JP2021121600A - 結晶性関節障害を処置するためのcxcr−2阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年3月11日に出願された米国仮出願第62/307,348号の利益を主張するものであり、この文献は参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されるすべての出版物と特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう特別に個別に指示があった場合のように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。
障害に苦しむ個体などに関して本明細書で使用されるような「被検体」との用語は、哺乳動物と非哺乳動物を包含する。本明細書に提供される方法および組成物の1つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
コルヒチンは、急性の痛風発赤の予防と同様に、急性の痛風発赤(および、関連する症状)を処置するために使用される。コルヒチンが鎮痛剤でも尿酸排泄薬でもなく、慢性痛風性関節炎への進行を防がない場合、それは、急性の発作の発生率を低下させ、かつ残った苦痛を軽減するのを助ける予防的、抑制的な効果を有する。コルヒチンは胃腸管から迅速に吸収される。ピーク濃度は0.5〜2時間で生じる。薬とその代謝産物は、白血球、腎臓、肝臓、脾臓、および腸管に分布する。コルヒチンは肝臓で代謝され、主として糞便で排出され、10−20%は変化することなく尿で除去される。
ケモカインは、様々な疾患や障害における免疫と炎症反応で重要な役割を果たす。これらの小さな分泌された分子は、保存されたシステインモチーフを特徴とする8−14kDaのタンパク質の成長しているスーパーファミリーである。
結晶性関節炎、痛風、痛風性関節炎、または痛風発赤に苦しんでいる、あるいは結晶性関節炎、痛風、痛風性関節炎、または痛風発赤のリスクのある患者において、結晶性関節炎、痛風、痛風性関節炎、または痛風発赤を処置する方法が本明細書に記載され、該方法は、治療上有効な量のCXCR−2阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は、化合物1、2、3あるいは4、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は化合物3あるいは4、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は化合物3またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は化合物4またはその薬学的に許容可能な塩である。
結晶性関節症は、1つ以上の関節における小さな結晶の蓄積を特徴とする関節障害(関節症)のクラスである。偏光顕微鏡法は、尿酸一ナトリウム、ピロリン酸カルシウム(軟骨石灰化または偽痛風)、カルシウムハイドロキシアパタイト、およびシュウ酸カルシウムを含む様々な微結晶の同定を可能にする。結晶性関節症を進行させる危険因子としては、肥満、腎不全、リン酸塩過剰血症、上皮小体機能亢進症、高カルシウム血症、および組織損傷(異栄養性石灰化)などが挙げられる。
必要としている被験体にCXCR−2阻害剤を投与することにより、1つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法も本明細書で記載されている。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は、N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3)またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはN−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4)またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、1つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法は、必要としている被験体にCXCR−2阻害剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、CXCR−2阻害剤は、N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3)またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、1つ以上の関節における結晶の蓄積を特徴とする疾患を処置する方法は、必要としている被験体に、N−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4)またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
痛風は、(尿酸の生産過剰あるいはより一般的には尿酸を排泄する腎臓の能力の低下による)尿酸の蓄積によって引き起こされた疾患であり、関節および周囲組織における結晶の沈着を引き起こし、炎症反応を刺激する。急性痛風性関節炎(あるいは「痛風発赤」または「痛風発作」)は疼痛の突然の発作であり、夜に頻繁に発症し、通常は1つだけあるいは少数の関節しか含まず、足の親指、膝、または足首の関節は最もしばしば罹患する。痛みはずきずきしたり、激しかったり、ヒリヒリしたり、激烈に痛かったりと評されている。発症した関節は、温かさまたは熱さ、発赤、圧痛、腫脹および/または剛性の兆候を示すこともある。微熱があることもある。発症した領域を動かすときは常に、関節の内部の結晶が激しい苦痛を引き起こす。発症した関節の周囲の組織の炎症は皮膚を腫脹させ、かつ柔らかくなって、最も軽い圧力でも痛みを感じることもある。
必要としている被験体にCXCR−2阻害剤を投与することにより、被験体が経験する痛風発赤を処置する方法も本明細書で記載される。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は、N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3)またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはN−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4)またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、被験体が経験する痛風発赤を処置する方法は、必要としている被験体に、N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3)またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、被験体が経験する痛風発赤を処置する方法は、必要としている被験体に、N−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4)またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
さらに併用療法も本明細書に記載され、ここで、本明細書で開示されるCXCR−2阻害剤のいずれか1つまたはその薬学的に許容可能な塩は、追加の治療と、および/または結晶性関節炎、痛風、痛風性関節炎、あるいは痛風発赤の処置のための薬剤と同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、結晶性関節炎、痛風、痛風性関節炎、あるいは痛風発赤の処置のための追加の薬剤と同時にあるいは連続して投与される。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩は、コルヒチンと同時にまたは連続して投与される。いくつかの実施形態において、CXCR−2阻害剤は、化合物1、2、3、あるいは4、またはその薬学的に許容可能な塩である。
本明細書に記載される化合物、化合物形態、および組成物は、単独で、あるいは、標準的な薬務に従って、医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。
本明細書に記載される化合物、化合物形態、および組成物は、単独で、あるいは、標準的な薬務に従って、医薬組成物中の薬学的に許容可能なアジュバント、担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される。
投与された医薬組成物の量はまず、処置されている哺乳動物に依存する。医薬組成物がヒト被験体に投与される例において、一日の投与量は、処方する医師によって決定され、投与量は一般に、個々の患者の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康および反応、患者の症状の重症度、処置されている詳細な徴候または疾病、処置されている徴候または疾病の重症度、投与時間、投与経路、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、および、処方する医師の裁量に応じて変化する。さらに、投与ルートは疾病とその重症度に依存して変わる。医薬組成物は実施形態によっては、単位用量形態である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分(例えば、所望の目的を達成するのに有効な量)を含んでいる単位投与量へ細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は当該技術分野の範囲内である。便宜上、いくつかの実施形態では、毎日の投与量の合計は分割され、必要に応じて、その日に複数回に分けて投与される。投与の量と頻度は上に記載されたような因子を考慮して担当する臨床医師の判断によって調節される。したがって、投与される医薬組成物の量は状況によって変動する可能性がある。いくつかの例では、前述の範囲の下限より下の投与量レベルは十二分に適切であるが、その一方で、他の場合では、例えば、一日を通して投与するために、さらに大量の投与量を複数回の少量の投与量に分割することによって、どんな有害な副作用も引き起こすことなく、大量の投与量を用いる。化合物が唯一の治療ではない併用適用では、少量の化合物を投与しても、依然として治療または予防効果を有することができる。
本明細書に記載された化合物、化合物形態、組成物、および方法は、本明細書に記載されたものなどの疾患と障害の処置のためのキットを提供する。こうしたキットは、容器内の本明細書に記載された化合物、化合物形態、または組成物、および随意に、本明細書に記載される様々な方法や手法に従ってキットの使用を教示する説明書を含む。そのようなキットは、実施形態によっては、組成物の活性および/または利点を示すか確立し、および/または、投薬、投与、副作用、薬物相互作用を記載する、科学参考文献、添付文書材料、臨床試験結果、および/または上記の要約などの情報、あるいは医療従事者にとって有用な他の情報も含む。そのような情報は、様々な研究(例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究とヒト臨床試験に基づく研究)の結果に基づくこともある。本明細書に記載されたキットは、医師、看護師、薬剤師、処方集役人などを含む医療従事者に、提供され、販売され、および/または促進される。キットは、実施形態によっては、消費者にも直接販売される。
化合物1、2、3、および4を、単独で、あるいはコルヒチンと組み合わせて、結晶により引き起こされた関節症の疾患モデルで試験した。
化合物2を、実施例2に記載されたプロトコルに従って試験した。60匹のラットを用いて、10匹の動物の6つの群に以下のように分割した:
化合物2を、実施例2に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。90匹のラットを用いて、10匹の動物の9つの群に以下のように分割した:
化合物2、化合物3、および、化合物4を、実施例2に記載されたプロトコルに従って試験した。100匹のラットを用いて、10匹の動物の10の群に以下のように分割した:
化合物3と化合物4を、実施例2に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。100匹のラットを用いて、10匹の動物の10の群に以下のように分割した:
化合物3を、実施例2に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。100匹のラットを用いて、10匹の動物の10の群に以下のように分割した:
化合物4を、実施例2に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。100匹のラットを用いて、10匹の動物の10の群に以下のように分割した:
化合物3と化合物4を、実施例2に記載されるプロトコルに従って、様々な投与量でコルヒチンのある状態とない状態で試験した。140匹のラットを用いて、10匹の動物の14の群に以下のように分割した:
Claims (28)
- 結晶性関節炎は、尿酸一ナトリウム結晶性疾患、尿酸結晶性疾患、ピロリン酸カルシウム疾患、カルシウム結晶性疾患、塩基性リン酸カルシウムヒドロキシ−アパタイト沈着症、石灰性関節周囲炎、シュウ酸カルシウムリン酸アルミニウム沈着症、キサンチン沈着症、システイン/シスチン沈着症、シャルコー・ライデン疾患、あるいはリゾホスホリパーゼ沈着症である、請求項1に記載の方法。
- 痛風発赤または痛風発赤の初期症状を経験する被験体において症状の緩和の迅速さを増加させる方法であって、
前記方法は、被験体に、
N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3):
N−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4):
- 痛風治療に関連付けられる痛風発赤の発生を防ぐか減少させる方法であって、
前記方法は、痛風の治療を受けている被験体に、
治療量のN−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3):
治療量のN−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4):
- 痛風治療は、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、URAT1阻害剤、尿酸排泄剤、尿酸オキシダーゼ酵素、PNP阻害剤、SGLT2阻害剤、あるいはその組み合わせを用いる処置を含む、請求項8に記載の方法。
- 痛風治療は、アロプリノール、フェブキソスタット、ウリカーゼ、ペグ化ウリカーゼ、ラスブリカーゼ、プロベネシッド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、フェノフィブラート、レシヌラド、ズラムピック(zurampic)、Verinurad、アルハロフェナート、経口ブシラミン、あるいはこれらの組み合わせから選択される、請求項8に記載の方法。
- 急性の痛風発赤を処置するための方法であって、
前記方法は、必要としている被験体に、
(i)コルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤
の組み合わせを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む、方法。 - 痛風発赤を防ぐ方法であって、
前記方法は、必要としている被験体に、
(i)コルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤
の組み合わせを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む、方法。 - 被験体における痛風発赤の予防と処置のための方法であって、
前記方法は、必要としている被験体に、
(i)コルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤
の組み合わせを、同時にまたは連続的に投与する工程を含む、方法。 - 被験体は成人である、請求項13に記載の方法。
- 組み合わせは相乗的な組み合わせである、請求項11−14のいずれか1つに記載の方法。
- 1.2mg未満のコルヒチンを投与する工程を含む、請求項11−16のいずれか1つに記載の方法。
- 0.6mg未満のコルヒチンを投与する工程を含む、請求項11−16のいずれか1つに記載の方法。
- 被験体におけるコルヒチンの治療指数を改善する方法であって、
前記方法は、被験体にCXCR−2阻害剤を同時にまたは連続的に投与する工程を含む、方法。 - (i)コルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤、
を含む、医薬組成物。 - (i)治療上有効な量のコルヒチン、および、
(ii)治療上有効な量のCXCR−2阻害剤
を含む、医薬組成物。 - 固定された投与量の組み合わせを有する、請求項20または21のいずれかに記載の医薬組成物。
- (i)約0.1mg〜約0.5mgのコルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤、
を含む、請求項20または21のいずれかに記載の医薬組成物。 - (i)0.5mg未満のコルヒチン、および、
(ii)CXCR−2阻害剤、
を含む、請求項20または21のいずれかに記載の医薬組成物。 - さらに薬学的に許容可能な希釈剤または担体を含む、請求項20−24のいずれか1つに記載の医薬組成物。
- 痛風発赤を経験する被験体を処置するためのキットであって、
前記キットは、
(i)N−(2−((2,3−ジフルオロベンジル)チオ)−6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ピリミジン−4−イル)−アゼチジン−1−スルホンアミド(化合物3):
N−(6−(((2R,3S)−3,4−ジヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)−2−((4−フルオロベンジル)チオ)ピリミジン−4−イル)−3−メチルアゼチジン−1−スルホンアミド(化合物4):
(ii)痛風発赤を処置するための化合物3または化合物4の投与のための説明書、
を含む、キット。 - コルヒチンをさらに含む、請求項27に記載のキット。
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