KR19980020379A - 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법 - Google Patents

사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19980020379A
KR19980020379A KR1019960038849A KR19960038849A KR19980020379A KR 19980020379 A KR19980020379 A KR 19980020379A KR 1019960038849 A KR1019960038849 A KR 1019960038849A KR 19960038849 A KR19960038849 A KR 19960038849A KR 19980020379 A KR19980020379 A KR 19980020379A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridone
methyl
phenyl
quinoyl
pyridyl
Prior art date
Application number
KR1019960038849A
Other languages
English (en)
Inventor
비. 마르골린 솔로몬
Original Assignee
비. 마르골린 솔로몬
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 비. 마르골린 솔로몬 filed Critical 비. 마르골린 솔로몬
Priority to KR1019960038849A priority Critical patent/KR19980020379A/ko
Publication of KR19980020379A publication Critical patent/KR19980020379A/ko

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장 인자의 강화된 증식과 합성으로 인한 질병의 예방과 치료 방법에 관한 것으로, N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는 제약학적 물질의 효과 약량을 사람 또는 동물에 투여하는 것을 포함하고; 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장인자의 강화된 증식과 합성으로 인한 질병의 예방과 치류용 조성물에 있어서, N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는 제약학적 물질의 효과 약량을 포함하는 것에 관계한다.

Description

사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법
본 발명은 사람과 다른 동물에 질병의 치료와 예방에 관계하는 것으로 좀더 구체적으로는 사이토킨 성장인자로 인한 강화된 증식과 생합성으로 인한 질병의 치료 및 예방 방법 및 이의 조성물에 관계한다.
4개 사이토킨 성장인자와 이와 밀접하게 관련된 화학적 펩티드, 변환 성장인자(TGF-베타-1), 혈소판-유도된 성장인자(PDGF), 상피 성장인자(EGF)와 섬유아세포 성장인자(FGF)의 생활성을 차단하거나 저해하는 화학 물질(신규 약물)에 대한 임상적 응용은 다음의 주요 생산성 질환에 특별한 의료 용도를 가지는데; 면역학(알레르기, 자기-면역, 면역억제), 신조직 형성질환(백혈병, 악성과 양성 고형 종양), 섬유성 병소(또는 생명 기관), 바이러스원 감염(허피스, 루이스 바이러스등), 바이러스 또는 곰팡이 감염에 의한 조직손상, 외상, 혈관으로 부터의 일혈 또는 인접 조직으로의 출혈과 혈관 파괴 그리고 혈관의 폐쇄(응혈 또는 협착증)등이다.
전술한 질병 각각은 간엽직 또는 간엽직-형 세포의 방대한 생성과 활성을 촉진하여 혈관과 기관 구조의 방대한 염증, 탈골 그리고 변형을 유도한다. 이들은 볼 수 있고 기능을 할 수 없는 기관 폐, 신장, 피부, 관절, 심장, 뇌 등 이상형태로 임상적으로 경험할 수 있다.
Border and Noble, Transforming Growth Factor[Beta] in Tissue Fibrosis, The New England Joural of Medicine, November 10, 1994, pages 1286-1292; also, Varga and Jimenez, Modulation of Collagen Gene Expression: Its Relation to Fibrosis in Systemic Sclerosis and Other Disorders, Annals of Internal Medicine, Vol. 122, No. 1, January 1995에서 제시한 것과 같이 다른 성장인자에 대한 일부 문헌과 함께 TGF-베타-1의 역할에 대한 문헌에서 가능성을 볼 수 있다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 사이토킨 성장 인자로 인한 강화된 생산과 생합성으로 인한 질환의 예방과 치료용 조성물과 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적과 특징, 이의 장점은 다음의 설명과 첨부 도면으로 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 구체예에서 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장 인자의 강화된 증식과 합성으로 인한 질병의 예방과 치류 방법에 관한 것으로, N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는제약학적 물질의 효과 약량을 사람 또는 동물에 투여하는 것을 포함하고; 그리고 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장 인자의 강화된 증식과 합성으로 인한 질병의 예방과 치류를 위한 조성물로 N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는 제약학적 물질을 제공함으로써 상기 목적을 얻을 수 있다.
본 발명과 이의 다양한 면의 이해는 다음의 첨부도면에 의해 가능한데 이는 단순히 설명을 위함이며, 본 발명을 이에 한정하고자 함이 아니다.
도 1a-6은 사람과 다른 동물에서 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 예방과 치료에 피르페니돈(pirfenidone)의 효과를 설명한다.
5-메틸-1-페닐-2 (1H)-피리돈 피르페니돈과 관련 물질은 전술란 4가지 성장인자의 증식과 활성 작용을 저해하여 전술한 범주에서 발생된 병소들을 예방하거나 치료하는데; 면역학(알레르기, 자가-면역, 면역억제), 신조직 형성질환(백혈병, 악성과 양성 고형 종양), 섬유성 병소(또는 생명 기관), 바이러스원 감염(허피스, 루이스 바이러스등), 바이러스 또는 곰팡이 감염에 의한 조직손상, 외상, 혈관으로 부터의 일혈 또는 인접 조직으로의 출혈과 혈관 파괴 그리고 혈관의 폐쇄(응혈 또는 협착증)등이다. 피리페니돈과 관련 약물은 시험관내 조직 배양물과 살아있는 동물 또는 사람에 독성 효과를 생산하는 것보다 훨씬 적은 약량에서 약리학적 방식으로 이들의 병원성 작용을 저해한다.
전술한 병원성에서 이들 4개의 성장인자의 역할에 대한 상세한 것은 다음에서 설명한다.
증식성 질병의 병원학에서 TGF-베타-1, 혈소판 유도된 성장인자(PDGF), 상피 성장인자(EGF), 섬유아세포 성장인자(FGF)와 같은 다양한 사이토킨 성장인자의 존재 결과로써 과도한 세포 증식이 일어난다. 예로써, 혈액에서 세포구성원에 의해 그리고 손상된 동맥관에 의해 생성된 성장인자는 맥관 재협착증에서 연구 세포의 증식을 중재한다.
손상후 조직 재형성에서 TGF-베타-1 관련된 다른 사이토킨 성장인자는 혈소판 유도된 성장인자(bFGF)이다. 생체 유전자 전이감염, 유전자 파괴(konckout) 그리고 사이토킨 투여에서 볼 수 있는 것과 같이 최근 연구에서 각 사이토킨은 조직 치료에 별도의 공조 역할을 가진다.
과도한 세포 증식은 FGF-베타-1, 혈소판-유도된 성장인자(PDGF), 상피 성장인자(EGF) 그리고/또는 섬유아세포 성장인자(TGF)와 같은 사이토킨에 의해 유도될 수 있다.
조직 치유에 주요 사건은 손상에 반응하여 사이토킨의 방출이다. 변환 성장 인자 B(TGF-베타-1)은 조직 손상을 개시하는 주요 성장 인자이고 이의 지속된 생산은 조기 섬유증의 발생이 된다(ref. 104, 105).( Copies attached.).
TGF-베타-1 분비와 작용의 조절은 mRNA안정화, 휴면 TGF-베타-1 복합체의 합체와 활성화 그리고 수용체 발현의 조정을 포함한 복잡한 전사후 사건들이 관계한다.
TGF-베타-1은 세포외 매질의 침착을 강화하는 광범위한 작용에서 독특하다. 또한 재생, 협력의 강력한 조절 물질로 또는 다른 사이토킨의 작용을 억제하는 것으로 작용한다.
생리적 농도에서 TGF-베타-1은 재생 공정을 동시화하고 조절하기 위해 이들의 생산을 촉진하거나 또는 저해하고 이들의 작용을 조절함으로써 PDGF(연근세포와 섬유아세포에서), FGF(내피세포)를 조절한다. TGF-베타-1은 세포의 매질의 침착을 유동하기 위해 세포에 지속적으로 그리고 강력하게 작용한다.
변형 성장인자-베타-1의 면약학적 길항제는 섬유증을 예방한다. 예로써, 항-변형성장인자-B항체를 중화함으로써 피부 상처 치료시에 반흔 형성을 저해하고 그리고 기구 맥관형성술후에 경동맥 초기 과형성 발생을 예방한다.
섬유아세포 증식 저해 측정
1. W138세포(㎖당 50,000)을 성장인자추가 전에 24시간 동안 2.0FBS에서 생장시키고 추가 72시간 배양시킨다. 세포는 전체 실험 동안에 2.0FBS에 유지시킨다.
2. 배양후에 여과된 중성레드(10㎖/100㎖)500㎕를 1시간 동안 첨가한다.
3. 과도한 착색을 제거하기 위해 따뜻한 PBS(염)으로 2회 세척한다.
4. 흡수된 착색은 100mM NaH2PO4에 50% 에탄올을 포함하는 용액으로 추출한다.
5. 200㎕는 각 처리 시마다 제거하고 96웰플레이트의 한웰에 첨가한다.
6. 광학밀도(O.D.)는 Biotek plate reader로 550nm에서 읽는다.
7. 세포에 의해 유지된 착색량은 세포 성장색인으로 작용한다.
성장인자-강화된 섬유아세포 증식의 저해
PDGF(혈소판 유도된 성장인자) 또는 FGF(섬유아세포 성장인자)에 노출후에 W138섬유아세포의 강화된 증식은 세포 성장 배지에 피르페니돈의 추가에 의해 차단된다. 또한 피르페니돈은 TGF-베타-1(변환 성장인자-베타-1)에 의해 유도하였을 때 W138 섬유아세포 배양물에 의해 콜라겐 생성물의 상승을 저해했다.
PDGF(혈소판 유도된 성장인자) 또는 FGF(섬유아세포 성장인자)에 노출후에 W138섬유아세포의 강화된 증식은 세포 성장 배지에 피르페니돈의 추가에 의해 차단된다.
[표 1]
사람폐 섬유아세포(W138) 세포배양물에서 혈소판 유도된 성장인자(PDGF)에 의해 유도된 강화된 증식의 피르페니돈에 의한 저해
결론;
1. PDGF 1.0㎎/㎖ 세포증식이 상당히 증가
Student's T = 8.36; P 0.01
2. 피르페니돈(㎖ 당 100mcgs)단독; 세포 증식이 상당히 저해.
Student's T = 1.49; 통계학적으로 중요한 것은 아님.
3. 피르페니돈(㎖ 당 300mcgs)단독; 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 14.1; P 0.01
4. 피르페니돈(㎖ 당 100mcgs); 1.0mcgs/㎖ PDGF에 의해 유도된 증가된 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 8.16; P 0.01
5. 피르페니돈(㎖ 당 300mcgs); 1.0mcgs/㎖ PDGF에 의해 유도된 증가된 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 13.2; P 0.01
[표 2]
강화된 세포증식의 피르페니돈에 의한 저해
결론;
1. FGF 0.5㎎/㎖ 세포증식이 상당히 증가
Student's T = 1.95; P 0.055
2. 피르페니돈(㎖ 당 100mcgs)단독; 세포 증식이 상당히 저해.
Student's T = 2.61; P + 0.02
3. 피르페니돈(㎖ 당 300mcgs)단독; 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 7.55; P 0.01
4. 피르페니돈(㎖ 당 100mcgs); 0.5mcgs/㎖ FGF에 의해 유도된 증가된 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 7.29; P 0.01
5. 피르페니돈(㎖ 당 300mcgs); 0.5mcgs/㎖ FGF에 의해 유도된 증가된 세포 증식이 상당히 저해됨.
Student's T = 7.87; P 0.01
콜라겐 정제
1. 배지 DMEM + 10% FBS
2. 냉동 저장된 아스코르브산 원액(100X) 5㎎/㎖ 사용하기 직전에 500㎕/5㎖ 배지를 첨가한다.
3. 5×10-5(N-에틸말레이드, Sigma) NEM(1-25㎎/㎖)를 포함하는 pH7.5에서 0.025M 트리스 완충액(3g/ℓ)를 준비한다.
배양배지에서 콜라겐(24-웰 클러스트 이용)
1. DMEM + 10% FBS + 50㎍/㎖ 아스코르브산에 현탁된 W138 세포를 이용하여 한 개 24-웰 플레이트를 셋업시킨다. 세포는 48-72시간내에 접합하도록 생장시킨다. 웰당 0.5㎖ 배지를 첨가한다.
2. 배지를 버리고 FBS는 없이, 그러나 아스코르브산이 있는 새로운 DMEM을 첨가한다.
6 콘트롤 웰0.5㎖ 새로운 배지
6 피르페니돈 웰피르페니돈 0.2㎎/㎖
6 TGF-베타 웰TGF 베타-1㎎/㎖
6 TGF-베타 + 피르페니돈피르페니돈 0.2㎎/㎖ + TGF 베타 1㎎/㎖
3. 모든 웰에 3H 프로린 2μCu를 첨가하거나 또는 40μCu/㎖배지를 포함하는 동위 원소 용액 50㎕를 첨가한다. 24시간 동안 CO2배양기에 37℃배양시킨다.
4. 각 웰로 부터 배지를 수득하고 pH24시간 마다 3회 교환하는 트리스 완충액(#3)을 이용한 투석으로 별도(또는 전체) 투석시킨다.
5. 투석된 물질을 수득하고 각 투석 백에 있는 유체를 0.3㎖ 씩으로 나눈다.
6. 세개 0.3㎖중 하나를 이용하여 각 웰에 3H총수를 헤아린다.
7. 각 웰에 2개 액체는 유지시키면서, 37℃에서 18시간 동안 2.5unit 콜라게나제로 처리한다. 반응 혼합물 0.6㎖을 첨가한다(0.025M Tris, 5×10-5NEM, 1% BAS and 0.02M CaCl2).
8. 25% TCA + 1.25% 탄닌산을 포함하는 200㎕ 용액을 침전된 단백질에 첨가하여 반응을 중단시킨다.
9. 침전물을 제거하기 위해 원심 분리하고 신틸레이션 카운터에서 상층액을 카운터한다.
10. 콜라겐에 3H결합에 관계하여 결과를 나타낸다.
과정
1. Peterofsky B and Diegelmann R., Biochemistry, 10, 988-994, 1971.
2. Russell J.D., Russell S.B., and Trupin K.M., J.Cell Physiology, 97, 221-230,1978.
콜라겐과 GAG의 섬유아세포에 의해 성장인자-강화된 합성의 피르페니돈의 저해
[표 3]
강화된 콜라겐합성의 피르페니돈의 저해
* ㎖ 당 1.0ng
** 콘트롤(#1)으로 부터 상당히 다른 집단; P = 0.05
주; 세포는 PBS 없는 배지에서 생장시키고, 피르페니돈은 0일에 첨가하고 접합이 이루어지도록 48-72시간 생장시킨다. 방사능 활성 프로린(웰당 2μCu)를 수득하기 6시간전에 첨가한다.
도 1a와 1b는 배양된 사람 정상 피부 섬유아세포에서 TGF-베타-강화된 콜라겐(도 1a)와 그리코 사미노글리칸(GAG)(도 1b)에서 피르페니돈의 효과를 설명한다. 접합 세포는 24시간 동안 혈청 없이 처리하고 지정한 농도에서 6시간 동안 TGF베타와 피르페니돈으로 처리한다. 배지와 세포 용해물내로 3H프롤린(콜라겐) 또는 35 SO4(GAG)의 결합은 전체 합성에 대한 것으로써 측정된다. 결과 ; *, **와 ***는 각각 TGF-베타 단독으로 처리한 집단(Student's t-test)에 대해 p 0.05, 0.01와 0.001이다.
도 2a와 2b는 배양된 사람 정상 피부 섬유아세포에서 TGF-베타-1(200pmol/1)-강화된 콜라겐(도 2a)와 글리코사미노글리칸(도 2b)의 합성에 피르페니돈의 효과를 설명한다. 각 칼럼도 평균 = /-SE(5개 실험)을 나타낸다. 결과; *,**와 ***, 각각 p 0, 00.5, 0.01와 0.001이고 콘트롤 (C)와는 상당히 다르다.
도 3은 10%FBS(A)와 PDGF-BB(B)도 자극받은 사람 피부 섬유아세포의 DNA합성시에 피르페니돈의 효과를 설명한다. 데이터는 평균 =/-SE(5개 실험)을 나타낸다. 결과; *, **와 ***, 각각 p 0.05, p 0.01와 p 0.001을 각각 나타내고 이는 콘트롤과는 상당히 다르다.
배양된 사람 전립선 간질세포에 콜라겐 합성의 효과
방법.
사람 비대 전립선은 작은 조각으로 자르고 24시간 동안 DMEM에 0.1% 콜라게나제, 10% FBS으로 절단한다. 분산된 세포는 1000rpm에서 원심 분리한다. 현탁된 세포는 300rpm에서 원심 분리하고 간질세포를 포함하는 생성된 상층액을 수득한다. 간질세포는 10% FBS-DMEM에서 배양한다. 합류된 간질 세포는 24시간동안 FBS 없는 배지에서 선배양한다. 그리고 24시간 동안 25㎍/㎖ 아스코르브산과 80㎍/㎖ 베타 아미노프로피오니트릴을 포함하는 FBS 없는 배지에서 배양한다. 조건화 배지를 수득하고 프로콜라겐 함량은 프로콜라겐 검사 키트를 이용하여 결정한다. TGF-베타 유도된 프로콜라겐 생산에서 피르페니돈의 효과를 조사하였다. 검사는 3회 반복 실시하였다.
결과
도 4에서 설명한 사람 전립선 간질세포로 부터 조건화 배지에서 TGF-베타(10ng/㎖)은 프로콜라겐 함량을 증가시켰다. 피르게니돈(10-100ng/㎖)은 농도의 존성 방식으로 프로콜라겐 함량의 증가를 저해하였다.
도 5a와 5b는 사람 폐 섬유아세포의 증식에 피르페니돈의 효과를 설명한다.
도 6은 사람 폐 섬유아세포(WI38)세포의 증식에 효과를 설명한다. 피르페니돈은 약량-의존성 방식으로 세포 증식을 저해하고 ICso는 약 100mcg/㎖에서 계산하였다. 한편, 1,000mcg/㎖에서도 생존착색으로 부터 세포 죽음이 나타나지는 않는다. 피르페니돈에 추가하여, N-치환된 2(H) 피리돈과 N-치환된 3(1H)피리돈을 발견하였고 사이토킨 성장인자에 의한 강화된 증식과 강화된 생합성으로 인한 질병의 치료와 예방에 대한 효과가 있는 것으로 보인다.
2 피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같다.
[화학식]
이때, R1 = 알킬기 (CH3, C2H5등); A는 페닐, 티엘닐 또는 다른 아릴기이다. 또는 R3는 R1이 수소로 있을 때 알킬기의 치환 부위가 될 수 있다.; R2와 R4는 모든 환경에서 수소이다.
3 피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같다.
[화학식 2]
이때 R2 또는 R3는 전술한 것과 같이 알킬기 또는 수소이고; A는 페닐, 티에닐 또는 다른 아릴이다. R1과 R4는 수소이다.
2와 3 피리곤의 예로는 다음을 포함하는데;
5-메틸-1-(3-니트로페닐-2)-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-p-토일-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(3'-트리플로르메틸페닐)-2-(1H)피리돈,
1-(4'클로로페닐)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(1'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
3,6-디메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
1-(2'-퓨르일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(5'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(4'피리딜)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(3'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(4'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-티아조일)-2-(1H)피리돈,
1-(2'-이미다조일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
5-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
1-페닐-2-(1H)피리돈,
1-(4'-니트로페닐)-2-(1H)피리돈,
1,3-디페닐-2-(1H)피리돈,
1-페닐-3-(4'-클로로페닐)-2-(1H)피리돈,
1,3-디페닐-5-메탈-2-(1H)피리돈,
3-(4'-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
5-메틸-3-페닐-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-p-토일-3-(1H)피리돈,
1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
6-페닐-1-페닐-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1(2'-티에닐)-3-(1H)피리돈,
1-(2'-퓨릴)-5-메톡시-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(5'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(3'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-(2'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
-메틸-1-(2'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
1-페닐-3-(1H)피리돈,
이들 화합물들은 피리돈을 준비하는 방법과 N-치환된 피리돈 제목으로 Gadekar에게 1974. 10. 1일자 미국특허 3,839,346에서 제시한 것과 유사한 방법으로 준비된다. 이 특허에서는 또한, 마취제, 항-염증재, 해열제 처리에서 이들 화합물의 일부 용도에 대해 상술하고 있다. 미국 특허 3,974,281(1976. 8. 10), 미국 특허 4,042,699(1977. 8. 16)와 미국 특허 4,052,509(1988. 10. 4) 모두 사람과 다른 동물에서 염증성 피부 조건을 치료하고, 호흡기 염증질환을 치료하는데 혈청 우린산과 포도당의 수준을 낮추는데, 피르페니돈의 이용에 대해 상술한다. Margolin의 미국 특허 5,310,562(1994. 5. 10) 섬유성 병소의 예방과 치료를 위한 조성물과 그 방법 그리고 미국 출원 No. 08/243,058의 섬유성 병소의 예방과 치료를 위한 조성물과 그 방법에서도 섬유성 병소의 치료와 예방에 상기 조성물의 용도에 대해 상술한다.
실험 동물에서, 전술한 다양한 질병에 구강 효과량은 별도의 약량으로 매일 20-150㎎/㎏의 범위가 된다. 넓은 범위는 설치류(쥐, 토끼, 기니아피그, 햄서터, 큰쥐)때문이다. 약물은 신속히 대사되고 따라서 더 많은 약량이 요구된다. 개에서(사람과 매우 유사한 대사적 약량을 취함) 그리고 사람에서 매일 약량은 별도 약량으로 10-75㎎/㎏이 된다.
본 발명의 조성물은 캡슐, 분말, 입상, 시럽, 에러로졸, 주사액, 필, 크림, 연고 흡입 액체, 안약, 좌약으로 투여될 수 있다.
본 발명은 전술한 것으로 효과적으로 설명이 되나 여기에서 있을 수 있는 수정은 본 발명의 영역에 벗어남이 없이 일어날 수 있고 전술한 설명에 모든 것을 본 발명을 단지 설명하기 위함이며 이에 한정하고자 함은 아니다.
다음의 청구 범위는 여기에 상술된 모든 청구 범위의 특정을 포함하고 본 발명의 모든 영역은 여기에 속한다.
내용 없음

Claims (11)

  1. 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장 인자로 인한 강화된 증식과 생합성으로 인한 질병의 예방과 치료 방법에 있어서 N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는 제약학적 물질의 효과량을 사람 또는 다른 동물에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 2 피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식]
    이때, R1 = 알킬기 (CH3, C2H5등); A는 페닐, 티에닐 또는 다른 아릴기이다. 또는 R3는 R1이 수소로 있을 때 알킬기의 치환 부위가 될 수 있다.; R2와 R4는 모든 환경에서 수소이다.
  3. 제 1항에 있어서, 3 피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 2]
    이때 R2 또는 R3는 전술한 것과 같이 알킬기 또는 수소이고; A는 페닐, 티에닐 또는 다른 아릴이다. R1과 R4는 수소이다.
  4. 제 1항에 있어서, 제약학적 조성물에는
    5-메틸-1-(3-니트로페닐-2)-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-p-토일-2)-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-트리플로르메틸페닐)-2-(1H)피리돈,
    1-(4'클로로페닐)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(1'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    3,6-디메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
    1-(2'-퓨르일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(5'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-티아조일)-2-(1H)피리돈,
    1-(2'-이미다조일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    1-페닐-2-(1H)피리돈,
    1-(4'-니트로페닐)-2-(1H)피리돈,
    1,3-디페닐-2-(1H)피리돈,
    1-페닐-3-(4'-클로로페닐)-2-(1H)피리돈,
    1,3-디페닐-5-메탈-2-(1H)피리돈,
    3-(4'-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-3-페닐-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-p-토일-3-(1H)피리돈,
    1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    6-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1(2'-티에닐)-3-(1H)피리돈,
    1-(2'-퓨릴)-5-메톡시-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(5'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
    -메틸-1-(2'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    1-페닐-3-(1H)피리돈,
    에서 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제약학적 물질은 포유류에 매일 20 내지 150㎎/㎏의 양을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 제약학적 물질은 캡슐, 분말, 입상, 시럽, 에러로졸, 주사액, 필, 크림, 연고, 흡입 액체, 안약, 좌약에서 선택된 형으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 사람과 다른 동물에 사이토킨 성장 인자로 인한 강화된 증식과 생합성으로 인한 질병의 예방과 치료용 조성물에 있어서 N-치환된 2(1H)피리돈 그리고/또는 N-치환된 3(1H)피리돈을 포함하는 제약학적 물질의 효과량을 사람 또는 다른 동물에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 2피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 조성물.
    [화학식]
    이때, R1 = 알킬기 (CH3, C2H5등); A는 페닐, 티에닐 또는 다른 아릴기이다. 또는 R3는 R1이 수소로 있을 때 알킬기의 치환 부위가 될 수 있다.; R2와 R4는 모든 환경에서 수소이다.
  9. 제 7항에 있어서, 3 피리돈에 대한 일반 구조식은 다음과 같은 것을 특징으로 하는 조성물.
    [화학식 2]
  10. 제 7항에 있어서, 제약학적 조성물은
    5-메틸-1-(3-니트로페닐-2)-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-p-토일-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-트리플로르메틸페닐)-2-(1H)피리돈,
    1-(4'클로로페닐)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(1'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    3,6-디메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
    1-(2'-퓨르일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(5'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-퀴노일)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-티아조일)-2-(1H)피리돈,
    1-(2'-이미다조일)-5-메틸-2-(1H)피리돈,
    5-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    1-페닐-2-(1H)피리돈,
    1-(4'-니트로페닐)-2-(1H)피리돈,
    1,3-디페닐-2-(1H)피리돈,
    1-페닐-3-(4'-클로로페닐)-2-(1H)피리돈,
    1,3-디페닐-5-메탈-2-(1H)피리돈,
    3-(4'-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-3-페닐-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-p-토일-3-(1H)피리돈,
    1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈,
    4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    6-페닐-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1(2'-티에닐)-3-(1H)피리돈,
    1-(2'-퓨릴)-5-메톡시-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(5'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(3'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-(2'-피리딜)-3-(1H)피리돈,
    -메틸-1-(2'-퀴노일)-3-(1H)피리돈,
    5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈,
    1-페닐-3-(1H)피리돈,
    에서 선택된 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 제약학적 물질은 캡슐, 분말, 입상, 시럽, 에러로졸, 주사액, 필, 크림, 연고, 흡입 액체, 안약, 좌약에서 선택된 형으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1019960038849A 1996-09-09 1996-09-09 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법 KR19980020379A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960038849A KR19980020379A (ko) 1996-09-09 1996-09-09 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960038849A KR19980020379A (ko) 1996-09-09 1996-09-09 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19980020379A true KR19980020379A (ko) 1998-06-25

Family

ID=66322894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960038849A KR19980020379A (ko) 1996-09-09 1996-09-09 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR19980020379A (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3974281A (en) * 1972-12-18 1976-08-10 Affiliated Medical Research, Inc. 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone compositions and methods of use
US4042699A (en) * 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
US4052509A (en) * 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
US5310562A (en) * 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
WO1996027374A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 Margolin Solomon B Treatment of cytokine growth factor caused disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3974281A (en) * 1972-12-18 1976-08-10 Affiliated Medical Research, Inc. 5-Methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone compositions and methods of use
US4042699A (en) * 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
US4052509A (en) * 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
US5310562A (en) * 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
WO1996027374A1 (en) * 1995-03-03 1996-09-12 Margolin Solomon B Treatment of cytokine growth factor caused disorders

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6090822A (en) Treatment of cytokine growth factor caused disorders
Vittal et al. Modulation of prosurvival signaling in fibroblasts by a protein kinase inhibitor protects against fibrotic tissue injury
AU697742B2 (en) Treatment of cytokine growth factor caused disorders
CA2298645C (en) Use of physiologically acceptable vanadium compounds, salts and complexes
EP0774255B1 (en) Use of ursolic acid for the manufacture of a medicament for suppressing metastasis
US20030045515A1 (en) Combination medicament for treatment of neoplastic diseases
MXPA02011622A (es) Utilizacion de derivados de biguanida para fabricar un medicamento que tiene un efecto cicatrizante.
RU2730998C2 (ru) Композиции форболовых эфиров и способы их применения для лечения или уменьшения продолжительности цитопении
KR20050026091A (ko) 항혈관형성 요법에 반응하는 질환의 치료에 유용한 화합물
KR20050040907A (ko) 항종양 활성 증강용 화학요법제의 조합
Ravandi-Kashani et al. Cutaneous ulcers associated with hydroxyurea therapy in myeloproliferative disorders
KR19980020379A (ko) 사이토킨 성장인자로 인한 질병의 치료방법
JPH05163222A (ja) コラーゲン過剰合成疾患治療剤
TW200306200A (en) Use of long pentraxin PTX3 for the preparation of a medicine for the treatment of tumour diseases associated with abnormal activation of growth factor FGF-8
US20030108620A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable vanadium compound, salt or complex and at least a component selected from a na+/hinhibitors, cyclo-oxygenase inhibitors and caspase inhibitors
CN117752656B (zh) 一种治疗脑胶质瘤的联合用药物组合物
CN113662942B (zh) 药物组合物及其在smo突变性髓母细胞瘤中的应用
KR20180028293A (ko) ３，４―디하이드록시벤조산 메틸 에스테르를 포함하는 섬유증 예방 또는 치료용 조성물
CN116271057A (zh) 一种预防或治疗滤泡淋巴瘤的联合用药物组合物及其应用
WO2023118062A1 (en) Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers
TW202345824A (zh) 氮雜環丁烷衍生物的用途及治療方法
CN115813919A (zh) 吲哚-3-丙酮酸或其药用盐在制备治疗乳腺癌药物中的应用
AU2002366975A1 (en) Quinazolinone compounds in combined modalities for improved cancer treatment
NZ519631A (en) Pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable vanadium compound, salt or complex and at least a component selected from a Na+/H+ exchanger inhibitors, cyclo-oxygenase inhibitors and caspase inhibitors
KR20140088869A (ko) Vegf-의존성 질환의 치료에 사용하기 위한 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application