으로 실습되거나 실행된다.

과형성은 세포의 비정상적 증식으로 정의되며 대부분 종괴나 종양을 결과한다. 신생물성 조직과 연관된 질환은, 예를 들어, 바이러스성 감염 및 암을 포함한다. 과형성을 치료하는 현재의 방법은 수술, 화학요법 및 방사선이다. 이러한 방법들 중 어떤 것도 최적이지 않으며, 각각은 생명 위협의 역효과 및 합병증, 고통, 고비용은 물론, 화학요법 및 방사선 치료의 경우 요법에 대한 내성 발달과 같은 단점이 있다.

피부 및 점막 관련 암과 같은 암을 치료하기 위해 수술 과정을 사용할 때 주요 관심사 중 하나는 악성세포가 수술도중 혈관 또는 림프관으로 유포되는 것이다. 악성세포가 수술도중 환자의 순환계로 살포되는 것은 수술 후 종양 전이 기작의 하나이며 매우 열악한 예후와 연계된다.

본 발명자들은 디클로로프로피온 산 (DPA)과 같은 할로겐화된 지방족 산, 이의 염, 올리고머 및 착염을 위시한 것들이 피부 및 점막 병소와 종양과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 치료적으로 강력한 제제임을 밝혔다.

2,2-디클로로프로판 산 (CH3-CCl2-C(=O)OH; DPA; Dalaphon; CAS No. 75-99-0)는 물 소독제로서 광범위하게 사용되는 화학물이고 또한 유기염화물 제초제로서 및 특정 일 년 및 다년생 풀을 제어하는 데 하용되는 식물 성장 조절제로서 사용된다. DPA는 소듐 염 또는 혼합된 소듐과 마그네슘 염으로서 상업적으로 판매된다.

인체 혈액에서 DPA의 반감기는 1.5-3 일이다. DPA 및 이의 공지된 모든 분해 생성물은 물에 쉽게 용해된다. 이들은 세포와 조직으로부터 용이하게 세척제거된다. DPA는 유기 용매와 지질에 불용성이므로, 동물 조직에 축적되지 않는다. DPA의 안정성 특성은 기형발생성, 유사분열촉진성, 또는 임의의 다른 심각한 전신적 역효과가 발견된 보고가 없는 매우 양호한 것이다.

의학 질병의 치료에 DPA를 사용하는 것은 이전에 전혀 보고되어 있지 않다.

하기 실시예 단락에서 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명자들은 놀랍게도 상기 할로겐화된 지방족 산 DPA 및 이의 올리고머류가 피부와 점막 조직의 과형성 상태를 칠하는 데 치료적으로 강력한 제제임을 발견하였다. 특히, 다양한 피부 질환을 앓는 6938 명의 환자를 포함한 임상 연구에서, DPA 및 DPA 올리고머류를 양성, 바이러스성, 예비-악성, 비전이 악성 및 점막 신생물 상에 국소 투여하면 매우 양호한 임상적 결과가 상기 신생물의 82.1%에서 관찰되고 만족할 만한 수준의 임상 결과가 상기 신생물의 99.1%에서 관찰되는 효과적인 신생물 치료를 결과한다 (참고 표 10). DPA 및 DPA 올리고머 치료 후 2-8 년 추적 검사기간 동안 신생물 재발 수준은 양성, 바이러스성, 예비-악성, 비전이 악성 및 점막 종양, 각각에 대하여 2.3 %, 6.1 %, 3.5 %, 2.8 % 및 1.2 % 였다 (참조 표 11). 더욱이, 상기 피부 종양의 지역적 및 원격 전이의 발생은 물론 치명적인 경우도 발견되지 않았다. 상기 결과들은 DPA 및 DPA 올리고머 치료의 높은 효능이 모든 치료된 피부 종양 또는 병소에서 관찰되었고, 환자의 종양/병소, 연령, 피부색 또는 성별의 유형에 좌우되지 않는다는 것을 또한 보여 준다. DPA의 안정성에 관하여서는, 치료된 환자 누구에서도 전신적 독성이 검출되지 않았고, 치료기간동안 단기간의 국소 알레르기 반응, 통증 및 가려움만이 가시적인 피부 과소 또는 과다색소침착은 물론 상처 및 켈로이드 형성의 가능한 발달이 있는 환자의 5.8%에서 발견되었다.

추가의 연구는 또한 유사한 치료 유형을 나타내었다 (참조 하기 실시예 단락의 실시예 2). DPA 또는 DPA 올리고머로 처리시 및 2-년간 추적 기간동안, 양성 및 예비-악성 신생물에 대하여 2% 이하의 신생물 재발이 관찰되었고 악성 신생물에 대하여는 신생물 재발이 관찰되지 않았다.

생체내 동물 연구에서, DPA 또는 DPA 올리고머로 처리하면 치료된 동물의 면역반응에 역효과를 내지 않는다는 것을 나타났다 (참조 실시예 3).

추가의 생체 내 연구는 종양의 외과적 제거 동안 유방암의 생쥐를 DPA 올리고머로 치료하면 미치료 대조군에 비해 치료된 동물에서 감소된 전이와 향상된 생존성을 결과한다는 것을 나타내었다 (참조 실시예 5).

뇌수막종에 관해 실시된 연구는 수술로 제거된 종양을 DPA 올리고머로 처리하면 종양을 무력화시키는 결과를 낳는다는 것을 나타냈다 (참조 실시예 6, 및 도 1a-d).

따라서, 실천적인 할로겐화된 지방족 산인 DPA 및 이의 올리고머성 형태는 실제 비독성이며, 강력히 국소화된 작용을 나타내고, 유기체로 흡수되지 않고, 및 전신적, 기형발생적, 배아독성 및 발암적 특성을 가지지 않는 것으로 관찰되었다. 이러한 화합물들은 유의한 부작용 또는 사용에 금기사항을 나타내지 않는다.

이러한 결과들은 또한, 예를 들어, 바이러스성, 양성, 예비악성 및 악성 종양을 위시한 신생물성 조직과 연계된 의학 상태를 치료하는 데 DPA 및 이의 올리고머들과 같은 할로겐화 지방족 카르복실산류의 유익하고 높은 치료 효능을 나타내고 있다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 관점에 따라서, 필요한 개체에서 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 이러한 구체예에 따라서 상기 개체에게 본 발명에서 설명한 화합물의 무력화에 유효한 장을 제공함으로써 실행된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "신생물성 조직"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 세포의 미제어된, 진행성 증식에 의해 형성된 것으로서, 정상적인 신체 조절하에 있지 않으며 아무런 생리적 기능을 하지 않는 조직을 말한다. 신생물성 조직의 성장은 일반적으로 과도하며, 그 주위의 정상 조직의 성장과 조화를 이루지 않고 통상 종괴나 종양을 유발한다. 용어 "신생물성 조직"은 또한 본 발명과 당해 분야에서 "종양"을 지칭하며 양성, 바이러스성, 예비-악성 및 악성 종양을 포함한다.

용어 "조직"은 동일할 필요는 없으나 동일 기원에서 유래되며 같이 특정 기증을 수행하는 세포들의 조화로운 집단을 얘기하는 것이다.

조직 세포들은 정상 한계치까지 성장하는 데, 어팝토시스적 인자와 성장 인자와 같은 다양한 생리적 신호 분자들이 그들 성장을 제어한다 (예를 들어, 독소, 호르몬류, 성장 인자, 산화 질소 또는 사이토카인류). 신생물성 조직의 경우, 세포들의 복제물의 성장이 그를 둘러싸는 정상 조직의 것보다 덜 제어되어 있고 또 그와 조화되고 있지 않다.

용어 "무력화"는 세포가 더 이상 기능적(또는 활성적)이지 않지만, 필수적으로 그의 구조와 내용에 영향을 끼치는 것은 아닌 (어팝토시스, 용해 등과는 반대되는 것으로서) 상태로 세포를 무능하게 하는 물질의 능력을 뜻한다. "무력화된" 세포는 무력화되기 전과 같은 방식으로 기능할 수 없고, 따라서, 예를 들어, 더 이상 성장하거나 분할되지 못한다. 예를 들어, 전이성 암세포는 용해, 괴사 또는 프로그램된 세포사 (어팝토시스)를 통해 그 세포를 죽임으로써 무력화될 수 있을 뿐만 아니라, 더 이상 분할할 수 없게 만들 수 있다. 다른 예에서, 세포를 무력화시키는 것은 탈수 또는 냉동을 통해 영향을 받을 수 있다.

용어 "무력화에 유효한 양"은 신생물성 조직을, 치료되는 개채의 신생물성 조직의 크기 및/또는 성장을 유의하게 감소시키거나 또는 그 신생물성 조직을 완전히 멸하는 정도로, 무력화시키는 데 유효한 본 명세서에서 설명한 화합물의 양을 뜻한다.

따라서, 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 경우, 용어 "무력화에 유효한 양"은 치료되는 개체의 의학 상태의 증상을 예방하고, 완화시키고 또는 개선시키고 및/또는 그 개체의 생존을 연장시키는 정도까지 신생물성 조직을 무력화시키는 데 유효한 본 발명에서 설명된 화합물의 양을 뜻한다.

무력화에 유효한 양의 결정은, 특히 본 명세서에서 제공된 상세 설명에 비추어서, 당해 분야의 숙련자의 능력 내에 있다.

본 명세서에서 사용되는, 용어 "개체"(여기서 대안적으로 "환자"로 지칭)는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 뜻한다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라, 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 의약물을 제조하는 데 본 발명에서 설명된 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 구체예에 따라, 상기 화합물, 이의 약학 허용염 또는 착염 또는 올리고머 형태는 하기 일반식 I로 총체적으로 표시될 수 있다:

식 I

상기 식에서:

Y는 O 또는 S이고;

Z는 하이드록시 또는 티올이고;

A는 그 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지성 또는 비분지성, 치환된 또는 미치환된, 포화 또는 미포화 지방족 탄화수소 사슬이고;

X 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고;

n은 할로겐 치환체의 수를 나타내는 것으로 1 내지 10의 정수이다.

특정 구체예에서, Y는 O이어서, 본 발명에서 설명된 화합물은 할로겐화 지방족 카르복실산류이다.

특정 구체예에서, Z는 하이드록시이다.

다른 구체예에서, 본 발명에서 설명된 화합물은 할로겐화된 지방족 티오카르복실 산이어서, Y는 S이고 및/또는 Z는 티올이다.

특정 구체예에서, n은 1 내지 4의 정수이다.

n이 1인 화합물은 단일 할로겐화된 것으로서 지칭된다; n이 2인 화합물은 이중 할로겐화된 것으로 지칭되며 n이 2보다 큰 화합물은 다중 할로겐화된 것으로 지칭된다.

용어 "하이드록시"는 -OH 기를 뜻한다.

용어 "티올"은 -SH 기를 뜻한다.

용어 "지방족 탄화수소 사슬"은 탄소와 수수 원자로 주로 이루어진 것으로서, 상기 탄소 원자가 서로 연결되어 지방족 (비환형) 백본 사슬을 형성한 유기 분체를 뜻한다. 상기 지방족 탄화수소 사슬은 포화되거나 미포화, 선형 또는 분지될 수 있고, 산소, 황 및/또는 질소 (예, -NH-)와 같은 하나 이상의 이종원자이 개제될 수 있다.

특정 구체예에서, 용어 "지방족 탄화수소 사슬"은 알킬, 알케닐 및 알키닐 중 임의의 하나 또는 이의 조합을 포함한다.

용어 "알킬"은 선형 사슬 및 분지 사슬 기를 포함한 포화 지방족 탄화수소를 뜻한다. 바람직하게는, 상기 알킬기는 1 내지 30 개 탄소 원자를 가진다. 수치 범위; 예, "1-30"이 기재될 때마다, 이는 상기 기, 상기 알킬기의 경우는, 1 개 탄소 원자, 2 개 탄소 원자, 3 개 탄소 원자, 등, 30 개까지 탄소 원자를 포함할 수 있는 것을 의미한다. 특정 구체예에서 상기 알킬기는 1-20 개 탄소 원자를 가진다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기는 1-10 개 탄소 원자를 가진다. 특정 구체예에서, 상기 알킬기는 1-4 개 탄소 원자를 가진다. 예시적 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헵타데실, 옥타데실 및 노나데실을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

용어 "알케닐"은 적어도 두 개 탄소 원자로 구성되고 적어도 한 개 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 상기 설명된 알킬기를 뜻한다.

용어 "알키닐"은 적어도 두 개 탄소 원자 및 적어도 한 개 탄소-탄소 삼중 졀합으로 구성된 상기 정의된 알킬기를 뜻한다.

상기 지방족 탄화수소 사슬은 미치환되거나 또는 수소나 상기 일반식에서 X에 의해 표시된 할로겐외의 다른 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환시, 상기 치환기는, 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 카르보닐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 설폰아미도, 트리할로메탄설폰아미도, 실릴, 구아닐, 구아니디노, 우레이도, 아미노 또는 NRaRb일 수 있고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 카르보닐, 설포닐, 트리할로메틸설포닐 및, 조합될 때는, 5- 또는6-원 헤테로알리시클릭 고리이다.

용어 "시클로알킬"은 전체-탄소 단일환형 또는 융합 고리 (예, 인접 쌍의 탄소 원자들과 공유하는 고리들) 기로서, 상기 고리의 하나 이상은 완전한 공역 파이-전자계를 가지지 않는 기를 말한다. 제한없는 시클로알킬기의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산, 시클로헥사디엔, 시클로헵탄, 시클로헵타트리엔, 및 아다만탄이다. 시클로알킬기는 치환 또는 미치환일 수 있다. 치환될 경우, 치환체는, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리시클릭, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 할로, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, C-아미도, N-아미도, 니트로, 아미노 및 상기 정의된 NRaRb일 수 있다.

용어 "아릴"은 완전한 공역 파이-전자계를 가진, 전체-탄소 단일환형 또는 융합된 고리 다중환형 (예, 인접 쌍들의 탄소 원자들을 공유하는 고리들) 기를 뜻한다. 제한없는 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 상기 아릴기는 치환 또는 미치환일 수 있다. 치환된 경우, 치환기는 예를 들어, 할로, 트리할로메틸, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 설피닐, 설포닐, 아미노 및 상기 정의된 바와 같은 NRaRb일 수 있다.

용어 "헤테로아릴"은 단일환형 또는 융합된 고리 (예, 인접 쌍의 원자들을 공유하는 고리) 기로서, 상기 고리에서, 예를 들어, 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 가지며, 및 더하여 완전히 공역된 파이-전자계를 가지는 기를 뜻한다. 제한없는 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 퓨린을 포함한다. 상기 헤테로아릴기는 치환되거나 미치환일 수 있다. 치환시, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 할로, 트리할로메틸, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오카르보닐, 설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 설피닐, 설포닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, 아미노 또는 상기 정의된 NRaRb일 수 있다.

용어 "헤테로알리시클릭"은 단일환형 또는 융합된 고리 기로서 상기 고리에 질소, 산소 및 황과 같은 하나 이상의 원자를 가지는 기를 뜻한다. 상기 고리는 또한 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 그러나, 상기 고리들은 완전히 공역된 파이-전자계를 가지지 않는다. 상기 헤테로알리시클릭은 치환될 수 있거나 미치환 상태일 수 있다. 치환시, 치환기는, 예를 들어, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 트리할로메틸, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 티오하이드록시, 티오알콕시, 티오아릴옥시, 시아노, 니트로, 카르보닐, 티오카르보닐, C-카르복시, O-카르복시, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, 설피닐, 설포닐, C-아미도, N-아미도, 아미노 및 상기 정의된 바와 같은 NRaRb일 수 있다.

용어 "알콕시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 -O-알킬 및 -O-시클로알킬기 둘다를 뜻한다.

용어 "아릴옥시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 둘 다를 뜻한다.

용어 "티오알콕시"는 본 명세서에서 정의된 바가 같은 -S-알킬기 및 -S-시클로알킬기 둘 다를 뜻한다.

용어 "티오아릴옥시"는 본 명세서에서 정의된 바와 같은, -S-아릴 및 -S-헤테로아릴기 둘 다를 뜻한다.

용어 "시아노"는 -C≡N 기를 뜻한다.

용어 "카르보닐"은 -C(=O)-R' 기를 나타내며, 여기서 R'은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합된) 또는 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합된)이다.

용어 "티오카르보닐"은 -C(=S)-R' 기를 나타내며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

용어 "O-카르바밀"은 -OC(=O)-NR'R'' 기를 나타내며, 여기서 R'은 본 명세서에서 정의된 바와 같고 R''는, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합) 또는 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합)이다.

용어 "N-카르바밀"는 R'OC(=O)-NR''- 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R''는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

용어 "O-티오카르바밀"은 -OC(=S)-NR'R'' 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R''는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

용어 "N-티오카르바밀"은 R''OC(=S)NR'- 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R''는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

용어 "C-아미도"는 -C(=O)-NR'R'' 기를 나타내며 여기서 R' 및 R''는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

용어 "N-아미도"는 R'C(=O)-NR"기를 나타내며, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "C-카르복시"는 -C(=O)-O-R'기를 나타내며, 여기서 R'는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "O-카르복시"는 R'C(=O)-O- 기를 나타내며, 여기서 R'는 상기 정의한 바와 같다.

용어 "니트로"기는 -NO2 기를 나타낸다.

용어 "설폰아미드"는 "S-설폰아미도" 및 "N-설폰아미도" 둘 다를 포함하며, 여기서 "S-설폰아미도" 기는 -S(=O)2-NR'R'' 기를 나타내며 R'은 본 명세서에서 정의한 바와 같고 R''는 R'에 대하여 정의한 바와 같다. "N-설폰아미도" 기는 R'S(=O)2-NR'' 기를 나타내며 R' 및 R''는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "트리할로메탄설폰아미도" 기는 T3CS(=O)2NR'- 기를 지칭하며 여기서 T는 본 명세서에서 정의한 할로기이고 R'은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "구아니디노"기는 -R'NC(=N)-NR''R''' 기를 나타내고, 여기서 R', R'' 및 R'''는 본 명세서에서 정의한 바와 같은, 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합) 또는 헤테로알리시클릭 (고리 탄소를 통해 결합)이다.

용어 "구아닐"기는 R'R''NC(=N)- 기를 나타내며, 여기서 R' 및 R''은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "실릴"은 -SiR'R''R''' 기를 나타내며, 여기서 R', R'' 및 R'''은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "우레이도" 기는 -NR'C(=O)-NR''R''' 기를 나타내며, 여기서, R', R'' 및 R'''은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "아미노"기는 -NH2 기를 나타낸다.

용어 "설포닐"기는 -S(=O)2-R' 기를 나타내며 여기서 R'은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 나타낸다.

특정 구체예에서, A는is 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헵타데실, 옥타데실 또는 노나데실이다. 특정 구체예에서, A는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 특정 구체예에서, A는 에틸이다.

특정 구체예에서, 상기 화합물은 에타노 산 (아세트산), 프로파노 산, 부타노 산, 펜타노 산, 헥사노 산, 헵타노 산, 옥타노 산, 노나노 산, 데카노 산 운데카노 산, 도데카노 산 트리데카노 산, 테트라데카노 산, 펜타데카노 산, 헥사데카노 산 헵타데카노 산 또는 옥타데카노 산이고, 각각은 독립적으로 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있다.

특정 구체예에서, 상기 화합물은 에타노 산, 프로파노 산 및 부타노 산이고, 각각은 적어도 하나의 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환되어 있다.

특정 구체예에서, 상기 일반식 I을 가지는 화합물은 두 개 이상의 할로겐 치환체를 포함한다 (n이 1보다 큰). 상기 할로겐 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 탄화수소 사슬이 하나 이상의 탄소 원자를 포함하는 경우, 상기 할로겐 치환체는 상기 탄화수소 사슬에서 동일한 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자 상에 있을 수 있다.

특정 구체예에서, 상기 할로겐원자들 각각은 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다.

특정 구체예에서, 상기 화합물은 두 개 할로겐 치환체를 포함한다.

특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명에서 설명된 할로겐화된 지방족 산들의 고도의 무력화 활성은 상기 카르복시성 (또는 티오카르복시성) 분체 매우 가까이에 상기 할로겐 원자가 위치하여서 할로겐 치환체의 전자 인력 효과로 상기 화합물의 산성을 향상시키기 때문인 것으로 판단된다.

따라서, 특정 구체예에서, 본 명세서 설명된 상기 일반식에서 X는 상기 탄화수소 사슬의 C(=Y)Z 분체로부터 0 내지 2 개 탄소 원자 떨어진 곳에 위치한 탄소 원자의 할로겐 치환체 또는 치환체들이다.

특정 구체예에서, X는 상기 탄화수소 사슬에서 C(=Y)Z 분체에 인접한 탄소 원자의 치환체이다. 용어 "C(=Y)Z 분체에 인접한"은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, X 치환체는 C(=Y)Z 분체로부터 0 탄소 떨어진 곳에, 즉 상기 카르복시성 (또는 티오카르복시성) 분체의 α 위치에 존재하는 것을 뜻한다.

상기 카르복시성 (또는 티오카르복시성 분체)로부터 1 탄소 떨어져 위치하는 탄소 원자는 상기 카르복실성 (또는 티오카르복실성) 분체의 β 위치에 존재하는 것이다.

특정 구체예에서, 일반식 I에서의 A는 에틸이어서, 상기 화합물은 할로겐화된 프로피온 산이다 (또한 할로겐화된 프로파노 산으로 지칭).

특정 구체예에서, X는 클로로이고 n은 2이어서 상기 화합물은 이중 할로겐화된, 즉 이중 염화되어 있다.

특정 구체예에서, 상기 화합물은 2,2-디클로로프로판 산 (DPA)이다.

추가의 예시적 화합물은 2-클로로프로파노 산, 3-클로로프로파노 산, 2,3-디클로로프로판 산, 3,3-디클로로프로판 산, 2-클로로부타노 산, 2,2-디클로로부타노 산, 3-클로로부타노 산, 2,3-디클로로부타노 산, 3,3-디클로로부타노 산, 2,2,-디클로로펜타노 산, 2-클로로펜타노 산, 3-클로로펜타노 산, 2,3-디클로로펜타노 산, 3,3-디클로로펜타노 산, 2-클로로헥사노 산, 2,2-디클로로헥사노 산, 3-클로로헥사노 산, 2,3-디클로로헥사노 산, 3,3-디클로로헥사노 산, 2-플루오로프로파노 산, 3-플루오로프로파노 산, 2,3-디플루오로프로파노 산, 3,3-디플루오로프로파노 산, 2-플루오로부타노 산, 2,2-디플루오로부타노 산, 3-플루오로부타노 산, 2,3-디플루오로부타노 산, 3,3-디플루오로부타노 산, 2,2,-디플루오로펜타노 산, 2-플루오로펜타노 산, 3-플루오로펜타노 산, 2,3-디플루오로펜타노 산, 3,3-디플루오로펜타노 산, 2-플루오로헥사노 산, 2,2-디플루오로헥사노 산, 3-플루오로헥사노 산, 2,3-디플루오로헥사노 산, 3,3-디플루오로헥사노 산, 2,2-플루오로클로로프로파노 산, 2,3-플루오로클로로프로파노 산, 3,3-플루오로클로로프로파노 산, 2,2-플루오로클로로부타노 산, 2,3-플루오로클로로부타노 산, 3,3-플루오로클로로부타노 산, 2,2-플루오로클로로펜타노 산, 2,3-플루오로클로로펜타노 산, 3,3-플루오로클로로펜타노 산, 2,2-플루오로클로로헥사노 산, 2,3-플루오로클로로헥사노 산, 3,3-플루오로클로로헥사노 산, 2,2,3-트리클로로프로파노 산, 2,3,3-트리클로로프로파노 산, 3,3,3-tri클로로프로파노 산, 2,2,3-트리플루오로프로파노 산, 2,3,3-트리플루오로프로파노 산, 3,3,3-트리플루오로프로파노 산, 2-클로로-2,3-디플루오로프로파노 산, 2-클로로-3,3-디플루오로프로파노 산, 2,2-디클로로-3-플루오로프로파노 산, 2,2-디플루오로-3-클로로프로파노 산, 2,2,3-트리클로로부타노 산, 2,3,3-트리클로로부타노 산, 3,3,3-트리클로로부타노 산, 2,2,3-트리플루오로부타노 산, 2,3,3-트리플루오로부타노 산, 3,3,3-트리플루오로부타노 산, 2-클로로-2,3-디플루오로부타노 산, 2-클로로-3,3-디플루오로부타노 산, 2,2-디클로로-3-플루오로부타노 산, 2,2-디플루오로-3-클로로부타노 산, 2,2,3-트리클로로펜타노 산, 2,3,3-트리클로로펜타노 산, 3,3,3-트리클로로펜타노 산, 2,2,3-트리플루오로펜타노 산, 2,3,3-트리플루오로펜타노 산, 3,3,3-트리플루오로펜타노 산, 2-클로로-2,3-디플루오로펜타노 산, 2-클로로-3,3-디플루오로펜타노 산, 2,2-디클로로-3-플루오로펜타노 산, 2,2-디플루오로-3-클로로펜타노 산, 2,2,3-트리클로로헥사노 산, 2,3,3-트리클로로헥사노 산, 3,3,3-트리클로로헥사노 산, 2,2,3-트리플루오로헥사노 산, 2,3,3-트리플루오로헥사노 산, 3,3,3-트리플루오로헥사노 산, 2-클로로-2,3-디플루오로헥사노 산, 2-클로로-3,3-디플루오로헥사노 산, 2,2-디클로로-3-플루오로헥사노 산, 2,2-디플루오로-3-클로로헥사노 산, 및 이의 임의의 추가적인 구조적 유사체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 구체예는 본 명세서에서 설명된 화합물들 각각의, 임의의 약학적 허용염, 착염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 및 존재한다면, 순수한 거울상 이성질체를 더 포함한다.

용어 "약학 허용염"은 원 화합물의 하전된 종 및 이의 상대이온을 지칭한다. "약학 허용염"은 투여된 화합물의 생물학적 활성과 특성을 손상시키지 않으면서, 원 화합물의 용해 특성을 개질하는 데 및/또는 원 화합물의 유기체에 대한 심각한 자극을 감소시키기 위해 사용된다. 본 구체예의 맥락에서, 약학 허용염은, 예를 들어, 카르복실레이트 또는 티오카르복실레이트 음이온 및 양이온으로서, 카르복실성 또는 티오카르복실성 분체의 이온화된 형태일 수 있다.

특정의 경우, 상기 화합물의 약학 허용 착염은, 원래 화합물이 배위 상호작용 (염내에 포함된 정전기적 작용과 대립하면서)을 통해 다른 종과 상호작용할 때 형성된다. 그러한 착염은, 예를 들어, 카르복실성 (또는 티오카르복실성) 분체 및 이러한 분체에 배위적으로 결합할 수 있는 종 사이에서 형성될 수 있다. 예시적 착염은 금속성 셀레늄, 아연, 구리, 철 등과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 종 및 이들의 염과 산화물과 형성될 수 있다. 예시적 착염은 셀레늄, 셀레늄 산화물 또는 셀레늄 염과 형성된다.

특정 구체예에서, 상기 약학 허용염은 소듐염, 마그네슘염, 칼륨염, 및 칼슘염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

하기 상세히 논의되는 바와 같이, 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 화합물의 약학 허용염 및 착염은 본 발명에서 설명된 화합물의 성능을 향상시키는 데 사용된다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체 내에서 활성 화합물 (활성 모 (parent) 약물)로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물들은 모 약물의 투여를 용이하게 하는 데 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여용으로 생체이용가능 하지만, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 약학 조성물에서 모 약물에 비해 향상된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물들은 또한 생체 내에서 활성 화합물의 지속적인 방출을 달성하는 데 사용된다.

용어 "용매화물"은 다양한 화학양론의 복합물로서, (예, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사-, 등), 용질 (본 발명에서 설명된 화합물) 및 용매에 의해 형성되며, 이로써 용매는 상기 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 적절한 용매는 예를 들어, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다.

용어 "수화물" 상기 정의한 바와 같은 용매가 물인 용매화물을 지칭한다.

특정 구체예에서, 상기 화합물은 하기 정의되는 바와 같이 이의 올리고머의 형태로 있을 수 있다.

일반적으로 그러한 화합물들, 및 특히 DPA의 올리고머성 형태는 지금까지 설명되지 않았고, 따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서, 본 발명에서 설명된 바와 같이, 일반식 I을 가지는 화합물의 올리고머를 제공한다. 본 구체예는 본 발명에서 설명된 상기 올리고머들 각각의 임의의 약학 허용염과 착염, 전구약물, 용매화물, 수화물 및 존재한다면 순수 입체이성질체를 포함한다.

용어 "올리고머"는, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 서로 축합된 두 개 이상의 반복 단위체를 포함하는 화합물을 뜻한다. "올리고머"는, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 따라서 동일한 것을 포함하는 두 개 이상의 단량체성 단위체의 축합으로써 생성된다. 따라서, 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 올리고머성 형태는 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 단량체성 형태의 복수 개의 반복 단위체를 뜻한다. 용어 "올리고머"는, 제한되지 않고, 예를 들어, 50 개까지의 단량체성 단위체를 포함하는 올리고머를 포괄하는 것을 의미하며, 2 개 단량체성 단위체 (즉, 이량체), 3 개 단량체성 단위체 (즉 삼량체), 4 개 단량체성 단위체 (즉 사량체), 5 개 단량체성 단위체 (즉 오량체), 6 개 단량체성 단위체 (즉 육량체), 7 개 단량체성 단위체 (즉 칠량체), 8 개 단량체성 단위체 (즉 팔량체), 9 개 단량체성 단위체 (즉 구량체), 10 개 단량체성 단위체 (즉 십량체), 11 개 단량체성 단위체, 12 개 단량체성 단위체, 13 개 단량체성 단위체, 14 개 단량체성 단위체, 15 개 단량체성 단위체, 16 개 단량체성 단위체, 17 개 단량체성 단위체, 18 개 단량체성 단위체, 19 개 단량체성 단위체, 20 개 단량체성 단위체, 21 개 단량체성 단위체, 22 개 단량체성 단위체, 23 개 단량체성 단위체, 24 개 단량체성 단위체, 25 개 단량체성 단위체, 26 개 단량체성 단위체, 27 개 단량체성 단위체, 28 개 단량체성 단위체, 29 개 단량체성 단위체, 30 개 단량체성 단위체, 31 개 단량체성 단위체, 32 개 단량체성 단위체, 33 개 단량체성 단위체, 34 개 단량체성 단위체, 35 개 단량체성 단위체, 36 개 단량체성 단위체, 37 개 단량체성 단위체, 38 개 단량체성 단위체, 39 개 단량체성 단위체, 40 개 단량체성 단위체, 41 개 단량체성 단위체, 42 개 단량체성 단위체, 43 개 단량체성 단위체, 44 개 단량체성 단위체, 45 개 단량체성 단위체, 46 개 단량체성 단위체, 47 개 단량체성 단위체, 48 개 단량체성 단위체, 49 개 단량체성 단위체 및 50 개 단량체성 단위체로 구성되는 올리고머를 포함한다.

특정 구체예에서, 상기 올리고머는 삼량체, 사량체, 오량체, 육량체, 칠량체, 팔량체, 구량체 및 십량체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 상기 올리고머는 사량체이다.

하기 실시예 단락에서 상세하게 설명되는 바와 같이, DPA의 신규한 올리고머는 성공적으로 합성되고 시험되었다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예시적인 올리고머인 DPA 올리고머의 무력화 활성은 하기 실시예 단락에서 설명되어 있다. 특히, DPA 올리고머의 투여는 바이러스성, 양성, 예비악성 및 악성 피부와 점막 종양/병소를 치료하는데 치료적으로 유익하다 (참조 표 10 및 11).

예시적인 DPA 올리고머는 하기를 포함하나 이에 한정되지 않는다:

;

;

;

;

및

본 발명에서 설명된 올리고머들은 상기 단량체성 단위체들 간의 에트르 및 에스테르 결합의 축합과 형성의 통해 합성될 있다.

또한 본 발명의 구체예에 따라서, 본 발명에서 설명된 신규 올리고머를 제조하는 방법이 제공된다. 이러한 방법들은 하기 실시예 단락에서 상세히 설명되어 있다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서, 상기 올리고머를 제조하는 방법으로서, 본 발명에서 설명된 바와 같은, 단량체 형태의 화합물을 수용액 존재하에서 150 ℃ 내지 250 ℃의 온도에서 가열하여, 상기 올리고머를 수득함으로써 실행되는 방법이 제공된다.

특정 이론에 얽매이지 않고, 본 발명에서 설명된 방법은 탈수, 캐러멜화 및/또는 열분해를 포함하는 것으로 그리고 이러한 반응들의 발생은 상기 방법이 수행되는 시간과 온도에 좌우되는 것으로 판단된다.

특정 구체예에서, 상기 수용액내의 물의 양은 0 내지 50 중량 퍼센트, 또는 0.1 내지 50 중량 퍼센트 범위이다.

특정 구체예에서, 상기 가열은 170 ℃ 내지 220℃, 또는 180 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 온도에서 수행한다. 특정 구체예에서, 상기 가열은 190 ℃에서 수행한다.

특정 구체예에서, 상기 가열은 0.5 내지 12 시간 범위에서 수행한다.

상기 올리고머의 길이는 가열 기간에 달려있고 이로써 더 긴 가열시간을 사용하여 더 긴 올리고머 (즉 더 많은 단량체성 단위체로 구성된)가 합성된다. 상기 DPA의 사량체성 형태는 약 4 시간의 가열기간으로 상기 설명된 방법으로 합성된다.

특정 구체예에서, 상기 가열은 적어도 2 시간 기간동안 수행된다.

특정 구체예에서, 상기 가열은 적어도 4 시간 기간동안 수행된다.

특정 구체예에서, 상기 가열은 적어도 6 시간 기간동안 수행된다.

본 발명에서 설명된 방법은 상기 올리고머를 추가 제제와 혼합하는 것을 더 포함할 수 있다. 그러한 제제는, 예를 들어, 셀레늄 또는 셀레늄 함유 화합물 (예, 셀레늄 산화물, 셀레늄 염 또는 셀레늄 착염)일 수 있다.

본 발명자들은 올리고머의 크기가 그의 무력화 활성에 영향을 끼친다는 것을 관찰하였다. 이론에 얽매이지 않고, 상기 신생물성 조직들은, 정상 조직에 비하여 덜 밀집되어 있고, 신생물성 세포간의 세포간 간격이 더 크다고 판단된다. 이러한 느슨한 조직으로 인해, 더 큰 크기의 올리고머들이 신생물성 조직 내로 선택적으로 투과할 수 있게 되고 정상 조직으로는 덜 침투하게 되어, 정상 조직에 대한 상기 화합물의 바람직하지 않은 활성과 연계된 역효과를 줄일 수 있다.

그러므로, 특정 구체예에서, 상기 올리고머는 그 크기가 상기 신생물성 조직에서의 세포간 공간에 선택적으로 들어맞지만 상기 신생물성 조직에 근접된 정상 조직에는 들어맞지 않도록 선택된다.

이하에서 제시된 임상 연구의 결과를 더 분석하면서, 본 발명자들은 놀랍게도 DPA의 사량체 형태를 투여하면, 양성 피부 및 점막 종양과 병소를 치료하는데 치료적으로 더욱 유익한 반면, 더 긴 올리고머를 투여하면 예비악성 및 악성 피부와 점막 종양을 치료하는 데 더욱 유익한 것을 발견하였다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 이러한 관찰된 활성에서의 차이는 양성 신생물성 조직에 비해, 예비악성과 악성 신생물성 조직이 더 느슨하게 밀집되어 있기 때문이며, 이로써 더 긴 올리고머들은 양성 신생물성 조직에 덜 침투할 수 있게 되나 예비악성과 악성 신생물성 조직에는 침투할 수 있게 된다는 것이 제시된다. 반대로, 크기가 작은 단량체 또는 사량체들은 양성 신생물성 조직에 침투하게 되어 그러한 종양/병소를 치료하는 데 더욱 적절하다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 방법은 필요한 개체에서 양성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 것이고 상기 개체에 본 발명에서 설명된 화합물 중 임의의 것의 올리고머성 사량체의 무력화에 유효한 양을 투여함으로써 실행된다.

따라서, 본 발명에서 설명된 올리고머성 사량체는 필요한 개체에 양성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 사용된다.

특정 구체예에서, 상기 올리고머성 사량체는 본 발명에서 설명된 바와 같은 DPA 사량체이다.

특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 방법은 필요한 개체에서 예비-악성 또는 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 사용되며 상기 개체에게 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 올리고머성 형태의 무력화에 효과적인 양을 투여함으로써 실행되며, 여기서 상기 올리고머는 4 개 이상의 단량체성 단위체를 포함한다 (예, 상기 올리고머는 DPA 또는 본 발명에서 설명된 바와 같은 임의의 다른 화합물의 사량체, 오량체 또는 육량체이다).

따라서, 4 개 이상의 단량체성 단위체로 구성된, 본 발명에서 설명된 화합물의 올리고머 형태를 사용하여 필요한 개체에서 예비-악성 또는 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료한다.

하기 실시예 단락에서 예시된 바와 같이, DPA의 단량체 및 사량체 형태 둘 다는 양성 종양, 바이러스성 사마귀 또는 점막성 종양 병소를 가진 환자를 치료하는 데 효과적으로 사용되며 더 긴 올리고머들은 악성 및 예비-악성 종양을 가지는 환자를 치료하는 데 사용되었다. 모든 치료는 종양의 박멸을 결과하며 매우 좋은 임상적 결과를 나타낸다 (참조, 표 10).

전술한 바와 같이, 본 구체예는 본 발명에서 설명된 화합물의, 상기 정의한 바와 같은 임의의 약학 허용염 및 착염을 더 포함한다.

이론에 얽매이지 않고, 착염 및 염의 형성은 본 발명에서 설명된 화합물의 무력화 활성을 더 향상시키는 데, 이는 아마도 상기 화합물이 더 밀집된 정상 조직으로 침투하는 것에 비해, 더 느슨하게 밀집된 신생물성 조직으로 선택적으로 침투하게 하는 상기 화합물의 더 큰 크기 형태를 제조함으로써 된다고 판단된다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 구체예에 따른 예시적 화합물로서 DPA 및 이의 올리고머들의 유익한 치료적 활성은 바이러스성, 양성, 예비악성 및 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 증명되었다.

따라서, 본 발명에서 설명된 방법 및 용도 중 임의의 것에서, 상기 신생물성 조직은 바이러스성 신생물성 조직, 양성 신생물성 조직, 예비-악성 신생물성 조직 및/또는 악성 신생물성 조직일 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에서, 상기 신생물성 조직은 피부 또는 점막 조직이다.

용어 "바이러스성 신생물성 조직"은, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 바이러스성 감염으로 인한 조직 세포의 비정상적 성장을 나타낸다.

용어 "악성 신생물성 조직"은, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 그 성장에서 자기-제한되지 않고, 인접 조직으로 침투할 수 있고, 원격 조직으로 퍼질 수 있는 (전이) 신생물성 조직을 나타낸다.

용어 "양성 신생물성 조직"은 악성이 아닌 신생물성 조직을 나타낸다 (즉 무제한적, 공격적 방식으로 성장하지 않고, 주위 조직을 침투하기 않고, 대부분은 전이되지 않는다).

용어 "예비악성 신생물성 조직"은 악성이 아니지만, 정상 조직 및 양성 신생물성 조직에 비해 악성이 되는 더 높은 가능성을 가지는 신생물성 조직을 나타낸다.

용어 "피부 조직"은 제한되지 않고, 표피, 진피 및 피하 조직을 포함하는, 포유동물 형태의 외부 덮개를 나타낸다. 전형적으로, 피부 조직은 모낭 및 땀샘과 같은 다른 성분을 더 포함할 수 있다.

용어 "점막 조직"은 부분적으로 간엽 및 상피 기원의 세포로 구성되는 조직을 나타낸다. 점막 조직의 예는 질, 구강, 각막, 직장, 및 내장-탄성 조직을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

용어 "병소"는 유기체 상에서 또는 내에서, 통상 질환이나 외상에 의해 손상된 임의의 비정상적인 조직을 나타낸다. 용어 "피부 병소"는 본 발명에서 설명된 바와 같이, 피부 조직상에 발견된 임의의 비정상적 조직을 나타낸다. 용어 "점막 병소"는 본 발명에서 설명된 바와 같이, 점막 조직상에 발견된 임의의 비정상적 조직을 나타낸다.

용어 "종양"은 병리적 세포의 비정상적 성장에 의한 종창 또는 병소를 나타낸다. 용어 "종양"은 양성 종양 (양성 신생물성 조직으로부터 전개된), 예비-악성 종양 (예비악성 신생물성 조직으로부터 전개된) 및 또한 "전이 악성 종양"으로서 또한 지칭되는 악성 종양 (악성 신생물성 조직으로부터 전개된)을 포함한다.

용어 "피부 종양"은 피부 세포의 비정상적 성장에 의해 형성된 종양을 나타낸다. 용어 "피부 세포"는 표피 세포, 진피 세포, 또는 피부의 피하 조직을 구성하는 세포와 같은 피부를 구성하는 세포를 나타낸다. 특정 양성 피부 종양은 바이러스 (예를 들어, warts), 전신 질환 (예를 들어, 혈액에서의 과도한 지방에 의한 안검황색종 또는 황색종), 및 환경적 요인 (예를 들어, 태양광에 의해 자극된 흑반 (모반) 및 표피낭)에 의해 야기되는 것으로 알려져 있다. 양성 피부 종양의 다른 예는 피부섬유종; 혈관종 (혈관종, 포트-와인 반점, 림프관종, 및 화농성 육아종과 같은); 지루 각화증; 및 유경 연성 섬유증 또는 췌피이다.

용어 "점막 종양"은 점막 조직을 구성하는 세포의 비정상적 성장에 의해 형성된 종양을 나타낸다.

용어 "암"은 악성 세포의 비정상적 성장에 의해 형성된 종양을 나타낸다. 용어 암은 원발성 또는 이차 종양을 포함한다. 용어 "원발성 종양"은 그것이 처음 일어난 원 부위에 있는 종양을 나타내며 용어 "이차 종양"은 성장의 원래 (원발) 부위로부터 다른 부위, 상기 원발 부위에 근접하거나 떨어진 부위로 퍼진 종양을 나타낸다.

용어 "피부암"은 피부조직에 위치한 및/또는 피부 세포의 비정상적 성장에 의해 유래된 암을 나타낸다. 용어 "점막암"은 점막 조직상에 위치한 및/또는 점막 조직을 구성하는 세포의 비정상적 성장으로 유래한 암을 나타낸다. 수 가지 유형의 피부암이 있고, 가장 통상적인 것은 기저세포암종 및 편평세포 암종으로, 두 가비 모두 비-흑색종 피부암이다. 양성 (암성이 아닌) 피부 종양은 출생시 존재하거나 나중에 발달될 수 있다.

따라서, 예시적 피부 및 점막 신생물성 조직은 각화증 (광선각화증, 탄화수소 각화증, 모공성 각화증, 지루성 경화증을 포함하지만 이에 한정되지 않는), 모반 (멜라닌세포성 모반 및 하기 기재된 예시된 모반의 표피 모반을 포함하는), 무연골종(archodrons), 낭종, 혈관종 (혈관종, 포트-와인 반점, 림프관종, 및 화농성 육아종과 같은), 섬유종, 섬유지방종, 콘딜로마, 흑모반, 극세포종, 신경섬유종, 과형성, 섬유종, 사마귀 (예를 들어, 바이러스에 의해 야기된, 즉, 무사마귀), 평활근종, 한관종, 육아종, 안검황색종, 피각, 유소년 가흑색종, 기저세포암종, 기저세포암, 편평세포 암종, 메르켈-육주상 세포암종, 기저세포암종을 동반한 야다스존의 피지선 모반, 카포시 육종, 경구 가시적 병소, 유두종, 섬유상피종, 과형성, 비후성 병소, 폴립, 주근깨, 기미 및 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

그러한 신생물성 조직은 바이러스성 감염 (바이러스성 신생물성 조직으로 결과되는), 전신 질환 (예를 들어, 혈액의 과도한 콜레스테롤 및 지방으로 야기된 안검황색종이나 황색종), 다양한 유형의 피부암, 및 환경적 요인 (예를 들어, 태양광에 의해 자극된 사마귀 (모반) 및 표피낭)과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 의학 상태로부터 전개된다.

후술하는 것과 같은 신생물성 조직과 연관되며 본 발명에서 설명된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적 의학 상태는 지루성 경화증, 표피 모반, 선상 표피 모반 (편측성), 야다스존의 피지선 모반, 진피내 모반, 유모모반, 췌피와 유경 연성 섬유증, 표피 봉입 낭종, 피지선 과형성, 다발성 한선종, 투명세포 극세포종, 복합 모반, 운륜 모반, 방추세포 (스피츠) 모반 (유상피성), 거대 유모성 모반, 청색 모반, 오타 모반, 피부섬유종, 맥관섬유종, 다발성 버찌 혈관종, 화농성 육아종, 각화혈관종, 림프관종, 접합부 모반, 거미상 모반 (거미상 모세혈관 확장), 레클링하우젠 병 (신경섬유종증), 스테로이드 형태 과각화증과 유두종증, 맥관종, 탈색 모반, 화염상 모반 (포트 와인 반점), 안검황색종, 심상성 우췌, 편평 우췌, 첨형 콘딜로마, 전염성 연속종, 광선각화증, 피각, 보웬 병, 단순 흑점과 노인성 색소반, 악성 흑색점, 각화극 세포종, 모포상피종, 다발성 이형성 모반, 비소 각화증, 유소년 가흑색종, 표재성 기저세포암종, 기저세포암종, 구상 기저세포암종, 기저세포 색소성 모반 증후군-기저세포암, 편평세포 암종, 메르켈-육주상 세포암종, 기저세포암종을 동반한 야다스존의 피지선 모반, 원래 위치 및 단계 1a의 표재 확산성 흑색종, 원래 위치 및 단계 1a의 구상 악성 흑색종, 카포시 출혈성 육종 (초기 반정 병소, 비-AIDS 관련), 경구 가시성 병소, 흑모반 악성 흑색종, 유두종, 섬유상피종, 혈관종 및 과증식성과 비후성 병소, 신경섬유종증-1 (레클링하우젠 병), 신경섬유종증-2, 미란 (전위), 폴립, 자궁적출술후, 육아종, 자궁경내막염, 무사마귀와 첨형 콘딜로마와 같은 바이러스성 자궁경부 사마귀; 나보트 낭; 코피 (경부의 마찰로 인한 접촉 출혈)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

전술한 바와 같이, 피부 또는 점막 종양/병소의 외과적 제거가 최선의 치료법인 경우가 있지만, 이러한 선택사항은 최적이지 않고 모든 환자에게 적용할 수 없는 많은 단점이 있다.

예를 들어, 외과적 치료는 다발성 종양/병소를 가진 환자를 치료하는 데 문제점이 있다. 그러한 환자들에게 있어, 열악한 외모적 결과 외에, 모든 종양/병소를 외과적으로 제거하게 되면, 과도한 피부 긴장이 나게 되며 외과적 상처 가장자리 봉합물에 문제를 야기한다. 그러한 경우, 본 발명에서 설명된 화합물을 다발성 종양/병소에 국소투여하게 되면 종양을 완전하게 무력화시키고 매우 좋은 치료 및 외모적 결과를 얻게 되어 특히 유익하다.

따라서, 특정 구체예에서, 상기 의학 상태는 다발성 피부 및/또는 점막 병소를 특징으로 한다.

다발성 피부 종양으로 특징되는 예시적 의학 상태는 말초 신경섬유종증 (레클링하우젠 병)이다.

전술한 바와 같이, 자외선 베타선과 같은 광선에 피부를 과도하게 노출시켜 야기된, 피부 병소와 피부암과 같은 피부 과형성으로 특징되는 피부 질환의 발생이 증가한다.

따라서, 특정 구체예에서 상기 의학 상태는 광선 (예, 태양광 조사 및/또는 광조사)에 의해 야기된다.

하기 실시예 단락에서 예증되는 바와 같이, 본 발명에서 설명된 화합물은 외부적으로 위치한, 즉 피부 및 점막 조직상의 신생물성 조직을 무력화할 수 있다. 신생물성 피부와 점막 조직과 연관된 병리생리학은 모든 신생물성 조직의 병리생리학과 유사하기 때문에, 본 발명의 화합물은 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 또한 사용될 수 있다

따라서, 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 화합물들은 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 치료하는 데 투여되며, 여기서 상기 신생물성 조직은 내부 조직이다.

용어 "내부 조직"은 본 명세서에서 용어 "육체내 조직"과 상호교환적으로 사용되며 외부적으로 접근할 수 없는 개체의 신체 내에 존재하는 임의의 조직을 나타낸다. 용어 "내부 조직"은 피부와 점막 조직외 임의의 조직, 즉, 본 발명에서 설명된 바와 같이, 육체내 임의의 조직을 뜻한다.

용어 "내부 신생물성 조직"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 과형성이 일어나는 내부 조직을 나타낸다. 내부 신생물성 조직의 비제한적 예는 간 신생물성 조직, 갑상선 신생물성 조직, 담관 신생물성 조직, 담낭 신생물성 조직, 뼈 신생물성 조직, 뇌 신생물성 조직, 유방 신생물성 조직, 폐 신생물성 조직, 위장관 신생물성 조직, 결장 신생물성 조직, 생식기 신생물성 조직, 상피 신생물성 조직, 식도 신생물성 조직, 신장 신생물성 조직, 췌장 신생물성 조직, 난소 신생물성 조직, 자궁경부 신생물성 조직, 자궁 신생물성 조직, 고환 신생물성 조직, 췌장 신생물성 조직, 전립선 신생물성 조직, 직장 신생물성 조직, 위 신생물성 조직, 땀샘 신생물성 조직, 구강 신생물성 조직, 눈-망막 신생물성 조직, 근육 신생물성 조직을 포함한다.

내부 신생물성 조직과 연관되며 본 명세서 설명된 화합물로 치료될 수 있는 비제한적 예시적 의학 상태는 뇌, 난소, 결정, 전립선, 신장, 방광, 유방, 자궁, 자궁경부 및 폐암과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 고형 악성 종양이다. 이러한 암들은 더 세분될 수 있다. 예를 들어, 뇌암은 다형성 교모세포종, 미분화성 성상세포종, 성상세포종, 상의세포종, 핍지교종, 수모세포종, 뇌수막종, 육종, 혈관모세포종, 및 송과샘 실질종양을 포함한다.

비제한적 예는 청신경종, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 담관암종, 방광암종, 갑상선암, 기도암, 골육종과 같은 뼈 유래 종양, 신경교종 및 신경아세포종과 같은 뇌종양; 유방암, 자궁경부암, 연골육종, 척생종, 융모막암, 결장암, 두개인두종, 낭포선암종, 태생기암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 식도암종, 유윙 종양, 섬유육종, 혈관모세포종, 간암종, 평활근육종, 지방육종, 기관지원성 암종, 소세포 폐암종과 같은 폐암종; 림프관내피육종, 림프관육종, 수질암종, 수모세포종, 중피종, 점액육종, 췌장암, 핍지교종, 골원성 육종, 난소암, 췌장암종, 유두암종, 유두 선암종, 송과체종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종 및 빌름스 종양과 같은 신장암; 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 정상피종, 위암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환 종양, 자궁 암종, 및 각 원발성암의 전이성 질병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 설명된 화합물의 투여는 국소적으로 또는 전신적 투여를 통해 실행될 수 있다. 본 발명에서 설명된 화합물의 무력화 효과는 상기 신생물성 조직을 상기 화합물과 직접 접촉시킴으로써 얻어지면, 간접적 효과는, 예를 들어, 후술하는 바와 같이, 전신적 경로를 통하여 신생물성 세포에 대한 면역계의 반응을 향상시킴으로써 일어날 수 있다.

특정 구체예에서, 상기 화합물을 투여하는 것은 신생물성 조직과 상기 화합물을 접촉시킴으로써 시행된다.

특정 구체예에서, 상기 투여는 국소적으로 시행된다.

특정 구체예에서, 상기 투여는 육체내적으로 시행된다.

용어 "국소적"은, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 신생물성 피부나 점막 조직과 같이 신테의 표면상에 본 발명에서 설명된 화합물을 투여하는 것을 나타낸다.

용어 "육체내적"은, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 신체내 (신체 표면상에 즉, 국소적과는 반대되는 것으로서)에서 수행되는 투여를 나타낸다. 육체내적 투여는 수술중에 본 발명에서 설명된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것으로 그렇지 않으면 접근할 수 없는 내부 신생물성 조직과 상기 화합물 간에 직접적인 접촉을 가능하게 한다.

육체내적 투여의 비제한적 예는 국부, 정위적 및 혈관내 투여를 포함한다.

국부 투여는 본 발명에서 사용된 바와 같이, 상기 화합물을 신생물성 조직 상에 직접 적용하는 것을 나타낸다. 육체내 국부 투여는 상기 화합물을 내부 신생물성 조직에, 예를 들어, 수술 도중에 직접 적용하는 것을 나타낸다. 용어 "국부 투여"는 종양내 주사를 통한 투여, 즉 약물을 종양내로 직접적으로 주사하는 것을 포함한다.

정위적 투여는 컴퓨터와 적어도 두 평면에서 수행되는 영상화를 사용하여 목표 신생물성 조직 (종양과 같은)을 삼차원 공간에서 정위하게 하고 화합물을 상기 조직으로 인도한다. 이것은, 예를 들어, "직시" 하에서 수행되는 투여를 포함한다.

혈관내 투여는, 본 발명에서 사용된 바와 같이, 상기 화합물을 신생물성 조직의 혈관내로 투여하는 것을 나타낸다.

예를 들어, 자궁경부 및/또는 자궁 신생물은 본 발명에서 설명된 화합물 또는 조성물을 상기 신생물성 조직으로, 예를 들어, 상기 조직을 상기 화합물이 적셔진 스펀지로 접촉시키는 수단으로써, 국소적으로 적용함으로써 치료될 수 있다.

방광암종은 직시 기술을 사용하여 상기 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

복부 과형성은 수술 중에 상기 화합물을 국소 투여함으로써 치료될 수 있다.

본 발명에서 설명된 화합물의 중요한 유익한 특징 중 하나는 상기 화합물이 신생물성 조직을 무력화시키는 중에, 상기 조직은 여전히 조직학적 평가에 적합하고, 이로써 의사가 상기 조직의 특정 조직학적 특성을 산정할 수 있게 한다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 방법과 용도 중 임의의 것에서, 상기 신생물성 조직의 조직학적 평가는 화합물 투여 후에 시행된다.

특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 화합물은 상기 신생물성 조직의 적어도 일부를 외과적으로 제거하는 것을 더 포함하는 병행 요법 내에서 이용된다. 그러한 경우, 상기 화합물의 투여는 수술 전, 도중 및 후에 수행될 수 있다.

수술 전에 상기 화합물을 투여하는 것은 본 명세서에서 설명된 방법 (투여 경로) 중 임의의 것에 의해 수행될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 신생물성 조직을 제거하기 전, 그렇지만 수술 도중에 국소적으로 투여된다.

상기 화합물을 수술 후에 투여하는 것은 상기 신생물성 조직을 외과적으로 제거한 후 생체내에서, 또는 상기 화합물이 제거된 신생물성 조직에 적용되는 생체외에서 수행될 수 있다.

전술한 바와 같이, 신생물성 조직의 외과적 제거는 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 관리에 빈번하게 사용되는 치료 선택사항 중 하나이다. 그러나, 신생물성 조직이 악성인 경우, 수술 조작 중에, 악성 세포들이 혈관과 림프관 내로 유포되는 것이 발생하여, 다른 신체 부위로 전이하게 되고 수술 후 재발을 결과할 수 있다. 그러므로, 그러한 의학 상태를 본 발명에서 설명된 화합물로 처리하는 것은, 일어날 수 있는 유포 및 전이로부터 전개되는 이차 암의 위험이 상당히 낮아지기 때문에 수술 처리 단독에 비하여 유익하다. 그러한 것에 대한 지지가 하기 실시예 단락에서 제시된다. 거기서 나타난 바와 같이, DPA 또는 DPA 올리고머 처리 후 2-8 년 간 추적 기간동안 악성 피부 종양 재발은 무시할만 하며 또한 피부의 국부적 및 원격 전이는 물론 치명적 경우의 재발이 보고되지 않았다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 방법은 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 질환을 처리하기 위한 것으로, 이로써 상기 방법은 악성 세포가 혈관이나 림프관으로 유포되는 것을 감소 또는 막는 것이다. 특정 구체예에서 악성 세포의 유포는 수술과정과 연계되어 있다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서, 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직을 적어도 일부분 제거하기 위해 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관 내로 악성 세포의 유포를 감소시키거나 막는 방법이 제공된다. 본 발명의 이러한 관점에 따른 방법은 수술 전 또는 동시에 상기 개체에 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 무력화에 유효한 양을 투여함으로써 수행된다.

본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직을 적어도 일부분 제거하기 위해 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관 내로 악성 세포의 유포를 감소시키거나 막는 의약의 제조에, 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

특정 구체예에서, 상기 악성 신생물성 조직은 조직 또는 점막 조직이다. 특정 구체예에서 상기 악성 신생물성 조직은 본 발명에서 정의한 바와 같은 내부조직이다.

특정 구체예에서, 상기 의학 상태는 본 발명에서 정의한 바와 같은 전이성 악성 피부 또는 점막 종양이다.

악성 신생물성 피부 또는 점막 조직을 제거하기 위해 수술 과정이 사용되며, 본 발명에서 설명된 화합물에 의해 치료되기 적절한 악성 피부 및 점막 의학 상태의 비제한적 예는 표재성 기저세포암종, 기저세포암종, 구상 기저세포암종, 기저세포 색소성 모반 증후군-기저세포암, 편평세포 암종, 메르켈-육주상 세포암종, 기저세포암종을 동반한 야다스존의 피지선 모반, 원위치 및 단계1a의 표재 확산성 흑색종, 원위치 및 단계1a의 구상 악성 흑색종, 카포시 출혈성 육종 (초기 반정 병소, 비-AIDS 관련) 및 흑모반 악성 흑색종이다.

내부 신생물성 조직을 제거하기 위해 수술 과정이 사용되며, 본 발명에서 설명된 화합물에 의해 치료되기 적절한 악성 의학 상태의 비제한적 예는 본 발명에서 설명된 바와 같은 고형악성 종양으로, 청신경종, 선암종, 혈관육종, 성상세포종, 담관암종, 방광암종, 갑상선암, 기도암, 골육종과 같은 뼈 유래 종양, 신경교종 및 신경아세포종과 같은 뇌종양; 유방암, 자궁경부암, 연골육종, 척생종, 융모막암, 결장암, 두개인두종, 낭포선암종, 태생기암, 내피육종, 상의세포종, 상피암종, 식도암종, 유윙 종양, 섬유육종, 혈관모세포종, 간암종, 평활근육종, 지방육종, 기관지원성 암종, 소세포 폐암종과 같은 폐암종; 림프관내피육종, 림프관육종, 수질암종, 수모세포종, 중피종, 점액육종, 췌장암, 핍지교종, 골원성 육종, 난소암, 췌장암종, 유두암종, 유두 선암종, 송과체종, 전립선암, 직장암, 신장세포 암종 및 빌름스 종양과 같은 신장암; 망막모세포종, 횡문근육종, 피지샘 암종, 정상피종, 위암종, 활막종, 땀샘 암종, 고환 종양, 자궁 암종, 또는 각 원발성 암의 전이 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 설명된 방법 및 용도 중 임의의 것에서, 본 명세서에서 정의된 화합물은 추가의 활성제제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 추가의 활성제제는 셀레늄-함유 제제이다. 셀레늄 및 셀레늄 함유 화합물의 항암 활성은 이전에 보고되어 있다 [Clark 등, Nutr Cancer. 2008;60(2):155-63]. 예를 들어, SeO2는 내재성 항산화제인 글루타치온의 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. SeO2와 같은 셀레늄 함유 화합물은 또한 면역자극제인 것은 물론 종양 성장과 유포를 저해하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 셀레늄 또는 셀레늄을 함유하는 화합물을 본 발명에서 설명된 할로겐화된 지방족 산과 함께 병행투여하면 향상된 무력화 효과를 얻을 수 있다는 것이 제시된다.

특정 구체예에서, 상기 셀레늄-함유 화합물은 셀레늄 염, 셀레늄 산화물, 셀레늄 할로겐화물 또는 셀레늄 산이다. 본 구체예의 맥락에서 사용하기 적절한 예시적 셀레늄-함유 화합물은 SeH4, SeCl4, SeF4, SeOCl2, SeH2O4 또는 SeH2O3을 포함하나, 이에 한정되지 않는다

특정 구체예에서, 본 명세서 설명된 임의의 방법과 용도에서, 상기 화합물은 치료기간동안 1 내지 10 번 투여된다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 치료기간동안 한번 또는 두번 투여된다. "치료기간"은 신생물성 조직을 없애거나 감소시키는 데 필요한 기간 및/또는 신생물성 조직의 재발이 관찰되지 않는 기간을 의미한다.

이론에 얽매이지 않고, 본 발명에서 설명된 화합물은 원발성 종양에 위치한 악성 및 예비악성 신생물성 조직을 무력화시켜서 이러한 악성 및 예비악성 세포의 항원성 성분을 혈관과 림프관으로 방출하게 하고, 이럼으로써 면역계가 이러한 항원을 인지하고 이러한 항원에 대한 직접적 또는 간접적 반응을 실행하게 하는 것으로 판단된다. 이러한 유도된 면역반응은 후속적으로 원발성 종양 부위에서의 악성세포는 물론 상기 원발성 종양으로부터 혈관/림프관으로 유포되어진 악성 세포 상에 위치한 유사한 항원을 식별할 수 있게 하고 이러한 세포를 파괴하여서, 종양의 성장을 저해하고 악성 종양이 이차 종양으로 전이 및 형성하게 하는 능력을 감소시킨다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서, 필요한 개체에 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 악성세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 방법이 제공된다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 악성 세포에 전신적 면역반응을 유도하는 의약의 제조에 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

악성으로 되는 예비악성 세포 및/또는 잠재적 악성 세포들의 능력을 감소시키기 위해, 이러한 세포들이 악성 유형 세포로 전환되기 전 그들의 항원을 인식하는 것을 통해 그러한 세포를 파괴시키는 것에 상기 면역반응의 유도가 더 이용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서, 필요한 개체에 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 예비-악성 및/또는 잠재적 악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 방법이 제공된다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 예비-악성, 및/또는 잠재적 악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 의약의 제조에 사용되는 본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

용어 "악성 세포"는 그 성장에 자기 제한되지 않고, 인접 조직으로 칩입할 수 있고, 원격 조직으로 퍼질 수 있는 (전이성) 신생물 세포이다.

용어 "예비악성 세포" 및 "잠재적 악성 세포"는 악성은 아니지만 정상 세포에 비해 악성이 될 가능성이 더 높은 세포를 나타내는 상호교환적으로 사용된다.

용어 "전신적 면역반응"은 항원에 노출시 유기체 특이성 체액성 및 세포성 면역세포의 전체 신체 생성과 순환을 나타내며 유기체 특이성 면역 글로불린 (항체) 및 세포독성 단핵세포에 의해 특징된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "항원"은 포유류에 도입될 때, 체액성 및 세포성 둘 다의 검출될 만한 면역 반응을 유도하는 임의의 물질일 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 면역반응을 유도할 수 있는 항원의 임의의 부분, 즉 에피토프를 포함한다.

특정 구체예에서 상기 유도된 전신적 면역반응은 선천적 면역반응 또는 후천적 면역반응이다.

고등 유기체의 면역계는 적응성 (후천성) 및 선천성 성분으로 구성된다. 상기 선천적 면역계는 임의의 항원에 노출 즉시 또는 수시간 내에 활동하는 항원-비특이성 방어 기작을 지칭한다. 선천성 면역계는 미생물을 제거하는 신체에 의한 시작 반응을 나타낸다. 선천성 면역계는 외부 물질을 함입(식균)할 수 있는 대식세포 및 다형핵 백혈구를 위시한 식균성 세포를 포함한다. 반대로, 상기 적응성 면역계는 수일간에 걸α쳐 나타나며 특정 항원과 반응하고 제거하는 항원-특이적 방어 기작을 지칭한다. 적응성 면역계는 일생을 통해 전개된다. 적응성 면역계는 백혈구에 기반하고 있고 두 개 주요 부분으로 나누어 진다: B 세포에 의해 생성되는 면역글로불린을 통해 주로 작용하는 체액성 면역계, 및 T 세포를 통해 주로 기능하는 세포-매개 면역계.

전신 면역반응의 유도는 TNF-α, 인터페론-α 인터루킨-1, 인터루킨-5, 인터루킨-6, 인터루킨-8 및 이들의 조합과 같은 내재적 인자의 발현을 상향제어함으로써 실행될 수 있다. 상기 유도는 또한 T 헬퍼 세포 유형-1의 활성화를 통해 실행될 수 있다. 상기 유도는 또한 인터페론, IL-10 또는 IL-12와 같은 사이토카인의 활성화를 통해 실행될 수 있다.

본 발명에서 설명된 화합물에 의한 체계적 면역반응의 유도는 상기 화합물을 면역자극제제와 함께 투여함으로써 더 향상될 수 있다.

따라서, 특정 구체예에서, 본 발명에서 설명된 화합물은 적어도 하나의 면역자극 제제와 조합으로 사용된다.

용어 "면역자극 제제"는 개체의 면역반응을 자극하는 화합물을 나타낸다. 예시적 면역제제 특성은 사이토카인 분비, 인터루킨 생성, 림프구 기능 등 상에서의 효과에 의해 증명될 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 면역자극 제제는 과립대식세포 집락 자극인자 (GM-CSF)이다.

추가의 예시적 면역자극제는 재조합 인간 인터루킨 2 (rIL-2), 만노즈 (예, 만난), β(1,3) 글루코즈 (예, 글루칸), β(1,4) 아세틸화된 만노즈 (아세만난), β(1,4) N-아세틸-글루코사민 (키틴)의 다당류, 람노갈락투로난 (펙틴)와 같은 헤테로다당류, 수용성 중합체, 무라밀 펩타이드, 그람-음성균 출처 지질다당류 (LPS) 및 이의 유도체, 및 임의의 다른 양이온성 계면제, 인터루킨, 인터페론 및 성장인자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 설명된 화합물의 무력화 활성은 신생물성 조직에서 혈관신생을 저해함으로써 상기 조직에 혈액 공급을 줄이는 능력에 또한 기인할 수 있다. 혈관신생의 저해는 전구혈관발생 인자의 발현을 하향조절 및/또는 엔도스타틴, 툼스타틴, 인터페론, 인터루킨, 및/또는 트로모스포딘과 같은 내인성 혈관신행 저해체의 발현을 상향조절함으로써 실행될 수 있다.

본 발명에서 설명된 화합물의 무력화 활성은 또한 예비-악성, 악성 및/또는 잠재적 악성 세포에 염증 반응을 유도하는 상기 화합물의 능력에 또한 기인할 수 있다. 상기 염증 반응은 염증성 화학주성 단백질의 발현을 상향조절함으로써 실행될 수 있다.

본 발명에서 설명된 임의의 방법과 용도에서, 본 발명에서 설명된 화합물은 그 자체로 또는 약학 허용 담체를 더 포함할 수 있는 약학조성물로 제형화될 수 있다.

따라서 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 화합물은 약학 허용 담체를 더 포함하는 약학 조성물의 일부를 구성한다.

본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 활성성분으로서 본 발명에서 설명된 임의의 화합물 및 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 의약의 제조에 본 발명에서 설명된 바와 같은 임의의 화합물을 사용하는 용도가 제공된다.

본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 활성성분으로서, 본 발명에서 설명된 올리고머 (본 발명에서 설명된 바와 같은 화합물의 올리고머 형태,) 및 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명의 특정 구체예의 다른 관점에 따라서 의약의 제조에 본 발명에서 설명된 바와 같은 올리고머를 사용하는 용도가 제공된다.

특정 구체예에서 상기 조성물에서의 상기 화합물의 농도는 상기 조성물 총중량의 20 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트 범위이고, 상기 조성물의 20, 30, 40, 50, 60 70, 80, 90 또는 100 중량 퍼센트 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 특정 구체예에서 상기 화합물의 농도는 상기 조성물의 총중량의 70 중량 퍼센트 내지 90 중량 퍼센트 범위이다.

특정 구체예에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에서 설명된 바와 같은 적어도 하나의 추가의 활성 제제 (예, 셀레늄-함유 제제)를 더 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에서 설명된 바와 같은 면역자극 제제를 더 포함할 수 있다.

특정 구체예에서, 상기 약학 조성물은 포장물에 포장되며 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 치료에 대하여, 상기 포장물 내 또는 포장물 상에 인쇄로 표기된다.

특정 구체예에서, 상기 약학 조성물은 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직을 적어도 일부분 제거하기 위해 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관내로 악성세포의 유포를 감소시키거나 방지하는 용도로 확인된다.

본 명세서 사용되는바, "약학 조성물"은 약학 허용 및 적절한 담체와 같은 다른 화학 성분과 본 명세서에서 제공된 화합물과의 조제물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.

이하에서, 용어 "약학 허용 담체"는 유기체에 유의한 자극을 야기치 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성과 특성을 폐하지 않는 담체나 희석제를 지칭한다. 제한없는 담체의 예는: 프로필렌 글리콜, 식염수, 에멀젼, 유기 용매와 물과의 혼합물은 물곤 고형 (예, 분말) 및 기체성 담체이다.

여기서, 용어 "부형제"는 화합물의 투여를 더욱 용이하게 하기 위해 약학 조성물에 첨가된 불활성 물질을 지칭한다. 제한없는 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당류와 전분 유형, 셀룰로즈 유도체, 셀룰로즈 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜류를 포함한다.

약물의 제형과 투여에 관한 기술은 "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판에서 찾아볼 수 있고, 이는 본 발명에서 참조문헌에 기입된다.

본 발명에 따른 용도용의 약학 조성물은 따라서 약학적으로 사용될 수 있는 조제물로의 상기 화합물을 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제와 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학 허용 담체를 사용하여 통상적은 방식으로 제형화할 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 투여량은 사용되는 투약 형태 및 사용되는 투여 경로에 의존하여 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투약량은 환자의 조건에 비추어 개별 의사에 의해 선택될 수 있다 (참조, 예, Fingl 등, 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p.1).

상기 약학 조성물은, 국소 또는 전신 치료나 투여가 선택될 것인가에 및 치료될 면적에 의존하여 하나 이상의 경로로 투여되는 용도로 제형화될 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명에서 설명된 조성물의 치료효과는 상기 신생물 조직과 상기 화합물을 직접적으로 접촉시킴으로써 성취될 수 있지만, 예를 들어, 신생물 세포에 대한 면역계의 반응을 전신적 경로를 통하여 향상시킴으로써 간접효과를 또한 일으킬 수 있다.

그러므로, 특정 구체예에서 상기 약학 조성물 또는 상기 의약은 국소투여용으로 제형화된다. 특정 구체예에서 상기 약학 조성물 또는 의약은 전신투여용으로 제형화 된다.

특정 구체예에서 상기 약학 조성물 또는 의약은 정의한 바와 같은 육체내 투여용으로 제형화된다.

투여는 경구적으로, 흡입에 의해, 또는 비경구적, 예를 들어 정맥내 주입, 또는 복강내, 피하내, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해, 정위적으로, 혈관내, 또는 국소적으로 (including 안내, 질내, 직장내, 비강내) 수행될 수 있다.

국소 투여용 제형은 로션, 연고, 젤, 크림, 좌약, 점적제, 액체, 스프레이, 및 분말을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 통상적인 약학 담체, 수성, 분말 및 유성 기재, 농후게 등이 필요 또는 요청될 수 있다.

경구 투여용 조성물은 분말이나 과립, 물 또는 비수성 매질내의 현탁액이나 용액, 향낭, 알약, 캐플릿, 캡슐, 또는 정제를 포함한다. 농후제, 희석제, 향료, 분산조제, 에멀젼화제 또는 결합제가 요청될 수 있다.

비경구 투여용 제형은 완충액, 희석제 및 다른 적절한 첨가제를 포함할 수 있는 멸균액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 서방형 조성물이 치료에 고려된다.

상기 조성물은 수줄 중에 신생물 조직에 적용하는 용도로 제형화될 수 있다. 이 경우, 상기 조성물은 국소 투여, 혈관내 투여 또는 정위적 방식에 사용하기 적절하도록 제형화될 수 있다.

물론 투여될 조성물의 양은 치료될 개체에, 질환의 정도, 투여방식 및 주치의의 판단 등에 달려있다.

신생물성 조직에 투여될 조성물의 양의 결정은 특히 본 발명에서 제공된 상세 개시내용을 고려하여 당해 분야의 숙련자의 능력 내에 있다.

특정 구체예에서, 상기 양은 신생물성 조직 직경 1 cm 당 상기 조성물 0.001 ml 내지 5 ml 범위이다.

특정 구체예에서, 상기 양은 신생물성 조직 직경 1 cm 당 상기 조성물 0.01 ml 내지 1 ml 범위이다

따라서, 예를 들어, 0.1 ml의 양을 사용하여 2-3 cm의 직경을 가지는 신생물성 조직을 치료할 수 있다. 상기 조성물의 2 ml의 양을 사용하여 5-10 cm의 직경을 가지는 신생물성 조직을 치료할 수 있다.

이점과 관련하여, 물 소독제로서 통상적으로 사용됨으로써 DPA 0.2 ml를 물 1 리터에 첨가되는 것을 유의한다. 따라서, 상기 양은 비독성이고 소독된 물을 마시는 임의의 사람에게 경구적으로 소비되는 양의 범위에 있다.

본 발명의 조성물은, 필요 시, 상기 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투약 형태를 가질 수 있는 FDA (미국 식품의약청) 승인 키트와 같은 팩이나 분배 장치로 제공될 수 있다. 상기 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩이나 압축된 용기 (흡입용)와 같은 금속이나 플라스틱 포일을 포함할 수 있다. 상기 팩이나 분배장치는 투여 지침서가 동반될 수 있다. 상기 팩이나 분배기는 또한 약품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 당국에 의해 규정된 형태로 있는 용기와 결부된 주의문이 동반될 수 있고 상기 주의문은 인간 또는 가축 투여용도의 조성물을 당국이 승인한 것을 나타내게 된다. 그러한 주의문은, 예를 들어, 처방 약물에 대한 미국 식품의약청에 의해 승인된 라벨 또는 승인된 생산품 간지일 수 있다. 양립될 수 있는 약학 담체에 제형화된 본 발명의 화합물(들)/올리고머를 포함하는 조성물을 제조하고, 적절한 용기에 담고, 및 전술한 바와 같이, 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 치료 또는 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직을 적어도 일부분 제거하기 위해 수술에 처해진 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포의 유포를 감소시키거나 막는 것에 대해 라벨을 붙일 수 있다.

본 명세서에서 사용된바, "약"은 ± 10 %를 뜻한다.

용어 "포함한다", "포함하는", "내포하다", "내포하는", "가지고 있는"및 이들의 연관어들은 "포함하지만 그에 한정되지 않는"을 의미한다.

용어 "구성되는"은 "포함하지만 그에 한정되지 않는"을 의미한다.

용어 "본질적으로 구성되는"은 상기 조성물, 방법 또는 구조가 추가의 성분, 단계 및/또는 부분을 포함하지만, 상기 추가의 성분 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본 및 신규 특성을 실질적으로 변경하지 않을 때만 그러한 것을 뜻한다.

용어 "예시적"은 "예, 보기 또는 설명으로서 작용하는"의 뜻이다. "예시적"으로서 설명된 임의의 구체예는 다른 구체예보다 바람직하거나 유리한 것으로 및/또는 다른 구체예의 특징을 포함하는 것을 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

용어 "조건적으로"는 "특정 구체예에서 제공되며 다른 구체예에서는 제공되지 않는"것을 의미한다. 본 발명의 임의의 특정 구체예는 그러한 특징들이 반목되지 않는 한 복수의 "조건적" 특징을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된바, 용어 "방법"은 주어진 임무를 수행하기 위해, 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실행자에게 공지되어 있는 그러한 방식, 수단 기술 및 절차 또는 공지된 방식, 수단, 기술 및 과정으로부터 용이하게 발전될 수 있는 것들을 포함하는 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.

본 발명에서 사용된바, 용어 "치료"는 상태의 전행을 폐하고, 실질적으로 저해하고, 늦추고 또는 역행하는 것, 상태의 임상적 또는 미용적 증상을 실질적으로 개선시키는 것, 또는 상태의 임상적 또는 미용적 증상의 표현을 실질적으로 예방하는 것을 포함한다.

본 발명에서 사용된바, "하나" 및 "상기"는 맥락이 명백하게 다르게 지적하지 않는 하 복수의 참조물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "하나의 화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 복수의 화합물 및 이의 혼합물을 포함한다.

본 출원서를 통틀어, 본 발명의 다양한 구체예가 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식 내의 설명은 단순히 편의와 간편성을 위한 것임을 이해해야 하며 본 발명의 범위 상에서 불변의 한계로서 해석되어서는 안 된다. 따라서, 범위의 제시는 특별히 개시된 모든 가능한 부차 범위는 물론 그 범위 내의 개별적 수치를 가지는 것으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 내용은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 특별히 개시된 부차범위는 물론 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6을 가지는 것으로 고려되어야 한다. 이것은 범위의 폭과 관계없이 적용된다.

수치 범위가 제시될 때마다, 이는 제시된 범위 내에서 인용된 임의의 수치 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 용어 제1 지정 수와 제 2 지정 수"간의 범위로 있는/범위인" 및 제1 지정 수 "내지" 제2 지정수 "범위로 있는/범위인"은 상호교환적으로 사용되며 제1 및 제2 지정 숫자를 포함하고 그 사이의 모든 분수 및 정수 수치를 포함하는 것을 뜻한다.

명확성을 위해 개별 구체예의 맥락으로 설명된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구체예에서 조합적으로 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 역으로, 단순성을 위해 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특징은 개별적으로 또는 임의의 적절한 부차조합물로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 구체예에서 적절한 것으로서 제공될 수 있다. 다양한 구체예의 맥락에서 설명된 특정 특징은, 상기 구체예가 그러한 요소 없이 실행되지 않지 않는 한 그러한 구체예의 본질적 특징으로서 고려되지 않는다.

전술한 바와 같이 및 하기 청구범위 단락에서 청구되는 바와 같은 본 발명의 다양한 구체예 및 관점에 대하여 하기 실시예에서 실험적 지지를 발견한다.

실시예

상기 설명과 함께 본 발명의 특정 구체예를 비제한적 방식으로 설명하는 하기 실시예를 참조한다.

화학적 합성

재료, 합성 및 방법:

DPA를, 무색, 투명, 약 점성의 액체 물질로서 Sigma-Aldrich Ag로부터 수득하였다. 낮은 순도의 DPA를 또한 공지의 판매상으로부터 얻었고 추가 정제없이 성공적으로 사용하였다.

셀레늄 및 이산화 셀레늄을 MERCK Ag로부터 수득하였다.

DPA는 무제한적으로 생산될 수 있고, 밀봉 갈색 유리병에서 -4℃ 및 +50℃의 온도로 보관시 적어도 5년간 화학분석적 및 생물학적 (효능) 안정성을 가진다.

테트라올리고머-중합체(류)의 형태로 DPA 합성:

70 % (v/v) DPA 수용액을 190 ℃로 가열하고, 2, 4 또는 6 시간 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 수득한 생성물을 여과하고, 자기변형성 초음파 발생기 (USR)를 사용하여, 세 번 초음파처리하고 (매일 한 시간 연속 3일간) 다시 여과하여 갈색 액체를 얻었다.

수득한 생성물의 기초적 분석으로, 2 시간 동안의 환류후에 DPA 이량체가 얻어지며; 4 시간 환류 후에, DPA 사량체가 얻어지고, 6 시간 환류후에는 더 긴 DPA 올리고머를 얻었다는 것을 나타낸다.

수득한 올리고머들은 수용액에허 리포좀 또는 비가시적 베지클을 형성하는 경향이 있는 친유성으로 밝혀진다.

금속 셀레늄과 착염된 DPA 올리고머의 합성:

금속 셀레늄 (100 mg)을 250 ml 복숭아형 수정 유리 플라스크에 두고 DPA 올리고머 (100 ml, 본 발명에서 설명된 바와 같이 상기 합성된)을 조심스럽게 첨가하였다. 수득한 현탁액을 195 ℃온도에서 6 시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 결과된 혼합물을 여과하여 소정의 DPA 올리고머-셀레늄 착염을 암갈색 액체로서 산출하였다.

금속 셀레늄 및 SiO₂ 와 착염화된 DPA 올리고머의 합성

본 발명에서 설명된 바와 같이 상기 합성된 DPA 올리고머-셀레늄 착염 및 SeO2의 10 % w/v 수용액 10 ml을 혼합하였다. 이 혼합물을 초음파 처리하고 (하루 한시간 3일 연속) 그 후 생성물을 여과하여 고형 불순물을 버렸다. 결과된 액체를 추가 초음파 처리하고 (하루 한 시간 3일 연속) 더 여과하여 소정의 생성물을 암갈색 액체로 수득하였다.

일반적으로, 하기 실시예에서, 본 발명에서 설명된 바와 같이 DPA, DPA 올리고머 또는 셀레늄과 착염된 DPA 올리고머를 함유하는 용액을 사용하였다. 이러한 것들을 집단적으로 "DPA 또는 DPA 올리고머"로서 지칭한다.

실시예 1

다양한 피부 병리를 치료하는 데 있어서의 DPA의 치료적 효과

방법:

다른 진료소, 병원 및 개인 병원에서 진료중인 다양한 피부 병리를 가진 6938 명의 환자를 뽑고 DPA 및 본 발명에서 설명된 바와 같이 상기 합성된 올리고머로 통상의 승인된 방법하에서 처리하였다.

양성 종양, 바이러스성 사마귀 또는 점막 종양을 가진 환자에게 DPA의 사량체 형태를 투여하였다. 특정 경우, 단량체DPA를 사용하였다. 예비악성 또는 악성 종양의 환자에게는 더 긴 DPA 올리고머를 투여하였다.

대부분의 경우, DPA 단량체 또는 올리고머를 한 번만 그리고 마취나 다른 특정 조건없이 투여하였다. 레클링하우젠 병 (말초 신경섬유종증의 다발성 형태) 환자의 경우에서만, 피부 종양 병소가 100 개가 넘을 때, 다발 치료를 수행하였다.

고주파-전기소작술을 사용하는 생체 고정법으로하여 종양에서 악성세포가 림프혈액적 유포되는 것을 막는 DPA 올리고머 치료 직후 (병소 조직의 완전 무력화후)에 피부 종양의 생검 표본을 얻었다.

안전성 연구:

치료된 피부 병소 외관, 국소 피부 반응, 생명 신호 측정, 부작용 및 환자에 의해 동시 복용되는 의약을 평가함으로써 DPA 올리고머 치료의 안전성을 산정하였다.

치료효능:

상기 다양한 병리의 치료에 대한 DPA 올리고머의 효능을 단기 및 장기 추적 검사로 더 조사하였다.

단기 추적검사:

피부 병소/종양을 더 특성화하고 인접 및 원격 전이를 검출하기 위한 모든 필요한 추가 시험 (X-선, 생검 및 다른 실험실 시험과 같은)을 환자가 보험되는 의료 연구실에서 수행하였다.

치료 방문 후 3-주, 6-주 및 12-주차에, 임상 평가를 수행하여 치료된 병소가 표적 부위에서 보이는 지를 결정하였다. 악성으로 의심되는 색깔 있는 병소는 고주파전기 기술을 사용하여 병소로부터 3 mm 여백을 가진 생검 샘플을 현미경적으로 절제하고 상기 샘플을 잔류 또는 종양 재발의 증거에 대하여 조직학적으로 검사하여 더 조사하였다.

장기 추적검사:

임상 시험에 참가한 6,938명 환자 중에서, 환자 4,778 명 (68.8 %)에 대한 장기 임상 결과를 더 얻었다. 치료 4-8년 후, DPA 올리고머로 치료된 환자에 대한 장기 결과를 기록하였다. 추적검사에 등록한 4,778명 환자는 총 45,474 개 종양 병소를 가졌다. 상기 환자의 84 % (4,021)는 한 개 이상의 종양을 가졌고 환자의 8.4 % (411)는 치료 전 100 개 이상의 악성 및 비-악성 종양 병소를 가졌다. 종양 병소의 14 % (6,524)가 치료 후 국소 재발되었다 (수술, X-선, 레이저, 광-, 화학, 면역-조작 후).

1996 건 (양성 및 악성 둘 다)에서 병소 병리를 현미경적으로 결정하였다.

장기 추적검사는 국소 재발 또는 무증상적 인근 및 원격 전이는 물론 새로운 원발성 병소의 전개에 대한 조사를 포함하였다. 비록 추적검사 회기의 횟수에 관한 엄격한 가이드라인이 정해지지 않았지만, 각 환자는 매년 적어도 3 번 재검하였고, 정확한 재검 횟수는 처리된 종양과 같은 의학적 고려하상 및 흑색종의 가족력, 환자의 염려, 또는 질병의 징후와 증상을 인식할 수 있는 환자의 능력과 같은 다른 위험 요인에 의존하였다.

색깔 있는 종양에 대해 치료된 환자들 또한 지역 임상의 (일상적인 물리적 및 일-관련 의료 검사를 담당하는)에 의해 관찰되었다. 특정의 경우, 예를 들어, for patients having 악성 흑색종을 가진 환자에 대해서, 악성 흑색종일 경우는 일반적으로 결여된, 단백질-1 (TRP-1), S-100 및 HMB-45을 위시한, 멜라민세포의 분화 마커의 존재를 조직학적으로 조사하였다.

각 환자에서 목표 종양 면적을 각 추적조사 후에 시각적으로 평가하고 비디오 사진 판독을 하였다.

통계 평가: 모든 6938 명 환자를 고려한 치료의향 (ITT) 분석을 사용하여 장기 추적검사의 결과를 평가하였다.

임상 결과

치료효능:

단기 추적검사:

DPA 올리고머 치료의 단기 임상결과는 모든 치료된 환자에게서 유사하였다.

장기 추적검사:

DPA 올리고머 임상 시험의 결과는 표 1-11에 제시되어 있다. 표 1-5는 치료된 다양한 유형의 양성 (표 1), 바이러스성 (표 2), 예비-악성 (표 3), 비전이성 악성 (표 4) 및 가시적 점막 (표 5) 종양 병소에 따라 세분화된 모든 4,778명 환자 상세를 제시한다.

표 6은 장기 추적검사에서 또한 재검사된 각 구별 내에서의 환자와 종양의 수 총계를 제시한다. 표 7은 환자의 나이에 대한 데이터를 제시하며, 표 8은 추적검사 시간 길이에 대한 데이터를 제시한다. 표 9는 생검 및 조직학적 검사 및/또는 세포학적 검사 및/또는 임상 검사만을 사용하여 종양 유형의 신뢰할만한 임상 진단 수준에 대한 데이터를 제공한다.

표 10은 2-8 년 추적검사 기간동안 DPA 투여의 효능의 임상 결과를 제시하고 있고, 매우 양호한 임상결과는 종양들의 82.1 %에서 관찰되며 만족할만한 수준의 임상 결과는 상기 종양의 99.1 %에서 관찰되었다.

표 11은 2-8년간 추적검사 기간동안 DPA 올리고머 치료 후 종양 재발의 수준을 나타내는 데이터를 제시한다. 결과는 모든 종양 유형의 재발 수준은 양성, 바이러스성, 예비-악성, 비전이 악성 및 점막 종양에 대하여 각각 2.3 %, 6.1 %, 3.5 %, 2.8 % 및 1.2 %의 재발율을 가지는 것으로 매우 낮다는 것을 보여준다.

상기 피부 종양의 인접 및 원격 전이는 물론 치명적 경우가 보고되지 않았다.

결과들은 DPA 올리고머 치료의 고효능이 모든 치료된 피부 종양 또는 병소에서 관찰되고 환자의 종양/병소, 나이, 피부색 또는 성별의 유형에 좌우되지 않는다는 것을 보여준다. 유일한 예외는 발바닥 및 손바닥 과각화형 사마귀로서 이 경우 오직 10%의 치유율이 관측되었다. 그러한 병소는 매우 내성적이고 그러한 치유율은 그것에 대해 유의할 만한 것임이 알려져 있다.

DPA 올리고머로 치료하는 것에 대한 안전성에 대하여, 단기간 국소 알레르기성 반응, 통증 및 가려움이 치료 기간동안 환자의 5.8%에서 발견되고, 가시적인 과소- 또는 과다색소화의 가능한 발달은 물론 상처와 켈로이드 형성이 있었다. 환자 누구에게서도 전신성 독성이 검출되지 않았다.

결론적으로, 상기 결과는 DPA 올리고머가 바이러스성, 양성, 예비악성 및 비전인 악성 피부 및 점막 종양과 병소를 치료하는 것에 사용하기에 매우 효과적인 약물임을 나타낸다.

양성 피부 종양	환자 수	병소 수	성별		피부색		추적검사 기간(개월)		치료 후 자국(%)
양성 피부 종양	환자 수	병소 수	남성	여성	흰색	흑색	범위	평균	치료 후 자국(%)
지루성 경화증	452	3824	302	150	184	268	6-51	34	3.4
표피 모반	196	528	112	84	134	62	13-74	52	12.1
선상 표피 모반 (편측성)	32	53	19	13	17	15	24-78	56	5.2
야다스존의 피지선 모반	58	84	33	25	40	18	15-62	41	4.9
진피내 모반	294	1053	157	137	188	106	3-86	59	6.7
유모모반	36	78	22	14	21	15	5-74	44	1.5
췌피와 유경연성 섬유증	114	2188	76	38	70	44	5-96	71	1.8
표피 봉입 낭종	47	158	15	92	18	29	16-72	52	0.0
피지선 과형성	95	884	30	65	55	40	8-64	47	0.1
다발성 한선종	44	615	7	37	12	32	11-73	42	1.2
투명세포 극세포종	110	214	73	37	71	39	14-62	38	13.1
복합 모반	97	436	61	36	50	47	10-85	54	4.7
운륜 모반	27	31	18	9	8	19	11-64	47	14.2
방추세포 (스피츠) 모반 (유상피성)	104	380	56	48	38	66	14-92	70	6.4
거대 유모성 모반	18	34	5	13	7	11	6-87	61	12.3
청색 모반	116	429	29	87	34	82	15-74	52	8.8
오타 모반	5	5	2	3	1	4	7-52	34	7.1
피부섬유종	88	202	34	54	38	50	12-76	48	3.6
맥관섬유종	129	156	81	48	49	80	8-72	44	1.0
다발성 버찌 혈관종	24	412	8	16	17	7	13-92	63	1.3
화농성 육아종	44	67	31	13	19	25	8-84	51	0.9
각화혈관종	184	498	80	104	97	87	6-79	52	0.1
림프관종	12	36	5	7	7	5	11-68	48	0.4
접합부 모반	106	112	61	45	40	66	13-88	51	12.2
거미상 모반 (거미상 모세혈관 확장)	23	106	13	10	16	7	6-75	46	0.1
레클링하우젠 병 - 신경섬유종증	28	1236	20	8	15	13	18-64	50	1.2
스테로이드 형태 과각화증 및 유두종증	30	1158	12	18	21	9	9-76	53	2.4
화염상 모반 (포트 와인 반점)	8	8	6	2	3	5	13-82	42	0.2
안검황색종	103	397	30	73	66	37	5-90	61	1.9
총계	2624	15282	1398	1286	1336	1288

바이러스성 사마귀	환자 수	종양 개수	성별		피부색		추적검사 기간 (개월)
바이러스성 사마귀	환자 수	종양 개수	남성	여성	흰색	검정	범위	평균
심상성 우췌	104	957	60	44	74	30	6-84	60
편평 우췌	52	1017	31	21	24	28	6-71	52
손바닥과 발바닥 사마귀	98	438	54	44	59	39	11-68	42
첨형 콘딜로마	78	241	60	18	54	24	6-91	59
전염성 연속종	41	827	28	13	27	14	9-84	47
총계	373	3480	233	140	238	135

예비악성 종양	환자 수	종양 개수	성별		피부색		추적검사 기간 (개월)
예비악성 종양	환자 수	종양 개수	남성	여성	흰색	검정	범위	평균
광선각화증	233	2612	181	52	199	34	5-78	52
피각	84	216	56	28	58	26	9-81	54
보웬 병	51	327	32	19	37	14	6-94	42
단순 흑점과 노인성 색소반	102	498	68	34	71	31	3-87	50
악성 흑색점	102	232	66	36	71	31	14-92	68
각화극 세포종	84	114	62	22	59	25	7-83	51
모포상피종	32	217	21	11	19	13	6-74	44
다발성 이형성 모반	52	288	28	24	31	21	6-98	60
비소 각화증	2	32	-	2	2	-	11-68	41
유소년 가흑색종	4	16	3	1	2	3	14-77	47
총계	746	455	517	229	549	198

악성 피부 종양	환자 수	종양 개수	성별		Skin		추적검사 기간 (개월)		치료 후 자국 (%)
악성 피부 종양	환자 수	종양 개수	남성	여성	흰색	검정	범위	평균
표재성 기저세포암종	148	315	88	60	111	37	3-98	67	3.7
기저세포암종	498	2024	301	197	318	180	3-81	53	8.1
구상 기저세포암종	102	381	73	29	60	480	6-78	47	11.2
기저세포 색소성 모반 증후군-기저세포암	18	190	11	7	13	5	8-92	43	6.2
편평세포 암종	98	422	68	30	59	1	33-90	44	14.3
메르켈-육주상 세포암종	4	27	1	3	3	1	14-74	53	6.6
기저세포암종을 동반한 야다스존의 피지선 모반	47	144	29	18	33	14	6-80	48	1.4
원 위치 및 단계 1a의 표재 확산성 흑색종	5	11	3	2	4	1	18-75	41	2.8
원 위치 및 단계 1a의 구상 악성 흑색종	3	3	2	1	3	-	11-83	48	6.8
카포시 출혈성 육종 (초기 반정 병소, 비-AIDS 관련)	15	157	8	7	11	4	13-67	35	1.4
흑모반 악성 흑색종	57	85	33	24	41	16	3-92	62	8.2
총계	995	3759	617	378	656	739

점막 종양 (구강)	환자 수	종양 개수	성별		피부색		추적검사 기간 (개월)		치료 후 자국 (%)
점막 종양 (구강)	환자 수	종양 개수	남성	여성	흰색	검정	범위	평균	치료 후 자국 (%)
유두종s	98	306	44	54	35	63	8-84	56	0.1
섬유상피종	16	44	12	4	8	8	6-77	49	2.3
혈관종	4	13	3	1	2	2	14-82	51	1.9
과증식성 및 비후성 병소	22	38	16	6	7	19	10-78	42	0.9
총계	140	401	75	65	52	88

병소 유형	환자 수	%	종양 개수	%
양성 종양	2524	52.8	13,182	52
바이러스성 사마귀	373	7.8	3,480	13.7
예비악성 종양	746	15.7	4,552	17.9
악성 피부 종양 (비전이)	995	20.8	3,759	14.8
점막 종양	140	2.9	401	1.6
총계	4778	100	25,374	100

나이 범위	환자 수
1-10	121
11-20	384
21-30	401
31-40	1553
41-50	528
51-60	1101
61-70	1180
71-80	342
81-90	198
총계	4778

개월	환자
5	0
5-10	41
11-15	124
16-20	104
21-25	255
26-30	381
31-35	227
36-40	315
41-45	891
46-50	688
51-55	711
56-60	467
60	574
총계	4778

종양 유형 및 환자 수	생검 및 조직학적 검사		세포학적 검사		임상 검사 단독
종양 유형 및 환자 수	환자 수	%	환자 수	%	환자 수	%
양성 종양 (2524 명 환자)	754	29.9	520	20.6	1,250	49.5
바이러스성 사마귀 (373 명 환자)	14	3.7	22	5.9	337	90.4
예비악성 병소 (995 명 환자)	438	44	256	34.3	208	21.7
악성 종양	786	79	148	14.9	209	6.1
점막 (140 명 환자)	4	2.8	39	27.8	97	69.1
총계	1996	41.8	1,093	22.9	2,198	46
총합 3089

종양 유형	매우 양호 (++++)	양호 (+++)	만족 (++)	열악
종양 유형	%	%	%
양성	81	12.3	5.9	0.8
바이러스성 사마귀	80.7	7.3	9.2	2.8
예비악성	88.9	3.6	7.5	-
악성	76.0	17.2	6.7	0.1
점막	82.4	11.9	5.3	0.4
*총계 %*	82.1	10.2	6.9	0.9 %

종양 유형	종양 개수 =25 374		치료된 종양의 재발 횟수		재치료된 종양의 재발 수
종양 유형		%		%		%
양성 종양	15,282	52	315	2.3	255	80.9
바이러스성 사마귀	3,480	13.7	213	6.1	202	95
예비악성 병소	4,552	17.9	161	3.5	155	95
악성 종양	3,759	14.5	107	2.8	99	92.5
점막	401	1.6	5	1.2	5	100
치유율 98.2 %

실시예 2

래트에서의 독성학 및 면역학 연구

DPA 또는 DPA 올리고머를 래트에 투여한 효과를 평가하기 위해 연구하였다. DPA 또는 이의 올리고머의 1% 및 0.1% (중량) 용액을 사용하였고, 용액을 수일간 매일 투여하였다. 수득한 데이터 (미도시)는 상기 어떠한 래트도 면역반응에 관계하는 임의의 조직의 형태적 변화를 나타내지 않고 시험된 용액의 수일간 매일 투여 후, CPP-Ig 백만으로 표시되는 IgM의 발생에서 이상이 없다는 것을 나타내었다.

실시예 3

다양한 피부 병리를 치료하는 데 있어서 DPA의 치료효과

추가의 임상 시험에서, 다양한 피부 병리를 가진 환자를 선택하고, 본 발명에서 설명된 바와 같이 상기 합성된 DPA나 이의 올리고머로 통상의 승인된 방법으로 치료하였다.

양성, 예비-악성 및 악성 종양, 바이러스성 사마귀나 점막 종양을 가진 환자에게 DPA의 사량체를 투여하였다. 특정 경우, DPA를 단량체로 사용하였다

대부분의 경우, DPA 단량체 또는 올리고머를 한 번만 그리고 마취나 다른 특별한 조건 없이 투여하였다.

포괄 기준은 다음과 같다.

후술하는 바와 같은 다양한 표재성 피부 병리를 가진 충분히 교육 된 환자를 등록하였다. 환자에는, 양쪽 성별의 5세 이상의 보행가능한 환자가 포함되며 잠재적 임신가능성이 없거나 승인된 피임 방법 (자궁 내 장치, 적어도 월경 주기 이식 또는 격막의 피임 정제)를 사용하는 18세 이상의 보행가능한 여성 환자가 포함된다.

하기의 것이 연구로부터 제외되었다:

수유 및 임신부; 피임의 승인된 방법을 사용하지 않는 임신 가능성 있는 여성; 진전된 심장 상태, 신부전증의 최종 상태, 신경학적 질환의 최종 상태와 같은 심각한 진전된 질병을 가진 환자; 약물 또는 식사에 과민증 반응의 심각한 알레르기 이력이 있는 환자; 진전된 정신병을 가진 환자; 정기적으로 알코올 또는 불법적인 약물을 소비하는 환자; 및 진전된 악성 피부 병소를 가진 환자.

연구 방법:

환자들에게 온전한 피부학적 임상 이력을 제출하도록 하였다. 병소(들)의 피부학적 평가를 수행하고 임상적으로 진단하였다. 병든 조직의 임상적 매개변수를 측정하고 기록하였다. 특정 경우에 생검을 실시하였다.

다발 병소를 가진 환자는, 치료될 병소의 수를 정하였다.

모든 환자는 마이크로 피펫을 사용하여 피부 병소 부위에 시험 용액을 국소적으로 (0.01cc 미만) 적용하였다. 치료 전, 시험 용액의 국소 적용 직후, 치료 일주 및 4 주 후에 피부 병소를 사진 찍었다. 그 후, 환자를 2년간 재발에 대하여 시험하였다.

임상 결과:

453 명 환자가 이 연구에 참가하였고 총 2201 개 병소가 치료되었다. 이 중에서, 15 개 경우는 악성 종양이었다. 참가자들의 연령분포는 다음과 같았다:

5-10 살 - 20 명; 11-20 살 - 41 명; 21-30 살 - 62 명; 41-40 살 - 80 명; 41-50 살 - 116 명; 61-70 살 - 98 명; 71-80 살 - 31 명; 및 81-90 살 - 5 명.

하기 비-악성 병소가 치료되었다:

상기 지시된 사건의 약 98%에서, 병소가 해결되었고 치료 후 2년간 재발이 관찰되지 않았다. 하기 경우에 재발이 관찰되었다: 광선각화증 (6 개 병소를 가진 6 명 환자); 섬유지방종 (3 건, 3 개 병소); 및 발바닥 사마귀 (5 건, 13 개 병소).

악성 피부 종양을 가진 환자에서, 상기 지시된 기간동안 신생물 재발이 관찰되지 않았다.

이러한 결과들은 다양한 피부 병리를 치료하는 데, DPA 또는 이의 올리고머의 뛰어난 치료 활성을 더욱 나타내고 있다.

실시예 4

내부 조직에서의 악성 종양 무력화

일반적 방법:

하나의 예시적 방법에서, 원발성 종양 및/또는 종양 전이체의 무력화는 수술시 직접 보면서 또는 초음파나 CT-유도 침으로써 수술할 수 없는 병소를 무력화하기 위해 또는 수술 전 또는 수술시에 외과적 절제를 위한 준비에서, 본 발명에서 설명된 바와 같은 DPA 또는 이의 올리고머를 직접 종양내 주사함으로써 성취될 수 있다.

DPA, 또는 이의 올리고머를 방사선 불투과성 용액과 혼합하여 형광 투시법 또는 CT 모니터링 하에서 시험 화합물로 주사된 병소의 적절한 포화도를 조절한다.

악성 병소의 외과적 제거와 연계된 종양 세포 확산의 위험을 최소화하는 것은 절제 과정 자체 도중에 종양 세포의 확산을 방지하기 위해 병소의 완전한 제거 전에, 직접 보면서 절제된 병소 및 병소 베드 주위에 DPA나 이의 올리고머를 국소 적용함으로써 수행된다.

다른 예시적 방법에서, 종양이나 종양 전이체의 무력화는 수입성 (afferent) 혈관이나 림프성 순환계로 독성량 이하의 양으로 DPA나 이의 올리고머를 주입함으로써 수행된다.

다른 예시적 방법에서, 원발성 종양 및/또는 전이체들의 물리적 외과적 제거는 하기 방법중 하나를 사용하여 미세 잔류 암세포(minimal residual disease)로부터의 재발을 최소화하기 위한 항암 면역화로써 수행된다:

(i) 종양세포[자기 변형된]에 대하여 자가면역성-유사 반응성을 유도하기 위해, DPA 또는 이의 올리고머에 의해 화학적으로 변형된 종양 세포의 용해물을 피하 또는 내피 투여함에 의한 또는 바이러스성 항원에 의한 전신성 면역화

(ii) DPA 또는 이의 올리고머에 의해 변형된 잔류 종양 세포에 대한 면역화를 위한 시간 전에 준비된 환자 자신의 수지상세포를 맥동시킴으로써 얻은 종양 세포 분해물을 사용하는 것

(iii) 천연 또는 변형 종양 항원에 대한 동종반응성 반응을 유도하기 위해 적어도 하나 MHC 단상형을 환자와 공유하는 가족 구성원으로부터 얻은 수지상 세포를 적재하기 위해 종양 세포 용해물을 사용하는 것; 및

(iv) 외과적 절제없이 자가유래 또는 동종이계성 수지상 세포를 병소내 주사함으로써 DPA 또는 이의 올리고머에 의해 무력화된 원발성 종양 또는 종양 전이체를 인-사이투 종양 세포 백신으로서 사용하여 국소 잔류 생 종양 세포에 대하여 또는 다른 곳의 잔류 종양 세포에 대하여 원래 부위에서 면역반응을 유도하는 것.

종합하면, 국소 종양 무력화, 외과적으로 유발되는 종양 확산을 차단한 후의 종양 절제, 및 특이적 국소 또는 전신 면역화에 의한 항암 면역요법의 추가적인 유도를 조합하게 되면, 원발성 및 전이성 암에서 모든 악성 세포의 제거를 최적화함으로써 고형 종양을 가진 환자의 결과를 개선시키는 최적 임상 방법을 제공하게 된다.

생체내 연구:

BALB/c 생쥐 및 (BALB/cxC57BL/6)F1 생쥐 (F1)를 전이성 유방암 4T1 세포주로 피하 옆구리에 접종하였다. 이러한 종양은 국부적으로 성장한 후 폐나 간으로 전이체가 발달한다.

모든 생쥐를 4T1로 피하 접종하고 일단 국소 종양이 보이면 하기와 같이 여러 그룹으로 분할한다:

그룹 I: 미처리 대조군

그룹 II: 종양을 외과적으로 제거 처리한 대조군

그룹 III: 종양 성장 및 생존에 대한 DPA의 역할을 점검하고자 DPA 올리고머를 증분적 투여량으로 국소 주입 처리한 생쥐.

그룹 IV: 종양 성장 및 생존에 대하여 DPA의 누적적인 미독성 투여량의 효과를 시험하기 위해 미독성적 투여량 x1, x2, x3으로 처리된 생쥐.

그룹 V: 종양을 외과적으로 절제하기 전 DPA 또는 그룹 IV에서와 같이 미독성 투여량으로 처리된 생쥐.

그룹 VI: 외과적 절제 전에 종양 베드 주위에 DPA의 미독성 투여량으로 처리된 생쥐.

그룹 VII: 종양을 외과적으로 제거한 후, 종양 백신 또는 동종반응성 림프구 단독으로 처리된 수령자에 비해, F1 수령자에게 종양 세포 백신화 또는 동종반응성 공여자 림프구 C57BL/6 줄기세포로 면역요법하여 처리된 생쥐.

그룹 VIII: 미리 DPA로 무력화시키거나 시키지 않고 수지상 세포를 병소내 접종하여 처리한 생쥐.

실시예 5

외과적 제거 전에 DPA 또는 이의 올리고머에 의한 원발성 종양의 무력화에 대한 생체 내 연구

연구 방법:

생후 8 주 BALB/c 생쥐를 3.5 x 106 4T1 (전이성 유방암의 모델)로 피하 접종하였다. +11 일째, 종양이 피하에서 보여질 때, 생쥐를 그룹당 16 마리로 3 개 그룹으로 하기와 같이 분할하였다:

그룹 1 미처리 대조군으로 설정; 그룹 2 DPA 또는 이의 올리고머 20 마이크로리터를 원발성 종양으로 주사하여 처리된 생쥐를 포함; 그룹 3 20 마이크로리터 식염수로 처리된 생쥐. 처리 한 시간 후에, 생쥐를 마취시키고 원발성 종양을 외과적으로 제거하였다. 종양 접종 3 주 후에, 생쥐를 희생시키고 폐와 비장을 전이에 대하여 조사하고 비장의 무게를 기록하였다.

결과:

DPA 또는 이의 올리고머로 처리된 생쥐에서는 어떤 피부 종양도 보이지 않았다. 미처리 대조군 그룹 1에서는, 5 마리가 죽었다. DPA-처리된 그룹 2에서는 어떠한 생쥐도 죽지 않았다. 그룹 3에서는 4 마리가 죽었다.

폐 전이물은 미처리 대조군 그룹 1의 모든 생쥐에서, 그룹 2의 2 마리에서, 및 그룹 3의 5 마리에서 나타났다.

비장 무게를 기록하였다. 비장은 그룹 1에 속한 모든 생쥐에서는 커졌고 종양 전이물로 가득 찼다 [평균 0.477 그램]; 그룹 3의 생쥐에서는 덜하였고 [0.262 그램], 및 그룹 2에 속한 생쥐에서는 더욱 덜하였다 [0.175 그램]. 그룹 2와 3간의 차이는 레벤의 F 검정 (Levene's Test for Equality of Variances) 바탕으로 유의한 것이며 [p=0.039] 및 경계선은 다중 비교 그래프 바탕으로 유의하다 [p=0.057].

수득한 결과들은 악성 종양을 제거하는 수술 과정 중에 DPA 또는 이의 올리고머로 처리하는 것은 원발성 종양에 대하여 효과적이라는 것을 명확히 보여준다. DPA 나 이의 올리고머 용액의 이성적으로 잘 용인된 투여량을 사용하여 수 분 내에 원위치에서 수행된다. 수득한 결과들은 종양의 외과적 제거중에 DPA나 이의 올리고머에 의해 무력화시키면, 수술 외상의 결과로서 손상된 혈관이나 림프관을 통해 종양세포가 전신 확산되어 야기되는, 나중의 원격 전이 발생을 감소시킨다는 것을 증명하고 있다.

실시예 6

인간의 뇌수막종의 생체외 처리

뇌수막종을 가진 개체를, CTA 3D-MPR를 사용하여 나타난 바와 같이 (참조 도 1a), LT 전측두골 개두술을 통해 외과적으로 종양 제거하였다. 다음날, 절제된 뇌수막종을 DPA 및/또는 이의 올리고머로 처리하였다. 그 결과를 도 1b-1d에 제시하였고, 뇌수막종의 뛰어난 무력화를 나타내고 있다.

비록 본 발명이 이의 특정 구체예와 연계하여 설명되었지만, 많은 대안, 변형 및 변화가 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 따라서 그러한 대안, 변형 및 변화는 첨부된 청구범위의 사상과 넓은 범위 내에 속하는 것으로 포함하는 것이 의도된다.

본 명세서에서 언급된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원서들은 각 개별 공개물, 특허 또는 특허 출원서가 특별히 그리고 개별적으로 참조문헌에 본 명세서에 병합되는 것 정도만큼 본 명세서에 참조 됨으로써 전체가 병합된다. 또한, 이러한 출원서에서 임의의 참조문헌의 인용 또는 확인은 승인으로서 해석되어서는 안 되며 그러한 참조문헌은 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능하다. 단락의 표제가 사용되는 정도로, 그것들은 필수적인 제한물로서 해석되어서는 안 된다.

Claims

신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 필요한 개체에서 치료하는 방법에 있어서,
하기 일반식 I을 가지는 화합물, 이의 약학 허용염 또는 이의 착염 또는 이의 올리고머를 무력화에 유효한 양으로 상기 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법:

식 I
상기 식에서:
Y는 O 또는 S이고;
Z는 하이드록시 또는 티올이고;
A는 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지 또는 비분지, 치환 또는 미치환, 포화 또는 비포화된 지방족 탄화수소사슬이고;
X는 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고; 및
n은 1 내지 10의 정수로서, 할로겐 치환체의 수를 나타낸다.
일반식 I을 가지는 화합물, 이의 약학 허용염 또는 착염, 또는 이의 올리고머를 신생물성 조직과 연관된 의학상태를 치료하는 의약의 제조에 사용하는 용도:

식 I
상기 식에서:
Y는 O 또는 S이고;
Z는 하이드록시 또는 티올이고;
A는 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지 또는 비분지, 치환 또는 미치환, 포화 또는 비포화된 지방족 탄화수소사슬이고;
X는 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고; 및
n은 1 내지 10의 정수로서, 할로겐 치환체의 수를 나타낸다.
신생물성 조직에 연관된 의학 상태를 치료하는 용도의 일반식 I을 가지는 화합물, 이의 약학 허용염이나 착염 또는 이의 올리고머:

식 I
상기 식에서:
Y는 O 또는 S이고;
Z는 하이드록시 또는 티올이고;
A는 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지 또는 비분지, 치환 또는 미치환, 포화 또는 비포화된 지방족 탄화수소 사슬이고;
X는 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고; 및
n은 1 내지 10의 정수로서, 할로겐 치환체의 수를 나타낸다.
제1항 내지 3항 중 임의의 한 항에 있어서, Y는 O인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 3항 중 임의의 한 항에 있어서, Z는 하이드록시인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 5항 중 임의의 한 항에 있어서, n은 1 내지 4의 정수인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 6항 중 임의의 한 항에 있어서, A는 메틸, 에틸 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 7항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물을 두 개 할로겐 치환체를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항에 있어서, 상기 할로겐 원자들 각각은 클로로인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 9항 중 임의의 한 항에 있어서, X 는 상기 탄화수소 사슬에서 상기 C(=Y)Z 분체로부터 0 내지 2 개 탄소 원자 떨어져 위치한 탄소 원자의 치환체인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제10항에 있어서, 상기 화합물은 2,2-디클로로프로판 산인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 11항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물은 그의 올리고머 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제12항에 있어서, 상기 올리고머는 그 크기가 신생물성 조직에서 세포간 공간에 선택적으로 들어맞고 상기 신생물성 조직에 근접한 정상 조직에는 들어맞지 않도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도
제12항 내지 13항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 올리고머는 사량체인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도
제12항 내지 14항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 올리고머는

;

;

;

;
및

으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물은 약학 허용 담체를 더 포함하는 약학 조성물의 일부를 형성하는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제16항에 있어서, 상기 조성물 내의 상기 화합물의 농도는 상기 조성물의 총 중량의 20 중량 퍼센트 내지 100 중량 퍼센트 범위인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제16항 내지 17항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물의 무력화에 유효한 양은 신생물성 조직 직경 1 cm 당 상기 조성물의 0.001 ml 내지 5 ml 범위인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 내지 18항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직은 바이러스성, 양성, 예비악성 및 악성 조직으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제1항 및 제4항 내지 19항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 외과적으로 제거하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항 및 제4항 내지 19항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 의약은 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 외과적으로 제거하는 것과 조합하여 사용하는 것을 특징으로 하는 용도.
제3항 내지 19항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직의 적어도 일부분을 외과적으로 제거하는 것과 조합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 및 제4항 내지 20항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 질환은 악성 신생물성 조직과 연관되며, 상기 방법은 악성 세포가 혈관 또는 림프관으로 유포되는 것을 감소시키거나 막는 것을 특징으로 하는 방법.
제2항, 제4항 내지 19항, 및 제21항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 의학 상태는 악성 신생물성 조직과 연관되며, 상기 의약은 악성 세포가 혈관이나 림프관으로 유포되는 것을 감소시키거나 막는 것을 특징으로 하는 용도.
제3항 내지 19항 및 제22항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 의학 상태는 악성 신생물성 조직과 연관되며, 상기 화합물은 악성 세포가 혈관이나 림프관으로 유포되는 것을 감소시키거나 막는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 25항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직은 피부 또는 점막 조직인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제26항에 있어서, 상기 투여는 국소적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26 항에 있어서, 상기 의약은 국소 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 용도.
제1항 내지 25항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직은 내부 조직인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제29 항에 있어서, 상기 신생물성 조직은 고형 악성 종양인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제30항에 있어서, 상기 화합물의 상기 투여는 상기 신생물성 조직을 상기 화합물과 접촉시킴으로써 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 투여는 육체내적으로 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제29항에 있어서, 상기 의약은 육체내 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 용도.
악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포가 유포되는 것을 감소시키거나 막는 방법에 있어서, 상기 개체에, 수술 전, 수술과 동시에 또는 수술 후에 제1항 내지 제15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물을 무력화에 유효한 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포가 유포되는 것을 감소시키거나 막는 의약의 제조에 제1항 내지 제15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도.
악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포가 유포되는 것을 감소시키거나 막는 것으로 특징되는, 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물.
제34항 내지 36항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 화합물의 무력화에 유효한 양은 신생물성 조직 직경 1 cm 당 상기 조성물의 0.001 ml to 5 ml 범위인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제34항 내지 37항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 신생물성 조직은 피부 또는 점막 조직인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제38 항에 있어서, 상기 의학 상태는 전이성 악성 피부 또는 점막 종양인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
제38항에 있어서, 상기 의학 상태는 악성 고형 종양인 것을 특징으로 하는 방법, 화합물 또는 용도.
예비-악성, 및/또는 잠재적 악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 방법에 있어서, 필요한 개체에 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물을 치료에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
예비-악성, 및/또는 잠재적 악성 세포에 대한 전신적 면역 반응을 유도하는 의약의 제조에 사용되는, 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도.
악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하는 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성세포가 유포되는 것을 감소시키거나 막는, 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물.
악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는 방법에 있어서, 필요한 개체에 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
악성 세포에 대한 전신적 면역 반응을 유도하는 의약의 제조에 사용되는, 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도.
악성 세포에 전신적 면역 반응을 유도하는, 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물.
의약의 제조에 사용되는 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물의 용도.
활성 성분으로서 제1항 내지 15항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 화합물, 및 약학 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
제48항에 있어서, 포장물에 포장되어 있고 및 상기 포장물 내 또는 포장물 상에 신생물성 조직과 연관된 의학 상태의 치료에 사용되는 것에 대하여 인쇄로 확인되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제48항에 있어서, 포장되어 있고 및 상기 포장물 내에 또는 포장물 상에, 악성 신생물성 조직과 연관된 의학 상태를 가지며 상기 악성 신생물성 조직의 적어도 일부분을 제거하기 위한 수술을 받는 개체의 혈관 및/또는 림프관으로 악성 세포의 유포를 감하거나 방지하는 것의 용도가 인쇄로 확인되어 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
일반식 I을 가지는 화합물의 올리고머 형태, 이의 약학 허용염 또는 착염:

식 I

상기 식에서:
Y는 O 또는 S이고;
Z는 하이드록시 또는 티올이고;
A는 백본 사슬에 1-20 개 탄소 원자를 가지는, 분지 또는 비분지, 치환 또는 미치환, 포화 또는 비포화된 지방족 탄화수소 사슬이고;
X는 상기 지방족 탄화수소 사슬의 할로겐 치환체이고; 및
n은 1 내지 10의 정수로서, 할로겐 치환체의 수를 나타낸다.
제51항에 있어서, 사량체인 것을 특징으로 하는 올리고머.
제51항에 있어서.

;

;

;

;
및

으로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 올리고머.
제51항 내지 53항 중 임의의 한 항의 올리고머를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
제54항에 있어서, 적어도 하나의 셀레늄-함유 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제51항 내지 53항 중 임의의 한 항의 올리고머를 제조하는 방법에 있어서, 사이 일반식 i을 가지는 화합물의 단량체 형태를 수용액에서 150 ℃ 및 250 ℃ 범위의 온도에서 가열하여 상기 올리고머를 수득하는 것을 포함하는 방법.
제 56항에 있어서, 상기 가열은 190 ℃ 온도에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.