WO2021032209A1 - 抗流感病毒化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2021032209A1
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cycloalkyl
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李瑶
陈雷
张国彪
王文晶
石宗军
胡刚
黄海涛
王浩东
徐波
张晓波
刘国亮
郑登宇
黄世林
赵剑飞
宋长伟
张晨
叶飞
倪佳
严庞科
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四川海思科制药有限公司
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to an anti-influenza virus compound, its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparation methods and their use as Hemagglutinin (HA) inhibitors.
  • HA Hemagglutinin
  • Influenza (flu) is an acute respiratory infection caused by influenza virus, and it is also a highly contagious and fast spreading disease.
  • the most notable feature of influenza in epidemiology is: sudden outbreak and rapid spread, resulting in varying degrees of epidemics.
  • Influenza has a certain seasonality (the peak of the epidemic in northern my country generally occurs in winter and spring, while the epidemic occurs throughout the year in the south, and the peak occurs in summer and winter). More and more studies have shown that tropical areas are especially in Asia, and the flu season Sexuality is highly diversified, with both half-yearly or throughout the year cyclical and year-round circulation.
  • influenza attack rate of the unvaccinated population in 32 randomized controlled cohorts of influenza vaccination worldwide the attack rate of symptomatic influenza among adults is 4.4%, and among people over 65 years old is 7.2%. All influenza (including Asymptomatic infection) in adults has an attack rate of 10.7%.
  • WHO report seasonal influenza epidemics can cause 3 to 5 million severe cases and 29 to 650,000 deaths globally each year. In the northern and southern cities of China, the annual average excess mortality from influenza-related respiratory and circulatory diseases is 12.4 per 100,000 and 8.8 per 100,000, respectively. From a global perspective, influenza is one of the leading causes of hospitalization and excess death among people ⁇ 65 years of age. The flu epidemic can also cause a large number of school-age children to absent from school and parents to absent from work, increase outpatient visits, hospitalization costs, and cause heavy social and economic burdens.
  • influenza virus nucleocapside protein (NP) and matrix protein (MP) it is divided into four types: A, B, C, D (or A, B, C, D). Because the RNA polymerase used in the replication of influenza virus has no corrective activity, it will make mistakes for every 10,000 nucleotides copied, resulting in a high frequency of mutations; and the segmentation of influenza virus genome makes different subtypes When a virus of a genotype infects a cell at the same time, gene reassortment may occur, resulting in greater mutations in the viral genome. Among them, influenza A virus often mutates due to its large number of hosts and structural characteristics.
  • the H1N1 virus of the 2009 influenza pandemic is a reassortant strain derived from poultry, pigs and humans.
  • Influenza vaccination is an effective way to prevent influenza, which can significantly reduce the risk of influenza and serious complications.
  • the seasonal flu vaccine still has its own limitations. First of all, the flu vaccine has a better protective effect on healthy adults, but the effect on the elderly is poor. Second, the seasonal flu vaccine must be updated every year to deal with the types of viruses that are predicted to circulate in the new flu season. However, due to the emergence of new types of viruses, its protective effects may not be as expected.
  • neuraminidase inhibitors In addition to influenza vaccination, anti-influenza virus drug treatment is the most basic and most important part of influenza treatment, but influenza virus is prone to mutate and cause resistance to antiviral drugs.
  • the drugs currently on the market for the treatment of influenza viruses can be divided into the following two types according to their different mechanisms of action: neuraminidase inhibitors and M2 ion channel blockers.
  • the mechanism of neuraminidase inhibitor is to prevent the virus from being released from infected cells and invading neighboring cells, reducing virus replication in the body, and being active against influenza A and B.
  • Neuraminidase inhibitors marketed in my country include oral oseltamivir (Oseltamivir), inhaled zanamivir (Zanamivir) and intravenous peramivir (Peramivir). It has been reported that more than 80% of seasonal influenza A viruses (H1N1) are resistant to oseltamivir. Zanamivir inhalation is not recommended for patients with severe illness or complications. The current clinical application of peramivir Data is limited, and adverse reactions should be closely observed. M2 ion channel blockers block the ion channel of the influenza virus M2 protein, thereby inhibiting virus replication, but only have an inhibitory effect on influenza A virus. The varieties are Amantadine and Rimantadine. Amantadine and rimantadine are only effective against influenza A viruses, but the current surveillance data show that influenza A viruses are resistant to them, and the Medical Administration and Hospital Administration of the National Health Commission does not recommend their use.
  • influenza A viruses are divided into different subtypes, and the hemagglutinins that have been discovered so far share H1 to H18 These 18 subtypes, and neuraminidase has 10 subtypes from N1 to N10.
  • Virus entry into host cells is the first important step in the viral replication cycle.
  • Influenza virus protein hemagglutinin can recognize the potential binding site of sialic acid (SA) (N-acetylneuraminic acid) on host cell glycoprotein.
  • SA sialic acid
  • HAs contained in influenza viruses that infect humans have high specificity for ⁇ 2-6SA.
  • the virus After it binds to the receptor, the virus is endocytosed, and the acidic pH of the endosome causes the conformation of the HA protein to change, thereby regulating the internal fusion of the virus and the recipient cell, and releasing the viral RNPs into the cytoplasm. Therefore, using HA as a target, inhibiting the conformational change of HA2 caused by low pH conditions by binding to HA, and then inhibiting the process of fusion of the viral envelope with the host endosomal membrane has become a new strategy for anti-influenza virus.
  • CR9114 WO2013/007770
  • CR6261 WO2008/028946
  • WO2012/144752 reported a series of benziisoxazole compounds for the treatment of influenza.
  • WO2012/037119 reports that sulfonamide derivatives act on the envelope glycoprotein of HA and have an anti-influenza virus effect.
  • Roche reported a series of phenylacetamide derivatives, which combined with HA protein showed high anti-influenza virus activity (Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.20(2010): 3507–3510).
  • WO2013/074965 reports that aminoalkylphenol ethers are used as HA inhibitors for influenza treatment.
  • WO2018/141854 reports a series of piperazine derivatives, which can be used to prevent and treat influenza by binding to the conserved region of HA.
  • WO2011/147199 discloses high-throughput and virtual screening methods that can identify potential antiviral agents, which are used to identify compounds that inhibit viral infection by binding to viral nucleoprotein. But so far, no HA small molecule inhibitor has entered the clinical stage. However, oral small molecules are superior to antibodies in terms of development cost and administration methods, and can be used for prevention and treatment, and are better than vaccines and antibodies for the population. Therefore, for the treatment of influenza, it is very necessary to develop more effective and safer small molecule drugs targeting HA.
  • the purpose of the present invention is to provide a novel anti-influenza virus compound, its isomer, or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (I), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , and Y 5 are each independently selected from: C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl,
  • L 1 is missing, or selected from: bond, C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl,
  • the heterocyclic group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is optionally substituted by 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • L 2 is missing, or selected from bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; b and c are each independently selected from 0 or 1; b'and c'are each independently Selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5 or 6; R 5 , R 6, and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is missing, or selected from: bond
  • Y 1 , Y 2 , and Y 3 are each independently selected from 5-15 membered heteroaryl, C 5-15 aryl, 3-12 membered heterocyclic group or C 3-12 carbocyclic ring base.
  • Y 4 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group, C 3-12 carbocyclyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl.
  • Y 5 is selected from 3-12 membered heterocyclic group, C 3-12 carbocyclic group, 5-15 membered heteroaryl, C 5-15 aryl,
  • Y 1 is selected from 5-10 membered heteroaryl, C 5-10 aryl, or 3-8 membered heterocyclic group.
  • Y 2 is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl.
  • Y 3 is selected from C 3-12 carbocyclic group, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group, or 5-10 membered heteroaryl group.
  • Y 4 is selected from C 5-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, C 2-8 alkenyl, or C 2-8 alkynyl.
  • Y 5 is selected from 3-8 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl,
  • the present invention provides a compound represented by formula (II), its isomer or pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A is a 3-8 membered heterocyclic group, a 5-8 membered heteroaryl group or a C 5-10 aryl group;
  • Ring B is a C 5-10 aryl group, a 5-8 membered heteroaryl group, a 3-8 membered heterocyclic group or a C 3-8 carbocyclic group.
  • X 3 , X 4 , X 5 , X 6 , X 7 , X 9 , X 12 , X 12 ′, X 16 , X 17 , and X 18 are each independently selected from C, NR 11 , O or S;
  • X 8 , X 10 , X 11 , X 13 , X 14 , X 15 , and X 19 are each independently selected from C or N;
  • the present invention provides a compound represented by formula (III), its isomer or pharmaceutically acceptable salt:
  • R 12 is selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group.
  • R 12 is optionally substituted with 0-5 groups selected from:
  • t is selected from 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Y 1 is selected from: X 20 , X 22 , X 24 , and X 25 are each independently selected from bond, C, O, NR 2 or S; e is 0 or 1; X 21 , X 23 , and X 26 are selected from C or NR 2 .
  • Y 2 is selected from: C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the aryl or heteroaryl is optionally substituted by 0-5 selected from the following Group substitution: cyano, hydroxy, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • Y 2 is selected from: C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the aryl or heteroaryl is optionally substituted by 0-5 selected from the following Group substitution: halogen, cyano, hydroxy, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl.
  • Y 2 is selected from X 27 , X 28 , X 29 , X 30 , X 31 , X 32 , X 33 , X 35 , X 36 , X 37 are selected from CR 16 or N;
  • R 14 and R 15 together with the connected atoms form a C 3-8 carbocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group.
  • Y 2 is selected from X 27 , X 27' , X 28 , X 29 , X 30 , X 31 , X 32 , X 33 , X 35 , X 36 , X 37 are selected from CR 16 or N;
  • R 14 and R 15 together with the connected atoms form a C 3-8 carbocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic group or a 5-10 membered heteroaryl group.
  • the present invention provides a compound represented by formula (IV), its isomers or pharmaceutically acceptable salts:
  • the present invention provides a compound represented by formula (V), its isomers or pharmaceutically acceptable salts:
  • X 38 , X 39 , and X 40 are each independently selected from: CR 23 R 23a , NR 24 , O or S;
  • f, g, and h are each independently selected from: 0, 1 or 2;
  • R 18 , R 18a , R 19 , R 19a , R 20 , R 20a , R 21 , R 21a , R 22 , R 23 , R 23a , R 24 are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, nitro Group, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group.
  • R 19 or R 19a is missing.
  • R 22 is missing.
  • R 18 /R 18a together with the attached atoms form a carbonyl group, a C 3-8 carbocyclic group, or a 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 19 /R 19a together with the attached atoms form a carbonyl group, a C 3-8 carbocyclic group, or a 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 20 /R 20a together with the attached atoms form a carbonyl group, a C 3-8 carbocyclic group, or a 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 21 /R 21a together with the attached atoms form a carbonyl group, a C 3-8 carbocyclic group, or a 3-8 membered heterocyclic group.
  • R 18 /R 19 together with the attached atoms form a C 3-8 carbocyclic group.
  • R 20 /R 21 together with the attached atoms form a C 3-8 carbocyclic group.
  • R 18 and R 20 together form j is selected from 0, 1, or 2.
  • R 19 and R 21 together form j is selected from 0, 1, or 2.
  • R 19 and R 20 together form j is selected from 0, 1, or 2.
  • Y 3 is selected from: X 41 and X 42 are each independently selected from: CR 25 R 25a , NR 26 , O or S; k, k', l, l'are each independently selected from: 0 or 1;
  • R 25 , R 25a , and R 26 are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group.
  • Y 3 is selected from
  • p, m, n, r, and p' are each independently selected from 0, 1, 2; m'is selected from 1 or 2;
  • X 43 and X 44 are each independently selected from: CR 27 R 27a , NR 28 , O or S;
  • Ring C is a C 3-8 carbocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic group or a C 5-10 aryl group;
  • R 27 , R 27a , and R 28 are each independently selected from halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkane base, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group.
  • R 19 and R 19a together with the attached carbon atom form a carbonyl group.
  • Y 3 is selected from
  • Y 3 is selected from
  • Y 5 is selected from 6-membered heteroaryl, 3-8 membered heterocyclic group, C 1-8 alkoxyphosphoryl, C 1-8 alkoxy amide, cyano amide, triazole or tetrazole.
  • the above-mentioned triazole or tetrazole is optionally substituted with 1-5 substituents selected from the following: C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, 3-8 Membered heterocyclic group, C 3-8 cycloalkyl group, amido group, C 5-10 aryl group, 5-10 membered heteroaryl group.
  • R 5 is selected from H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • L 2 is selected from bond
  • L 3 is missing.
  • L 3 is selected from bond
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H, halogen, C 1-8 alkyl, or C 1-8 haloalkyl.
  • L 3 is And the N terminal is connected to Y 4 , and the C terminal is connected to Y 5 ;
  • R 8 , R 9 , and R 10 are each independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • R 22 is selected from halogen, hydroxyl, CN, C 1-8 alkyl, or C 1-8 haloalkyl.
  • Y 2 is missing, or is selected from C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said Y 2 is optionally substituted with 0-5 substituents selected from the following: CN, C 1-8 haloalkane Group, C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • the present invention provides a compound represented by formula (VI), its isomers or pharmaceutically acceptable salts:
  • R 29 is selected from: H, C 1-8 haloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 3-8 cycloalkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • X 45 , X 46 , and X 47 are each independently selected from: CR 31 or N;
  • R 30 and R 31 are each independently selected from: H, CN, halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, C 3- 8 cycloalkyl or C 2-8 alkenyl.
  • Y 1 is selected from:
  • Y 2 is selected from:
  • Y 3 is selected from:
  • Y 4 is selected from: phenyl, o-fluorophenyl, m-fluorophenyl, p-fluorophenyl,
  • Y 5 is selected from:
  • L 1 is selected from: bond.
  • L 2 is selected from: carbonyl.
  • L 3 is selected from: CH.
  • the present invention relates to a compound represented by formula (VII), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • R 12 in the compound represented by (VII), its isomers, or pharmaceutically acceptable salts thereof is selected from C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, C 1-6 Alkoxy-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl-C(O)-NH- or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above groups may be further Substituted by 0-3 groups selected from the group consisting of halogen or 3-8 membered heterocyclyl; in certain embodiments, R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • Y 3 is selected from piperazinyl or In certain embodiments Y 3 is selected from piperazinylene;
  • R 29 is selected from C 1-6 alkyl or halo C 1-6 alkyl; in some embodiments, R 29 is selected from methyl, fluoroethyl or difluoromethyl;
  • R 30 is selected from H or halogen; in some embodiments, R 30 is selected from H.
  • the present invention also discloses the compound represented by formula (VIII), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • X 20 , X 22 , X 24 , and X 25 are each independently selected from bond, C, O, NR 2 or S;
  • e is 0 or 1;
  • X 21 , X 23 , and X 26 are selected from C or NR 2 ;
  • Y 2 , Y 3 , Y 4 , and Y 5 are each independently selected from: C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 2 -8 alkenyl, C 2-8 alkynyl,
  • X 1 is selected from P or S;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; a is 0 or 1;
  • the membered heteroaryl group, the above-mentioned substituents are optionally further substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl; Or R 1 is missing;
  • L 1 is missing, or selected from: bond, C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl,
  • the heterocyclic group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is optionally substituted by 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • L 2 is missing, or selected from bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ;
  • b and c are independently selected from 0 or 1; b'and c'are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is missing, or selected from: bond
  • d is an integer selected from 1-6;
  • Y 1 is selected from The above groups are optionally substituted with 0-5 substituents selected from the group consisting of acetamido, and the definition of other groups is consistent with scheme 1.
  • L 1 is selected from a bond, and the definition of other groups is consistent with Scheme 1.
  • L 2 is selected from The definitions of other groups are consistent with scheme 1.
  • L 3 is selected from The definitions of other groups are consistent with scheme 1.
  • Y 2 is selected from phenyl or In certain embodiments, Y 2 is selected from phenyl; in certain embodiments, Y 2 is selected from The definition of other groups is consistent with scheme 1.
  • Y 3 is selected from The definitions of other groups are consistent with scheme 1.
  • Y 4 is selected from phenyl, and the definition of other groups is consistent with scheme 1.
  • Y 5 is selected from or In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from The definition of other groups is consistent with scheme 1.
  • L 1 is selected from bonds and L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from phenyl or Y 3 is selected from Y 4 is selected from phenyl, Y 5 is selected from or ,
  • the definition of Y 1 is the same as that of Scheme 1.
  • L 1 is selected from bonds and L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 3 is selected from Y 4 is selected from phenyl, Y 5 is selected from Y 1 is selected from And optionally substituted by 0-5 substituents selected from the following: acetylamino.
  • Y 3 is selected from:
  • X 41 and X 42 are each independently selected from: CR 25 R 25a , NR 26 , O or S;
  • k, k', l, and l' are each independently selected from: 0 or 1;
  • R 25 , R 25a , and R 26 are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • Y 1 , Y 2 , Y 4 , and Y 5 are each independently selected from: C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 2 -8 alkenyl, C 2-8 alkynyl,
  • X 1 is selected from P or S;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; a is 0 or 1;
  • the membered heteroaryl group, the above-mentioned substituents are optionally further substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl; Or R 1 is missing;
  • L 1 is missing, or selected from: bond, C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl,
  • the heterocyclic group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is optionally substituted by 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • L 2 is missing, or selected from bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ;
  • b and c are independently selected from 0 or 1; b'and c'are independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is missing, or selected from: bond
  • d is an integer selected from 1-6;
  • L 1 is selected from the bond, and the definition of other groups is consistent with Scheme 2.
  • L 2 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • L 3 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • Y 2 is selected from phenyl or The definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • Y 1 is selected from Optional by acetamido, cyclopropylcarboxamide or Substitution; In certain embodiments, Y 1 is optionally substituted with acetamido; in certain embodiments, Y 1 is optionally substituted with cyclopropylcarboxamido; in certain embodiments, Y 1 is optionally substituted with Substitution; the definition of other groups is consistent with scheme two.
  • Y 4 is selected from phenyl, and the definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • Y 5 is selected from or In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • L 1 is selected from bonds and L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from phenyl or Y 4 is selected from phenyl, Y 5 is selected from or
  • the definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • L 1 is selected from bonds and L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 4 is selected from phenyl, Y 5 is selected from Y 1 is selected from Y 1 is optionally acetylamino, cyclopropylformamide or Instead, the definition of Y 3 is the same as that of Scheme 2.
  • Y 3 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 2.
  • Y 3 is selected from L 1 is selected from bond
  • L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 4 is selected from phenyl
  • Y 5 is selected from Y 1 is selected from
  • Y 3 is selected from L 1 is selected from bond
  • L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 4 is selected from phenyl
  • Y 5 is selected from Y 1 is selected from
  • Y 1 is optionally substituted with 0-3 following groups: acetylamino.
  • Y 3 may also be selected from The other groups are consistent with scheme two.
  • Y 3 is selected from L 1 is selected from bond
  • L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 4 is selected from phenyl
  • Y 5 is selected from Y 1 is selected from
  • Y 3 is selected from L 1 is selected from bond
  • L 2 is selected from L 3 is selected from Y 2 is selected from Y 4 is selected from phenyl
  • Y 5 is selected from Y 1 is selected from
  • Y 1 is optionally substituted with 0-3 following groups: acetylamino.
  • L 3 is And the N terminal is connected to Y 4 , and the C terminal is connected to Y 5 ;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , and Y 5 are each independently selected from: C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group , C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl,
  • X 1 is selected from P or S;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; a is 0 or 1;
  • the membered heteroaryl group, the above-mentioned substituents are optionally further substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl; Or R 1 is missing;
  • L 1 is missing, or selected from: bond, C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl,
  • the heterocyclic group, cycloalkyl group, aryl group or heteroaryl group is optionally substituted by 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxyl, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • L 2 is missing, or selected from bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; b and c are each independently selected from 0 or 1; b'and c'are each independently Selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5 or 6; R 5 , R 6, and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • d is selected from an integer of 1-6.
  • L 1 is selected from a bond, and other groups are consistent with Scheme 3.
  • L 2 is selected from Other groups are consistent with scheme three.
  • Y 2 is selected from phenyl or In certain embodiments, Y 2 is selected from phenyl; in certain embodiments, Y 2 is selected from Other groups are consistent with scheme three.
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by acetamido; other groups are consistent with scheme three.
  • Y 4 is selected from phenyl, and other groups are consistent with Scheme 3.
  • Y 5 is selected from or In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from In certain embodiments, Y 5 is selected from Other groups are consistent with scheme three.
  • L 1 is selected from bonds and L 2 is selected from Y 1 is selected from Optionally substituted by acetamido, Y 2 is selected from phenyl or Y 3 is selected from or Y 4 is selected from phenyl, Y 5 is selected from or
  • the definition of L 3 is the same as that of Scheme 3.
  • L 3 is And the N-terminal is connected to Y 4 , and the C-terminal is connected to Y 5 ; other group definitions are the same as in Scheme 3.
  • R 12 is selected from C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, C 1-6 alkoxy-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl-C(O)-NH- Or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above group is optionally further substituted by 0-3 groups selected from the following: halogen or 3-8 membered heterocyclic group;
  • R 12 is selected from C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl-C( O)-NH- or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above group is optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen; in certain embodiments Where R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, C 1-6 alkyl-C(O)-NH- or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above group
  • q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5; in some embodiments, q is selected from 0 or 1; in some embodiments, q is selected from 0;
  • Y 3 is selected from piperazinyl or In certain embodiments, Y 3 is selected from piperazinylene; in certain embodiments, Y 3 is selected from
  • R 29 is selected from halo C 1-6 alkyl; in certain embodiments, R 29 is selected from difluoromethyl or fluoroethyl; in certain embodiments, R 29 is selected from difluoromethyl; In certain embodiments, R 29 is selected from fluoroethyl;
  • R 30 is selected from H or halogen; in certain embodiments, R 30 is selected from H.
  • the fourth aspect of the present invention in some embodiments, relates to a compound represented by the general formula (VII), its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 12 is selected from C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclic group, C 1-6 alkoxy-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl-C(O)-NH- Or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above group is optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen or 3-8 membered heterocyclic group;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5;
  • Y 3 is selected from piperazinyl or
  • R 29 is selected from halogenated C 1-6 alkyl
  • R 30 is selected from H or halogen.
  • R 12 is selected from C 1-8 alkoxy, 3-8 membered heterocyclyl, C 1-6 alkoxy-C(O)-NH-, C 1-6 alkyl- C(O)-NH- or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above groups are optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen; in some In an embodiment, R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, C 1-6 alkyl-C(O)-NH- or C 3-8 cycloalkyl-C(O)-NH-, the above groups Optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen; in certain embodiments, R 12 is selected from C 1-6 alkyl-C(O)-NH- or C 3-8 Cycloalkyl-C(O)-NH-, the above-mentioned groups are optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen; in certain embodiments, R 12 is selected from C
  • R 12 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 4.
  • R 12 is selected from The definition of other groups is the same as in Scheme 4.
  • q is selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5;
  • Y 3 is selected from piperazinylene
  • R 29 is selected from difluoromethyl
  • R 30 is selected from H.
  • q is selected from 0, and other group definitions are consistent with Scheme 4.
  • R 12 is selected from , Or R 12 is selected from
  • q is selected from 0;
  • Y 3 is selected from piperazinylene
  • R 29 is selected from difluoromethyl
  • R 30 is selected from H.
  • R 12 is selected from Or R 12 is selected from
  • q is selected from 0;
  • Y 3 is selected from piperazinylene
  • R 29 is selected from difluoromethyl
  • R 30 is selected from H. In certain embodiments, R 12 is selected from Or R 12 is selected from
  • q is selected from 0;
  • Y 3 is selected from piperazinylene
  • R 29 is selected from difluoromethyl
  • R 30 is selected from H.
  • the fifth aspect of the present invention relates to a compound represented by general formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally further substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group, the The aryl, heteroaryl, and heterocyclic groups of are optionally further substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from 5-15 membered heteroaryl and 3-12 membered heterocyclyl, The heteroaryl and heterocyclic groups are optionally further substituted with 0-5 R y1 ; in some embodiments, Y 1 is selected from 5-15 membered heteroaryl groups, and the heteroaryl groups are optionally further substituted Is substituted with 0-5 R y1
  • Y 1 is selected from phenyl, Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from phenyl or Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from phenyl or Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from phenyl or Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-5 R y1;
  • Y 2 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y2 ; in certain embodiments, Y 2 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, the The aryl, heteroaryl, and heterocyclyl groups of are optionally substituted with 0-5 R y2 ; in certain embodiments, Y 2 is selected from 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, The heteroaryl and heterocyclic groups are optionally substituted with 0-5 R y2 ; in certain embodiments, Y 2 is selected from 5-15 membered heteroaryl groups, and the heteroaryl groups are optionally Is substituted with 0-5 R y2 ; in certain embodiments
  • Y 3 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y3 ; in certain embodiments, Y 3 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, the The aryl, heteroaryl, and heterocyclyl groups of are optionally substituted with 0-5 R y3 ; in certain embodiments, Y 3 is selected from 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, The heteroaryl and heterocyclic groups are optionally substituted with 0-5 R y3 ; in some embodiments, Y 3 is selected from 3-12 membered heterocyclic groups, the heteroaryl and heterocyclic groups The group is optionally substituted with 0-5 R y3 ; in
  • Y 4 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, so The aforementioned carbocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkenyl, and alkynyl groups are optionally substituted with 0-5 R y4 ; in certain embodiments, Y 4 is selected from C 3-12 carbon Cyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, heterocyclic group are optionally 0-5 A R y4 substitution; in some embodiments, Y 4 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, the aryl, heteroaryl, hetero The cyclic group is optionally substituted with
  • Y 5 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, -C (O) NHOCH 3 , -C (O) NHCN, -P(O)(OCH 3 ) 2 , -C(O)OCH 2 CH 3 , the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, and heterocyclic group are optionally substituted with 0-5 R y5;
  • Y 5 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group, and the aryl, heteroaryl, heterocyclic group are optionally Is substituted by 0-5 R y5 ; in certain embodiments, Y 5 is selected from 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, said heteroaryl and heterocyclic group are optionally 0-5 R y5 is substituted; in certain embodiments,
  • R y3 and the atoms on the Y 3 ring form a C 3-8 cycloalkyl group, and in certain embodiments form a cyclopropyl group; or,
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • R 12 is selected from:
  • heterocyclic group C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from:
  • R 12 is selected from:
  • R 12 is selected from:
  • R 12 is selected from:
  • R 12 is selected from acetamido
  • R 12 is selected from acetamido, In certain embodiments, R 12 is selected from acetamido; in certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from
  • X 1 is selected from P or S; in certain embodiments, X 1 is selected from P;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S; in certain embodiments, X 2 is selected from C;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S; in some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O; In some embodiments, L 4 is each independently selected from bond, NR 2 , O; In some embodiments, L 4 is each independently selected from bond, NR 2 , CR 3 R 4 ; In some embodiments, L 4 is each independently selected from CR 3 R 4 ; In some embodiments, L 4 is each independently selected from O; In some embodiments, L 4 is each independently selected from In some embodiments, each L 4 is independently selected from NR 2 ; in some embodiments, each L 5 is independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O; in some embodiments In the scheme, L 5 is each independently selected from: NR 2 , O; in some embodiments, L 5 is each independently selected from: bond, NR 2 ; in some embodiments, L 5 is each independently selected
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; in certain embodiments, X A is selected from O;
  • a is 0 or 1; in some embodiments, a is 1; in some embodiments, a is 0;
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is optionally further selected from 0-5 groups selected from the following groups Group substitution: halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl; in some embodiments, R 1a , R 2 , R 2a , R 3 , R 4 are each independently Is selected from: H,
  • L 1 is selected from bond, -(CR 6 ) t -NR 5 -(CR 7 ) t'- , C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl or Heteroaryl groups are optionally substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments, L 1 is selected from bond , -(CR 6 ) t -NR 5 -(CR 7 ) t'- , C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, C 3-8 cycloalkyl, the alkynyl, alkenyl, and cycloalkyl are optionally substituted with 0
  • t, t'are selected from 0, 1, 2, 3; in some embodiments, t, t'are selected from 0, 1;
  • L 2 is selected from the bond, In certain embodiments, L 2 is selected from In certain embodiments, L 2 is selected from a carbonyl group; in certain embodiments, L 2 is selected from a bond;
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; in certain embodiments, L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently Is selected from bond, NR 5 ; in some embodiments, L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond;
  • b and c are each independently selected from 0 or 1; in some embodiments, b and c are each independently selected from 0;
  • b'and c'are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6; in some embodiments, b'and c'are each independently selected from 0, 1; in some embodiments Where b'and c'are independently selected from 0;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3- 8 -cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, or 3-8 membered heterocyclyl; in certain embodiments, R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from: H , Halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl; in some embodiments, R 5 is each independently selected from: H, C 1-8 alkyl, R 6 and R 7 are each independently selected From: H, halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments, R 5 is each independently selected from: H, R 6 and R 7 are each independently selected from: H, Halogen, C 1-8 alkyl; in certain embodiments, R 5 is each independently selected from: H, C 1
  • L 3 is selected from the key, In certain embodiments, L 3 is selected from In certain embodiments, L 3 is selected from
  • d is selected from an integer of 1-6; in certain embodiments, d is selected from 1;
  • L 1 , L 2 , and L 3 are not keys at the same time
  • Y 1 is selected from X y1 is O or S
  • L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 2 is selected from X y2 is C or N
  • Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 1 is substituted with 0 R y1
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide
  • Y 5 is not selected from the following groups:
  • R 12 -Y 1 is selected from L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 5 is selected from
  • Y 2 does not choose the following groups:
  • the fifth aspect of the present invention in some embodiments, it relates to a compound represented by the general formula (I-a), its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally further substituted with 0-5 R y1 ;
  • Y 2 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y2 ;
  • Y 3 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y3 ;
  • Y 4 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, so The carbocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above are optionally substituted with 0-5 R y4;
  • Y 5 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, -C (O) NHOCH 3 , -C (O) NHCN, -P(O)(OCH 3 ) 2 , -C(O)OCH 2 CH 3 , the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, and heterocyclic group are optionally substituted with 0-5 R y5;
  • R y3 and Y 3 ring atoms form a C 3-8 cycloalkyl group
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 1 is selected from P or S;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; a is 0 or 1;
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is optionally further selected from 0-5 groups selected from the following groups Group substitution: halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl;
  • L 1 is selected from bond, -(CR 6 ) t -NR 5 -(CR 7 ) t'- , C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl or Heteroaryl groups are optionally substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • t and t' are selected from 0, 1, 2, 3;
  • L 2 is selected from the bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; b and c are each independently selected from 0 or 1; b'and c'are each independently Selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5 or 6; R 5 , R 6, and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is selected from the key
  • L 1 , L 2 , and L 3 are not keys at the same time
  • Y 1 is selected from X y1 is O or S
  • L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 2 is selected from X y2 is C or N
  • Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 1 is substituted with 0 R y1
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide
  • Y 5 is not selected from the following groups:
  • R 12 -Y 1 is selected from L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 5 is selected from
  • Y 2 does not choose the following groups:
  • Y 5 is selected from 5-15 membered heteroaryl groups and 3-12 membered heterocyclic groups.
  • the heteroaryl groups and heterocyclic groups are optionally substituted with 0-5 R y5 .
  • Other group definitions are consistent with the present invention. Five unanimous.
  • the sixth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, having the structure of formula (I-1),
  • Y 3 is selected from 3-12 membered heterocyclic group, 5-15 membered heteroaryl group, 5-12 membered ring, 5-12 membered spiro ring or 5-12 membered bridged ring, said heterocyclic group, heteroaryl Group, fused ring, spiro ring, and bridged ring are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments , Y 3 is selected from a 3-12 membered heterocyclic group, and the heterocyclic group is optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; In certain embodiments, Y 3 is selected from 5-12 membered fused ring, 5-12 membered spiro ring, or 5-12 membered bridged ring, and said fused ring, spiro
  • Y 3 is selected from
  • Y 4 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group, C 3-12 carbocyclic group, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl, so The aryl, heteroaryl, heterocyclyl, carbocyclyl, alkenyl or alkynyl group may be further substituted with 0 to 3 groups below: halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl or C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments, Y 4 is selected from C 5-15 aryl, optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, cyano, C 1 -8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or C 1-8 haloalkyl; in some embodiments, Y 4 is selected from phenyl, optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, cyano Group, C 1-8 alkyl
  • R y1 is selected from H, halogen, cyano, or C 1-8 alkyl; in certain embodiments, R y1 is selected from H, halogen; in certain embodiments, R y1 is selected from H;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: O, NR 2 or CR 3 R 4 ; in some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: O, NR 2 ;
  • X A is selected from O, S; in some embodiments, X A is selected from O;
  • a is 0 or 1; in some embodiments, a is 0; in some embodiments, a is 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, said optionally further substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of halogen, C 1-8 alkyl , C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl; in some embodiments, R 2 , R 3 , R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl, C 3 -8 cycloalkyl, said alkyl and cycloalkyl are optionally further substituted with 0-3 groups selected from the following: halogen; in certain embodiments, R 2 is each independently selected from: H, C 1-8 alkyl, R 3 and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl
  • L 8 and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; in some embodiments, L 8 and L 9 are each independently selected from bond, NR 5 , O, or CR 6 R 7 ; In some embodiments, L 8 and L 9 are each independently selected from bond, NR 5 ; in some embodiments, L 8 is each independently selected from bond, and L 9 is each independently selected from bond, NR 5 ;
  • c is selected from 1;
  • c's are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, or 3-8 membered heterocyclyl; in some embodiments, R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from H, halogen, C 1-8 alkyl; in certain embodiments, R 5 is each independently selected from H, C 1-8 alkyl, and R 6 and R 7 are each independently selected from H, halogen, and C 1-8 alkyl; In certain embodiments, R 5 is each independently selected from H, C 1-8 alkyl, R 6 , R 7 are each independently selected from H, C 1-8 alkyl; in some embodiments, R 5 , R 6 and R 7 are each independently selected from H;
  • L 3 is selected from the key, In certain embodiments, L 3 is selected from
  • d is selected from an integer of 1-6; in certain embodiments, d is selected from 1;
  • Y 3 is not selected from piperazinyl.
  • the sixth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-1), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
  • Y 3 is selected from a 3-12 membered heterocyclic group, a 5-12 membered ring, a 5-12 membered spiro ring or a 5-12 membered bridged ring, and the heterocyclic group, a combined ring, a spiro ring, and a bridged ring are optional It is further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • Y 4 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group, C 3-12 carbocyclic group, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl, so
  • the aryl, heteroaryl, heterocyclyl, carbocyclyl, alkenyl or alkynyl group may be further substituted with 0 to 3 groups below: halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • R y1 is selected from H, halogen, cyano or C 1-8 alkyl
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: O, NR 2 or CR 3 R 4 ;
  • X A is selected from O, S;
  • a is 0 or 1
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl, 3- 8-membered heterocyclic group, C 5-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, said optionally further substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of halogen, C 1-8 alkyl , C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl;
  • L 2 is selected from the bond
  • L 8 and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ;
  • c is selected from 1;
  • c's are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 Cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is selected from the key
  • d is an integer selected from 1-6;
  • Y 3 is not selected from piperazinyl.
  • the seventh aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-1), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, Y 3 is selected from The above groups can be optionally substituted with 0-3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • p, m, n, s, s', r', r", n', r, p', p" are each independently selected from 0, 1, 2; m'is selected from 1 or 2;
  • k, k', l, and l' are each independently selected from: 0 or 1;
  • X 43 and X 44 are each independently selected from: CR 27 R 27a or NR 28 ;
  • X 39 and X 40 are each independently selected from: CR 23 R 23a or NR 24 ;
  • X 45 and X 46 are each independently selected from: CR 23 R 23a or NR 24 ;
  • Ring C is a C 3-8 carbocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic group or a C 5-10 aryl group;
  • R 23 , R 23a and R 24 are each independently selected from H, halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • R 27 , R 27a , and R 28 are each independently selected from H, halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • Y 3 is not selected from piperazinyl; the definition of other groups is consistent with the sixth scheme of the present invention.
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl, other groups are consistent with the sixth aspect of the present invention; or others The group is consistent with the seventh scheme of the present invention.
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxyl, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; other groups are consistent with the sixth aspect of the present invention.
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxyl, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; other groups are consistent with the sixth aspect of the present invention.
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxyl, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl; other groups are consistent with the sixth aspect of the present invention.
  • L 2 is selected from carbonyl
  • L 3 is selected from
  • R 12 is selected from acetamido, cyclopropylacetamido, fluorocyclopropylacetamido or
  • R y1 is selected from H, and the definition of Y 3 is the same as in Scheme 6; or the definition of Y 3 is the same as Scheme 7.
  • L 3 is selected from R 12 is selected from acetamido, cyclopropylacetamido, fluorocyclopropylacetamido or
  • R y1 is selected from H
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • L 3 is selected from R 12 is selected from acetamido, cyclopropylacetamido, fluorocyclopropylacetamido or
  • R y1 is selected from H
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • L 3 is selected from R 12 is selected from acetamido, cyclopropylacetamido, fluorocyclopropylacetamido or
  • R y1 is selected from H
  • Y 3 is selected from
  • the eighth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-a), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Y 4 is selected from phenyl, optionally substituted with 0-5 R y4;
  • Y 5 is selected from tetrazolyl, The tetrazolium is further substituted by difluoromethyl, fluoroethyl and hydroxymethyl, and the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • the ninth aspect of the present invention relates to the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which have the structure of formula (I-2),
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from C 5-15 aryl, 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, said Aryl, heteroaryl, and heterocyclyl are optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclyl, the The heteroaryl and heterocyclyl groups are optionally substituted with 0-5 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from phenyl, The above groups are optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from In certain embodiments,
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group; in some embodiments, R y1 is together with R y2 and L 1 form
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S; in some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, O, NR 2 In some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 ; In some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: O, NR 2 ; in some In an embodiment, L 4 and L 5 are each independently selected from: NR 2 ;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1; in some embodiments, X A is selected from O;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl, or C 1-8 haloalkyl; in some embodiments, R 2 is each independently selected from: H, C 1-8 alkyl, R 3 and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl, or C 1-8 haloalkyl; In certain embodiments, R 2 is each independently selected from: H, C 1-8 alkyl, R 3 , R 4 are each independently selected from: H, C 1-8 alkyl; in certain embodiments, R 2 is each independently selected from: H, R 3 , R 4 are independently selected from H;
  • the ninth aspect of the present invention in certain embodiments, it relates to a compound represented by formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which have the structure of formula (I-2),
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • Y 3 is selected from In certain embodiments, Y 3 is selected from In certain embodiments, Y 3 is selected from In certain embodiments, Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from In certain embodiments, Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond, In certain embodiments, L 1 is selected from bond, In certain embodiments, L 1 is selected from a bond;
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • Y 3 is selected from In certain embodiments, Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from In certain embodiments, Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • Y 1 is selected from phenyl The above groups are optionally substituted with 0-3 R y1 ; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form the following structure:
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from In certain embodiments, Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • Y 2 and L 1 are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 2 is selected from In certain embodiments, Y 2 is selected from
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • L 1 and Y 3 are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • Y 2 and Y 3 are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 1 is selected from:
  • R y1, R y2 and L 1 together form the following structure:
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 3 is selected from
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • Y 2 and L 1 groups are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 2 is selected from
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • Y 3 and L 1 groups are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • Y 2 and Y 3 groups are consistent with the ninth scheme of the present invention.
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 1 is selected from The above groups are optionally substituted with 0-3 R y1 ; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form the following structure:
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from
  • R 1 is selected from C 1-8 cycloalkyl, and in certain embodiments R 1 is selected from cyclopropyl;
  • R 2 is selected from H or C 1-8 alkyl
  • Y 1 is selected from Is optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • R 12 is selected from 5-10 membered heteroaryl groups, said heteroaryl groups are optionally substituted with 0-3 of the following groups: C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments , R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from 5-10 membered heteroaryl groups, said heteroaryl groups are optionally substituted with 0-3 of the following groups: C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl; in certain embodiments , R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from 5-10 membered heteroaryl groups, said heteroaryl groups are optionally substituted with 0-3 of the following groups: C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • Y 3 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • L 1 is selected from the bond
  • the tenth aspect of the present invention relates to the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein:
  • R 1 is selected from C 3-8 cycloalkyl, said cycloalkyl is optionally further substituted with 0-3 halogen groups;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl
  • the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention have the structures of formula (I-3) and formula (I-3-1),
  • R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group,
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from
  • R 1 is selected from C 3-8 cycloalkyl, said cycloalkyl is optionally further substituted with 0-3 halogen groups; in certain embodiments, R 1 is selected from cyclopropyl, said Cyclopropyl is optionally further substituted with 0-3 halogen groups;
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y5 is selected from methyl, difluoromethyl, fluoroethyl; In certain embodiments, R y5 is selected from methyl and difluoromethyl; in certain embodiments, R y5 is selected from methyl; in certain embodiments, R y5 is selected from difluoromethyl;
  • u is selected from 0, 1 or 2; in some embodiments, u is selected from 0 or 1; in some embodiments, u is selected from 0.
  • R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group,
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkane base;
  • u is selected from 0, 1, or 2.
  • R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group,
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkane base;
  • u is selected from 0, 1, or 2.
  • R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from In certain embodiments, R 12 is selected from
  • R y1 is selected from F, methyl, difluoromethyl or trifluoromethyl
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y5 is selected from methyl, difluoromethyl, fluoroethyl; In certain embodiments, R y5 is selected from methyl and difluoromethyl; in certain embodiments, R y5 is selected from methyl; in certain embodiments, R y5 is selected from difluoromethyl;
  • u is selected from 0, 1 or 2; in some embodiments, u is selected from 0 or 1; in some embodiments, u is selected from 0.
  • R 12 is selected from 3-8 membered heterocyclic group, 5-10 membered heteroaryl group or
  • R 1 is selected from C 3-8 cycloalkyl, said cycloalkyl is optionally further substituted with 0-3 halogen groups;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y5 is selected from methyl, difluoromethyl, fluoroethyl; In certain embodiments, R y5 is selected from methyl and difluoromethyl; in certain embodiments, R y5 is selected from methyl; in certain embodiments, R y5 is selected from difluoromethyl;
  • u is selected from 0, 1 or 2; in some embodiments, u is selected from 0 or 1; in some embodiments, u is selected from 0.
  • the eleventh aspect of the present invention relates to the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, having the structure of formula (I-4), wherein
  • R 12 is selected from cyano, C 1-8 alkoxy, The alkoxy group is optionally substituted with 0-5 halogen substituents; in certain embodiments, R 12 is selected from C 1-8 alkoxy, The alkoxy group is optionally substituted with 0-5 halogen substituents; in certain embodiments, R 12 is selected from
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: NR 2 , CR 3 R 4 or O; in some embodiments, L 4 and L 5 are each independently selected from: NR 2 or O;
  • X A is selected from O; a is 0 or 1; a'is each independently selected from 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H or C 1-8 alkyl; in certain embodiments, R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H;
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, or C 1-8 alkoxy; in some embodiments, R y2 is selected from halogen, cyano, methyl; In certain embodiments, R y2 is selected from cyano;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy or C 3-8 cycloalkyl; in some embodiments, R y4 is selected from Halogen, cyano, methoxy, trifluoromethyl;
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, R y5 is selected from methyl;
  • R L3 is selected from H
  • v, v', v" are each independently selected from 0, 1 or 2; in some embodiments, v, v', v" are each independently selected from 0, 1;
  • R y5 is selected from methyl
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide, methylamino or N,N-
  • R L3 is not selected from H or v, v', v" are not 0 at the same time;
  • the eleventh aspect of the present invention relates to the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, having the structure of formula (I-4), wherein
  • R 12 is selected from cyano, C 1-8 alkoxy, The alkoxy group is optionally substituted with 0-5 halogen substituents;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: NR 2 , CR 3 R 4 or O;
  • X A is selected from O; a is 0 or 1;
  • a' is independently selected from 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H or C 1-8 alkyl;
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy or C 3-8 cycloalkyl;
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl
  • R L3 is selected from H
  • v, v', v" are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R y5 is selected from methyl
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide, methylamino or N,N-
  • R L3 is not selected from H or v, v', v" are not 0 at the same time;
  • R 12 is selected from cyano
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy or C 3-8 cycloalkyl;
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl
  • R L3 is selected from H
  • v, v', v" are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R y5 is selected from methyl
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide, methylamino or N,N-
  • R L3 is not selected from H or v, v', v" are not 0 at the same time;
  • R 12 is selected from acetamido, C 1-8 haloalkoxy, -O-3-8 membered heterocyclic group, -C 1-8 alkyl-OC(O)NH-, -C 1-8 haloalkyl-OC (O) NH-, C 3-8 cycloalkyl-NH-, In certain embodiments, R 12 is selected from acetamido, difluoromethyloxy, oxololyloxy, methoxycarboxamido;
  • R y5 is selected from methyl
  • R L3 is selected from H
  • v'are each independently selected from 0, 1 or 2; in certain embodiments, v'are each independently selected from 0, 1;
  • v, v" are each independently selected from 0;
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, or C 3-8 cycloalkyl. In certain embodiments, R y4 is selected from halogen;
  • R y5 is selected from methyl
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide, methylamino or N,N-
  • R L3 is not selected from H or v, v', v" are not 0 at the same time;
  • R 12 is selected from methoxyformamide, difluoromethoxy or -O-oxolanyl
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy or C 3-8 cycloalkyl;
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl or C 3-8 cycloalkyl
  • R L3 is selected from H
  • v, v', v" are each independently selected from 0, 1 or 2;
  • R 12 is selected from methoxyformamide, difluoromethoxy or -O-oxolanyl
  • R y5 is selected from methyl
  • R L3 is selected from H
  • v'are each independently selected from 0, 1 or 2; in certain embodiments, v'are each independently selected from 0, 1;
  • v, v" are each independently selected from 0;
  • R y2 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl or C 1-8 alkoxy;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, or C 3-8 cycloalkyl. In certain embodiments, R y4 is selected from halogen;
  • the twelfth aspect of the present invention relates to the compound of formula (Ia), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, having formula (I-5), formula (I-6), and formula (I-7) Or the structure of formula (I-8),
  • Y 1 is selected from 5-15 membered heteroaryl, C 5-15 aryl or 3-12 membered heterocyclic group, said heteroaryl, aryl or heterocyclic group is optionally substituted by 0-3 R y1 ; In certain embodiments, Y 1 is selected from phenyl,
  • the above groups are optionally substituted with 0-3 R y1 ; in certain embodiments, Y 1 is selected from The above groups are optionally substituted with 0-3 R y1 ;
  • L 1 is selected from the bond
  • R y2 is selected from H, halogen, cyano; or
  • R y1 together with R y2 and L 1 form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group; in some embodiments, R y1 is together with R y2 and L 1
  • the following structure is formed:
  • X 47 is selected from CH or N; in certain embodiments, X 47 is selected from N;
  • Y 5 selects 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group
  • Y 5 is selected from The above groups are optionally substituted with 0-3 groups selected from the following: C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl;
  • Y 1 is not selected from Y 2 is not selected
  • Y 4 is not selected from phenyl
  • Y 5 is not selected from
  • the present invention relates to a compound of formula (Ia), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, having formula (I-5), formula (I-6), formula (I-7) or formula (I -8) Structure,
  • Y 1 is selected from 5-15 membered heteroaryl, C 5-15 aryl or 3-12 membered heterocyclic group, said heteroaryl, aryl or heterocyclic group is optionally substituted by 0-3 R y1 ;
  • L 1 is selected from the bond
  • R y2 is selected from H, halogen, cyano; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 47 is selected from CH or N;
  • Y 5 selects 5-15 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocyclic group
  • Y 1 is not selected from Y 2 is not selected
  • Y4 is not selected from phenyl
  • Y5 is not selected from
  • Y 1 is selected from phenyl, Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • Y 1 is selected from Optionally substituted by 0-3 R y1;
  • R y1 is selected from carbonyl, hydroxy or C 1-8 alkyl
  • R y2 is selected from H;
  • R y1, R y2 and L 1 together form the following structure:
  • X 47 is selected from CH or N; in certain embodiments, X 47 is selected from N;
  • Y 2 is selected from phenyl, The above groups are optionally substituted with 0-3 groups selected from the following: C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl, cyano;
  • Y 4 is selected from cyclopropylethynyl, cyclopentyl, methoxyphenyl,
  • Y 5 is selected from
  • the thirteenth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-a), its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, having the structure of formula (I-9),
  • R y5 is selected from C 1-3 alkyl, C 1-3 haloalkane, hydroxy substituted C 1-3 alkyl or C 3-8 cycloalkyl;
  • L 1 is selected from the bond.
  • the fourteenth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-9), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Y 1 is selected from
  • Y 2 is selected from
  • Y 3 is selected from
  • R y5 is selected from methyl, difluoromethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, cyclopropyl, cyclobutyl. In certain embodiments, R y5 is selected from methyl, difluoromethyl, hydroxymethyl , Cyclopropyl;
  • the fifteenth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-9), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 2 is each independently selected from: H or C 1-8 alkyl
  • the sixteenth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-9), its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • R 12 is selected from pyridyl, thiazolyl, pyrazinyl, acetamido,
  • the compound of the present invention its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein L 3 is selected from bond, methylene, halomethylene, imino,
  • L 3 is selected from bond, methylene, halomethylene, imino
  • L 1 is selected from bond, ethynyl, vinyl, azo,
  • L 3 is selected from bond, methylene, halomethylene, imino,
  • Y 1 is selected from phenyl
  • the above groups are optionally substituted with 0-5 R y1 , and the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • the compound of the present invention its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Y 1 is selected from phenyl,
  • Y 1 is selected from phenyl
  • the above groups are optionally substituted with 0-5 R y1 , and the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • R 12 is selected from acetyl, acetamido, difluoromethyloxy, cyano, pyridyl, thiazolyl, pyrrolidine Group, pyrazinyl,
  • R 12 is selected from acetyl, acetamido, difluoromethyloxy, cyano, pyridyl, thiazolyl, pyrrolidine Group, pyrazinyl,
  • R 12 is selected from acetyl, acetamido, difluoromethyloxy, cyano, pyridyl, thiazolyl, pyrrolidine Group, pyrazinyl
  • the group definition is consistent with the fifth scheme of the present invention.
  • Y 2 is selected from phenyl,
  • the above groups are optionally substituted with 0-3 R y2 ; the definition of other groups is consistent with the fifth scheme of the present invention.
  • R y2 is selected from cyano, halogen, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl, preferably cyano, F, Trifluoromethyl, difluoromethyl, methyl; the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • Y 2 is selected from phenyl, Optionally substituted by 0-3 R y2;
  • R y2 is selected from cyano, halogen, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl, preferably cyano, F, trifluoromethyl, difluoromethyl, methyl; other group definitions are consistent with the present invention Five unanimous.
  • Y 2 is selected from phenyl, Optionally substituted by 0-3 R y2 ; the definition of other groups is consistent with the fifth scheme of the present invention.
  • R y2 is selected from cyano, halogen, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl, preferably cyano, F, Trifluoromethyl, difluoromethyl, methyl; the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • Y 2 is selected from phenyl, Optionally substituted by 0-3 R y2;
  • R y2 is selected from cyano, halogen, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkyl, preferably cyano, F, trifluoromethyl, difluoromethyl, methyl; other group definitions are consistent with the present invention Five unanimous.
  • the compound of the present invention its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein Y 4 is selected from phenyl, ethynyl, cyclopentyl, ,
  • Y 4 is selected from phenyl, ethynyl, cyclopentyl, ,
  • the above groups are optionally substituted with 0-3 R y4 ; the definition of other groups is consistent with the fifth scheme of the present invention.
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 5-10 aryl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy group, C 3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, R y4 selected from F, cyano, phenyl, trifluoromethyl, methoxy, cyclopropyl; other groups of the present invention as defined Five unanimous.
  • Y 4 is selected from phenyl, ethynyl, cyclopentyl, , The above groups are optionally substituted with 0-3 R y4 ;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 5-10 aryl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, R y4 is selected from F, cyano, phenyl, trifluoromethyl, methoxy, cyclopropyl; the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • the compound of the present invention its isomers or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y 4 is selected from phenyl, and the phenyl is optionally substituted with 0-3 R y4 ;
  • R y4 is selected from halogen, cyano, C 5-10 aryl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl; in certain embodiments, R y4 is selected from F, cyano, phenyl, trifluoromethyl, methoxy, cyclopropyl; the definition of other groups is consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, preferably methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl , Difluoromethyl, fluoroethyl, oxetanyl; other group definitions are consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • R y5 is selected from C 1-8 alkyl, C 1-8 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, preferably methyl, cyclopropyl, cyclobutyl, trifluoromethyl , Difluoromethyl, fluoroethyl, oxetanyl; other group definitions are consistent with the fifth aspect of the present invention.
  • the seventeenth aspect of the present invention relates to a compound represented by general formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally further substituted with 0-5 R y1 ;
  • Y 2 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y2 ;
  • Y 3 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y3 ;
  • Y 4 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 2-8 alkenyl group, C 2-8 alkynyl group, so The carbocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, alkenyl and alkynyl groups mentioned above are optionally substituted with 0-5 R y4;
  • Y 5 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, -C (O) NHOCH 3 , -C (O) NHCN, -P(O)(OCH 3 ) 2 , -C(O)OCH 2 CH 3 , the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, and heterocyclic group are optionally substituted with 0-5 R y5;
  • R y3 and Y 3 ring atoms form a C 3-8 cycloalkyl group
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 1 is selected from P or S;
  • X 2 is selected from C, PR 1a or S;
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from C, NR 2a , O, S; a is 0 or 1;
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, alkoxy, haloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group is optionally further selected from 0-5 groups selected from the following groups Group substitution: halogen, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy or C 1-8 haloalkyl;
  • L 1 is selected from bond, -(CR 6 ) t -NR 5 -(CR 7 ) t'- , C 2-8 alkynyl, C 2-8 alkenyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 3-8 cycloalkyl, C 5-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the alkynyl, alkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, aryl or Heteroaryl groups are optionally substituted with 0-5 groups selected from the group consisting of hydroxy, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • t and t' are selected from 0, 1, 2, 3;
  • L 2 is selected from the bond
  • L 6 , L 7 , L 8 , and L 9 are each independently selected from bond, O, S, NR 5 or CR 6 R 7 ; b and c are each independently selected from 0 or 1; b'and c'are each independently Selected from 0, 1 , 2, 3, 4, 5 or 6; R 5 , R 6, and R 7 are each independently selected from: H, halogen, mercapto, cyano, nitro, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-8 haloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group;
  • L 3 is selected from the key
  • L 1 , L 2 , and L 3 are not keys at the same time
  • Y 1 is selected from X y1 is O or S
  • L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 2 is selected from X y2 is C or N
  • Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 1 is substituted with 0 R y1
  • R 12 is selected from acetamido, halogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, hydroxyl, methanesulfonamide
  • Y 5 is not selected from the following groups:
  • R 12 -Y 1 is selected from L 1 is a bond
  • L 2 is a carbonyl group
  • L 3 is Y 3 is selected from Y 4 is selected from benzene ring
  • Y 5 is selected from
  • Y 2 does not choose the following groups:
  • the compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof have the structure of formula (I-1),
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • Y 4 is selected from phenyl
  • Y 5 is selected from
  • R y5 is selected from methyl or fluoroethyl
  • L 2 is selected from a carbonyl group
  • L 3 is selected from
  • R 12 is selected from acetamido, cyclopropylacetamido, fluorocyclopropylacetamido or
  • R y1 is selected from H.
  • Y 3 is selected from The above groups are optionally further substituted with 0 to 3 of the following groups: halogen, hydroxy, cyano, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl.
  • the nineteenth aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-a), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein:
  • Y 4 is selected from phenyl, optionally substituted with 0-5 R y4;
  • Y 5 is selected from tetrazolyl,
  • the tetrazolium group is further substituted by monofluoromethyl, difluoromethyl, fluoroethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, preferably by difluoromethyl, fluoroethyl, Hydroxymethyl substitution;
  • Scheme 20 of the present invention relates to a compound of formula (I-a), its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which have the structure of formula (I-2),
  • Y 1 is selected from C 3-12 carbocyclic group, C 5-15 aryl group, 5-15 membered heteroaryl group, 3-12 membered heterocyclic group, the carbocyclic group, aryl group, heteroaryl group, hetero
  • the cyclic group is optionally substituted with 0-5 R y1 ;
  • R y1 is selected from halogen, cyano, C 1-8 haloalkyl; or
  • R y1, R y2 and L 1 together form a 4-8 membered heterocyclic group, a C 4-8 carbocyclic group or a 5-8 membered heteroaryl group;
  • X 2 is selected from C
  • L 4 and L 5 are each independently selected from: bond, NR 2 , CR 3 R 4 , O, or S;
  • X A is selected from O, S; a is 0 or 1;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently selected from: H, halogen, C 1-8 alkyl or C 1-8 haloalkyl;
  • the twenty-first aspect of the present invention relates to a compound of formula (I-2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein
  • Y 3 is selected from and / or
  • Y 2 is selected from and / or

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Abstract

涉及作为Hemagglutinin抑制剂的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其制备方法。所述化合物用于制备治疗与Hemagglutinin相关的疾病的药物。

Description

抗流感病毒化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种抗流感病毒化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和其作为Hemagglutinin(HA)抑制剂的用途。
背景技术
流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。流感在流行病学上最显著的特点为：突然暴发，迅速扩散，从而造成不同程度的流行。流感具有一定的季节性(我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季，而南方地区全年流行，高峰多发生在夏季和冬季)，越来越多研究表明，热带地区尤其在亚洲，流感的季节性呈高度多样化，既有半年或全年周期性流行，也有全年循环。根据一项对全球32个流感疫苗接种随机对照队列中未接种疫苗人群的流感罹患率统计，有症状流感在成年人中的罹患率为4.4％，65岁以上人群为7.2％，所有流感(包括无症状感染)在成年人中的罹患率为10.7％。根据WHO的报告，每年流感季节性流行在全球可造成300-500万重症病例，29-65万例死亡。在中国北方城市和南方城市，流感相关呼吸和循环系统疾病超额死亡率年均分别为12.4/10万人和8.8/10万人。从全球来看，流感是导致≥65岁人群住院和超额死亡的主要原因之一。流感流行还可引起大量学龄儿童缺课和父母缺勤，增加门诊就诊、住院费用，造成沉重的社会和经济负担。
根据流感病毒核蛋白(nucleocapside protein，NP)和基质蛋白(matrix protein，MP)，分为甲，乙，丙、丁(或A、B、C、D)四型。由于流感病毒的复制所使用的RNA多聚酶没有校正活性，导致其每复制大约一万个核苷酸就会出错，致使其发生突变的频率高；并且，流感病毒基因组的节段性使得不同亚型、基因型的病毒同时感染一个细胞时，可能发生基因重配，导致病毒基因组出现较大的变异。其中甲型流感病毒由于其宿主众多及其结构特点，常发生变异，在人群免疫压力下，每隔2-3年就会出现重要的抗原变异株，导致人群普遍易感，引起季节性流行。例如，2009年流感大流行的甲型H1N1病毒就是来源于禽、猪和人的重配株。
接种流感疫苗是预防流感的有效手段，可以显著降低接种者罹患流感和发生严重并发症的风险。但是，季节性流感疫苗仍具有其自身局限性。首先，流感疫苗对健康成年人具有较好的保护作用，而对老年人的效果较差。其次，季节性流感疫苗必须每年更新，以应对预测将在新流感季流行的病毒种类。然而，由于新的病毒种类的出现导致其防护作用并不一定能达到预期。
除了接种流感疫苗外，抗流感病毒药物治疗是流感治疗最基本和最重要的环节，但是流感病毒容易产生变异而导致对抗病毒药物产生耐药。目前市场上用于治疗流感病毒的药物，根据作用机制 的不同可分为以下两种：神经氨酸酶抑制剂和M2离子通道阻滞剂。神经氨酸酶抑制剂作用机制是阻止病毒由被感染细胞释放和入侵邻近细胞，减少病毒在体内的复制，对甲、乙型流感均具活性。在我国上市的神经氨酸酶抑制剂有口服的奥司他韦(Oseltamivir)、吸入的扎那米韦(Zanamivir)和静脉注射的帕拉米韦(Peramivir)。曾有报道超过80％的季节性甲型流感病毒(H1N1)对奥司他韦耐药，扎那米韦吸入剂不建议用于重症或有并发症的患者，帕拉米韦目前的临床应用数据有限，应严密观察不良反应。M2离子通道阻滞剂阻断流感病毒M2蛋白的离子通道，从而抑制病毒复制，但仅对甲型流感病毒有抑制作用，品种有金刚烷胺(Amantadine)和金刚乙胺(Rimantadine)。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感病毒有效，但目前监测资料显示甲型流感病毒对其耐药，国家卫生健康委医政医管局不建议使用。
根据表面抗原血凝素(hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)蛋白结构及其基因特性，甲型流感病毒分为不同的亚型，至今已发现的血凝素共有H1到H18这18种亚型，而神经氨酸酶有N1到N10这10种亚型。病毒进入宿主细胞是病毒复制周期开始的第一个重要步骤，流感病毒蛋白血凝素可以识别唾液酸(SA)(N-乙酰神经氨酸)在宿主细胞糖蛋白上潜在的结合位点。感染人类的流感病毒含有的HAs对α2-6SA具有高的特异性。它结合受体之后，病毒被内吞，并且内吞体的酸性pH导致HA蛋白的构象发生改变，从而调节病毒和受体细胞的内融合，使病毒的RNPs释放到细胞质中。因此以HA为靶点，通过结合到HA抑制在低pH条件下引起的HA2构象的变化，进而抑制病毒包膜与宿主内体膜融合的过程成为了抗流感病毒的一种新策略。目前针对HA有多个疫苗品种在临床阶段，例如CR9114(WO2013/007770)和CR6261(WO2008/028946)。也有一些文献中报道了不同结构特征的用于治疗流感的小分子化合物。WO2012/144752报道了一系列苯并异噁唑化合物用于流感的治疗。WO2012/037119报道磺酰胺衍生物作用于HA的包膜糖蛋白，起到抗流感病毒的作用。2010年，罗氏公司报道了一系列苯乙酰胺衍生物，其与HA蛋白结合显示了较高的抗流感病毒活性(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.20(2010)：3507–3510)。WO2013/074965报道了氨基烷基酚醚作为HA抑制剂用于流感治疗。
WO2018/141854报道了一系列哌嗪衍生物，通过与HA保守区结合，用于预防和治疗流感。WO2011/147199公开了可以鉴定潜在的抗病毒剂的高通量和虚拟筛选方法，所述方法用于鉴定通过与病毒核蛋白结合来抑制病毒感染的化合物。但到目前为止，尚无HA小分子抑制剂进入临床阶段。而口服小分子无论是开发成本或给药方式都优于抗体，且可用于预防和治疗两方面，适用人群优于疫苗和抗体。因此，针对流感的治疗，开发出更有效、更安全的靶向HA小分子药物非常有必要。
发明内容
鉴于目前市场上流感疫苗的局限性及抗病毒药物的耐药性，亟待开发新的抗流感病毒化合物用于治疗流感。
本发明的目的是提供一种结构新颖的抗流感病毒化合物，其异构体，或药学上可接受的盐。
本发明提供了一种通式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000001
其中：
Figure PCTCN2020110764-appb-000002
表示单键或双键；
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5各自独立的选自：C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000003
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000004
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；X 1选自P或S；X 2选自C、PR 1a或S；L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；a’选自0、1、2、3、4、5或6；R 1、R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；或R 1缺失；
或Y 2缺失；
L 1缺失，或选自：键、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000005
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000006
杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
L 2缺失，或选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000007
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝 基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3缺失，或选自：键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000008
d选自1-6的整数；R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，Y 1、Y 2、Y 3各自独立的选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基、3-12元杂环基或C 3-12碳环基。
根据本发明的一些实施方案，Y 4选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 3-12碳环基、C 2-8烯基或C 2-8炔基。
根据本发明的一些实施方案，Y 5选自3-12元杂环基、C 3-12碳环基、5-15元杂芳基、C 5-15芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000009
根据本发明的一些实施方案，Y 1选自5-10元杂芳基、C 5-10芳基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，Y 2选自C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，Y 3选自C 3-12碳环基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，Y 4选自C 5-10芳基、5-10元杂芳基、C 2-8烯基或C 2-8炔基。
根据本发明的一些实施方案，Y 5选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000010
本发明提供式(II)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000011
其中
环A为3-8元杂环基、5-8元杂芳基或C 5-10芳基；
环B为C 5-10芳基、5-8元杂芳基、3-8元杂环基或C 3-8碳环基。
根据本发明的一些实施方案，
Figure PCTCN2020110764-appb-000012
选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000013
Figure PCTCN2020110764-appb-000014
Figure PCTCN2020110764-appb-000015
表示单键或双键；
X 3、X 4、X 5、X 6、X 7、X 9、X 12、X 12’、X 16、X 17、X 18各自独立的选自C、NR 11、O或S；
X 8、X 10、X 11、X 13、X 14、X 15、X 19各自独立的选自C或N；
R 11选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
本发明提供式(III)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000016
其中
R 12选自卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000017
Figure PCTCN2020110764-appb-000018
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，R 12任选地由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。上述基团任选地进一步由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，R 12任选地由0-5个选自下述的基团取代：
Figure PCTCN2020110764-appb-000019
Figure PCTCN2020110764-appb-000020
上述基团任选地进一步由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，t选自0、1、2、3或4。
根据本发明的一些实施方案，R 12选自：乙酰胺基、C 3-8环烷基酰胺基、C 1-8烷基酰胺基、3-8元杂环基、甲酰胺基、C 1-8烷基氨基酰基、C 3-8环烷基氧基酰胺基、C 3-8环烷基氨基、CN、C 1-8卤代烷基酰胺基、3-8元杂环基酰氨基、C 3-8环烷基酰胺基、C 1-8烷氧基酰胺基、C 1-8烷基氨基酰胺基、5-10元杂芳基、C 1-8烷氧基、3-8元杂环基氧基、C 3-8环烷基磺酰胺基、C 1-8烷基氨基酰氧基；上述基团任选地进一步由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8烷基羰基、OH或C 3-8环烷基。
根据本发明的一些实施方案，Y 1选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000021
Figure PCTCN2020110764-appb-000022
X 20、X 22、X 24、X 25各自独立的选自键、C、O、NR 2或S；e为0或1；X 21、X 23、X 26选自C或NR 2。
根据本发明的一些实施方案，Y 2选自：C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选的由0-5个选自下述的取代基取代：氰基、羟基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷基或C 3-8环烷基。
根据本发明的一些实施方案，Y 2选自：C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述芳基或杂芳基任选的由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷基或C 3-8环烷基。
根据本发明的一些实施方案，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000023
Figure PCTCN2020110764-appb-000024
X 27、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 35、X 36、X 37选自CR 16或N；R 13、R 14、R 14a、R 15选自卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000025
Figure PCTCN2020110764-appb-000026
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述基团任选地进一步由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；X 34选自CR 17、N、O或S；R 16、R 17各自独立的选自：H、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷基或C 3-8环烷基；
根据本发明的一些实施方案，R 14、R 15与相连接的原子一起形成C 3-8碳环基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000027
Figure PCTCN2020110764-appb-000028
X 27、X 27’、X 28、X 29、X 30、X 31、X 32、X 33、X 35、X 36、X 37选自CR 16或N；R 13、R 14、R 14a、R 15选自卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000029
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述基团任选地进一步由一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；X 34选自CR 17、N、O或S；R 16、R 17各自独立的选自：H、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷基或C 3-8环烷基；
根据本发明的一些实施方案，R 14、R 15与相连接的原子一起形成C 3-8碳环基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基。
本发明提供式(IV)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000030
本发明提供式(V)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000031
X 38、X 39、X 40各自独立的选自：CR 23R 23a、NR 24、O或S；
f、g、h各自独立的选自：0、1或2；
R 18、R 18a、R 19、R 19a、R 20、R 20a、R 21、R 21a、R 22、R 23、R 23a、R 24各自独立的选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000032
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，R 19或R 19a缺失。
根据本发明的一些实施方案，R 22缺失。
根据本发明的一些实施方案，R 18/R 18a与相连的原子一起形成羰基、C 3-8碳环基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，R 19/R 19a与相连的原子一起形成羰基、C 3-8碳环基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，R 20/R 20a与相连的原子一起形成羰基、C 3-8碳环基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，R 21/R 21a与相连的原子一起形成羰基、C 3-8碳环基或3-8元杂环基。
根据本发明的一些实施方案，R 18/R 19与相连的原子一起形成C 3-8碳环基。
根据本发明的一些实施方案，R 20/R 21与相连的原子一起形成C 3-8碳环基。
根据本发明的一些实施方案，R 18与R 20一起形成
Figure PCTCN2020110764-appb-000033
j选自0、1或2。
根据本发明的一些实施方案，R 19与R 21一起形成
Figure PCTCN2020110764-appb-000034
j选自0、1或2。
根据本发明的一些实施方案，R 19与R 20一起形成
Figure PCTCN2020110764-appb-000035
j选自0、1或2。
根据本发明的一些实施方案，Y 3选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000036
X 41、X 42各自独立的选自：CR 25R 25a、NR 26、O或S；k、k’、l、l’各自独立的选自：0或1；
R 25、R 25a、R 26各自独立的选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000037
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000038
Figure PCTCN2020110764-appb-000039
p、m、n、r、p’各自独立的选自0、1、2；m’选自1或2；
X 43、X 44各自独立的选自：CR 27R 27a、NR 28、O或S；
环C为C 3-8碳环基、3-8元杂环基或C 5-10芳基；
R 27、R 27a、R 28各自独立的选自卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000040
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，R 19、R 19a各自独立的选自H、＝O、卤素或C 1-8烷基，并且R 19、R 19a不同时为H。
根据本发明的一些实施方案，R 19、R 19a与相连的碳原子一起形成羰基。
根据本发明的一些实施方案，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000041
根据本发明的一些实施方案，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000042
Figure PCTCN2020110764-appb-000043
根据本发明的一些实施方案，Y 4选自：5-10元杂芳基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 5-10芳基；Y 4任选地由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000044
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，Y 4由一个或多个选自下述的取代基取代：CN、羟基、＝O、卤素、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 2-8烯基或C 2-8炔基。
根据本发明的一些实施方案，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000045
6元杂芳基、3-8元杂环基、C 1-8烷氧基磷酰基、C 1-8烷氧基酰胺基、氰基酰胺基、三氮唑或四氮唑。
根据本发明的一些实施方案，所述Y 5任选的由0-5个选自下述的取代基取代：C 1-8烷基、＝O、C 1-6烷氧基、C 1-8卤代烷基、CN、3-8元杂环基、C 3-8环烷基、酰胺基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，上述三氮唑或四氮唑任选地由1-5个选自下述的取代基取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基、酰胺基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基。
根据本发明的一些实施方案，L 1选自键、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000046
-N＝N-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基或噻唑基。
根据本发明的一些实施方案，R 5选自H、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基。
根据本发明的一些实施方案，L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000047
根据本发明的一些实施方案，L 3缺失。
根据本发明的一些实施方案，L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000048
根据本发明的一些实施方案，R 8、R 9各自独立的选自H、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基。
根据本发明的一些实施方案，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000049
且N端与Y 4连接，C端与Y 5连接；
根据本发明的一些实施方案，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
根据本发明的一些实施方案，R 22选自卤素、羟基、CN、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基。
根据本发明的一些实施方案，Y 1选自5-10元杂芳基、C 5-10芳基或5-8元杂环基；所述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、＝O、C 1-8烷基酰胺基、C 3-8环烷基酰胺基、3-8元杂环基、甲酰胺基、C 1-8烷基氨基酰基、C 3-8环烷基氧基酰胺基、C 3-8环烷基氨基、C 1-8卤代烷基酰胺基、3-8元杂环基酰胺基、C 3-8环烷基酰胺基、C 1-8烷氧基酰胺基、C 1-8烷基氨基酰胺基、5-10元杂芳基、3-8元杂环基氧基、C 3-8环烷基磺酰胺基、C 1-8烷基氨基酰氧基、C 1-8烷基酰基、C 3-8环烷基氧基、3-8元杂环基氧基酰胺基；上述取代基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：羰基、CN、C 1-8烷基酰基、OH、C 3-8环烷基、C 1-8烷基、卤素或C 1-8卤代烷基；
Y 2缺失，或选自C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述Y 2任选地由0-5个选自下述的取代基取代：CN、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基或C 3-8环烷基；
Y 3选自：C 3-8碳环基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；优选地Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000050
Figure PCTCN2020110764-appb-000051
所述Y 3任选地进一步由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、＝O、CN；
Y 4选自C 5-10芳基、5-10元杂芳基、C 2-8烯基、C 2-8炔基，所述Y 4任选地由0-5个选自下述的取代基取代：CN、卤素、羟基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基或C 2-8烯基；
Y 5选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000052
优选地Y 5选自C 1-8烷氧基磷酰基、C 1-8烷氧基氨基酰基或氰基氨基酰基；所述Y 5任选地进一步由一个或多个选自下述的取代基取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基、＝O、CN或C 1-8烷氧基。
本发明提供式(VI)所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000053
其中，
R 29选自：H、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基或C 1-8卤代烷基；
X 45、X 46、X 47各自独立的选自：CR 31或N；
R 30、R 31各自独立的选自：H、CN、卤素、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 3-8环烷基或C 2-8烯基。
根据本发明的一个具体实施方案，Y 1选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000054
根据本发明的一个具体实施方案，Y 2选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000055
根据本发明的一个具体实施方案，Y 3选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000056
Figure PCTCN2020110764-appb-000057
根据本发明的一个具体实施方案，Y 4选自：苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000058
Figure PCTCN2020110764-appb-000059
根据本发明的一个具体实施方案，Y 5选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000060
Figure PCTCN2020110764-appb-000061
根据本发明的一个具体实施方案，L 1选自：键。
根据本发明的一个具体实施方案，L 2选自：羰基。
根据本发明的一个具体实施方案，L 3选自：CH。
本发明涉及如式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000062
各取代基定义与前文相同。
在某些方案中，(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐中R 12选自C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 1-6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素或者3-8元杂环基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000063
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000064
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000065
Y 3选自亚哌嗪基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000066
在某些实施方案中Y 3选自亚哌嗪基；
R 29选自C 1-6烷基或者卤代C 1-6烷基；在某些方案中R 29选自甲基、氟代乙基或者二氟甲基；
R 30选自H或者卤素；在某些方案中，R 30选自H。
本发明还公开了如式(VIII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000067
各基团定义与前文相同。
方案一，本发明公开一种式(I)所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000068
其中Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000069
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000070
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 20、X 22、X 24、X 25各自独立的选自键、C、O、NR 2或S；
e为0或1；
X 21、X 23、X 26选自C或NR 2；
Figure PCTCN2020110764-appb-000071
表示单键或双键；
Y 2、Y 3、Y 4、Y 5各自独立的选自：C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000072
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000073
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、 C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 1选自P或S；
X 2选自C、PR 1a或S；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1、R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；或R 1缺失；
或Y 2缺失；
L 1缺失，或选自：键、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000074
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000075
杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
L 2缺失，或选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000076
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；
b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3缺失，或选自：键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000077
d选自1-6的整数；
R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基。
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000078
上述基团任选地由 0-5个选自下述的取代基取代：乙酰氨基，其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000079
其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000080
其他基团定义与方案一一致。
某些实施方案中，Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000081
在某些实施方案中，Y 2选自苯基；在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000082
其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000083
其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，Y 4选自苯基，其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000084
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000085
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000086
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000087
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000088
其他基团定义与方案一一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000089
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000090
Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000091
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000092
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000093
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000094
,Y 1定义与方案一一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000095
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000096
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000097
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000098
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000099
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000100
且选地由0-5个选自下述的取代基取代：乙酰氨基。
方案二，本发明公开一种式(I)所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000101
Y 3选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000102
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000103
Figure PCTCN2020110764-appb-000104
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 41、X 42各自独立的选自：CR 25R 25a、NR 26、O或S；
k、k’、l、l’各自独立的选自：0或1；
R 25、R 25a、R 26各自独立的选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000105
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
Figure PCTCN2020110764-appb-000106
表示单键或双键；
Y 1、Y 2、Y 4、Y 5各自独立的选自：C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000107
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000108
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 1选自P或S；
X 2选自C、PR 1a或S；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1、R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；或R 1缺失；
或Y 2缺失；
L 1缺失，或选自：键、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000109
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000110
杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
L 2缺失，或选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000111
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；
b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3缺失，或选自：键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000112
d选自1-6的整数；
R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基。
在某些实施方案中，L 1选自键，其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000113
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000114
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000115
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000116
任选被乙酰氨基、环丙基甲酰胺基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000117
取 代；在某些实施方案中，Y 1任选被乙酰氨基取代；在某些实施方案中，Y 1任选被环丙基甲酰胺基取代；在某些实施方案中，Y 1任选被
Figure PCTCN2020110764-appb-000118
取代；其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 4选自苯基，其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000119
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000120
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000121
某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000122
某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000123
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000124
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000125
Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000126
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000127
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000128
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000129
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000130
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000131
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000132
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000133
Y 1任选被乙酰氨基、环丙基甲酰胺基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000134
取代，Y 3定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000135
其他基团定义与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000136
L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000137
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000138
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000139
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000140
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000141
且Y 1任选被0-5个以下基团取代：C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000142
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000143
L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000144
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000145
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000146
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000147
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000148
且Y 1任选被0-3个以下基团取代：乙酰氨基。
在方案二发明中所述的式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3还可以选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000149
其他基团与方案二一致。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000150
L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000151
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000152
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000153
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000154
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000155
且Y 1任选被0-3个以下基团取代：C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000156
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000157
L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000158
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000159
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000160
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000161
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000162
且Y 1任选被0-3个以下基团取代：乙酰氨基。
方案三，本发明涉及一种式(I)所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000163
L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000164
且N端与Y 4连接，C端与Y 5连接；
R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
Figure PCTCN2020110764-appb-000165
表示单键或双键；
Y 1、Y 2、Y 3、Y 4、Y 5各自独立的选自：C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000166
上述基团任选地由0-5个选自下述的取代基取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000167
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 1选自P或S；
X 2选自C、PR 1a或S；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1、R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，上述取代基任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；或R 1缺失；
或Y 2缺失；
L 1缺失，或选自：键、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000168
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000169
杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
L 2缺失，或选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000170
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
d选自1-6的整数。
在某些实施方案中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000171
表示单键，其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000172
其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000173
在某些实施方案中，Y 2选自苯基；在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000174
其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000175
任选被乙酰氨基取代；其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，Y 4选自苯基，其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000176
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000177
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000178
某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000179
某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000180
其他基团与方案三一致。
在某些实施方案中，L 1选自键，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000181
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000182
任选被乙酰氨基取代，Y 2选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000183
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000184
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000185
Y 4选自苯基，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000186
Figure PCTCN2020110764-appb-000187
或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000188
L 3定义与方案三一致。
在某些实施方案中，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000189
且N端与Y 4连接，C端与Y 5连接；其他基团定义与方案三一致。
方案四，本发明涉及一种通式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000190
R 12选自C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 1-6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素或者3-8元杂环基；在某些实施方案中，R 12选自C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 1-6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷氧基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-8烷氧基，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；
q选自0、1、2、3、4、5；在某些实施方案中，q选自0或1；在某些实施方案中，q选自0；
Y 3选自亚哌嗪基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000191
在某些实施方案中，Y 3选自亚哌嗪基；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000192
R 29选自卤代C 1-6烷基；在某些实施方案中，R 29选自二氟甲基或者氟代乙基；在某些实施方案中，R 29选自二氟甲基；在某些实施方案中，R 29选自氟代乙基；
R 30选自H或者卤素；在某些实施方案中，R 30选自H。
本发明方案四，在某些实施方案中，涉及一种通式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000193
R 12选自C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 1-6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素或者3-8元杂环基；
q选自0、1、2、3、4、5；
Y 3选自亚哌嗪基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000194
R 29选自卤代C 1-6烷基；
R 30选自H或者卤素。
在某些实施方案中，R 12选自C 1-8烷氧基、3-8元杂环基、C 1-6烷氧基-C(O)-NH-、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷基-C(O)-NH-或者C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 3-8环烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-6烷氧基-C(O)-NH-，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 12选自C 1-8烷氧基，上述基团任选进一步被由0-3个选自下述的基团取代：卤素；其他基团定义与方案四一致。
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000195
其他基团定义与方案四一致。
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000196
其他基团定义与方案四一致。
方案四所述的通式(VII)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000197
，或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000198
q选自0、1、2、3、4、5；
Y 3选自亚哌嗪基；
R 29选自二氟甲基；
R 30选自H。
在某些实施方案中，q选自0，其他基团定义与方案四一致。
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000199
，或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000200
q选自0；
Y 3选自亚哌嗪基；
R 29选自二氟甲基；
R 30选自H。
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000201
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000202
q选自0；
Y 3选自亚哌嗪基；
R 29选自二氟甲基；
R 30选自H。在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000203
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000204
q选自0；
Y 3选自亚哌嗪基；
R 29选自二氟甲基；
R 30选自H。
本发明方案五涉及一种通式(I-a)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000205
其中：
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000206
Figure PCTCN2020110764-appb-000207
Figure PCTCN2020110764-appb-000208
上述基团任选被0-5个R y1取代；
在某些实施方案中，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000209
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000210
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000211
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000212
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000213
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000214
任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000215
任选被0-5个R y1取代；
Y 2选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳 基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；在某些实施方案中，Y 2选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；在某些实施方案中，Y 2选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；在某些实施方案中，Y 2选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选地被0-5个R y2取代；在某些实施方案中，Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000216
Figure PCTCN2020110764-appb-000217
以上基团任选地被0-5个R y2取代；在某些实施方案中，Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000218
在某些实施方案中，Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000219
在某些实施方案中，Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000220
在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000221
Y 3选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000222
Figure PCTCN2020110764-appb-000223
Figure PCTCN2020110764-appb-000224
以上基团任选被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000225
，以上基团任选被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000226
以上基团任选被0-5个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000227
任选被0-3个R y3取代；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000228
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000229
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000230
Y 4选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自C 5-15芳基，所述的芳基任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自C 5-15芳基；在某些实施方案中，Y 4选自苯基、乙炔基、环戊基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000231
上述基团任选地被0-5个R y4取代；在某些实施方案中，Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；在 某些实施方案中，Y 4选自苯基；
Y 5选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-C(O)NHOCH 3、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH 3) 2、-C(O)OCH 2CH 3，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选地被0-5个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000232
Figure PCTCN2020110764-appb-000233
以上基团任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000234
Figure PCTCN2020110764-appb-000235
任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000236
任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000237
任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000238
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000239
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000240
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000241
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000242
在某些实施方案中，Y 5选自四氮唑基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000243
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000244
任选地被0-3个R y5取代；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000245
R y1、R y2、R y3、R y4、R y5各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、 C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R y1、R y2、R y3、R y4、R y5各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R y1各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y1各自独立选自卤素、＝O、羟基、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y1各自独立选自卤素、＝O、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y1各自独立选自卤素、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y1各自独立选自甲基、＝O、羟基、F；在某些实施方案中，R y1各自独立选自甲基、＝O、F；在某些实施方案中，R y1各自独立选自甲基；在某些实施方案中，R y1各自独立选自F；在某些实施方案中，R y2各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基；所述的烷基、烷氧基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y2各自独立选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y2各自独立选自卤素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、甲氧基；在某些实施方案中，R y2各自独立选自卤素；在某些实施方案中，R y2各自独立选自F；在某些实施方案中，R y3各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y3各自独立选自卤素、羟基、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y3各自独立选自卤素、＝O、羟基、甲基、二氟甲基、三氟甲基；在某些实施方案中，R y3各自独立选自F、＝O、羟基；在某些实施方案中，R y4各自独立选自卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R y4各自独立选自F、环丙基；在某些实施方案中，R y4各自独立选自F；在某些实施方案中，R y5各自独立选自C 1-8烷基、C 1-8烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、羟基；在某些实施方案中，R y5各自独立选自甲基、氟代乙基、二氟甲基；在某些实施方案中，R y5各自独立选自甲基、二氟甲基；在某些实施方案中，R y5各自独立选自甲基；在某些实施方案中，R y5各自独立选自二氟甲基；
或者，R y3与Y 3环上原子形成C 3-8环烷基，在某些实施方案中形成环丙基；或者，
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
R 12选自H、氰基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000246
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R 12选自H、氰基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000247
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000248
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000249
3-8元杂环基、5-10元杂芳基，所述的杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000250
5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000251
在某些实施方案中，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000252
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000253
3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；在某些实施方案中，R 12选自5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代： 卤素、＝O、乙酰胺基、羟基；在某些实施方案中，R 12选自乙酰基、乙酰氨基、二氟甲基氧基、氰基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、吡嗪基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000254
Figure PCTCN2020110764-appb-000255
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000256
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000257
Figure PCTCN2020110764-appb-000258
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000259
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000260
在某些实施方案中，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000261
在某些实施方案中，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000262
在某些实施方案中，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000263
在某些实施方案中，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000264
在某些实施方案中，R 12选自乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000265
Figure PCTCN2020110764-appb-000266
在某些实施方案中，R 12选自乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000267
Figure PCTCN2020110764-appb-000268
在某些实施方案中，R 12选自乙酰胺基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000269
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000270
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000271
X 1选自P或S；在某些实施方案中，X 1选自P；
X 2选自C、PR 1a或S；在某些实施方案中，X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自键、NR 2、O；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自键、NR 2、CR 3R 4；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自CR 3R 4；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自O；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自键；在某些实施方案中，L 4各自独立的选自NR 2；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自：NR 2、O；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自：键、NR 2；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自：键；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自NR 2；在某些实施方案中，L 5各自独立的选自CR 3R 4；
X A选自C、NR 2a、O、S；在某些实施方案中，X A选自O；
a为0或1；在某些实施方案中，a为1；在某些实施方案中，a为0；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自H、卤素、氰基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的 烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自甲基、环烷基、环丁基、氧杂环戊基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000272
这些基团任选被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自甲基、环烷基，这些基团任选被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8卤代烷基；
R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、羰C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基，所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基，所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 1a各自独立的选自：H、C 1-8烷氧基；在某些实施方案中，R 2、R 2a各自独立的选自：H、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 2、R 2a各自独立的选自：H；在某些实施方案中，R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 3、R 4各自独立的选自：H；
L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000273
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000274
C 3-8环烷基，所述炔基、烯基、环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-；在某些实施方案中，L 1选自键；
t、t’选自0、1、2、3；在某些实施方案中，t、t’选自0、1；
L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000275
在某些实施方案中，L 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000276
在某些实施方案中，L 2选自羰基；在某些实施方案中，L 2选自键；
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；在某些实施方案中，L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、NR 5；在某些实施方案中，L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键；
b、c各自独立的选自0或1；在某些实施方案中，b、c各自独立的选自0；
b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；在某些实施方案中，b’、c’各自独立的选自0、1；在某些实施方案中，b’、c’各自独立的选自0；
R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；在某些实施方案中，R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 5各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 5各自独立的选自：H，R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 5各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 6、R 7各自独立的选自：H、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 5各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 6、R 7各自独立的选自：H；
L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000277
在某些实施方案中，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000278
在某些实施方案中，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000279
d选自1-6的整数；在某些实施方案中，d选自1；
R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；在某些实施方案中，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H；
条件是：
L 1、L 2、L 3不同时为键；
当Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000280
X y1为O或者S，L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000281
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000282
X y2为C或者N，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000283
Y 4选自苯环，Y 1被0个R y1取代，且R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，Y 5不选自以下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000284
当R 12-Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000285
L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000286
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000287
Y 4选自苯环，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000288
时，Y 2不选择如下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000289
当Y 5选自乙酰氨基时，L 3为键；
当Y 5为-C(O)OCH 2CH 3时，不为如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000290
本发明方案五在某些实施方案中，涉及一种通式(I-a)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000291
其中：
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；
Y 2选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；
Y 3选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；
Y 4选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基，所述的 碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基任选地被0-5个R y4取代；
Y 5选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-C(O)NHOCH 3、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH 3) 2、-C(O)OCH 2CH 3，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；
R y1、R y2、R y3、R y4、R y5各自独立选自卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；或者
R y3与Y 3环上原子形成C 3-8环烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
R 12选自H、氰基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000292
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 1选自P或S；
X 2选自C、PR 1a或S；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000293
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基 任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
t、t’选自0、1、2、3；
L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000294
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000295
d选自1-6的整数；R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
条件是：
L 1、L 2、L 3不同时为键；
当Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000296
X y1为O或者S，L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000297
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000298
X y2为C或者N，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000299
Y 4选自苯环，Y 1被0个R y1取代，且R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，Y 5不选自以下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000300
当R 12-Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000301
L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000302
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000303
Y 4选自苯环，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000304
时，Y 2不选择如下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000305
当Y 5选自乙酰氨基时，L 3为键；
当Y 5为-C(O)OCH 2CH 3时，不为如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000306
本发明所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 5选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案六涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-1)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000307
Y 3选自3-12元杂环基、5-15元杂芳基、5-12元并环、5-12元螺环或者5-12元桥环，所述的杂环基、杂芳基、并环、螺环、桥环任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 3选自3-12元杂环基，所述的杂环基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 3选自5-12元并环、5-12元螺环或者5-12元桥环，所述的并环、螺环、桥环任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基；在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000308
Figure PCTCN2020110764-appb-000309
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000310
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000311
Y 4选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 3-12碳环基、C 2-8烯基或C 2-8炔基，所述的芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烯基或炔基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、氰基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 4选自C 5-15芳基，任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、氰基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 4选自苯基，任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、氰基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 4选自苯基；
Y 5选自3-12元杂环基或者5-15元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，Y 5选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，Y 5选自5-15元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至3个以下基团取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000312
Figure PCTCN2020110764-appb-000313
任选进一步被0至3个以下基团取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000314
任选进一步被0至3个以下基团取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基； 在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000315
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000316
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000317
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000318
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000319
在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000320
R 12选自3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000321
所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000322
所述的杂环基任选被0-3个如下基团取代：羰基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000323
在某些实施方案中，R 12选自乙酰胺基、环丙基甲酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000324
在某些实施方案中，R 12选自乙酰胺基；
R y1选自H、卤素、氰基或C 1-8烷基；在某些实施方案中，R y1选自H、卤素；在某些实施方案中，R y1选自H；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：O、NR 2或者CR 3R 4；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：O、NR 2；
X A选自O、S；在某些实施方案中，X A选自O；
a为0或1；在某些实施方案中，a为0；在某些实施方案中，a为1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实 施方案中，R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基、环烷基任选进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自：C 1-8烷基，所述的烷基任选进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自：C 1-8烷基，所述的烷基任选进一步被0-3个选自下述的基团取代：卤素；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基、环烷基任选地进一步由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 2各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基，所述的烷基任选地进一步由0-3个选自下述的基团取代：卤素；在某些实施方案中，R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H；
L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000325
在某些实施方案中，L 2选自键、＝O、-C(O)NH-、-O-C(O)-；在某些实施方案中，L 2选自羰基、-C(O)NH-；在某些实施方案中，L 2选自羰基；
L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；在某些实施方案中，L 8、L 9各自独立的选自键、NR 5、O或CR 6R 7；在某些实施方案中，L 8、L 9各自独立的选自键、NR 5；在某些实施方案中，L 8各自独立的选自键，L 9各自独立的选自键、NR 5；
c选自1；
c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R 5、R 6、R 7各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；某些实施方案中，R 5、R 6、R 7各自独立的选自H、卤素、C 1-8烷基；某些实施方案中，R 5各自独立的选自H、C 1-8烷基，R 6、R 7各自独立的选自H、卤素、C 1-8烷基；某些实施方案中，R 5各自独立的选自H、C 1-8烷基，R 6、R 7各自独立的选自H、C 1-8烷基；某些实施方案中，R 5、R 6、R 7各自独立的选自H；
L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000326
某些实施方案中，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000327
d选自1-6的整数；某些实施方案中，d选自1；
R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；某些实施方案中，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、C 1-8烷基；某些实施方案中，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素；某些实施方案中，R 8、R 9、R 10各自独立的选自H；
条件是，Y 3不选自哌嗪基。
本发明方案六涉及式(I-1)结构化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Figure PCTCN2020110764-appb-000328
Y 3选自3-12元杂环基、5-12元并环、5-12元螺环或者5-12元桥环，所述的杂环基、并环、螺环、桥环任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
Y 4选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 3-12碳环基、C 2-8烯基或C 2-8炔基，所述的芳基、杂芳基、杂环基、碳环基、烯基或炔基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、氰基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；
Y 5选自3-12元杂环基或者5-15元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 12选自3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000329
所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；
R y1选自H、卤素、氰基或C 1-8烷基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：O、NR 2或者CR 3R 4；
X A选自O、S；
a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的任选地进一步由0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000330
L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；
c选自1；
c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
R 5、R 6、R 7各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000331
d选自1-6的整数；
R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
条件是，Y 3不选自哌嗪基。
本发明方案七涉及式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000332
以上基团可以任选被0-3个选自如下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
p、m、n、s、s’、r’、r”、n’、r、p’、p”各自独立的选自0、1、2；m’选自1或2；
k、k’、l、l’各自独立的选自：0或1；
X 43、X 44各自独立的选自：CR 27R 27a或者NR 28；
X 39、X 40各自独立的选自：CR 23R 23a或者NR 24；
X 45、X 46各自独立的选自：CR 23R 23a或者NR 24；
环C为C 3-8碳环基、3-8元杂环基或C 5-10芳基；
R 23、R 23a、R 24各自独立的选自H、卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
R 27、R 27a、R 28各自独立的选自H、卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
条件是，Y 3不选自哌嗪基；其他基团定义与本发明方案六一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000333
Figure PCTCN2020110764-appb-000334
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基，其他基团与本发明方案六一致；或者其他基团与本发明方案七一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000335
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；其他基团与本发明方案六一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000336
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；其他基团与本发明方案六一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000337
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；其他基团与本发明方案六一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基；Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000338
R y5选自甲基或者氟代乙基；
L 2选自羰基；L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000339
R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000340
R y1选自H，Y 3定义与方案六一致；或者Y 3定义与方案七一致。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基；Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000341
R y5选自甲基或者氟代乙基；L 2选自羰基；
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000342
R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000343
R y1选自H；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000344
Figure PCTCN2020110764-appb-000345
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基；Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000346
R y5选自甲基或者氟代乙基；L 2选自羰基；
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000347
R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000348
R y1选自H；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000349
Figure PCTCN2020110764-appb-000350
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明所述的式(I-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基；Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000351
R y5选自甲基或者氟代乙基；L 2选自羰基；
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000352
R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000353
R y1选自H；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000354
本发明方案八，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；
Y 5选自四氮唑基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000355
所述四氮唑进一步被二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案九，涉及所示的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(I-2)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000356
其中，
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000357
以上基团任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000358
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000359
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000360
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000361
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000362
在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基，所述的杂环基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 12选自5-10元杂芳基，所述的杂环基任选被0-3个以下 基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、C 1-8烷基；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；在某些实施方案中，R y1与R y2、L 1一起形成
Figure PCTCN2020110764-appb-000363
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：键、O、NR 2；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：O、NR 2；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：NR 2；
X A选自O、S；a为0或1；在某些实施方案中，X A选自O；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；在某些实施方案中，a’选自0、1；在某些实施方案中，a’选自1；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，所述的烷基、环烷基、杂环基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基、环烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自3-8元杂环基，所述的杂环基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 2各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基； 在某些实施方案中，R 2各自独立的选自：H、C 1-8烷基，R 3、R 4各自独立的选自：H、C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 2各自独立的选自：H，R 3、R 4各自独立的选自H；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案九在某些实施方案中，涉及式(I-a)所示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(I-2)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000364
其中，
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000365
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000366
Figure PCTCN2020110764-appb-000367
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000368
Figure PCTCN2020110764-appb-000369
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000370
Figure PCTCN2020110764-appb-000371
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000372
Figure PCTCN2020110764-appb-000373
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000374
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000375
Figure PCTCN2020110764-appb-000376
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000377
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000378
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000379
在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000380
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000381
在某些实施方案中，L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000382
在某些实施方案中，L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000383
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000384
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000385
Figure PCTCN2020110764-appb-000386
其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中L 1选自键；其他基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000387
在某些实施方案中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000388
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000389
在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000390
L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000391
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自苯基
Figure PCTCN2020110764-appb-000392
Figure PCTCN2020110764-appb-000393
Figure PCTCN2020110764-appb-000394
以上基团任选被0-3个R y1取代；或者
R y1与R y2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000395
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000396
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
Figure PCTCN2020110764-appb-000397
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000398
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000399
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000400
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000401
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000402
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000403
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000404
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000405
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000406
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000407
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000408
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000409
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000410
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000411
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000412
在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000413
L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000414
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、 ＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000415
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
Y 2、L 1与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000416
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000417
在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000418
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
L 1、Y 3与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000419
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8 烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
Y 2、Y 3与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000420
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 1选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000421
Figure PCTCN2020110764-appb-000422
Figure PCTCN2020110764-appb-000423
以上基团任选被0-3个R y1取代；或者
R y1与R y2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000424
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000425
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000426
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000427
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000428
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000429
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000430
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000431
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000432
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000433
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000434
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000435
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000436
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000437
L 1选自键。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000438
Figure PCTCN2020110764-appb-000439
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000440
Figure PCTCN2020110764-appb-000441
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000442
Figure PCTCN2020110764-appb-000443
Figure PCTCN2020110764-appb-000444
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000445
Figure PCTCN2020110764-appb-000446
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000447
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000448
Figure PCTCN2020110764-appb-000449
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000450
Figure PCTCN2020110764-appb-000451
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000452
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000453
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000454
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000455
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000456
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000457
L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000458
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000459
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
Y 2、L 1基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000460
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000461
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
Y 3、L 1基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000462
L 1选自键；
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
Y 2、Y 3基团定义与本发明方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000463
Figure PCTCN2020110764-appb-000464
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000465
Figure PCTCN2020110764-appb-000466
以上基团任选被0-3个R y1取代；或者
R y1与R y2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000467
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000468
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000469
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000470
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
其他基团定义与方案九一致。
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000471
Figure PCTCN2020110764-appb-000472
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000473
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000474
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000475
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000476
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000477
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000478
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000479
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000480
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000481
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000482
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000483
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000484
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000485
R 1选自C 1-8环烷基，在某些实施方案中R 1选自环丙基；
R 2选自H或C 1-8烷基；
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000486
任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000487
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000488
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000489
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000490
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000491
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000492
Figure PCTCN2020110764-appb-000493
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000494
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000495
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000496
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000497
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000498
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000499
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000500
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000501
本发明所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000502
Figure PCTCN2020110764-appb-000503
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000504
Figure PCTCN2020110764-appb-000505
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000506
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000507
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000508
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000509
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000510
本发明方案十，涉及所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000511
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；
R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；
其他基团定义与发明方案五一致。
本发明所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-3)、式(I-3-1)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000512
其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000513
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下 基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000514
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基；
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000515
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000516
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000517
Figure PCTCN2020110764-appb-000518
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000519
Figure PCTCN2020110764-appb-000520
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000521
Figure PCTCN2020110764-appb-000522
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000523
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000524
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000525
R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；在某些实施方案中，R 1选自环丙基，所述的环丙基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基；在某些实施方案中，R y5选自甲基；某些实施方案中，R y5选自二氟甲基；
u选自0、1或2；在某些实施方案中，u选自0或1；在某些实施方案中，u选自0。
本发明所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-3)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000526
其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000527
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；
u选自0、1或2。
本发明所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-3)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000528
其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000529
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；
u选自0、1或2。
本发明所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000530
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000531
Figure PCTCN2020110764-appb-000532
Figure PCTCN2020110764-appb-000533
或者R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000534
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的式(I-3)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000535
Figure PCTCN2020110764-appb-000536
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000537
Figure PCTCN2020110764-appb-000538
某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000539
Figure PCTCN2020110764-appb-000540
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000541
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000542
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000543
在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000544
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基；在某些实施方案中，R y5选自甲基；某些实施方案中，R y5选自二氟甲基；
u选自0、1或2；在某些实施方案中，u选自0或1；在某些实施方案中，u选自0。
本发明所述的式(I-3)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000545
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；
R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基；在某些实施方案中，R y5选自甲基；某些实施方案中，R y5选自二氟甲基；
u选自0、1或2；在某些实施方案中，u选自0或1；在某些实施方案中，u选自0。
本发明方案十一，涉及所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-4)结构，其中
Figure PCTCN2020110764-appb-000546
R 12选自氰基、C 1-8烷氧基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000547
所述的烷氧基任选被0-5个卤素取代基取代；在某些实施方案中，R 12选自C 1-8烷氧基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000548
所述的烷氧基任选被0-5个卤素取代基取代；在某些实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000549
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：NR 2、CR 3R 4或者O；在某些实施方案中，L 4、L 5各自独立的选自：NR 2或者O；
X A选自O；a为0或1；a’各自独立选自0或1；
R 1选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R 1选自：H、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H或者C 1-8烷基；在某些实施方案中，R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；在某些实施方案中，R y2选自卤素、氰基、甲基；在某些实施方案中，R y2选自氰基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；在某些实施方案中，R y3选自卤素、＝O、甲基或者相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；在某些实施方案中，R y3选自卤素、＝O、甲基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y4选自卤素、氰基、甲氧基、三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y5选自甲基；
R L3选自H；
v、v’、v”各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，v、v’、v”各自独立选自0、1；
条件是，
R y5选自甲基，R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，R L3不选自H或者v、v'、v”不同时为0；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案十一，涉及的式(I-a)所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-4)结构，其中
Figure PCTCN2020110764-appb-000550
R 12选自氰基、C 1-8烷氧基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000551
所述的烷氧基任选被0-5个卤素取代基取代；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：NR 2、CR 3R 4或者O；
X A选自O；a为0或1；
a’各自独立选自0或1；
R 1选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 3-8环烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H或者C 1-8烷基；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基；
R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；
R L3选自H；
v、v’、v”各自独立选自0、1或者2；
条件是，
R y5选自甲基，R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，R L3不选自H或者v、v'、v”不同时为0；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的(I-4)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000552
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基；
R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；
R L3选自H；
v、v’、v”各自独立选自0、1或者2；
条件是，
R y5选自甲基，R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，R L3不选自H或者v、v'、v”不同时为0；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的(I-4)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自乙酰氨基、C 1-8卤代烷氧基、-O-3-8元杂环基、-C 1-8烷基-O-C(O)NH-、-C 1-8卤代烷基-O-C(O)NH-、C 3-8环烷基-NH-、
Figure PCTCN2020110764-appb-000553
在某些实施方案中，R 12选自乙酰氨基、二氟甲基氧基、氧杂环戊基氧基、甲氧基甲酰胺基；
R y5选自甲基；
R L3选自H；
v’各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，v’各自独立选自0、1；
v、v”各自独立选自0；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基，在某些实施方案中，R y4选自卤素；
条件是，
R y5选自甲基，R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，R L3不选自H或者v、v'、v”不同时为0；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的(I-4)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
R 12选自甲氧基甲酰胺、二氟甲氧基或者-O-氧杂环戊基；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子 形成环丙基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基；
R y5选自C 1-8烷基或者C 3-8环烷基；
R L3选自H；
v、v’、v”各自独立选自0、1或者2；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的(I-4)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
R 12选自甲氧基甲酰胺、二氟甲氧基或者-O-氧杂环戊基；
R y5选自甲基；
R L3选自H；
v’各自独立选自0、1或者2；在某些实施方案中，v’各自独立选自0、1；
v、v”各自独立选自0；
R y2选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基或者C 1-8烷氧基；
R y3选自卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者与相连的哌嗪环上碳原子形成环丙基；
R y4选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基或者C 3-8环烷基，在某些实施方案中，R y4选自卤素；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案十二，涉及式(I-a)所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)或者式(I-8)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000554
Figure PCTCN2020110764-appb-000555
其中，
Y 1选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基或者3-12元杂环基，所述的杂芳基、芳基或者杂环基任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000556
以上基团任选被0-3个R y1取代；在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000557
以上基团任选被0-3个R y1取代；
R y1选自卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，R y1选自卤素、＝O、羟基、C 1-8烷基；
L 1选自键；
R y2选自H、卤素、氰基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；在某些实施方案中，R y1与R y2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000558
X 47选自CH或者N；在某些实施方案中，X 47选自N；
Y 2选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基或者3-12元杂环基；所述的杂芳基、芳基或者杂环基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000559
Figure PCTCN2020110764-appb-000560
以上基团任选被0-3个选自如下基团取代：C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基、氰基；在某些实施方案中，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000561
Figure PCTCN2020110764-appb-000562
以上基团任选被0-3个选自如下基团取代：C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基、氰基；
Y 4选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基、3-12元杂环基或者C 2-8炔基，所述的杂芳基、芳基、杂环基或者炔基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；在某些实施方案中，Y 4选自环丙基乙炔基、环戊基、甲氧基苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000563
Y 5选5-15元杂芳基、3-12元杂环基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000564
所述的杂芳基、杂环基任选地被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；在某些实施方案中，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000565
Figure PCTCN2020110764-appb-000566
以上基团任选被0-3个选自如下基团取代：C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基；
条件是，Y 1不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000567
Y 2不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000568
Y 4不选自苯基；Y 5不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000569
本发明涉及式(I-a)所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)或者式(I-8)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000570
其中，
Y 1选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基或者3-12元杂环基，所述的杂芳基、芳基或者杂环基任选被0-3个R y1取代；
R y1选自卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；
L 1选自键；
R y2选自H、卤素、氰基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
X 47选自CH或者N；
Y 2选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基或者3-12元杂环基；所述的杂芳基、芳基或者杂环基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或者C 1-8卤代烷基；
Y 4选自5-15元杂芳基、C 5-15芳基、3-12元杂环基或者C 2-8炔基，所述的杂芳基、芳基、杂环基或者炔基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或者C 1-8卤代烷基；
Y 5选5-15元杂芳基、3-12元杂环基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000571
所述的杂芳基、杂环基任选地被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
条件是，Y 1不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000572
Y 2不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000573
Y4不选自苯基；Y5不选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000574
本发明所述的式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)或式(I-8)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000575
Figure PCTCN2020110764-appb-000576
Figure PCTCN2020110764-appb-000577
任选被0-3个R y1取代；
在某些实施方案中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000578
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自羰基、羟基或者C 1-8烷基；
R y2选自H；或者
R y1与R y2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000579
X 47选自CH或者N；在某些实施方案中，X 47选自N；
Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000580
Figure PCTCN2020110764-appb-000581
以上基团任选被0-3个选自如下基团取代：C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基、氰基；
Y 4选自环丙基乙炔基、环戊基、甲氧基苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000582
Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000583
本发明方案十三涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-9)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000584
R y5选自C 1-3烷基、C 1-3卤代烷、羟基取代的C 1-3烷基或者C 3-8环烷基；
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000585
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
L 1选自键。
本发明方案十四，涉及式(I-9)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000586
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000587
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000588
R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基，在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基、环丙基；
其他基团与方案十三一致。
本发明方案十五，涉及式(I-9)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000589
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
其他基团定义与方案十三一致；或者
其他基团定义与方案十四一致。
本发明方案十六，涉及式(I-9)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000590
其他基团定义与方案十三一致；或者
其他基团定义与方案十四一致；或者
其他基团定义与方案十五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自键、乙炔基、乙烯基、偶氮基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000591
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 2选自键、＝O、磺酰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000592
Figure PCTCN2020110764-appb-000593
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 3选自键、亚甲基、卤代亚甲基、亚氨基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000594
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
L 1选自键、乙炔基、乙烯基、偶氮基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000595
L 2选自键、＝O、磺酰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000596
L 3选自键、亚甲基、卤代亚甲基、亚氨基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000597
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
L 1选自键；L 2选自羰基；L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000598
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
L 1选自键；L 2选自羰基；L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000599
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000600
Figure PCTCN2020110764-appb-000601
上述基团任选被0-5个R y1取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000602
上述基团任选被0-5个R y1取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000603
任选被0-5个R y1取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000604
Figure PCTCN2020110764-appb-000605
任选被0-5个R y1取代，其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自乙酰基、乙酰氨基、二氟甲基氧基、氰基、吡啶基、噻唑基、吡咯烷基、吡嗪基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000606
Figure PCTCN2020110764-appb-000607
Figure PCTCN2020110764-appb-000608
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000609
Figure PCTCN2020110764-appb-000610
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自乙酰基、乙酰氨基、二氟甲基氧基、吡咯烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000611
Figure PCTCN2020110764-appb-000612
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自乙酰基、乙酰氨基、二氟甲基氧基、吡咯烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000613
Figure PCTCN2020110764-appb-000614
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自乙酰基、乙酰氨基、二氟甲基氧基、吡咯烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000615
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000616
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000617
Figure PCTCN2020110764-appb-000618
Figure PCTCN2020110764-appb-000619
任选被0-3个R y3取代；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R y3选自卤素、羟基、C 1-8烷基、＝O或者与环上原子形成环丙基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000620
Figure PCTCN2020110764-appb-000621
任选被0-3个R y3取代；
R y3选自卤素、羟基、C 1-8烷基、＝O或者与环上原子形成环丙基；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000622
任选被0-3个R y3取代；
R y3选自卤素、羟基、C 1-8烷基、＝O或者与环上原子形成环丙基；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000623
任选被0-3个R y3取代；
R y3选自卤素、羟基、C 1-8烷基、＝O或者与环上原子形成环丙基；
其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000624
Figure PCTCN2020110764-appb-000625
以上基团任选被0-3个R y2取代；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R y2选自氰基、卤素、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基，优选氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000626
Figure PCTCN2020110764-appb-000627
任选被0-3个R y2取代；
R y2选自氰基、卤素、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基，优选氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000628
任选被0-3个R y2取代；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R y2选自氰基、卤素、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基，优选氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 2选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000629
任选被0-3个R y2取代；
R y2选自氰基、卤素、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基，优选氰基、F、三氟甲基、二氟甲基、甲基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 4选自苯基、乙炔基、环戊基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000630
，以上基团任选被0-3个R y4取代；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R y4选自卤素、氰基、C 5-10芳基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y4选自F、氰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、环丙基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 4选自苯基、乙炔基、环戊基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000631
，以上基团任选被0-3个R y4取代；
R y4选自卤素、氰基、C 5-10芳基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y4选自F、氰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、环丙基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 4选自苯基，所述苯基任选被0-3个R y4取代；
R y4选自卤素、氰基、C 5-10芳基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基；在某些实施方案中，R y4选自F、氰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、环丙基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000632
以上基团任选被0-3个R y5取代；其他基团定义与本发明方案五一致。
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，优选甲基、环丙基、环丁基、三 氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、氧杂环丁基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000633
以上基团任选被0-3个R y5取代；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基，优选甲基、环丙基、环丁基、三氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、氧杂环丁基；其他基团定义与本发明方案五一致。
本发明方案十七，涉及一种通式(I-a)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2020110764-appb-000634
其中：
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；
Y 2选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；
Y 3选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；
Y 4选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基任选地被0-5个R y4取代；
Y 5选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-C(O)NHOCH 3、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH 3) 2、-C(O)OCH 2CH 3，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；
R y1、R y2、R y3、R y4、R y5各自独立选自氘、卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基或乙酰氧基；或者
R y3与Y 3环上原子形成C 3-8环烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
R 12选自H、氰基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000635
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
X 1选自P或S；
X 2选自C、PR 1a或S；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自C、NR 2a、O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000636
3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
t、t’选自0、1、2、3；
L 2选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000637
L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；b、c各自独立的选自0或1；b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
L 3选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000638
d选自1-6的整数；R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8 烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
条件是：
L 1、L 2、L 3不同时为键；
当Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000639
X y1为O或者S，L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000640
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000641
X y2为C或者N，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000642
Y 4选自苯环，Y 1被0个R y1取代，且R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，Y 5不选自以下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000643
当R 12-Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000644
L 1为键，L 2为羰基，L 3为
Figure PCTCN2020110764-appb-000645
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000646
Y 4选自苯环，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000647
时，Y 2不选择如下基团：
Figure PCTCN2020110764-appb-000648
当Y 5选自乙酰氨基时，L 3为键；
当Y 5为-C(O)OCH 2CH 3时，不为如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000649
本发明方案十八，上述式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-1)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000650
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000651
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
Y 4选自苯基；
Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000652
R y5选自甲基或者氟代乙基；
L 2选自羰基；
L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000653
R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000654
R y1选自H。
在某些方案中，方案十八的式(I-1)结构，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000655
Figure PCTCN2020110764-appb-000656
以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
本发明方案十九，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；
Y 5选自四氮唑基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000657
所述四氮唑基进一步被一氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟乙基、甲氧基甲基取代，优选被二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基取代；
其他取代基定义与方案十七一致。
本发明方案二十，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(I-2)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000658
其中，
Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000659
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
X 2选自C；
L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
X A选自O、S；a为0或1；
a’选自0、1、2、3、4、5或6；
R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
其他取代基定义与方案十七或者十九一致。
本发明方案二十一，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000660
和/或
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000661
和/或
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000662
其他取代基定义与方案十七、十九或者二十一致。
本发明式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000663
Figure PCTCN2020110764-appb-000664
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000665
L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000666
其他取代基定义与方案十七、十九或者二十一致。
本发明方案二十二，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000667
和/或
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000668
和或
L 1选自键；
其他取代基定义与方案十七、十九或者二十一致。
本发明式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000669
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000670
L 1选自键；
其他取代基定义与方案十七、十九或者二十一致。
本发明方案二十三，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000671
Figure PCTCN2020110764-appb-000672
Figure PCTCN2020110764-appb-000673
以上基团任选被0-3个R y1取代；或者Y 1、Y 2、L 1一起形成如下结构：
Figure PCTCN2020110764-appb-000674
其他取代基定义与方案十七、十九至二十二任一项一致。
本发明实施方案二十四，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000675
任选被0-3个R y1取代；进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000676
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
其他基团定义与方案十七、十九至二十二任一项一致。
本发明实施方案二十五，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000677
任选被0-3个R y1取代；进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000678
任选被0-3个R y1取代；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
其他基团定义与方案十七、十九至二十四任一项一致。
本发明实施方案二十六，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000679
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
其他基团定义与方案十七、十九至二十五任一项一致。
本发明实施方案二十七，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000680
3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；
R 1选自：C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基 或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
其他基团定义与方案十七、十九至二十五任一项一致。
本发明实施方案二十八，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自乙酰基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000681
其他基团定义与方案十七、十九至二十五任一项一致。
本发明实施方案二十九，涉及式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000682
Figure PCTCN2020110764-appb-000683
其他基团定义与方案十七、十九至二十七任一项一致。
本发明实施方案三十，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基或者
Figure PCTCN2020110764-appb-000684
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、或者C 1-8卤代烷基；
R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；
R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；
其他基团定义与本发明方案十七一致。
本发明实施方案三十一，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-3)、式(I-3-1)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000685
其中，
R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000686
所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或C 1-8卤代烷基；
R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基-C 1-8烷氧基、C 1-8羟基烷基或者C 3-8环烷基；优选C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、C 1-4烷基-C 1-4烷氧基、C 1-4羟基烷基或者C 3-6环烷基；优选C 1-8卤代烷基、 C 1-8烷基-C 1-8烷氧基、C 1-8羟基烷基；优选C 1-4卤代烷基；
u选自0、1或2；
其他基团定义与本发明方案十七或三十的一致。
本发明实施方案三十二，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自5-6元杂芳基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000687
所述的杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基或C 1-4卤代烷基；
R 1选自C 3-5环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-2个卤素基团取代；
R y5选自甲基、一氟甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟基乙基、甲氧基甲基，在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基；
u选自0；
其他基团定义与本发明方案十七、三十或三十一的一致。
本发明实施方案三十三，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000688
其他基团定义与本发明方案十七、三十至三十二任意一项的一致。
本发明实施方案三十四，涉及式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-9)或(I-9-1)结构，
Figure PCTCN2020110764-appb-000689
R y5各自独立选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、乙酰氧基；进一步，R y5选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基任选进一步被0-5个选自下述基团取代：氘、羟基、乙酰氧基、卤素、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基；在某些实施方案中R y5选自甲基、羟基甲基、乙酰氧基甲基、羟基乙基、氨基甲基、甲基氨甲基、二氟甲基、一氟乙基、-CD 3、甲氧基甲基；在某些实施方案中，R y5选自甲基、二氟甲基；
Y 4选自5-15元杂芳基或者苯基，所述的苯基进一步被1-5个R y4取代，所述的杂芳基任选被1-5个R y4取代；进一步，Y 4选自5元杂芳基、或者进一步被1-5个氘、卤素取代的苯基；在某些实施方案中，Y 4选自噻吩基、全氘代苯基、或者氟代苯基；
R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000690
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
L 1选自键；
其他基团定义与本发明方案十七的一致。
本发明实施方案三十五，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000691
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000692
或者选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000693
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000694
R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、氨基甲基、-CH 2NHCH 3、-CH 2OC(O)CH 3、-CD 3；在某些实施方案中R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基；在某些实施方案中R y5选自甲基、二氟甲基；
其他基团定义与本发明方案十七、三十四任意一项的一致。
本发明实施方案三十六，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000695
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000696
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000697
R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、氨基甲基、-CH 2NHCH 3、-CH 2OC(O)CH 3、-CD 3，进一步，R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基；
其他基团定义与本发明方案十七、三十四任意一项的一致。
本发明实施方案三十七，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000698
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
其他基团定义与本发明方案十七、三十四至三十六任意一项的一致。
本发明实施方案三十八，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000699
5元杂芳基、6元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基；
R 1选自三元环烷基、四元环烷基、五元环烷基、5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被0-2个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基或C 1-2卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
其他基团定义与本发明方案十七、三十四至三十六任意一项的一致。
本发明实施方案三十九，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000700
Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000701
Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000702
L 1选自键；
R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、氨基甲基、-CH 2NHCH 3、-CH 2OC(O)CH 3、-CD 3，进一步，R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基；
R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000703
5元杂芳基、6元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基；
R 1选自3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被0-2个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基或C 1-2卤代烷基；
R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基。
本发明实施方案四十，涉及式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R 12选自乙酰基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000704
其他基团定义与本发明方案十七、三十四至三十六任意一项的一致。
本发明实施方案四十一，本发明方案十七至二十七、方案三十至三十二、方案三十四至三十九任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000705
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000706
Figure PCTCN2020110764-appb-000707
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000708
本文上述任一技术方案,Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000709
进一步,Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000710
,进一步，Y 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000711
进一步，Y 3选自者
Figure PCTCN2020110764-appb-000712
本文上述任一技术方案，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000713
Figure PCTCN2020110764-appb-000714
进一步，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000715
Figure PCTCN2020110764-appb-000716
进一步，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000717
或者选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000718
进一步，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000719
进一步，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000720
进一步，Y 2选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000721
本文上述任一技术方案，L 1选自键、
Figure PCTCN2020110764-appb-000722
进一步，L 1选自键。
本文上述任一技术方案，Y 1选自苯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000723
Figure PCTCN2020110764-appb-000724
Figure PCTCN2020110764-appb-000725
以上基团任选被0-3个R y1取代；进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000726
以上基团任选被0-3个R y1取代；进一步，自
Figure PCTCN2020110764-appb-000727
选被0-3个R y1取代；进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000728
以上基团任选被0-3个R y1取代；进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000729
进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000730
进一步，Y 1选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000731
本文上述任一技术方案，R y1选自卤素、氰基、C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基；进一步，R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；进一步，R y1选自F、甲基。
本文上述任一技术方案，Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；进一步，Y 4选自苯基、噻吩基，任选地被0-5个R y4取代；进一步，Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；进一步，Y 4选自苯基。
本文上述任一技术方案，Y 5选自四氮唑基，所述四氮唑基进一步被二氟甲基、氟代乙基、羟基 甲基取代；进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000732
以上基团进一步被一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基取代；进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000733
以上基团进一步被一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、羟基乙基、羟基甲基、甲氧基甲基取代；进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000734
进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000735
进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000736
本文上述任一技术方案，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000737
任选进一步被1个R y5取代，其中R y5选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、乙酰氧基；进一步，其中的R y5选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基任选地进一步被1-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-2羟基烷基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、乙酰氧基；进一步，其中的R y5选自C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基、杂芳基任选地进一步被1-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-2羟基烷基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、乙酰氧基；
本文上述任一技术方案，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000738
任选进一步被1个R y5取代，R y5选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基任选进一步被0-5个选自下述基团取代：氘、羟基、乙酰氧基、卤素、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基；进一步，Y 5选自Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000739
任选进一步被1个R y5取代，R y5选自C 1-3烷基，所述的烷基任选进一步被0-5个选自下述基团取代：氘、羟基、乙酰氧基、卤素、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基；进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000740
；进一步Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000741
进一步Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000742
本文上述任一技术方案，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000743
进一步，Y 5选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000744
本文上述任一技术方案，L 2选自羰基，L 3选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000745
本文上述任一技术方案，R 12选自氰基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000746
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000747
3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；其中R 1选自C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基，R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基；
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000748
3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中，R 1选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基，R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000749
3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基、 杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中R 1选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基，R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000750
3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；其中R 1选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基，R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000751
其中R 1选自C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基，R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基；
进一步，R 12选自3-8元杂环基，进一步R 12选自3-6元杂环基，进一步R 12选自3-6元杂环基，进一步R 12选自5-6元杂环烷基，所述的杂环基或者杂环烷基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；
进一步，R 12选自5元杂芳基、6元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；
进一步，R 12选自5元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；
进一步，R 12选自5元杂芳基，所述的杂芳基任选被1-2个以下基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 3-6环烷基或者3-6元杂环烷基；
进一步，R 12选自乙酰基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000752
进一步，R 12选自
Figure PCTCN2020110764-appb-000753
进一步，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000754
进一步，R 12选自：
Figure PCTCN2020110764-appb-000755
进一步，R 12选自乙酰氨基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000756
本发明上述式(I-a)化合物具有如下的构型:
Figure PCTCN2020110764-appb-000757
Figure PCTCN2020110764-appb-000758
本发明上述式(I-2)化合物具有如下的构型：
Figure PCTCN2020110764-appb-000759
Figure PCTCN2020110764-appb-000760
本发明上述式(I-3)化合物具有如下的构型：
Figure PCTCN2020110764-appb-000761
Figure PCTCN2020110764-appb-000762
本发明上述式(I-3-1)化合物具有如下的构型：
Figure PCTCN2020110764-appb-000763
Figure PCTCN2020110764-appb-000764
本发明上述式(I-9)化合物具有如下的构型：
Figure PCTCN2020110764-appb-000765
Figure PCTCN2020110764-appb-000766
本发明所述的化合物中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000767
表示单键或双键，在某些实施方案中，
Figure PCTCN2020110764-appb-000768
表示单键。
本发明
Figure PCTCN2020110764-appb-000769
表示基团链接位点，当出现多个时，可以任意的链接，可以表示正面看，左侧与左侧基团链接，右侧与右侧基团链接。
本发明公开如下所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000770
Figure PCTCN2020110764-appb-000771
Figure PCTCN2020110764-appb-000772
Figure PCTCN2020110764-appb-000773
Figure PCTCN2020110764-appb-000774
Figure PCTCN2020110764-appb-000775
Figure PCTCN2020110764-appb-000776
Figure PCTCN2020110764-appb-000777
Figure PCTCN2020110764-appb-000778
本发明化合物还可以选自以下结构、其异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020110764-appb-000779
Figure PCTCN2020110764-appb-000780
Figure PCTCN2020110764-appb-000781
Figure PCTCN2020110764-appb-000782
Figure PCTCN2020110764-appb-000783
Figure PCTCN2020110764-appb-000784
Figure PCTCN2020110764-appb-000785
Figure PCTCN2020110764-appb-000786
Figure PCTCN2020110764-appb-000787
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，含有治疗有效剂量上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明的另一个目的是提供上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其组合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。
本发明化合物表现出优异的抗流感病毒效果和作用，具有提高口服生物利用度、降低毒副作用、 提高安全性、延长半衰期、延长作用时间等优点。
本发明化合物通过以下路线可以合成：
合成方法一：
Figure PCTCN2020110764-appb-000788
由通式I-A或I-C化合物与通式I-B的化合物在适当的碱与溶剂的条件下经过缩合反应得到通式(I)的化合物，L代表适当的离去基团；
Y 1、L 1、Y 2、Y 3、L 3、Y 4、Y 5定义与通式(I)中一致。
合成方法二：
Figure PCTCN2020110764-appb-000789
P代表离去基团，R 2x为Y 2的取代基，Y 2、Y 3、Y 4定义与通式(I)中一致。
合成方法三：
Figure PCTCN2020110764-appb-000790
由通式I-A-1或I-C-1化合物与通式I-B的化合物在适当的碱与溶剂的条件下经过缩合反应得到通式(I-a)的化合物；
R 12、Y 1、L 1、Y 2、Y 3、L 3、Y 4、Y 5定义与通式(I-a)中一致，L代表适当的离去基团。
除非有相反的陈述，本发明中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
本文所用前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)是指指定基团中的碳原子数。因此，C 1-8烷基含有1-8个碳原子，C 3-8环烷基含有3-8个碳原子，C 1-8烷氧基含有1-8个碳原子等。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C 1-6烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH 2)y-(y为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如 上所述。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“环烷基”是指取代或未取代的、饱和、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的烃环，可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是并环、螺环或桥环，无特殊说明时，通常有3至20个碳原子；当为单环环烷基时，优选3-15个碳原子，优选3-10个碳原子，再优选3-8个碳原子，更优选有3-6个碳原子，进一步优选有3-4个碳原子；当为双环或多环环烷基时，优选4-12个碳原子，优选4-11个碳原子，再优选5-11个碳原子，更优选有6-11个碳原子，进一步优选有6-10个碳原子；非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、丁烯基、环戊烯基、环己烯基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000791
Figure PCTCN2020110764-appb-000792
等。
“杂环烷基”是指取代或未取代的、包含至少一个杂原子的饱和的、部分不饱和或者完全不饱和的非芳香性环的环，无特殊说明时，杂环烷基为3至20元环，当为单环杂环烷基时，优选3至15元，优选3-10元，再优选3-8元，进一步优选3-6元；当为双环或多环环杂环烷基时，优选4-12元，优选4-11元，再优选5-11元，更优选有6-11元，进一步优选有6-10元；杂环烷基可以是单环、双环或多环，双环或多环可以是桥环、并环和螺环，其中的杂原子选自N、S、O、P、Si杂原子及其氧化态；杂环烷基为双环或多环时，至少其中的一个环中包含至少一个杂原子，可以是含杂原子的环与不含杂原子的环形成的二环或多环；当与其他基团连接时，可以是杂原子或碳原子处作为连接点；非限制性实施例包括氮杂环丁基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、氧杂环丁基、吡喃基、氮杂环戊烯基、氮杂环己烯基、氧杂环戊烯基、氧杂环己烯基等。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的非芳香性单环或多环基团，碳原子数为3-12，优选3-8。所述多环由碳环基与碳环基共用一个原子或两个原子形成。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000793
Figure PCTCN2020110764-appb-000794
所述的碳环基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“杂环基”或“杂环”表示环原子数为3-12且包含一个或以上的杂原子(例如N、O、S)的非芳香性单环或多环基团，杂原子的个数为1-4个。所述多环由杂环基与杂环基，或杂环基与碳环基共用一个原子或两个原子形成。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯并环己基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000795
Figure PCTCN2020110764-appb-000796
所述的杂环基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“芳基”表示环原子数为5-15的芳香族单环或多环基团，优选5-10个环原子。所述多环由芳基与芳基，芳基与杂环基，或芳基与碳环基共用一个原子或两个原子形成。非限制性实施例包括苯基、萘基、苯并二氢呋喃基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000797
“杂芳基”表示芳族杂环，环原子数为5-15，优选5-10，且包含一个或以上的杂原子(例如N、O、S)的芳香族单环或多环基团，杂原子的个数为1-4个。所述多环由杂芳基与杂芳基，或杂芳基与芳基，或杂芳基与杂环基，或杂芳基与碳环基共用一个原子或两个原子形成。非限制性实施例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、噻二唑、异噻唑、吡唑、三唑、四唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、苯并吡啶基、
Figure PCTCN2020110764-appb-000798
Figure PCTCN2020110764-appb-000799
所述的杂芳基可以任选进一步被0-5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-OCH 2F、-OCHF 2、-OCF 3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基的取代基所取代。本文中出现的杂芳基，其定义如上所述。
“卤代烷基”是指卤素取代的如本文上述定义的烷基，非限制性实施例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴代甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟代乙基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O、S、S(＝O) 、S(＝O) 2的杂原子。其非限定性实例包括：
Figure PCTCN2020110764-appb-000800
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S、S(＝O) 、S(＝O) 2或O的杂原子。非限定性实例包括：
Figure PCTCN2020110764-appb-000801
“桥环”是指任意两个环共用两个不直接相连的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S、S(＝O) 、S(＝O) 2或O杂原子或基团。环原子包含5至20个原子。非限定性实例包括
Figure PCTCN2020110764-appb-000802
Figure PCTCN2020110764-appb-000803
和金刚烷。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“杂原子”指除了碳或氢以外的非金属元素的原子，特别是第IVA、VA、VIA族的非金属元素的原子，例如氧、硫、氮、硅和磷。有一个以上杂原子存在时，该一个以上杂原子彼此可全都相同，或一些或全部杂原子彼此可各自不同。
除非指明，否则如本文所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离碱通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖 啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“异构体”包括“立体异构体”和“互变异构体”。“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。“互变异构体”指可以通过被称为互变异构化的可逆化学反应相互转变，通常由氢原子和π键(双键或叁键)的伴行迁移引起的一种官能团向另一种官能团的转变。例如下述成对化合物：醛/酮–烯醇、亚胺–烯胺。
“各自独立的选自”指每个取代基彼此独立地被选择，每个取代基与其它取代基可以相同或不相同。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“治疗”指减缓与疾病、障碍或病症有关的症状，或停止那些症状的进一步发展或恶化。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
以下实施例使得能够更好的理解本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。以下中间体及实施例中使用的原料、试剂均为市购。
以下各缩写对应的全称：
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌
Pd(dppf)Cl 2 1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯
DMF N,N-二甲基甲酰胺
HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
TMSCN 三甲基氰硅烷
中间体1：4-(5-乙酰氨基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸
4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
Figure PCTCN2020110764-appb-000804
第一步:N-(4-羟基-3-硝基)乙酰胺(1b)
N-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetamide
氮气保护下,向化合物1a(5.0g,32.5mmol)中依次加入无水乙酸(30mL)，乙酸酐(3.97g,39mmol)，反应液升温至50～60℃搅拌3小时。将反应液倒入冰水(200mL)中，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗(5mL)，滤饼干燥后得到化合物1b(5.4g,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝197.2[M+H] +。
第二步：N-(4-羟基-3-氨基)乙酰胺(1c)
N-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetamide
室温下，将化合物1b(5.4g,27.62mmol)溶于无水甲醇(54mL)中，加入Pd/C(1.08g,Pd含量10％，含水50％)，通入氢气，升温至45℃反应5h。过滤,滤液浓缩得到化合物1c(4.11g,90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.40(s,1H),8.70(s,1H),6.92(d,1H),6.58-6.51(m,2H),4.70(s,2H),1.94(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝167.2[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-溴吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(1d)
N-(2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
将化合物1c(5.0g,30.1mmol)溶于甲醇(50mL)，加入2-溴吡啶-4-甲醛(5.6g,30.1mmol)，升温至70℃搅拌15h。待反应液冷至室温，减压浓缩除去甲醇后，向残余物中依次加入二氯甲烷(200 mL)，DDQ(8.19g,36.1mmol)，搅拌2h，加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，搅拌10min，过滤，滤液用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并后的有机相用水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例MeOH/DCM＝0％～15％)得到1d(3.3g,33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.65(d,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),2.09(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝333.2[M+H] +。
第四步：4-(5-乙酰氨基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(1e)
methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物1d(3.0g,9.06mmol)中依次加入甲醇(15mL)，二氯甲烷(15mL)，Pd(dppf)Cl 2(660mg,0.9mmol)，三乙胺(3.64g,36.3mmol)，通入一氧化碳后，反应液升温至120℃搅拌14h。待反应液冷至室温后，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例MeOH/DCM＝10％)得到1e(1.4g,50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.65(d,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H),3.96(s,3H)，2.09(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝312.1[M+H] +。
第五步：4-(5-乙酰氨基苯甲酸[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(中间体1)
4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物1e(1.4g,4.5mmol)中依次加入无水甲醇(15mL)，NaOH(0.36g,9.0mmol,5mL水)溶液，室温下搅拌5h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，滤饼干燥后得到中间体1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.65(d,1H),8.11(d,1H),8.05(d,1H),7.78(d,1H),7.60(d,1H),7.58(d,1H)，2.09(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝296.1[M-H] -。
中间体2：1-((2-甲基-2氢-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪
1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
Figure PCTCN2020110764-appb-000805
第一步：叔丁基4-(氰基(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2b)
tert-butyl-4-(cyano(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
氮气保护下，向化合物2a(2.9g,26.88mmol)中依次加入乙腈(50mL)，1-Boc-哌嗪(5.0g,26.88mmol)，三甲基氰硅烷(3.2g,32.26mmol)，单质碘(0.68g,2.7mmol)，反应液在室温下搅拌15小时，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到2b(4.0g,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54-7.52(m,2H),7.41-7.39(m,3H),4.87(s,1H),3.48-3.43(m,4H),2.54-2.52(m,4H),1.46(s,9H)。
LC-MS(ESI):m/z＝246.2[M+H] +。
第二步：4-(苯基(2氢-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2c)
tert-butyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
氮气保护下，向化合物2b(4.0g,13.44mmol)中依次加入DMF(8mL)，甲苯(24mL)，三正丁基叠氮化锡(6.6g,20.16mmol)，反应液升温至130℃搅30h。待反应液冷至室温后，用饱和碳酸钾水溶液(30mL×2)洗涤，合并后的水相用6N盐酸调节pH＝2～3，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到2c(1.7g,37.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝345.2[M+H] +。
第三步：叔丁-4-((2-甲基-2氢-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(2d)
tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物2c(1.0g,4.0mmol)中依次加入乙腈(10mL)，碳酸钾(2.0g,16.0mmol)，碘甲烷(1.7g,12.0mmol)，反应液在室温下搅拌3小时，过滤，向滤液中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～20％)得到2d(170mg,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.51(m,2H),7.34-7.28(m,3H),4.92(s,1H),4.33(s,3H),2.47-2.32(m,4H),3.45(m,4H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI):m/z＝359.2[M+H] +。
第四步：1-((2-甲基-2氢-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(中间体2)
1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向化合物2d(170mg,0.47mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到中间体2(110mg,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53-7.51(m,2H),7.35-7.26(m,3H),4.89(s,1H),4.33(s,3H),2.94-2.91(m,4H),2.53-2.35(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝259.2[M+H] +。
中间体3：甲基-4-(5-((叔丁基碳酸酯)氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
Figure PCTCN2020110764-appb-000806
第一步：叔丁基-(4-羟基-3-硝基)氨基甲酸酯(3b)
tert-butyl-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)carbamate
向已知化合物3a(5.0g,32.5mmol)中依次加入四氢呋喃(50mL)，二碳酸二叔丁酯(10.6g,48.7mmol)，加完升温至70℃反应16h，减压浓缩掉四氢呋喃，石油醚(100mL)打浆1小时后过滤，收集滤饼，干燥得化合物3b(6.1g,74％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.25(d,1H),7.56(d,1H)，7.06(d,1H),1.52(s,9H)。
LC-MS(ESI):m/z＝255.1[M+H] +。
第二步：叔丁基-(3-氨基-4-羟基苯基)氨基甲酸酯(3c)
tert-butyl-(3-amino-4-hydroxyphenyl)carbamate
室温下，将化合物3b(6.1g,24.0mmol)溶于无水甲醇(60mL)中，加入Pd/C(2.1g,Pd含量10％,含水50％)，通入氢气，升温至45℃反应5h。过滤,滤液浓缩得到化合物3c(4.3g,80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝225.1[M+H] +。
第三步:叔丁基(2-(2-溴吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)氨基甲酸甲酯(3d)
tert-butyl(2-(2-bromopyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
将化合物3c(4.3g,19.2mmol)溶于甲醇(50mL)，加入2-溴吡啶-4甲醛(3.6g,19.2mmol)，升温至70℃搅拌15h。待反应液冷至室温，减压浓缩除去甲醇后，向残余物中依次加入二氯甲烷(200mL)，DDQ(5.3g,23.0mmol)，加完室温搅拌2h，加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，搅拌10min过滤，滤液用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并后的有机相用水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA(乙酸乙酯)/PE(石油醚)＝10％～50％)得到3d(4.1g,54％)。
LC-MS(ESI):m/z＝392.1[M+H] +。
第四步:甲基-4-(5-((叔丁基碳酸酯)氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(中间体3)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物3d(4.1g,10.5mmol)中依次加入甲醇(25mL)，二氯甲烷(25mL)，Pd(dppf)Cl 2(804.0mg,1.1mmol)，三乙胺(4.24g,42.0mmol)，通入一氧化碳后，反应液升温至120℃搅拌14h。待反应液冷至室温后，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～50％)得到中间体3(3.5g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.95(d,1H),8.89(d,1H),8.26(d,1H),7.86(s,1H),7.54-7.47(m,2H),6.67(s,1H),4.08(s,3H),1.55(s,9H)。
LC-MS(ESI):m/z＝370.1[M+H] +。
中间体4：4-(5-(环丙基甲酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸
4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
Figure PCTCN2020110764-appb-000807
第一步：甲基-4-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(4a)
Methyl-4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
中间体3(600.0mg,1.62mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，加完室温搅拌2小时后，饱和碳酸钠水溶液调pH＝8-9，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩得化合物4a(396.0mg,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝270.1[M+H] +。
第二步：甲基-4-(5-(环丙基甲酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯(4b)
Methyl-4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氮气保护下，化合物4a(196.0mg 0.72mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(109.8mg,1.08mmol)，冰浴降温至0-5℃，加入环丙基甲酰氯(82.5mg,0.80mmol)，加完反应1小时，加入水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩得化合物4b(220mg,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(环丙基甲酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(中间体4)
4-(5-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
化合物4b(220mg,0.65mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入NaOH(52.0mg,1.3mmol,0.5mL水) 溶液，室温下搅拌5小时。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，滤饼干燥后得到中间体4(178.5mg,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.1[M-H] -。
中间体5：4-(5-(2-羰基-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸
4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
Figure PCTCN2020110764-appb-000808
第一步：甲基-4-(5-(4-溴丁酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯(5a)
methyl 4-(5-(4-bromobutanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氮气保护下，化合物4a(200mg,0.74mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(150.0mg1.48mmol)，降温至0～5℃，加入4-溴丁酰氯(164.5mg,0.89mmol)，加完反应1小时后，加水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩得化合物5a(224mg,90％)。
第二步：甲基-4-(5-(2-羰基-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸酯
Methyl-4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(5b)
氮气保护下，化合物5a(280mg,0.67mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，降温至0-5℃，加入氢化钠(80mg,2.0mmol含量60％)。加完自然回温，反应3小时，将反应液加入冰水(10mL)中，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩得化合物5b(192.0mg,85％)。
LC-MS(ESI):m/z＝338.1[M+H] +。
第三步：甲基-4-(5-(2-羰基-1-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(中间体5)
Methyl-4-(5-(2-oxopyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物5b(192.0mg,0.57mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入NaOH(48.0mg,1.2mmol,0.5mL水)溶液，室温下搅拌5小时。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，滤饼干燥后得到中间体5(166.0mg,90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝322.1[M-H] -。
中间体6：1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪盐酸盐
1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine hydrochloride
Figure PCTCN2020110764-appb-000809
第一步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6a)
tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物2c(300mg,0.867mmol)中加入乙腈(3mL)，降温至0℃后再加入氢氧化钾(973mg,17.3mmol)和水(3mL)，反应在0℃下搅拌10分钟，快速加入溴氟磷酸二乙酯(463mg,1.734mmol)。反应液在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加水(100mL)用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝3:1)得到6a(200mg,58％)和6b(120mg,35％)。
LC-MS(ESI):m/z＝395.2[M+H] +。
第二步：1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪盐酸盐(中间体6)
1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine hydrochloride
向化合物6a(200mg,0.51mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。直接将反应液减压浓缩后得到化合物中间体6(166mg,98％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.26(t,1H),7.74(d,2H),7.52-7.50(m,3H),6.13(s,1H),3.56-3.54(m,4H),3.45-3.30(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝295.2[M+H] +。
中间体7：(R/S)-1-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(中间体7)
(R/S)-1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
Figure PCTCN2020110764-appb-000810
第一步：4-((2-(2-氰基乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(7b)
benzyl4-((2-(2-cyanoethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxyl
向化合物7a(20g,91mmol)中依次加入甲醇(200mL)，苯甲醛(9.64g,91mmol)，室温搅拌至 体系澄清。再依次加入三甲基叠氮硅烷(15.7g,136mmol)，3-异氰基丙烷腈(10.88g,136mmol)，反应体系在室温下搅拌5小时反应完毕后直接用反应液投下一步反应。
第二步：4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(7c)
benzyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向7b的反应液中依次加入水(40mL)，氢氧化锂(4.37g,182mmol)，室温搅拌3小时。向反应体系中加入水(200ml)，乙酸乙酯萃取(100ml×2)杂质，水相再用稀盐酸调至PH＝4-5，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到7c(30.26g,88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝378.2[M+H] +。
第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(7d)
benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物7c(30.26g,80mmol)加入乙腈(40mL)，降温至0℃后再加入氢氧化钾(89.8g,1.6mol)和水(40mL)，在0℃下搅拌10分钟，快速加入溴氟磷酸二乙酯(42.7g,160mmol)。反应在0℃下搅拌1h。向反应液中加水(100mL)用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/2)得到7d(19.9g,58％)。
LC-MS(ESI):m/z＝428.2[M+H] +。
第四步：(R)-苄基4-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸
(R)-benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
(S)-苄基4-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸
(S)-benzyl4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
化合物7d通过手性HPLC拆分得化合物7e和化合物7f，纯化条件如下：
(仪器名称:Thar 200 preparative SFC(SFC-7)；色谱柱:ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm流动相:A for CO 2 and B for Ethanol梯度：B 20％；流速：200mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长:220nm；循环时间：～10min)。化合物7e保留时间：3.429min；化合物7f保留时间：3.138min。
化合物7e：LC-MS(ESI)：m/z＝429.2[M+H] +。
化合物7f：LC-MS(ESI)：m/z＝429.2[M+H] +。
第五步：(R)-1-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(中间体7)
(R)-1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向7e(8g,18.7mmol)加入10％钯碳(1g)和甲醇(60ml),氢气置换后室温反应4h,反应完毕后垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到中间体7(5.2g,95％,单一构型化合物)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75–7.45(m,3H),7.37–7.28(m,3H),5.01(s,1H),3.47(s,1H),2.90(t,J＝4.9Hz,4H),2.55–2.46(m,2H),2.37–2.29(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝295.1[M+H] +。
实施例1：N-(2-(2-(8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺。
N-(2-(2-(8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide.
Figure PCTCN2020110764-appb-000811
第一步：叔丁基8-(氰基(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(1B)。
tert-butyl 8-(cyano(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate
氮气保护下，向化合物1A(5.0g,24mmol)中，依次加入乙腈(50mL)、苯甲醛(2.5g,24mmol)、三甲基氰硅烷(3.6g,36mol)、碘(0.6g,2.4mmol),室温搅拌反应16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(EA/PE,20％～50％)，得化合物1B(5g,64％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝328.2[M+H] +。
第二步：叔丁基-8-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(1C)。
tert-butyl8-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate.
室温下，向化合物1B(2.0g,6.1mmol)中，依次加入异丙醇(40mL)、叠氮钠(0.8g,12.2mmol)、溴化锌(0.7g,3.0mmol)，加热至85℃回流反应16小时。冷却至室温，将反应液倒入(150mL)水中，用盐酸(6N)调节pH＝5-6，乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(MeOH/DCM,2％～4％)，得化合物1C(0.3g,13％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H] +。
第三步：叔丁基8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(1D)。
tert-butyl 8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylate.
室温下，向化合物1C(0.3g,0.81mmol)中加入甲醇(1mL)和四氢呋喃(4mL)，将三甲基硅基重氮甲烷(0.5g,4.5mmol)于室温下滴加至其中，搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析分离纯化(EA/PE,20％～50％)，得化合物1D(0.15g,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65-7.31(m,5H),4.91(s,1H),4.30(s,3H),3.70-3.55(m,2H),3.16-3.00(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.2[M+H] +。
第四步：8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(1E)
8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
室温下，向化合物1D(0.15g,0.4mmol)中,加入MeOH(2mL)和浓盐酸(1mL)，搅拌反应1小时。反应液用碳酸氢钠饱和溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，得化合物1E(85mg,75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(8-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物1)
N-(2-(2-(8-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
室温下，向化合物1E(85mg,0.3mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体1(89mg,0.3mmol)、HATU(0.13mg,0.33mmol)、DIPEA(0.12g,0.9mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(MeOH/DCM,2％～4％)，得化合物1(40mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.83-8.79(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.24-8.20(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.69-7.66(m,1H),7.56-7.46(m,4H),5.73-5.70(m,1H),4.59-4.51(t,1H),4.42-4.38(d,3H),4.05-3.95(m,2H),3.82-3.66(m,2H),3.53-3.48(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.27-2.21(m,1H),2.17(s,3H),2.09-2.03(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
实施例2：1-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000812
中间体5(38.7mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL),降温至0℃加入HATU(53.2mg,0.14mmol)，DIPEA(46.5mg,0.36mmol)后，加入中间体2(31.0mg,0.12mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过 滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物2(25mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.77(m,1H),8.31(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.06(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.35-7.27(m,3H),5.05(s,1H),4.35(s,3H),4.03-3.99(m,2H),3.84-3.83(m,2H),3.59-3.57(m,2H),2.66-2.44(m,6H),2.26-2.19(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
实施例3：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000813
第一步：5-(氰基(苯基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3B)
tert-butyl 5-(cyano(phenyl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
氮气保护下，向化合物3A(5.0g,23.6mmol)中依次加入乙腈(50mL)，苯甲醛(2.5g,23.6mmol)，三甲基氰硅烷(2.8g,28.3mmol)，单质碘(0.6g,2.4mmol)，反应在室温下搅拌15小时，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到3B(6.0g,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(d,2H),7.55-7.25(m,3H),4.87(s,1H),3.48-3.43(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.40-2.27(m,2H),1.46(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H] +。
第二步：叔丁基-5-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(3C)
tert-butyl5-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
氮气保护下，向化合物3B(3.0g,9.2mmol)中依次加入DMF(6mL)，甲苯(18mL)，三正丁基叠氮化锡(4.6g,13.8mmol)，反应液升温至130℃搅30小时。待反应液冷至室温后，用饱和碳酸钾水溶液(30mL×2)洗涤，合并后的水相用6N盐酸调节pH＝2～3，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到3C(1.2g,35％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.1[M+H] +。
第三步：叔丁基-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(3D)
tert-butyl5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
向化合物3C(1.2g,3.24mmol)依次加入乙腈(15mL)，碳酸钾(2.6g,12.9mmol)，碘甲烷(0.9g,6.5mmol)，反应液在室温下搅拌3小时，过滤，向滤液中加水(100mL)，再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到3D(300mg,25％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.79(d,2H),7.55-7.25(m,3H),4.87(s,1H),4.30(s,3H),3.48-3.43(m,2H),3.22-3.20(m,2H),2.70-2.62(m,4H),2.40-2.27(m,2H),1.46(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H] +。
第四步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯(3E)
2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole
向化合物3D(300mg,1.05mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到化合物3E(207mg,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物3)
N-(2-(2-(5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(194.0mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(296.4mg,0.78mmol)，DIPEA(251.5mg,1.95mmol)，加入化合物3E(207.0mg,0.72mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物3(150mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73-8.66(m,1H),8.49(d,1H),8.11-8.05(m,2H),8.00(s,1H),7.68-7.67(m,2H),7.54(d,5H),5.78(d,1H),4.35(d,3H),4.07-3.65(m,6H),3.33-3.26(m,3H),2.97-2.86(m,1H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
实施例4：N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙基甲酰胺
N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carb onyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000814
第一步：叔丁基-(1R,5S)-3-(氰基(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷8-甲酸酯(4B)
tert-butyl(1R,5S)-3-(cyano(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
以化合物4A(1.0g,4.71mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4B(1.4g,90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,2H),7.42-7.35(m,3H),4.80(s,1H),4.32-4.09(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.42-2.25(m,2H),1.84-1.47(m,4H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝328.1[M+H] +。
第二步：叔丁基(1R,5S)-3-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(4C)
tert-butyl-(1R,5S)-3-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
以化合物4B(1.4g,4.24mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4C(480mg,31％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.1[M+H] +。
第三步：叔丁基(1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(4D)
tert-butyl(1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
以化合物4C(480mg,1.30mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的操作方法得到化合物4D(110mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52(d,2H),7.34-7.28(m,3H),4.90(s,1H),4.31(s,3H),4.15-4.09(m,2H),2.89-2.25(m,4H),1.99-1.83(m,4H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第四步：(1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(4E)
(1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
以化合物4D(110mg,0.39mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的操作方法得到化合物 4E(70mg,86％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙基甲酰胺(化合物4)
N-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
中间体4(32.0mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(35.5mg,0.12mmol),DIPEA(38.7mg,0.3mmol)，加入化合物4E(30.0mg,0.11mmol),加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(2mL)，二氯甲烷(25mL×2)萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物4(25mg,41％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79(s,1H),8.45(s,1H),8.18(d,2H),7.65-7.51(m,4H),7.37-7.26(m,3H),5.13(d,1H),4.65(s,1H),4.36(d,3H),2.92-2.50(m,4H),2.14-1.97(m,4H),1.83-1.76(m,1H),1.35-1.26(m,1H),0.99-0.98(m,2H),0.90-0.87(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝590.2[M+H] +。
实施例5：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000815
第一步：7-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(苯甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]哌嗪-4-甲酸叔丁酯(5B)
tert-butyl 7-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate
将化合物5A(100mg,0.47mmol)溶解在甲醇(10mL)中，室温下向其中加入苯甲醛(50mg,0.47mmol)，反应十分钟后，依次向其中加入叠氮基三甲基硅烷(108mg,0.94mmol)，3-异氰基丙腈(75mg,0.94mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，加入水(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合 并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝4:1)得到5B(195mg,98％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝423.3[M+H] +。
第二步：7-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]哌嗪-4-甲酸叔丁酯(5C)
tert-butyl 7-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate
将化合物5B(195mg,0.46mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中，室温下向其中加入氢氧化锂(55mg,2.30mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到5C(169mg,99％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H] +。
第三步：7-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁基酯(5D)
tert-butyl 7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carboxylate
以化合物5C(169mg,0.46mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物5D(100mg,57％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.2[M+H] +。
第四步：7-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷(5F)
7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane
以化合物5D(100mg,0.34mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物5F(97mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物5)
N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以化合物5F(169mg,0.45mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物5(40mg,14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.82-8.56(m,1H),8.267(s,1H),8.17-7.85(m,3H),7.72(s,2H),7.59-7.29(m,5H),5.86(s,1H),5.50-4.94(m,5H),4.38(s,3H),3.40(s,1H),2.21(s,3H),1.46-1.15(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.3[M+H] +。
实施例6：N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000816
第一步：(1R,4R)-2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(6B)
(6R,4R)-2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane
以苯甲醛2a和6A为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到6B。
LC-MS(ESI)：m/z＝271.2[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物6a和化合物6b)
N-(2-(2-((1R,4R)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
氮气保护，室温下，向中间体1(0.15g,0.5mmol)中依次加入二氯甲烷(15mL)，DIPEA(0.13g,1mmol)，HATU(0.23g,0.6mmol)，6B(0.13g,0.5mmol)，室温下搅拌1h。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗品，粗品经高效液相色谱制备得到化合物6a和6b。制备方法：
仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：Xbridge@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：含0.05％氨水/水。b.梯度洗脱，流动相A含量从10％升至70％。c.流量12ml/min。洗脱时间22min。化合物6a，出峰时间12.36；化合物6b，出峰时间13.13。
化合物6a：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.25–8.13(m,2H),7.83–7.76(m,1H),7.65–7.50(m,3H),7.40–7.22(m,3H),4.81(s,1H),4.30(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.09(s,3H),1.93-1.78(m,1H),1.78-1.71(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.3[M+H] +。
化合物6b：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.84(s,1H),8.47(s,1H),8.30–8.13(m,2H),7.83-7.77(m,1H),7.62-7.58(m,3H),7.40–7.22(m,3H),4.83(s,1H),4.30(s,3H),3.76-3.69(m,2H),3.39-3.35(m,2H),2.83-2.78(m,1H),2.69-2.61(m,1H),2.09(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.72(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.3[M+H] +。
实施例7：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000817
第一步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-羧酸叔丁基酯(7B)
tert-butyl 4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate
将化合物7A(200mg,0.94mmol)溶解在甲醇(7mL)中，室温下向其中加入苯甲醛(100mg,0.94mmol)，反应十分钟后，依次向其中加入叠氮基三甲基硅烷(216mg,1.88mmol)，3-异氰基丙腈(150mg,1.88mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，加入水(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝4:1)得到7B(320mg,81％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝423.3[M+H] +。
第二步：4-(苯基(2氢-四唑-5-基)甲基)-4,7-二氮杂螺[2.5]哌嗪-7-甲酸叔丁酯(7C)
tert-butyl 4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate
将化合物7B(320mg,0.76mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合溶剂中，室温下向其中加入水合氢氧化锂(156mg,3.80mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝2:1)得到7C(270mg,96％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H] +。
第三步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-甲酸叔丁基酯(7D)
tert-butyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carboxylate
以化合物7C(270mg,0.73mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物7D(130mg,46％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.2[M+H] +。
第四步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷(7E)
4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane
以化合物7D(130mg,0.34mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物7E(110mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4,7-二氮螺环[2.5]辛烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物7)
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4,7-diazaspiro[2.5]octane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以化合物7E(110mg,0.34mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物7(50mg,26％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.76–8.80(m,1H),8.31(s,1H),8.17–8.20(m,2H),7.55–7.68(m,4H),7.24–7.36(m,3H),5.91(s,1H),4.35(s,1.5H),4.32(s,1.5H),3.82-3.96(m,1H),3.63-3.72(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.04-3.21(m,2H),2.93-2.96(m,1H),2.17(s,3H),0.53-0.59(m,1H),0.37-0.46(m,2H),0.18-0.30(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.3[M+H] +。
实施例8：N-(2-(2-(7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡啶-4-基)1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000818
第一步：7-(氰基(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-碳酸叔丁酯(8B)
tert-butyl-7-(cyano(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
氮气保护下，向化合物苯甲醛(2.0g,18.85mmol)中依次加入乙腈(50mL)，2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷8A(4.27g,18.85mmol)，三甲基氰硅烷(1.87g,18.85mmol)，单质碘(0.51g,2.0mmol)，反应液在室温下搅拌15小时，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2) 萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝3:1)得到8B(3g,46.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58-7.55(m,2H),7.44-7.37(m,3H),4.92(s,1H),3.64(s,4H),2.56(s,4H),1.90-1.79(m,4H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.3[M+H] +。
第二步：7-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-碳酸叔丁酯(8C)
tert-butyl-7-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
氮气保护下，向化合物8B(1.6g,4.7mmol)中依次加入DMF(8mL)，甲苯(24mL)，三正丁基叠氮化锡(2.34g,7.05mmol)，反应液升温至130℃搅30h。待反应液冷至室温后，用饱和碳酸钾水溶液(30mL×2)洗涤，合并后的水相用6N盐酸调节pH＝2-3，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到8C(1.7g,77.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.3[M+H] +。
第三步：7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-碳酸叔丁酯(8D)
tert-butyl-7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate
向化合物8C(1.4g,3.64mmol)中依次加入乙腈(10mL)，碳酸钾(2.0g,16.0mmol)，碘甲烷(1.55g,10.9mmol)，反应液在室温下搅拌3小时，过滤，向滤液中加水(100mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1:1)得到8D(140mg,11.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.77-7.59(m,2H),7.36-7.28(m,1H),7.23-7.13(m,1H),7.11-7.03(m,1H),5.44(s,1H),4.33(s,3H),3.69-3.32(m,4H),2.55-2.49(m,2H),2.45-2.04(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.43(s,9H),1.33-1.24(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝399.3[M+H] +。
第四步：7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(8E)
7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane
向化合物8D(140mg,0.35mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝30:1)得到中间体8E(100mg,95.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝299.3[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羰基)吡啶-4-基)1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺(化合物8)
N-(2-(2-(7-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
参考实施例1，将中间体2替换为7-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(8E)，用相同的操作方法得到化合物8(25mg,16.14％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.81(s,1H),8.73(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,3H),7.41-7.36(m,3H),5.59(s,1H),4.38(s,3H),3.22-2.96(m,2H),2.85-2.51(m,2H),2.22(s,3H),2.08(s,4H),2.04(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝578.3[M+H] +。
实施例9：N-(2-(2-(4-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000819
第一步：4-(氰-(2-氟苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9B)
tert-butyl-4-(cyano(2-fluorophenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
氮气保护下，向化合物9A(2.9g,26.88mmol)中依次加入乙腈(50mL)，1-Boc-哌嗪(5.0g,26.88mmol)，三甲基氰硅烷(3.2g,32.26mmol)，单质碘(0.68g,2.7mmol)，反应液在室温下搅拌15h，加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝4:1)得到9B(4.0g,50％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝246.2[M+H] +。
第二步：4-((2-氟苯基)(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9C)
tert-butyl-4-((2-fluorophenyl)(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
氮气保护下，向化合物9B(3.2g,10mmol)中依次加入异丙醇(15mL)，叠氮化钠(1.95g,30mmol)，溴化锌(1.13g,5mmol)，反应液升温至80℃搅30h。待反应液冷至室温后，用饱和碳酸钾水溶液(30mL×2)洗涤，合并后的水相用6N盐酸调节pH＝2-3，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到9C(2.1g,57.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝363.3[M+H] +。
第三步：4-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9D)
tert-butyl-4-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物9C(2.1g,5.79mmol)中依次加入乙腈(10mL)，三甲基硅基重氮甲烷(1.7g,12.0mmol)，反应液在室温下搅拌24小时，过滤，向滤液中加水(100mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1:1)得到9D(300mg,13.75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.67-7.59(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.23-7.03(m,2H),5.44(s,1H),4.34(s,3H),3.53-3.41(m,4H),2.66-2.36(m,4H),1.43(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝377.3[M+H] +。
第四步：1-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪(9E)
1-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine
向化合物9D(170mg,0.47mmol)中依次加入二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝30:1)得到9E(110mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝277.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺(化合物9)
N-(2-(2-(4-((2-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
氮气保护，室温下，向中间体1(54mg,0.18mmol)中依次加入二氯甲烷(10mL)，DIPEA(46mg,0.36mmol)，HATU(102mg,0.27mmol)，9E(50mg,0.18mmol)，室温下搅拌3h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，二氯甲烷(30mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗品，粗品经硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物9(50mg,49.74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.51(s,3H),7.34-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,1H),7.11-7.06(m,1H),5.58(s,1H),4.36(s,3H),3.98(s,2H),3.79(s,2H),2.81-2.63(m,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H] +。
实施例10：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000820
第一步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(10B)
2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane
以苯甲醛和10A为起始原料，按照中间体2的合成步骤得到10B。
LC-MS(ESI)：m/z＝271.2[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物10)
N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以10B和中间体1为原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物10。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79(s,1H),8.74-8.73(m,1H),8.14-8.12(m,1H),8.02(s,1H),7.54-7.50(m,5H),7.37-7.29(m,3H),4.82(s,2H),4.80(s,1H),4.33(s,2H),4.30(s,3H),3.47-3.42(m,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H] +。
实施例11：N-(2-(2-(4-((3-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((3-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000821
以间氟苯甲醛为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物11。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72-8.71(m,1H),8.34(s,1H),8.08-8.07(m,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.51-7.48(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.05-7.00(m,1H),5.20(s,1H),4.38(s,3H),4.05-3.91(m,2H),3.78-3.74(m,2H),2.89-2.55(m,4H),2.22(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H] +。
实施例12：N-(2-(2-(4-((4-氟苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((4-fluorophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000822
以对氟苯甲醛为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物12。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72-8.71(m,1H),8.51(s,1H),8.21-8.20(m,1H),8.06(s,1H),8.02-7.99(m,2H),7.56(s,2H),7.34(s,1H),7.20-7.16(m,2H),,5.93(s,1H),4.47(s,3H),4.30-4.23(m,2H),3.74-3.50(m,2H),3.35-3.05(m,4H),2.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H] +。
实施例13：N-(2-(2-(2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000823
第一步：2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(13B)
2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane
以苯甲醛和13A为起始原料，按照中间体2的合成步骤得到13B。
LC-MS(ESI)：m/z＝299.3[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-(2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物13)
N-(2-(2-(2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以13B和中间体1为原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物13。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74-8.73(m,1H),8.25(s,1H),8.07-8.06(m,1H),7.97(s,1H),7.71(s,1H),7.53-7.45(m,3H),7.42-7.33(m,3H),5.30(s,1H),4.32(s,3H),4.15-4.09(m,2H),3.74-3.69(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.20-3.12(m,2H),2.21(s,4H),2.04(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝578.3[M+H] +。
实施例14：N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000824
第一步：(1S,4S)-2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(14B)
(1S,4S)-2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane
以苯甲醛和14A为起始原料，按照中间体2的合成步骤得到14B。
LC-MS(ESI)：m/z＝271.2[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物14)
N-(2-(2-((1S,4S)-5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以14B和中间体1为原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.87-8.81(m,1H),8.55-8.37(m,1H),8.28-8.13(m,2H),7.84-7.75(m,1H),7.66-7.49(m,3H),7.36-7.26(m,3H),4.89-4.85(m,1H),4.30(d,3H),3.95-3.91(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.39-3.35(m,2H),2.94-2.74(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.09(s,3H),1.92-1.87(m,1H),1.76-1.72(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.3[M+H] +。
实施例15：N-(2-(4-氰基-3-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(4-cyano-3-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000825
第一步：2-溴-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(15B)
methyl 2-bromo-5-(hydroxymethyl)benzoate
向化合物15A(4.0g,13.00mmol)中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，水(10mL)，四丁基溴化铵(0.8g,2.60mmol)，碳酸氢钠(12.00g,140.00mmol)，反应液在70℃下搅拌5小时，冷却至室温，加入稀盐酸(2mol/L)调至pH＝3～4，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝3:1)得到15B(3.0g,98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.32(dd,1H),4.67(s,2H),3.92(s,3H)。
第二步：2-氰基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(15C)
methyl 2-cyano-5-(hydroxymethyl)benzoate
氮气保护下，向化合物15B(0.30g,1.00mmol)中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氰化亚铜(0.20g,2.00mmol)，碘化钾(0.04g,0.20mmol)，反应液在130℃下搅拌7小时，冷却至室温，加入水(150mL)，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并有机层，用200mL饱和氯化钠水溶液洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝2:1)得到15C(0.10g,40％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(d,1H),7.85(d,1H),7.75-7.70(m,1H),4.73(s,2H),3.98(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝192.2[M+H] +。
第三步：2-氰基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(15D)
methyl 2-cyano-5-formylbenzoate
向化合物15C(2.0g,10.00mmol)中依次加入甲苯(50mL)，二氧化锰(4.5g,52.00mmol)，反应在100℃下搅拌0.5小时，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后得到15D(1.6g,81％)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝190.1[M+H] +。
第四步：5-(5-乙酰氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氰基苯甲酸甲酯(15E)
methyl 5-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-2-cyanobenzoate
向化合物15D(1.6g,8.50mmol)中依次加入甲醇(50mL)，1c(1.7g,10.00mmol)，反应液在60℃下搅拌2小时，冷却至室温，浓缩至干，加入二氯甲烷(50mL)，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.9g,13.00mmol)，室温反应过夜。过滤，滤液减压浓缩后得到15E(2.0g,71％)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝336.1[M+H] +。
第五步：5-(5-乙酰氨基苯并[d]噁唑-2-基)-2-氰基苯甲酸(15F)
5-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-2-cyanobenzoic acid
向化合物15E(2.0g,6.00mmol)中依次加入甲醇(5mL)，水(5mL)，氢氧化锂(0.57g,24.00mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，加入稀盐酸(2mol/L)调至pH＝3～4，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝1:1)得到15F(60mg,3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝322.1[M+H] +。
第六步：N-(2-(4-氰基-3-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物15)
N-(2-(4-cyano-3-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)phenyl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
向化合物15F(60mg,0.19mmol)中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，HATU(106mg,0.28mmol)，DIPEA(0.22g,1.87mmol)，中间体2(72mg,0.28mmol)，反应液在室温下搅拌过夜，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并后的有机相用水(15mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM/MeOH＝20:1)得到化合物15(2.5mg,2.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(d,1H),8.26(s,1H),7.98(s,1H),7.83(d,1H),7.75–7.58(m,2H),7.52(d,2H),7.50–7.38(m,3H),5.67(s,1H),4.40(s,3H),4.15(d,2H),3.62(s,2H),3.29(d,2H),2.96(s,2H),2.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝562.1[M+H] +。
实施例16：N-(2-(2-((R)-3-甲基-4-((R/S)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物16a及化合物16b)
N-(2-(2-((R)-3-methyl-4-((R/S)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000826
第一步：(3R)-4-((2-(2-氰乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16B)
tert-butyl(3R)-4-((2-(2-cyanoethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
向化合物16A(2.14g,10.7mmol)中依次加入甲醇(20mL)，苯甲醛(1.14g,10.7mmol)，室温搅拌至体系澄清。再依次加入三甲基叠氮硅烷(1.86g,16.05mmol)，3-异氰基丙烷腈(1.3g,16.05mmol)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩后得到16B(4.0g,92％)。
第二步：(3R)-3-甲基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16C，异构体1)
tert-butyl(3R)-3-methyl-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
(3R)-3-甲基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16D，异构体2)
tert-butyl(3R)-3-methyl-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物16B(4.0g,9.8mmol)中依次加入四氢呋喃(32mL)，水(8mL)，氢氧化锂(1.3g,29.4 mmol)，室温搅拌1小时。用饱和碳酸钠水溶液调pH至5-6，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后HPLC制备得到16C(1.0g,29％,异构体1)，16D(316mg,9.2％，异构体2)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)梯度洗脱，流动相A含量从20％升至60％，流量12ml/min。洗脱时间20min。保留时间，16C 14.4min、16D 15.3min。
LC-MS(ESI)：m/z＝359.3[M+H] +。
第三步：(3R)-叔丁基-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸酯(16E)
(3R)-tert-butyl-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
室温下，向化合物16C(350mg,0.98mmol)中加入四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)，搅拌溶清，再滴加三甲基硅基重氮甲烷(223mg,1.96mmol)，室温搅拌30分钟。加入水(50mL)稀释，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到16E(200mg,55％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝373.1[M+H] +。
第四步：(2R)-2-甲基-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(16F)
(2R)-2-methyl-1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向化合物16E(200mg,0.54mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物16F(130mg,89％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝273.1[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-((3R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物16a)
N-(2-(2-((3R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(69mg,0.23mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(100mg,0.28mmol)，DIPEA(86mg,0.69mmol)，加入化合物16F(60mg,0.23mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物16a(50mg,41％，单一构型化合物)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78-8.77(m,1H),8.30(s,1H),8.20-8.17(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.57-7.48(m,3H),7.39-7.27(m,3H),5.77-5.75(d,1H),4.42-4.40(d,3H),4.11-4.04(m,1H),3.73-3.59(m,1H),3.51-3.41(m,2H),2.98-2.83(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.16(s,1H),1.36-1.34(d,2H),1.19-1.17(d,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝552.3[M+H] +。
Figure PCTCN2020110764-appb-000827
第一步：(3R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16G)
tert-butyl(3R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
向化合物16D(316mg,0.88mmol)中依次加入四氢呋喃(4mL)，甲醇(1mL)，再滴加三甲基硅基重氮甲烷(200mg,1.76mmol)，反应液在室温下搅拌15分钟，再滴加三甲基硅基重氮甲烷(200mg,1.76mmol)。向体系中加水(30mL)，残余物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到16G(280mg,85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.63-7.61(d,2H),7.35-7.26(m,3H),5.26(s,1H),4.30(s,3H),3.75-3.50(m,1H),3.45-3.25(m,3H),2.86-2.77(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.42(s,9H),1.05-1.03(d,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝373.3[M+H] +。
第二步：(R)-2-甲基-1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(16H)
(R)-2-methyl-1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向化合物16G(280mg,0.75mmol)中加入4mol/L的氯化氢甲醇溶液(4mL)，反应液在室温下搅拌2小时。减压浓缩后得到化合物16H的盐酸盐(200mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝273.3[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-((R)-3-甲基-4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物16b)
N-(2-(2-((R)-3-methyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(66mg,0.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(84mg,0.22mmol)，DIPEA(72mg,0.55mmol)，加入化合物16H的盐酸盐(50mg,0.18mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物16b(50mg,49％，单一构型化合物)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78-8.77(m,1H),8.28(s,1H),8.20-8.17(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.64-7.52(m,3H),7.37-7.26(m,3H),5.31-5.30(d,1H),4.36-4.31(d,3H),4.16-3.98(m,1H),3.66-3.43(m,3H),3.02-2.86(m,3H),2.44-2.27(m,1H),2.16(s,3H),1.17-1.16(d,2H),1.02-1.01(d,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝552.3[M+H] +。
实施例17：N-(2-(2-(3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000828
第一步：3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(17A)
tert-butyl-3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
3-((1-(二氟甲基)-1H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(17B)
tert-butyl 3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
向化合物4C(157mg,0.424mmol)中加入乙腈(1.6mL)，降温至0℃后再加入氢氧化钾(473mg,8.48mmol)和水(1.6mL)，反应液在0℃下搅拌10分钟，加入溴氟磷酸二乙酯(225mg,0.848mmol)。反应液在0℃下搅拌30分钟。向滤液中加水(100mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝2:1)得到17A(80mg,45％，Rf值0.4)和17B(75mg,42％，Rf值0.3)，展开剂(PE:EA＝1:1)。
LC-MS(ESI)：m/z＝421.2[M+H] +。
化合物17A： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74-7.46(t,1H),7.62-7.61(d,2H),7.37-7.28(m,3H),5.14(s,1H),4.21-4.07(m,2H),2.76-2.73(m,1H),2.65-2.46(m,2H),2.31(s,1H),2.02-2.00(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.42(s,9H)。
化合物17B： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92-7.64(t,1H),7.46-7.43(m,2H),7.40-7.36(m,3H),5.27(s,1H),4.20-4.10(m,2H),2.84-2.43(m,4H),2.00-1.87(m,4H),1.41(s,9H)。
第二步：3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(17C)
3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
向化合物17A(80mg,0.19mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物17C(56mg,92％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.2[M+H] +。
第四步：N-(2-(2-(3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物17)
N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(55mg,0.185mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(80mg,0.21mmol)，DIPEA(68mg,0.525mmol)，加入化合物17C(56mg 0.175mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物17(50mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.77(m,1H),8.43(s,1H),8.30-8.00(m,3H),7.68-7.66(m,1H),7.56-7.50(m,3H),7.39-7.28(m,3H),5.21-5.20(m,1H),4.63(m,1H),3.32-3.29(m,1H),2.90-2.77(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.50-2.44(m,1H),2.16(s,3H),2.14-2.07(m,2H),2.01-1.96(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.2[M+H] +。
实施例18：N-(2-(2-(3-((1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000829
第一步：3-((1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(18A)
3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
向化合物17B(75mg,0.17mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物18A(50mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.2[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-(3-((1-(二氟甲基)-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物18)
N-(2-(2-(3-((1-(difluoromethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(49mg,0.165mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(72mg,0.187mmol)，DIPEA(60mg,0.468mmol)，加入化合物18A(50mg,0.156mmol)，加完控温0℃搅拌 1小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物18(50mg,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.82-8.79(m,1H),8.58-8.42(d,1H),8.31-8.20(m,1H),8.23-8.22(d,1H),8.16-8.14(m,1H),7.80-7.77(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.47-7.38(m,5H),5.62-5.60(d,1H),4.70-4.67(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.09(s,3H),1.96-1.81(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.2[M+H] +。
实施例19：1-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-甲基-2H-四氮唑5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并d]噁唑-5-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-(2-((1R,5S)-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000830
中间体5(32.0mg,0.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(35.5mg,0.12mmol),DIPEA(38.7mg,0.3mmol)，加入化合物4E(30.0mg,0.11mmol),加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(2mL)，二氯甲烷(25mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物19(23mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.76-8.74(m,1H),8.40(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.01(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.35-7.24(m,3H),5.03(d,1H),4.75(s,1H),4.68(s,1H),4.35(d,3H),4.00-3.96(m,2H),2.87-2.41(m,6H),2.21-1.90(m,6H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝590.2[M+H] +。
实施例20：N-(2-(2-(3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000831
第一步：叔丁基-3-(氰基(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯(20B)
tert-butyl 3-(cyano(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate
以化合物20A(1.0g,5.0mmol)为起始原料，参考化合物1b，用相同的操作方法得到化合物20B(1.42g,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝314.1[M+H] +。
第二步：叔丁基-3-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯(20C)
tert-butyl-3-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate
以化合物20B(1.42g,4.5mmol)为起始原料，参考化合物1c，用相同的操作方法得到化合物20C(270mg,17％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝357.1[M+H] +。
第三步：叔丁基-3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-甲酸酯(20D)
tert-butyl-3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylat
以化合物20C(270mg,0.76mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，加入三甲基硅基重氮甲烷(173.6mg,1.52mmol,2mol/L正己烷溶液)，加完室温反应1小时，反应液减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到化合物20D(110mg,39％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.1[M+H] +。
第四步：3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(20E)
3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane
以化合物20D(110mg,0.30mmol)为起始原料，参考化合物1e，用相同的操作方法得到化合物20E(75mg,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(3-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物20)
N-(2-(2-(3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carbonyl)py ridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(49.0mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，降温至0℃后加入HATU(77.5mg,0.20mmol)，DIPEA(70.0mg 0.54mmol)，加入化合物20E(45.0mg,0.17mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物20(35mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78-8.71(m,2H),8.21-8.16(m,2H),7.70-7.57(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.29-7.18(m,3H),5.24(d,1H),5.19-5.14(m,1H),4.54(s,1H),4.28(s,3H),3.47-3.44(m,0.5H),3.26-3.20(m,2H),2.96-2.87(m,1.5H),2.70-2.64(m,1H),2.18(s,3H),2.13-2.05(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H] +。
实施例21：N-(2-(2-(3-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-6-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙基甲酰胺
N-(2-(2-(3-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000832
中间体4(35.5mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，降温至0℃后加入HATU(45.6mg,0.12mmol)，DIPEA(42.5mg,0.33mmol)，加入化合物20E(30.0mg,0.11mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～70％)得到化合物21(23mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.70(m,2H),8.22-8.17(m,2H),7.71-7.58(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.29-7.18(m,3H),5.24(d,1H),5.19-5.16(m,1H),4.54(s,1H),4.28(s,3H),3.47-3.44(m,0.5H),3.25-3.11(m,2H),2.95-2.87(m,1.5H),2.70-2.64(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.0-0.87(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝576.2[M+H] +。
实施例22：N-(2-(2-(3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000833
第一步：3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(22A)
tert-butyl-3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
依次向中间体4C(370mg,0.99mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，碳酸钾(275mg,1.99mmol)，1-氟-2-碘乙烷(692mg,4mmol)，加完室温搅拌1小时。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到22A(330mg,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47-7.46(d,2H),7.28-7.20(m,3H),4.98(s,1H),4.93-4.91(t,1H),4.86-4.83(t,1H),4.81-4.77(m,2H),4.11-4.01(m,2H),2.66-2.24(m,4H),1.80-1.70(m,2H),1.50(s,2H),1.36(s,9H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝417.3[M+H] +。
第二步：3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(22B)
3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
向化合物22A(330mg,0.79mmol)中依次加入甲醇(5mL)，浓盐酸(2mL)，反应液在室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物22B(130mg,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝317.3[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-(3-((2-(2-氟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物22)
N-(2-(2-(3-((2-(2-fluoroethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(55mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温至0℃后加入HATU(72mg,0.18mmol)，DIPEA(62mg,0.48mmol)，加入化合物22B(50mg,0.16mmol)，加完控温0℃搅拌1 小时后加入冰水(10mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物22(50mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.78-8.71(m,1H),8.56-8.54(d,1H),8.17-8.15(m,1H),8.04(s,1H),7.68-7.56(m,4H),7.44-7.38(m,3H),5.56(d,1H),4.94-4.90(m,4H),3.39-3.37(m,2H),3.19-2.90(m,4H),2.19(s,3H),2.18-2.09(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝596.3[M+H] +。
实施例23：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000834
第一步：6-(氰基(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(23B)
tert-butyl 6-(cyano(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate
将化合物23A(2.0g,10.09mmol)溶解在乙腈(50mL)中，室温下向其中加入苯甲醛(1.1g,10.58mmol)，TMSCN(1.2g,12.10mmol)和碘单质(256mg,1.01mmol)，反应液在室温下搅拌12小时，加入水(100mL)，残余物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝2:1)得到23B(1.7g,54％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝314.2[M+H] +。
第二步：6-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁基酯(23C)
tert-butyl 6-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate
将化合物23B(500mg,1.60mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，室温下向其中加入叠氮钠(208mg,3.20mmol)和溴化锌(180mg,0.80mmol)，反应液在90℃搅拌12小时。冷却，用1M的盐酸调pH至5～6左右，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到23C(400mg,70％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝357.2[M+H] +。
第三步：6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羧酸叔丁基酯(23D)
tert-butyl 6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carboxylate
以化合物23C(400mg,1.12mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物23D(120mg,29％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H] +。
第四步：6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷(23E)
6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes
以化合物23D(120mg,0.32mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物23E(100mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝271.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物23)
N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以化合物23E(100mg,1.12mmol)为起始原料，参考化合物1，用相同的步骤得到化合物23(40mg,23％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.85(d,1H),8.47(d,1H),8.21-8.25(m,1H),8.20(d,1H),7.66-7.70(m,3H),7.56-7.59(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.24-7.34(m,2H),5.41(d,1H),4.33(s,1.5H),4.26(s,1.5H),4.01-4.16(m,2H),3.84-3.87(m,1H),3.61-3.77(m,2H),3.43-3.54(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.17(s,3H),1.68(t,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝550.2[M+H] +。
实施例24：(1S)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000835
第一步：4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(24A)
4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物中间体3(0.3g,0.81mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(0.16g,4.0mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌10h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼 用水(3mL)洗，干燥后得到中间体24A(180mg,63％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H] +。
第二步：(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(24B)
tert-butyl(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
室温下，向化合物24A(107mg,0.3mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体2(89mg,0.3mmol)、HATU(0.13g,0.33mmol)、DIPEA(0.12g,0.9mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:3)得到化合物24B(90mg,50％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝596.3[M+H] +。
第三步：(4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(24C)
(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
向化合物24B(90mg,0.15mmol)中依次加入二氯甲烷(1mL)，三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8-9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到中间体24C(70mg,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝496.2[M+H] +。
第四步：(1S)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物24)
(1S)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物24C(70mg,0.14mmol)中依次加入DMF(5mL)、(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(19mg,0.154mmol)、HATU(69mg,0.18mmol)、DIPEA(0.05g,0.42mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物24(20mg,24％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.85min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),8.82(d,1H),8.22-8.23(m,2H),8.16-8.17(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.58-7.61(m,3H),7.36-7.45(m,3H),5.57(s,1H),4.38(s,3H),3.63-3.79(m,4H), 2.67-2.88(m,5H),1.95-2.09(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
实施例25：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000836
第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物25)
(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物24C(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物24，用相同的步骤得到化合物25(50mg,43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.60(s,1H),8.81(d,1H),8.19-8.20(m,2H),8.14-8.15(m,1H),7.80-7.82(m,1H),7.53-7.59(m,3H),7.33-7.42(m,3H),5.37(s,1H),4.83-5.00(m,1H),4.37(s,3H),3.74-3.75(m,2H),3.55-3.56(m,2H),2.63-2.73(m,4H),2.29-2.38(m,1H),1.51-1.57(m,1H),1.25-1.30(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例26：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000837
第一步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物26)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物24C(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物24，用相同的步骤得到化合物26(48 mg,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.81(d,1H),8.19-8.24(m,2H),8.14-8.15(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.51-7.53(m,2H),7.31-7.40(m,3H),5.26(s,1H),4.85-5.05(m,1H),4.36(s,3H),3.73-3.74(m,2H),3.52-3.53(m,2H),2.67-2.68(m,1H),2.49-2.51(m,3H),2.01-2.08(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.14-1.21(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例27：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000838
第一步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物27)
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物24C(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物24，用相同的步骤得到化合物27(8mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.40(s,1H),8.13(d,1H),7.98(s,1H),7.79(d,1H),7.67(dd,2H),7.52(d,2H),7.46(dd,2H),4.90(dd,1H),4.05(d,4H),3.25(s,4H),3.00(s,3H),2.05(dd,2H),1.66-1.38(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例28：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000839
第一步：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物28)
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物24C(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物24，用相同的步骤得到化合物28(10mg,17％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.40(s,1H),8.13(d,1H),7.98(s,1H),7.79(d,1H),7.67(dd,2H),7.52(d,2H),7.46(dd,2H),4.90(dd,1H),4.05(d,4H),3.00(s,3H),2.77(s,4H),2.05(dd,2H),1.66-1.38(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例29：((1S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000840
第一步：(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸酯叔丁基(29A)
tert-butyl(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
室温下，向化合物24A(107mg,0.3mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体6(88mg,0.3mmol)、HATU(0.13g,0.33mmol)、DIPEA(0.12g,0.9mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:3)得到化合物29A(95mg,50％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝632.2[M+H] +。
第二步：(4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(29B)
(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
向化合物29A(95mg,0.15mmol)中依次加入二氯甲烷(1mL)，三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到中间体29B(75mg,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝532.2[M+H] +。
第四步：(1S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物29)
(1S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物29B(75mg,0.14mmol)中依次加入DMF(5mL)、(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(19mg,0.154mmol)、HATU(69mg,0.18mmol)、DIPEA(50mg,0.42mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物29(25mg,28％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.07min。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.80(m,1H),8.33-8.34(m,1H),8.20-8.22(m,2H),8.19(t,1H),7.69-7.71(m,1H),7.57-7.61(m,3H),7.35-7.43(m,3H),5.41(s,1H),3.91-3.92(m,2H),3.61-3.62(m,2H),2.66-2.85(m,5H),2.08-2.17(m,1H),1.81-1.90(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H] +。
实施例30：((1S,2R)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000841
第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物30)
(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物29B(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物29，用相同的步骤得到化合物30(50 mg,41％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.59(s,1H),8.79-8.80(m,1H),8.55(t,1H),8.17-8.20(m,2H),8.12-8.14(m,1H),7.79-7.81(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.31-7.41(m,3H),5.31(s,1H),4.84-5.00(m,1H),3.70-3.72(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.58-2.60(m,1H),2.46-2.48(m,2H),2.29-2.37(m,2H),1.50-1.59(m,1H),1.24-1.32(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
实施例31：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000842
第一步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物31)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物29B(100mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物29，用相同的步骤得到化合物31(48mg,39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.79–8.81(m,1H),8.56(t,1H),8.18–8.24(m,2H),8.13-8.15(m,1H),7.78–7.81(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.32-7.42(m,3H),5.38(s,1H),4.85-5.06(m,1H),3.71-3.73(m,2H),3.49-3.51(m,2H),2.59-2.63(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.41-2.43(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.13-1.21(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
实施例32：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000843
第一步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基) 苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物32)
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物29B(50mg,0.20mmol)为起始原料，参考化合物29，用相同的步骤得到化合物32(25mg,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,1H),8.48(s,1H),8.15(dd,1H),8.02(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,4H),4.99(t,1H),4.45(s,2H),3.58(s,1H),2.20-1.96(m,1H),1.81-1.35(m,7H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.2[M+H] +。
实施例33：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000844
第一步：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物33)
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
以化合物29B(50mg,0.10mmol)为起始原料，参考化合物29，用相同的步骤得到化合物33(15mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,1H),8.48(s,1H),8.15(dd,1H),8.02(s,1H),7.97-7.90(m,1H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,4H),4.99(t,1H),4.45(s,2H),3.58(s,1H),2.20-1.96(m,1H),1.81-1.35(m,7H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.2[M+H] +。
实施例34：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000845
第一步：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物34)
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-difluoromethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物29B(100mg,0.19mmol)中依次加入DCM(15mL)、三乙胺(58mg,0.57mmol)和甲磺酰氯(43mg,0.38mmol)。搅拌反应3小时。将反应液倒入(50mL)水中，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物34(25mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.96min
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79(d,1H),8.30(t,1H),8.33-8.34(m,1H),8.21-8.23(m,1H),7.71-7.74(m,2H),7.42-7.50(m,5H),7.39-7.41(m,1H),5.58(s,1H),3.90-3.92(m,2H),3.67-3.68(m,2H),2.98(s,3H),2.79-2.80(m,2H),2.69-2.70(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝610.2[M+H] +。
实施例35：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-yl)苯并[d]噁唑-5-基)环丙基甲酰胺
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000846
采用实施例2相同的合成方法通过中间体4和中间体2得到化合物35。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.77(d,1H),8.28(s,1H),8.23-8.10(m,2H),7.58(m,4H),7.41-7.21(m,3H),5.01(s,1H),4.54(s,4H),4.35(s,3H),3.84(s,2H),3.56(t,2H),1.89-1.72(m,1H),1.05-0.79(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.3[M+H] +。
实施例36：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-yl)苯并[d] 噁唑-5-基)环丙基甲酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000847
采用实施例2相同的合成方法通过中间体4和中间体6得到化合物36。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,1H),8.34(s,1H),8.07(m,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.52(m,4H),7.35(m,3H),5.19(s,1H),3.93(s,2H),3.77(d,2H),2.64(m,4H),1.60-1.49(m,1H),1.12(m,2H),0.87(td,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.2[M+H] +。
实施例37：1-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-yl)苯并[d]噁唑-5-基)吡咯烷-2-酮
1-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000848
采用实施例2相同的合成方法通过中间体5和中间体6得到化合物37。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.39(s,1H),8.10(m,1H),7.89(m,2H),7.76-7.47(t,1H),7.61(m,1H),7.60-7.52(m,2H),7.47-7.28(m,3H),5.11(s,1H),3.95(t,2H),3.88(t,2H),3.67(t,2H),2.69(m,3H),2.61(m,1H),2.57-2.49(m,1H),2.42(m,1H),2.27-2.18(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
实施例38：(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000849
第一步：2-氨基-4-甲氧基苯酚(38B)
2-amino-4-methoxyphenol
将化合物38A(22g,0.13mol)和10％的钯碳(2g)加入甲醇(150mL)，氢气置换下室温反应16h。反应液过滤，滤液减压浓缩后得到38B,(17g,94％)，未经纯化直接用于下一步。
第二步：2-(2-溴-吡啶-4-基)-5-甲氧基-2,3-二氢苯并[d]恶唑(38C)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole
将化合物38B(16.7g,0.12mol)和2-溴吡啶-4-甲醛(22.3g,0.12mol)加入甲醇(150mL)中，室温反应1h，直接减压浓缩后得到粗品38C。
第三步：2-(2-溴-吡啶-4-基)-5-甲氧基苯并[d]恶唑(38D)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-methoxybenzo[d]oxazole
将上一步的化合物38C加入二氯甲烷(200ml)中，再加入58％的活性二氧化锰(36g,0.24mol)，室温反应1h。直接将反应液过滤，滤液减压浓缩后用甲醇打浆，过滤，固体用甲醇洗涤后干燥，得到38D(27.5g,75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝305,307[M+H] +。
第四步：2-(2-溴-吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-醇(38E)
2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-ol
将化合物38D(4.1g,13.44mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，0℃下滴入三溴化硼(78mmol,78ml)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液用甲醇淬灭，再用碳酸氢钠水溶液调至pH＝7-8，体系中有固体未溶解，直接过滤，固体用水洗涤，干燥后得到化合物38E(3.4g,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝291,293[M+H] +。
第五步：(S)-2-(2-溴-吡啶-4-基)-5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑(38F)
(S)-2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazole
将化合物38E(3.3g,11.3mmol)、(R)-四氢呋喃-3-基甲磺酸盐(2.7g,15.9mmol)和碳酸铯(9.2g,28.25mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，90℃反应2小时。反应液降至室温，向反应体系中加入150ml水，用EA萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/3)得到化合物38F(2.3g,56％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝361,363[M+H] +。
第六步：(S)-4-(5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(38G)
(S)-methyl 4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物38F(2g,5.54mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg)和三乙胺(1.68g,16.6mmol)加入甲醇(30mL)和二氯甲烷(15ml)的混合体系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/3)得到化合物38G(1.7g,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝341.1[M+H] +。
第七步：((S)-4-(5-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(38H)
(S)-4-(5-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物38G(1.7g,5mmol)和氢氧化钠(0.67g,16.8mmol)加入甲醇(20mL)和水(4ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物38H(1.1g,67％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝327.1[M+H] +。
第八步：(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物38)
(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
中间体2(60mg,0.234mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，降温至0℃加入HATU(95mg,0.25mmol)，DIPEA(75mg,0.585mmol)后加入化合物38H(80mg 0.25mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/20)得到化合物38(50mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.77-8.76(m,1H),8.28-8.26(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.64-7.62(m,1H),7.53-7.51(m,2H),7.34-7.28(m,4H),7.11-7.06(m,1H),5.11-5.09(m,1H),5.01(s,1H),4.35(s,3H),4.03-3.97(m,3H),3.92-3.88(m,1H),3.85-3.83(m,2H),3.58-3.55(m,2H),2.70-2.62(m,1H),2.60-2.49(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.20-2.10(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝567.2[M+H] +。
实施例39：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧 基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000850
第一步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物39)
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
中间体6(70mg,0.236mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(95mg,0.25mmol)，DIPEA(75mg,0.585mmol)后加入化合物38H(70mg 0.215mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/20)得到化合物39(50mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.77-8.76(m,1H),8.30-8.02(m,3H),7.63-7.61(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.38-7.30(m,4H),7.10-7.06(m,1H),5.19(s,1H),5.11-5.08(m,1H),4.03-3.95(m,3H),3.92-3.83(m,3H),3.59-3.57(m,2H),2.73-2.68(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.46-2.41(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.18-2.12(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝603.2[M+H] +。
实施例40：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000851
第一步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物40)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体1(75mg,0.253mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，降温至0℃后加入HATU(96mg, 0.253mmol)，DIPEA(98mg,0.76mmol)后加入化合物中间体6(70mg 0.21mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物40(45mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.78(s,1H),8.34-8.05(m,4H),7.67-7.65(m,1H),7.60-7.54(m,3H),7.44-7.36(m,3H),5.48(5,1H),4.95-3.90(m,2H),3.73-3.68(m,2H),2.89-2.72(m,4H),2.17(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.2[M+H] +。
实施例41：(S/R)-N-(2-(2-(1-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-4-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
(S/R)-N-(2-(2-(1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
实施例42：(R/S)-N-(2-(2-(1-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-4-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-4-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000852
化合物40(490mg,0.86mmol)，手型制备分离得到化合物41(222mg,45％)，化合物42(221mg,45％)。
制备色谱条件：色谱柱：ChiralPak AD,10μm,250×30mm。流动相体系：二氧化碳/乙醇＝60/40(v)(0.05％DEA)，等度洗脱15min。流量80ml/min。得到化合物41(出峰时间约为6.50min,222mg,单一构型化合物)化合物42(出峰时间约为10.77min,221mg,单一构型化合物)。
化合物41： 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78-8.77(m,1H),8.32–8.00(m,4H),7.67-7.65(m,1H),7.58–7.50(m,3H),7.41–7.28(m,3H),5.19(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.60–3.54(m,2H),2.76–2.67(m,1H),2.65–2.50(m,2H),2.48–2.39(m,1H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)：573.2[M+H] +。
化合物42： 1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78-8.77(m,1H),8.32–8.01(m,4H),7.67-7.65(m,1H),7.59–7.50(m,3H),7.40–7.28(m,3H),5.19(s,1H),3.86-3.84(m,2H),3.62–3.55(m,2H),2.74-2.68(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.17(s,3H)。
LC-MS(ESI)：573.2[M+H] +。
实施例43：(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯 并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000853
第一步：4-(5-甲氧基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(43B)
methyl 4-(5-methoxybenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物43A(4g,13.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(400mg)和三乙胺(4g,39.3mmol)加入甲醇(40mL)和二氯甲烷(15ml)的混合体系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/DCM＝1/1)得到化合物43B(3.4g,91％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第二步：4-(5-羟基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(43C)
4-(5-hydroxybenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物43B(3.4g,12mmol)加入二氯甲烷(40mL)，0℃下滴入三溴化硼(60mmol,60ml)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用甲醇淬灭，再用碳酸氢钠水溶液调至PH＝7-8，体系中有固体未溶解，直接过滤，固体用水洗涤，干燥后得到化合物43C(2.2g,72％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝257.1[M+H] +。
第三步：(4-(5-羟基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(43D)
(4-(5-hydroxybenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
中间体1(400mg,1.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，降温0℃后加入HATU(706mg,1.86mmol)，DIPEA(500mg,3.88mmol)后加入化合物43C(476mg,1.86mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/20)得到43D(600mg,78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝497.2[M+H] +。
第六步：(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-((((R)-四氢呋喃-3-基)氧基]苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物43)
(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(((R)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
将化合物43D(200mg,0.4mmol)、(S)-四氢呋喃-3-基甲磺酸盐(89mg,0.52mmol)和碳酸铯(260mg,0.8mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，90℃反应2小时。反应液降至室温，向反应体系中加入30ml水，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/25)得到化合物43(100mg,44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77-8.76(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.62(d,1H),7.54–7.49(m,2H),7.37–7.25(m,4H),7.10-7.07(m,1H),5.12-5.08(m,1H),5.01(s,1H),4.35(s,3H),4.03–3.94(m,3H),3.92-3.87(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.56(t,2H),2.70–2.62(m,1H),2.60–2.49(m,2H),2.46–2.38(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.20–2.11(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝567.2[M+H] +。
实施例44：(4-(5-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮
(4-(5-(difluoromethoxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000854
第一步：(4-(5-(二氟甲氧基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物44)
(4-(5-(difluoromethoxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
化合物43D(250mg,0.5mmol)加入乙腈(3mL)和水(3mL)中，降温0℃后加入氢氧化钾(560mg,10mmol)，搅拌10min后加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(267mg,1mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入水(10mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/25)得到化合物44(120mg,44％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80-8.79(m,1H),8.32-8.31(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.76(d,1H),7.61(d,1H),7.55–7.49(m,2H),7.38–7.24(m,4H),6.88(t,1H),5.01(s,1H),4.35(s,3H),3.86-3.84(m,2H),3.58-3.56(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.60–2.48(m,2H),2.47–2.37(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝547.2[M+H] +。
实施例45：(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-甲基-2H四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-yl)苯并[d]恶唑-5-基)吡咯烷-2-酮
(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benz o[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
实施例46：(S/R)-1-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-yl)苯并[d]恶唑-5-基)吡咯烷-2-酮
(S/R)-1-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000855
将化合物2(810mg,1.44mmol)通过手性色谱柱进行手性分离，纯化条件如下：
仪器：Waters 80 preparative SFC(SFC-17)，制备液相；色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm内径10μm。样品用甲醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相体系：A为CO 2,B为甲醇(0.1％NH 3H 2O)，梯度B:55％。流量80ml/min。得到化合物45(出峰时间约为7.856min,0.21g),得到化合物46(出峰时间约为8.555min,0.22g)。
化合物45： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.80-8.76(m,1H),8.32(s,1H),8.15-8.13(m,1H),8.05(d,1H),7.76-7.72(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.38-7.27(m,3H),5.04(s,1H),4.36(s,3H),4.05-3.98(m,2H),3.84-3.83(m,2H),3.58-3.56(m,2H),2.66-2.44(m,6H),2.27-2.19(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
化合物46： 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.77(m,1H),8.31(s,1H),8.14-8.13(m,1H),8.06(d,1H),7.77-7.72(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.35-7.27(m,3H),5.05(s,1H),4.35(s,3H),4.03-3.99(m,2H),3.84-3.83(m,2H),3.59-3.57(m,2H),2.66-2.44(m,6H),2.26-2.19(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
实施例47：N-(2-(2-(4-羟基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-hydroxy-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000856
第一步：4-[氰基(苯基)甲基]4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(47B)
tert-butyl 4-(cyano(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
室温下将苯乙腈47A(10.00g,85.4mmol)溶于干燥的THF(100mL)中，氮气保护下冷至-78℃，然后滴加正丁基锂的正己烷溶液(37.6mL,93.9mmol)，-78℃下反应30分钟；-78℃滴加N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(18.70g,93.9mmol)的THF溶液(100mL)，滴完后自然升至室温继续反应2小时，加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1 to 5:1)后得到47B(17.00g,63.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝317.2[M+H] +。
第二步：4-羟基-4-(苯基(2H-四氮唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47C)
tert-butyl-4-hydroxy-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将47B(3.22g,10.0mmol)和三乙胺盐酸盐(4.13g,30.0mmol)加入到甲苯(100mL)中，然后加入叠氮化钠(1.95g,30.0mmol)，升温至100℃反应过夜；冷至室温后滴加稀盐酸(1M)调pH至3-4，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，水洗(60mL×2)，饱和氯化钠洗(60mL×1)，减压浓缩后得粗品47C(3.25g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.2[M+H] +。
第三步：4-羟基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47D)
tert-buty-4-hydroxy-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将第二步得到的粗品47C(3.25g)溶于四氢呋喃(40mL)和甲醇(10mL)中，然后滴加三甲基硅基重氮甲烷的正己烷溶液(6.8mL,13.5mmol)，室温下继续搅拌3h，旋干反应液后柱层析(PE:EA＝10:1)，得47D(3.12g,两步收率83.5％)。
第四步：N-(2-(2-(4-羟基-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-hydroxy-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以47D为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物47。
LC-MS(ESI)：m/z＝553.3[M+H] +。
实施例48：N-(2-(2-(4-氟-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-fluoro-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000857
第一步：4-氟-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48A)
tert-butyl 4-fluoro-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将47D(373mg,1.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)，-78℃，氮气保护下滴加DAST(320mg,2.0mmol)，滴完后自然升至室温反应过夜。滴加0.5mL滴水后旋干反应液，柱层析得48A的粗品(250mg)，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝320.2[M-55] +。
第二步：N-(2-(2-(4-氟-4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物48)
N-(2-(2-(4-fluoro-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以48A为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物48。
LC-MS(ESI)：m/z＝555.2[M+1] +。
实施例49：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000858
第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49A)
tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carboxylate
室温下将47D(373mg,1.0mmol)溶于吡啶(5mL)，0℃，氮气保护下滴加SOCl 2(2.0ml)，滴完后自然升至室温反应1h.。旋干反应液，柱层析得49A的粗品(250mg)，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.2[M+H] +。
第二步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物49)
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以49A为起始原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物49。
LC-MS(ESI)：m/z＝535.2[M+H] +。
实施例50：3-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)恶唑烷-2-酮
3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxazolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000859
第一步：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(50A)
4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
以中间体3为原料，按照中间体1第五步的合成步骤得到化合物50A。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H] +。
第二步：叔丁基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基(氨基甲酸酯)(50B)
tert-butyl(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
以化合物50A为原料，按照化合物1第五步的合成步骤得到化合物50B。
LC-MS(ESI)：m/z＝596.3[M+H] +。
第三步：(4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(50C)
(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
以化合物50B为原料，按照中间体4第一步的合成步骤得到化合物50C。
LC-MS(ESI)：m/z＝496.2[M+H] +。
第四步：2-氯乙基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸酯(50D)
2-chloroethyl(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
于50ml圆底烧瓶加入50C(50mg,0.10mmol)，DCM溶解后，加入氯甲酸氯乙酯(14mg,0.1mmol)，三乙胺(26mg,0.2mmol)，室温反应2h后，加水(10mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩得化合物50D(50mg,82％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H] +。
第五步：3-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)恶唑烷-2-酮(化合物50)
3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxazolidin-2-one
于50ml圆底烧瓶加入50D(50mg,0.08mmol)，DMF(3mL)溶解后，加入NaH(7mg,0.16mmol)，室温反应3h。加水(10mL)，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，干燥浓缩得后HPLC分离提纯，制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为12.2min的组分，得到化合物50(3mg,9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.49(s,1H),8.16(d,1H),7.89-7.77(m,4H),7.63(d,1H),7.47-7.48(m,3H),5.84(s,1H),4.53-4.57(m,2H),4.41(s,3H),4.14-4.18(m,6H),3.39-3.49(m,2H),3.17-3.18(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝566.2[M+H] +。
实施例51：甲基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸酯
methyl(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
Figure PCTCN2020110764-appb-000860
第一步：甲基(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸酯(化合物51)
methyl(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
于100ml圆底烧瓶加入50C(50mg,0.10mmol)，DCM(5mL)溶解，加入三光气(52mg,0.2mmol)，DIEA(26mg,0.20mmol)，室温反应3h后，加入甲醇(5mL)，室温反应1h。浓缩得后HPLC分离提 纯，制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为10.6min的组分得到化合物51(7mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(d,1H),8.49(s,1H),8.17(d,1H),7.93(s,1H),7.79-7.81(m,2H),7.43-7.57(m,5H),6.77(s,1H),6.86(s,1H),4.43(s,3H),4.18-4.24(m,4H),3.83(s,3H),3.52-3.55(m,2H),3.17-3.19(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝554.2[M+H] +。
实施例52：1-甲基-3-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)脲
1-methyl-3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)urea
Figure PCTCN2020110764-appb-000861
第一步：1-甲基-3-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)脲(化合物52)
1-methyl-3-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)urea
于100ml圆底烧瓶加入50C(50mg,0.10mmol)，DCM(5mL)溶解，加入三光气(13mg,0.05mmol)，DIEA(52mg,0.40mmol)，室温反应1h后，加入甲胺四氢呋喃溶液(1mL)，室温反应1h。浓缩得后HPLC分离提纯，制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm，19*250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为11.5min的组分得到化合物52(11mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,1H),8.42(s,1H),8.11(m,1H),7.75–7.67(m,2H),7.55(d,1H),7.45–7.41(m,2H),7.37(m,1H),7.13(s,1H),5.62(s,1H),5.30(s,1H),4.40(s,3H),4.17–3.96(m,5H),3.26(s,2H),2.95(d,2H),2.88(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝553.3[M+H] +。
实施例53：N-(2-(2-(6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡啶-4-基)-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(6-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000862
参考实施例1，将N-叔丁氧羰基哌嗪替换为3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯为原料，合成中间体53A。再将中间体2替换为6-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.0]己烷(53A)，用相同的操作方法得到化合物53(25mg,16.14％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝536.2[M+H] +。
实施例54：N-(2-(2-(5-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基)吡啶-4-基)-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(5-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000863
参考实施例1，将N-叔丁氧羰基哌嗪替换为2,5-二氮杂双环[2.2.2]己烷-2-羧酸叔丁酯为原料，合成中间体54A。再将中间体2替换为2-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(54A)，用相同的操作方法得到化合物54(25mg,16.14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.25–8.13(m,2H),7.83–7.76(m,1H),7.65–7.50(m,3H),7.40–7.22(m,3H),4.81(s,1H),4.30(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.51-3.49(m,2H),3.42-3.35(m,2H),2.93-2.87(m,1H),2.68-2.62(m,1H),2.09(s,3H),1.93-1.78(m,1H),1.78-1.71(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
实施例55：N-(2-(2-(4-((4-甲氧基苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-1,3-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((4-methoxyphenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000864
以对甲氧基苯甲醛为起始原料，按照化合物9的合成步骤得到化合物55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75-8.74(m,1H),8.35(s,1H),8.10-8.09(m,1H),8.01(s,1H), 7.54-7.48(m,3H),7.47-7.44(s,2H),6.91-6.88(m,2H),4.98(s,1H),4.36(s,3H),4.30-4.23(m,2H),3.81(s,3H)3.74-3.50(m,2H),3.35-3.05(m,4H),2.24(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝568.2[M+H] +。
实施例56：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000865
第一步：(3-(2-溴-3-氟代异烟酰胺基)-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(56B)
tert-butyl(3-(2-bromo-3-fluoroisonicotinamido)-4-hydroxyphenyl)carbamate
将化合物56A(3.9g,17.7mmol)、2-溴-3-氟代异烟酸(4g,17.7mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5g,26.5mmol)加入吡啶(40mL)中，在85℃反应5小时。反应液降至室温后倒入200ml水中，过滤，固体用水洗涤后干燥得到化合物56B(5g,66％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝426[M+H] +。
第二步：(2-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(56C)
tert-butyl(2-(2-bromo-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
将化合物56B(4.1g,9.6mmol)和三苯基磷(3.8g,14.4mmol)加入四氢呋喃(40mL)，N 2置换下滴入偶氮二甲酸二乙酯(2.5g,14.4mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应完后加水用乙酸乙酯萃取(50ml×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后加入甲醇打浆，过滤，固体用甲醇洗涤，干燥后得到化合物56C(3.6g,92％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝408[M+H] +。
第三步：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(56D)
Methyl-4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate
将化合物56C(2g,4.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(400mg)和三乙胺(1.49g,14.7mmol)加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(15ml)的混合体系中，在一氧化碳(30MPa)下80℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/DCM＝1/1)得到化合物56D(1.8g,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H] +。
第四步：4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯盐酸盐(56E)
methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate hydrochloride
将化合物56D(1.8g,4.65mmol)加入盐酸二氧六环(20ml)溶液中，室温搅拌1小时，直接将反应液减压浓缩后到化合物56E(1.5g,99％)。
第五步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸甲酯(56F)
methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinate
将化合物56E(1.5g,4.65mmol)和三乙胺(1.89g,18.6mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，0℃滴入乙酰氯(438mg,5.58mmol)，室温反应2小时。直接将反应液减压浓缩后得到化合物粗品56F。
LC-MS(ESI)：m/z＝330.1[M+H] +。
第六步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-3-氟吡啶甲酸(56G)
4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-3-fluoropicolinic acid
将化合物56F、和氢氧化钠(1.12g,27.9mmol)加入甲醇(20mL)和水(10ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物56G(1.2g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝316.1[M+H] +。
第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物56)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体2(130mg,0.44mmol)和56G(153mg,0.485mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(250mg,0.66mmol)，DIPEA(170mg,1.32mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物56(110mg,42％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61(d,1H),8.30-8.02(m,3H),7.69-7.67(m,1H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.39–7.28(m,3H),5.20(s,1H),3.87(t,2H),3.42(t,2H),2.75–2.67(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.47–2.39(m,1H),2.17(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H] +。
实施例57：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-5-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000866
第一步：(2-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(57B)
tert-butyl(2-(2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
将化合物57A(3.3g,14.7mmol)和2-溴-5-氟-4-吡啶甲醛(3g,14.7mmol)加入甲醇(40mL)中，室温反应1h，直接减压浓缩后得到粗品57B。
第二步：(2-(2-溴-5-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(57C)
tert-butyl(2-(2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
将上一步的化合物57B加入二氯甲烷(50ml)中，再加入58％的活性二氧化锰(7.67g,88mmol)，室温反应1h。直接将反应液过滤，滤液减压浓缩后用甲醇打浆，过滤，固体用甲醇洗涤后干燥，得到57C(4g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝408[M+H] +,410[M+H] +。
第三步：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(57D)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate
将化合物57C(2g,4.9mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg)和三乙胺(1.48g,14.7mmol)加入甲醇(30mL)和二氯甲烷(15ml)的混合体系中，在一氧化碳(30MPa)下80℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/DCM＝1/1)得到化合物57D(1.7g,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H] +。
第四步：4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯盐酸盐(57E)
methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate hydrochloride
将化合物57D(1.7g,4.39mmol)加入盐酸二氧六环(30ml)溶液中，室温搅拌1小时，直接将反应液减压浓缩后到化合物57E(1.4g,97％)。
第五步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(57F)
methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinate
将化合物57E(1.4g,4.36mmol)和三乙胺(1.76g,17.4mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，0℃滴入乙酰氯(410mg,5.23mmol)，室温反应2小时。直接将反应液减压浓缩后得到化合物粗品57F.
LC-MS(ESI)：m/z＝330.1[M+H] +。
第六步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-氟吡啶甲酸(57G)
4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-fluoropicolinic acid
将化合物57F和氢氧化钠(1.05g,26.16mmol)加入甲醇(20mL)和水(8ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物57G(1.2g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝316.1[M+H] +。
第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-5-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物57)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体2(130mg,0.44mmol)和57G(153mg,0.485mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(250mg,0.66mmol)，DIPEA(170mg,1.32mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物57(110mg,42％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.70(d,1H),8.39(d,1H),8.32–8.00(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.56–7.50(m,2H),7.40–7.29(m,3H),5.18(s,1H),3.83(t,2H),3.63(t,2H),2.74–2.66(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.57–2.49(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H] +。
实施例58：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-5-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-methoxypyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000867
第一步：4-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(58A)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate
将化合物57C(5g,12.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(500mg)和三乙胺(3.71g,36.8mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合体系中，在一氧化碳(30MPa)下120℃反应3小时。 反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/DCM＝1/1)得到化合物58A(1.7g,35％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝400.1[M+H] +。
第二步：4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯盐酸盐(58B)
methyl 4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate hydrochloride
将化合物58A(1.7g,4.26mmol)加入盐酸二氧六环(30ml)溶液中，室温搅拌1小时，直接将反应液减压浓缩后到化合物58B(1.4g,99％)。
第三步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯(58C)
methyl 4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinate
将化合物58B(1.4g,4.22mmol)和三乙胺(1.7g,16.88mmol)加入二氯甲烷(30mL)中，0℃滴入乙酰氯(400mg,5.01mmol)，室温反应2小时。直接将反应液减压浓缩后得到化合物粗品58C.
LC-MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H] +。
第四步：4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)-5-甲氧基吡啶甲酸(58D)
4-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)-5-methoxypicolinic acid
将化合物58C、和氢氧化钠(1.01g,25mmol)加入甲醇(20mL)和水(8ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物58D(1.2g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝328.1[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-5-甲氧基吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物58)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-5-methoxypyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体2(130mg,0.44mmol)和58D(159mg,0.484mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(250mg,0.66mmol)，DIPEA(170mg,1.32mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物58(100mg,38％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.57(s,1H),8.3-8.02(m,3H),7.64-7.61(m,1H),7.58–7.50(m,3H),7.41–7.28(m,3H),5.17(s,1H),4.16(s,3H),3.84-3.82(m,2H),3.71-3.69(m,2H),2.74–2.65(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.56–2.49(m,1H),2.48–2.39(m,1H),2.16(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝604.2[M+H] +。
实施例59：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基))苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000868
第一步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟-2,3-二氢苯并[d]恶唑(59B)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluoro-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole
将化合物59A(2.5g,19.68mmol)溶于50mL无水甲醇中，加入2-溴-4-吡啶甲醛(4g,21.65mmol)，搅拌加热至回流，反应2小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液得到粗品59B。
第二步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]恶唑(59C)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazole
将第一步得到的59B粗品溶于50mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(8.56g,98.4mmol)，室温搅拌反应1小时。直接将反应液过滤，滤液减压浓缩后用甲醇打浆，过滤，固体用甲醇洗涤后干燥，得到59C(2.75g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝292.96[M+H] +。
第三步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟-5-硝基苯并[d]恶唑(59D)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluoro-5-nitrobenzo[d]oxazole
将59C(2.75g,9.38mmol)冰浴下滴加5mL浓硝酸和5mL浓硫酸的混合溶液，滴毕后室温搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将反应液滴加入饱和碳酸氢钠水溶液中，直至完全中和，加乙酸乙酯萃取2次，合并有机相干燥浓缩，得到59D(3g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝337.95[M+H] +。
第四步：2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]恶唑-5-胺(59E)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-amine
将59D(3g,8.87mmol)溶于50mL无水甲醇中，加入饱和氯化铵溶液2mL，搅拌下加入铁粉(1g,17.74mmol)，加热至80℃，反应4小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加二氯甲烷、水萃取2次，合并有机相干燥浓缩，得到59E(1.65g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝307.98[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-溴吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(59F)
N-(2-(2-bromopyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
将59E(1.65g,5.35mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1g,10.7mmol)，冰浴下滴加乙酰氯(630mg,8.03mmol)，滴毕室温反应1小时。TLC监测反应完全后，加入二氯甲烷、水萃取2次，有机相干燥浓缩，得到粗品59F。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.99[M+H] +。
第六步：4-(5-乙酰氨基-6-氟苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(59G)
methyl 4-(5-acetamido-6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将59F粗品500mg溶于25mL二氯甲烷和25mL甲醇溶液中，加入三乙胺(1mL)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(224mg,0.28mmol)，高压釜充入150psi的一氧化碳气体，搅拌加热至80℃，反应4小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加入甲醇打浆，抽滤，滤饼用二氯甲烷溶解，抽滤过滤不溶固体，母液浓缩，得到59G(410mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝330.08[M+H] +。
第七步：4-(5-乙酰氨基-6-氟苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(59H)
4-(5-acetamido-6-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将59G(410mg,1.25mmol)溶于无水甲醇中，加入氢氧化锂(150mg,6.25mmol)、2mL水，室温搅拌1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液至干，加入甲醇溶解，抽滤过滤不溶固体，母液浓缩，得到59H粗品。
LC-MS(ESI)：m/z＝315.07[M+H] +。
第八步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物59)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
将59H(100mg,0.32mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(182mg,0.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.64mmol)、中间体6(188mg,0.48mmol)，室温反应2小时。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物59，制备得到化合物59(75mg,40％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.06min。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ8.78(d,1H),8.71(d,1H),8.37(s,1H),8.07-8.09(m,1H),7.63-7.77(m,1H),7.48-7.58(m,2H),7.35-7.42(m,5H),5.23(s,1H),3.96(s,2H),3.77(s,2H),2.53–2.81(m,4H),2.27(s,3H)
LC-MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H] +。
实施例60：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-2H-indazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000869
第一步：2-(2-氯吡啶-4-基)-5-硝基-2H-吲唑(60B)
2-(2-chloropyridin-4-yl)-5-nitro-2H-indazole
氮气保护下氢化钠(540.0mg,13.5mmol，60％含量)加入DMSO(10ml)中，化合物60A(2.0g,12.3mmol)缓慢加入到反应液中，升温至90℃后缓慢滴加2-氯-4氟吡啶(1.6g,12.3mmol)，加完90℃反应3小时，冷至室温，将反应液倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机层，水洗，盐水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩浓缩得化合物60B和化合物60C混合物(2.3g,62％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝275.0[M+H] +。
第二步：2-(2-氯吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-氨基(60D)
2-(2-chloropyridin-4-yl)-2H-indazol-5-amine
化合物60B和化合物60C混合物(2.3g,8.4mmol)溶于乙酸(20ml)，室温下加入锌粉(2.7g,42.0mmol)，加完室温下反应2小时，减压过滤滤液浓缩得化合物60D和化合物60E混合物(1.8g,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝245.0[M+H] +。
第三步：叔丁基(2-(2-氯吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)氨基甲酸酯(60F)
tert-butyl(2-(2-chloropyridin-4-yl)-2H-indazol-5-yl)carbamate
化合物60D和化合物60E混合物(1.8g,7.4mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中，加入三乙胺(2.2g,22.2mmol)，二碳酸二叔丁酯(2.4g,11.1mmol)，加完室温反应16小时，反应完毕直接浓缩反应液，残留物用柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/PE＝0％～20％)得到化合物60F(350mg,14％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝345.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),9.19(s,1H),8.56(d,1H),8.21(d,1H),8.12-8.11(m,1H),7.93(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.37-7.34(m,1H),1.50(s,9H)。
第四步：4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60G)
methyl 4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2H-indazol-2-yl)picolinate
向化合物60F(350.0mg,1.0mmol)中依次加入甲醇(10mL)，二氯甲烷(10mL)，Pd(dppf)Cl 2(140.0mg,0.2mmol)，三乙胺(404.0mg,4.0mmol)，通入一氧化碳后，反应升温至120℃搅拌14h。待反应冷至室温后，过滤，滤液经过减压浓缩后得到的残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到化合物60G(220mg,60％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝369.2[M+H] +。
第五步：4-(5-氨基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60H)
methyl 4-(5-amino-2H-indazol-2-yl)picolinate
化合物60G(220mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢二氧六环(3ml)加完室温搅拌15小时，减压浓缩得化合物60H(160mg,99％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝269.1[M+H] +。
第六步：4-(5-乙酰氨基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(60I)
methyl 4-(5-acetamido-2H-indazol-2-yl)picolinate
氮气保护下化合物60H(160.0mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙胺(180.0mg,1.8mmol)，降温0℃，缓慢滴加乙酰氯(55.0mg,0.7mmol)，加完0℃反应1小时，反应液倒入冰水(10ml)中，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，干燥浓缩得化合物60I粗品(150mg,80％)，粗品直接下一步。
LC-MS(ESI)：m/z＝311.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),9.32(s,1H),8.82(d,1H),8.70(d,1H),8.31(d,1H),8.24(d,1H),7.69(d,1H),7.40-7.31(m,1H),3.95(s,3H),2.10(s,3H)。
第七步：4-(5-乙酰氨基-2H-吲唑-2-基)吡啶甲酸(60J)
4-(5-acetamido-2H-indazol-2-yl)picolinic acid
化合物60I(150mg,0.5mmol)溶于甲醇(5ml)中，氢氧化钠(32mg,0.8mmol,5ml水)溶液，室温搅拌3小时后。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物60J(110mg,75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝297.1[M+H] +。
第八步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-2H-吲唑-5-基)乙酰胺(化合物60)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-2H-indazol-5-yl)acetamide
化合物60J(110.0mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，降温0℃后加入HATU(190.0mg,0.5mmol)，DIPEA(206.0mg 1.6mmol)后加入中间体6(150.0mg,0.5mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～60％)得到化合物60(73mg,34％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝573.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.64(d,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.93-7.92(m,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.58-7.56(m,2H),7.40-7.34(m,4H),7.11-7.08(m,1H),5.24(s,1H),3.95-3.81(m,4H),2.83-2.55(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例61：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-7-氟苯并芘[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-7-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000870
第一步：2-氟-4,6-二硝基苯酚(61B)
2-fluoro-4,6-dinitrophenol
化合物61A(5.0g,44.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，降温0℃缓慢滴加浓硝酸(10.7g,107mmol,65％含量)，滴加完毕控温0℃反应2小时，将反应液倒入50ml冰水中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后石油醚结晶得化合物61B(7.2g,80％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝203.1[M+H] +。
第二步：2-氨基-6-氟-4-硝基苯酚(61C)
2-amino-6-fluoro-4-nitrophenol
化合物61B(7.2g,35.0mmol)溶于无水乙醇(50ml)中，加入氯化亚锡(11.8g,52.5mmol)加完升温至70℃反应4小时，将至室温，用10％氢氧化钠溶液调pH＝5～6，过滤，滤液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用石油醚结晶得化合物61C(4.8g,79％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝173.1[M+H] +。
第三步：4-(7-氟-5-对硝基苯甲腈[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(61D)
ethyl 4-(7-fluoro-5-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物61C(1.2g,6.9mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入4-甲酰基吡啶甲酸乙酯(1.5g,8.3mmol)加完升温至70℃反应16小时，减压浓缩掉甲醇后加入二氯甲烷(50ml)，DDQ(2.4g,10.4mmol)加完室温反应2小时，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得化合物61D(0.9g,39％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝332.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,1H),8.73(d,1H),8.67(d,1H),8.49-8.46(m,1H),8.41(d,1H),4.47-4.41(m,2H),1.41-1.37(m,3H)。
第四步：4-(5-氨基-7-氟苯并芘[d]恶唑2-基)吡啶甲酸乙酯(61E)
ethyl 4-(5-amino-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物61D(0.9g,2.7mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入10％钯碳(0.2g)，室温下通氢气反应3小时，反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩得化合物61E(0.7g,85％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝302.2[M+H] +。
第五步：4-(5-乙酰氨基7-氟苯并芘[d]恶唑2-基)吡啶甲酸乙酯(61F)
ethyl 4-(5-acetamido-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氮气保护下化合物61E(0.7g,2.3mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入三乙胺(0.5g,4.8mmol)，降温0℃，缓慢滴加乙酰氯(214.0mg,2.8mmol)，加完0℃反应1小时，反应液倒入冰水(50ml)中，二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得化合物61F粗品(620mg,78％)，粗品直接下一步。
LC-MS(ESI)：m/z＝344.3[M+H] +。
第六步：4-(5-乙酰氨基7-氟苯并芘[d]恶唑2-基)吡啶甲酸(61G)
4-(5-acetamido-7-fluorobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
化合物61F(620mg,1.8mmol)溶于甲醇(5ml)中，氢氧化钠(108mg,2.7mmol,5ml水)溶液，室温搅拌3小时后。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，滤饼干燥后得到化合物61G(350mg,62％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝316.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.97(d,1H),8.65(d,1H),8.32-8.30(m,1H),7.96(d,1H),7.73-7.70(m,1H),2.10(s,3H)。
第七步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-7-氟苯并芘[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物61)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-7-fluorobenzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
化合物61G(200.0mg,0.63mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，降温0℃后加入HATU(287.0mg,0.75mmol)，DIPEA(325.0mg 2.5mmol)后加入中间体6(204.0mg,0.69mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～60％)得到化合物61(130mg,35％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,1H),8.26(s,1H),8.04(d,1H),8.00(s,1H),7.62(s,1H),7.60(s,1H),7.53-7.46(m,3H),7.39-7.30(m,3H),5.13(s,1H),3.92-3.89(m,2H),3.67-3.64(m,2H),2.75-2.41(m,4H),2.18(s,3H)。
实施例62：N-(2-(4-(4-((2-二氟甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(4-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000871
第一步：甲基-2-(5-((叔丁基碳酸酯)氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(62B)
Methyl 2-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物(3-氨基-4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯(224mg,1mmol)溶于甲醇(5mL)，加入62A(165mg,1mmol)，升温至70℃搅拌15h。待反应冷至室温，减压浓缩除去甲醇后，向残余物中依次加入二氯甲烷(10mL)，MnO2(435mg,5mmol)，搅拌2h，加入饱和碳酸钠水溶液(100mL)，搅拌10min过滤，滤液用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并后的有机相用水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝4:1)得到62B(350mg,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝370.3[M+H] +。
第二步：甲基-2-(5-氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(62C)
methyl 2-(5-amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物62B(350mg,0.95mmol)中加入二氯甲烷(5mL)，盐酸二氧六环溶液4M(5ml)。反应2h.后直接旋干得到62C(250mg,97.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝270.2[M+H] +。
第三步：2-(5-乙酰氨基苯甲酸[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(62D)
2-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物62C(250mg,0.92mmol)加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(188mg,1.84mmol)，室温下搅拌10min,加入乙酰氯(86.7mg,1.1mmol)，室温下搅拌1h.加水(10ml)淬灭,用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并后的有机相用水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝2:1)得到62D(280mg,97.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝312.3[M-H] -。
第四步：2-(5-乙酰氨基苯甲酸[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(62E)
2-(5-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物62D(1.4g,4.5mmol)中依次加入无水甲醇(5mL)，NaOH(107.7mg,2.7mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌5h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到62E。
LC-MS(ESI)：m/z＝298.2[M-H] -。
第五步：N-(2-(4-(4-((2-二氟甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(4-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
将62E(50mg,0.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL),加入HATU(76mg,0.2mmol),DIPEA(25.8mg,0.2mmol)后加入中间体6(50mg,0.17mmol),加完室温搅拌1小时后加入水(5mL)淬灭反应,二氯甲烷(20mL×2)萃取两次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩后柱层析分离(DCM:CH 3OH＝20:1)得到化合物62(36.3mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.63(s,1H),7.58–7.48(m,5H),7.41–7.30(m,4H),5.13(s,1H),3.86(s,2H),3.45(s,2H),2.69(s,1H),2.54(s,2H),2.38(s,1H),2.20(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.5[M+H] +。
实施例63：N-(2-(6-(4-((2-二氟甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)-哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)-苯并恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(6-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000872
以6-甲酰基吡啶甲酸甲酯为起始原料按照中间体62的合成步骤得到63A，参考化合物62的合成，以63A为原料合成化合物63。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.37–8.34(m,1H),8.00–7.95(m,2H),7.78–7.75(m,1H),7.61(s,1H),7.59–7.48(m,4H),7.38–7.29(m,4H),5.13(s,1H),3.93-3.84(m,2H),3.75-3.73(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.23(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.5[M+H] +。
实施例64：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000873
第一步：(E)-2-氯-4-苯乙烯基嘧啶(64C)
(E)-2-chloro-4-styrylpyrimidine
2,4-二氯嘧啶(64A)(7.5g,50mmol),(E)-苯乙烯硼酸(64B)(8.88g,60mmol),Pd(PPh 3) 2Cl 2,(3.5g,5mmol)和K 3PO 4(21.2g,100mmol)混合于1,4-二氧六环(100mL)中，氮气氛围下升温至90℃反应8h。反应结束后冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和NaHCO 3水溶液(200ml)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝5％～10％)得到目标化合物64C(6.7g,62％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(d,1H),7.95(d,1H),7.79–7.73(m,2H),7.66(d,1H),7.50–7.38(m,3H),7.33(d,1H)。
第二步：(E)-4-苯乙烯基嘧啶-2-腈(64D)
(E)-4-styrylpyrimidine-2-carbonitrile
将(E)-2-氯-4-苯乙烯基嘧啶(64C)(6.7g,31mmol),Zn(CN) 2(5.3g,45mmol),Zn(0.39g,6mmol)混合于DMA(55mL)中，氮气氛围下加入Pd 2(dba) 3(2.7g,3mmol)和dppf(3.3g,6mmol)，氮气氛围下升温至100℃反应3h。反应液冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，加入饱和NaHCO 3水溶液(150ml)分液，水相用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后 硅胶柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝6％～12％)得到目标化合物64D(5.1g,79％)
LC-MS(ESI)：m/z＝208.1[M+H] +。
第三步:(E)-甲基4-苯乙烯基嘧啶-2-羧酸酯(64E)
(E)-methyl 4-styrylpyrimidine-2-carboxylate
将(E)-4-苯乙烯基嘧啶-2-腈(64D)(5.1g,25mmol)溶于甲醇(30mL)和浓盐酸(30mL)中，升温至100℃反应2h。反应结束后冷却至室温。饱和碳酸氢钠淬灭反应，稀盐酸调节pH至4。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝6％～15％)得到目标化合物64E(0.78g,13％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝241.1[M+H] +。
第四步：4-甲酰基嘧啶-2-羧酸甲酯(64F)
methyl 4-formylpyrimidine-2-carboxylate
将(E)-甲基4-苯乙烯基嘧啶-2-羧酸酯(64E)(0.78g)溶于约四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中，体系冷却至0℃，依次加入高碘酸钠(2.14g,10mmol)和四氧化锇酸钾(0.1g)，保持0℃冰浴，搅拌反应3h。用饱和Na 2S 2O 3(100mL)淬灭，EA(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝50％～100％)得到化合物64F(0.23g,43％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝167.1[M+H] +,185.1[M+H 2O] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.18(s,1H),9.22(d,J＝4.9,1H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),4.13(s,3H)。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)嘧啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物64)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyrimidin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以64F为起始原料，按照化合物62的合成步骤得到化合物64。
LC-MS(ESI)：m/z＝575.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(d,J＝5.1Hz,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.66–7.46(m,5H),7.43–7.30(m,3H),5.26(s,1H),3.97(s,2H),3.53(s,2H),2.86(s,1H),2.75(s,1H),2.67(s,1H),2.54(s,1H),2.20(s,3H)。
实施例66：N-(2-(2-(4-((4-氰苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((4-cyanophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000874
参考中间体2，用相同的操作方法合成4-((4-溴苯甲)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(化合物66A)。再用化合物66A为原料，按照以下合成方法合成化合物66。
第一步：4-((4-氰苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(66B)
tert-butyl-4-((4-cyanophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
在单口瓶中，氮气保护下依次加入化合物66A(0.67g,1.53mmol)，Pd(dba) 2(140mg,0.243mmol)，dppf(1,1′-双(二-苯基膦基)二茂铁)(170mg,0.31mmol)，Zn(CN) 2(216mg,1.83mmol)，锌粉(20mg,0.31mmol)，DMA(10mL)，反应在120℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温，过滤，向滤液中加水(100mL)残余物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:EA/PE＝1/4)得到化合物66B(450mg,76.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝384.3[M+H] +。
第二步：1-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(66C)
1-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向单口瓶中依次加入化合物66B(120mg,0.47mmol)甲醇(5mL)，三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/60)得到化合物66C(80mg,98％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝284.2[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-(4-((4-氰苯基)(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物66)
N-(2-(2-(4-((4-cyanophenyl)(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入中间体1(115mg,0.38mmol)，二氯甲烷(10mL),DIPEA(80mg,0.57mmol)，HATU(173mg,0.45mmol)，66C(100mg,0.38mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯 甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备得到化合物66(35mg,16.07％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.45min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.32-8.23(m,1H),8.05(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.76(s,1H),7.71-7.60(m,4H),7.47(s,2H),5.11(s,1H),4.37(s,3H),3.88(s,2H),3.65(t,J＝5.1Hz,2H),2.69-2.36(m,4H),2.20(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝563.3[M+H] +。
实施例67：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丁烷甲酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide
实施例68：(S/R)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丁烷甲酰胺
(S/R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000875
第一步：4-(5-(环丁烷甲酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(67A)
methyl 4-(5-(cyclobutanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物4a(201.0mg,0.65mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(286.4mg,0.72mmol)，DIPEA(247.2mg,1.88mmol)后加入化合物环丁基甲酸(205.3mg,0.72mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(PE/EA＝1:1)得到化合物67A(150mg,41％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(环丁烷甲酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(67B)
4-(5-(cyclobutanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物67A(150mg,0.43mmol)中依次甲醇(5mL)，氢氧化钠(21mg,0.51mmol)，反应在室温下搅拌2小时。旋干溶剂，滴加1M盐酸溶液调节pH＝4～5，固体物质使用少量水淋洗，减压浓缩后得到化合物67B(137mg,91％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝338.1[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丁烷甲酰胺(化合物67C)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide
化合物67B(137mg,0.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次向其中加入HATU(251.0mg,0.66mmol)，DIPEA(171.6mg,1.32mmol)后加入中间体6(142.1mg,0.48mmol)，室温反应一小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，柱层析分离提纯(DCM/MeOH＝20:1)得到化合物67C(120mg,45.9％)。
第四步：(R)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丁烷甲酰胺(化合物67)
(R)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide
(S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丁烷甲酰胺(化合物68)
(S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutanecarboxamide
化合物67C通过SFC手性制备分离，得到化合物67(23mg,15％,单一构型化合物)和化合物68(31mg,21％，单一构型化合物)。
制备方法：(仪器名称:Waters UPC2 analytical SFC(SFC-L)；色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A for CO 2 and B for异丙醇(0.05％DEA)；梯度：B 50％；流速：2.5mL/min；柱压：100bar；柱温：35℃；吸收波长：220nm；循环时间：～10min)。化合物67保留时间：5.838min；化合物68保留时间：8.122min。化合物67和化合物68绝对结构不确定。
化合物67：LC-MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.80(dd,1H),8.55(s,1H),8.54(t,1H),8.26(d,1H),8.21–8.09(m,1H),7.77(d,1H),7.61(dd,1H),7.49(d,2H),7.44–7.29(m,2H),5.31(s,1H),3.71(s,2H),3.49(s,2H),3.25(d,1H),2.58(s,1H),2.36(s,1H),2.30–2.20(m,1H),2.13(d,1H),2.06–1.74(m,2H),1.24(s,1H),1.04(d,1H)。
化合物68：LC-MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.80(dd,1H),8.55(s,1H),8.54(t,1H),8.26(d,1H), 8.21–8.09(m,1H),7.77(d,1H),7.61(dd,1H),7.49(d,2H),7.44–7.29(m,2H),5.31(s,1H),3.71(s,2H),3.49(s,2H),3.25(d,1H),2.58(s,1H),2.36(s,1H),2.30–2.20(m,1H),2.13(d,1H),2.06–1.74(m,2H),1.24(s,1H),1.04(d,1H)。
实施例69：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000876
第一步：N-(6-硝基吡啶-3-基)乙酰胺(69B)
N-(6-nitropyridin-3-yl)acetamide
在100mL的单口瓶中加入化合物69A(5.0g,24.6mmol)，二氧六环(50mL)溶解，加入乙酰胺(2.2g,26.9mmol)、Cs 2CO 3(24.0g,73.9mmol)、Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)(2.9g,4.9mmol)、Pd 2(dba) 3(2.3g,2.5mmol)，氮气置换3次，110℃反应6h，加入水(100mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(100mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得化合物69B(3.7g,收率70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(dd,1H),8.52(d,1H),8.28(d,1H),2.29(s,3H)。
第二步：N-(6-胺基吡啶-3-基)乙酰胺(69C)
N-(6-aminopyridin-3-yl)acetamide
在100mL的单口瓶中加入化合物69B(2.0g,11.0mmol)，甲醇(20mL)溶解，加入Pd-C(1.0g)，氢气置换3次，常压室温反应4h，经硅藻土过滤，减压浓缩得69C(1.6g,收率96％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝152.2[M+H] +。
第三步：甲基4-(6-乙酰胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶甲酸酯(69D)
methyl 4-(6-acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)picolinate
在100mL的单口瓶中加入化合物69C(0.6g,3.9mmol)，MeOH(10mL)溶解，加入4-(2-溴乙酰基)吡啶酸甲酯(1.0g,3.9mmol l),60℃反应6h，浓缩，EA(10mL)溶解，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝1:1)得黄色油状物69D(0.18g,收率15％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝311.2[M+H] +。
第四步：4-(6-乙酰胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶甲酸(69E)
4-(6-acetamidoimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)picolinic acid
在100mL的单口瓶中加入化合物69D(0.18g,0.58mmol)，MeOH(3mL)、THF(3mL)和水(3mL)溶解，加入NaOH(0.12g,2.9mmol l),室温搅拌3h，反应液用HCl(1M)调解pH＝3-4,抽滤、干燥得白色固体69E(0.15g,收率87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝297.2[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙酰胺(化合物69)
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)acetamide
在100mL的单口瓶中加入化合物69E(0.12g,0.4mmol)，DMF(3mL)溶解，加入中间体6(0.12g,0.4mmol)、TEA(三乙胺)(0.12g,1.2mmol)、HATU(0.18g,0.5mmol)，室温搅拌4h，加入水(10mL)，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，HPLC分离得化合物69(80mg,收率30％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.38min。
LC-MS(ESI)：m/z＝573.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.12(s,1H),9.21(dd,1H),8.75–8.67(m,1H),8.60–8.53(m,2H),7.98(dd,1H),7.90(dd,1H),7.60(m,1H),7.53–7.45(m,2H),7.43–7.28(m,3H),7.21(dd,1H),5.31(s,1H),3.70(t,2H),3.48(t,2H),2.46(s,1H),2.51–2.41(m,2H),2.38–2.30(m,1H),2.10(s,3H)。
实施例70：(N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000877
第一步：4-(6-硝基-2,3-二氢苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(70B)
ethyl 4-(6-nitro-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70A(1.0g,5.59mmol)和2-氨基-5-硝基苯酚(0.86g,5.59mmol)加入乙醇(20mL)中，升温至70℃搅拌15h。待反应冷至室温，减压浓缩除去乙醇后得到70B(1.76g,99％)。
第二步：4-(6-硝基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(70C)
ethyl 4-(6-nitrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70B(1.76g,5.59mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，然后加入二氧化锰(2.43g,27.95mmol)，25℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到70C(1.5g,86％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝314.1[M+H] +。
第三步：4-(6-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(70D)
ethyl 4-(6-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70C(0.40g,1.28mmol)加入甲醇(50mL)中，然后加入锌粉(0.66g,10.2mmol)和氯化铵(0.55g,10.2mmol)，25℃搅拌3小时。过滤，滤液浓缩后的固体用少量水洗，固体干燥后得70D(0.30g,83％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝284.1[M+H] +。
第四步：4-(6-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(70E)
ethyl 4-(6-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物70D(300mg,1.06mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(321mg,3.18mmol)，冰浴降温至0～5℃加入乙酰氯(250mg,3.18mmol)，加完反应2小时，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩得化合物70E(500mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第五步：4-(6-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(70F)
4-(6-acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物70E(0.5g,1.54mmol)中依次加入无水甲醇(15mL)，NaOH(0.25g,6.15mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物70F(150mg,33％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝298.1[M-H] -。
第六步：(N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)乙酰胺(化合物70)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)acetamide
室温下，向化合物70F(150mg,0.51mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体6(148mg,0.51mmol)、HATU(291mg,0.77mmol)、DIPEA(197mg,1.53mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物70(90mg,31％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF 溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.80min。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),8.78-8.79(m,1H),8.55(t,1H),8.31-8.32(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.12(m,1H),7.80(d,1H),7.45-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.31(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.58-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.32-2.36(m,1H),2.11(s,3H)。
实施例71：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000878
第一步：4-(5-溴-2,3-二氢苯并[d]恶唑-2-基)甲基吡啶(71B)
methyl 4-(5-bromo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70A(1.0g,5.59mmol)和2-氨基-4-溴苯酚(1.05g,5.59mmol)加入乙醇(20mL)中，升温至75℃搅拌15h。待反应冷至室温，减压浓缩除去乙醇后得到71B(1.95g,99％)。
第二步：4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)甲基吡啶(71C)
methyl 4-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71B(1.95g,5.59mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，然后加入二氧化锰(2.43g,27.95mmol)，25℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到71C(1.5g,77％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝347.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(71D)
methyl 4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(400mg,1.18mmol)和Pd 2(dba) 3(63mg,0.06mmol)，叔丁醇钾(396mg,3.54mmol)，BINAP(1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)(77mg,0.12mmol)和四氢吡咯(838mg,11.8mmol)加入二氧六环(20mL)中，氮气保护，110℃搅拌4小时。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯 (PE:EA＝1:2)得到71D(200mg,50％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝338.1[M+H] +。
第四步：4-(5-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(71E)
4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物71D(200mg,0.59mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(95mg,2.37mmol,1mL)水溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2-3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物71E(130mg,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第五步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(吡咯烷-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物71)
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrrolidin-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物71E(130mg,0.40mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体6(118mg,0.40mmol)、HATU(228mg,0.60mmol)、DIPEA(155mg,1.20mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物71(110mg,47％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.70min。
LC-MS(ESI)：m/z＝586.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.77-8.78(m,1H),8.56(t,1H),8.13-8.14(m,1H),8.08-8.10(m,1H),7.63(d,1H),7.51-7.52(m,2H),7.35-7.42(m,3H),6.87-6.88(m,1H),6.77-6.79(m,1H),5.42(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.52-3.53(m,2H),3.27-3.31(m,4H),2.63-2.67(m,1H),2.52-2.56(m,2H),2.49-2.50(m,1H),1.98-2.01(m,4H)。
实施例72：4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000879
第一步：甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂醇-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酯(72A)
Methyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(500mg,1.44mmol)溶于二氧六环(20mL)中，然后加入联硼酸频那醇酯(732mg,2.88mmol)，醋酸钾(423mg,4.32mmol)，Pd(dppf)Cl 2(102mg,0.14mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌5h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:2)得到72A(539mg,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝395.2[M+H] +。
第二步：甲基4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸酯(72B)
methyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物72A(539mg,1.37mmol)加入二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入2-溴-1-甲基-1H-咪唑(266mg,1.66mmol)，碳酸铯(1082mg,3.32mmol)，Pd(dppf)Cl 2(102mg,0.14mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌10h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:3)得到72B(150mg,31％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(72C)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物72B(150mg,0.43mmol)中依次加入无水甲醇(8mL)，NaOH(69mg,1.72mmol,0.5mL)水溶液，室温下搅拌过夜。滴加1N盐酸调节pH＝2～3，减压浓缩除去溶剂，干燥后得到化合物72C的粗品，该粗品直接用于下一步反应(180mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第四步：(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物72)
(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物72C(163mg,0.51mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体6(148mg,0.51mmol)、HATU(291mg,0.77mmol)、DIPEA(197mg,1.53mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物72(50mg, 16％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.93min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86-8.87(m,1H),8.56(t,1H),8.41-8.42(m,1H),8.25-8.26(m,1H),8.18-8.21(m,2H),7.91-7.93(m,1H),7.85-7.89(m,2H),7.49-7.51(m,2H),7.32-7.41(m,3H),5.34(s,1H),3.91(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.52-3.53(m,2H),2.60-2.62(m,1H),2.52-2.56(m,2H),2.36-2.39(m,1H)。
实施例73：((S)-N-(2-(4-((R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
(S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
实施例74：(S)-N-(2-(4-((S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
(S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000880
化合物29通过手性HPLC拆分得化合物73和化合物74(手性HPLC拆分方法：仪器名称：Waters UPC2 analytical SFC(SFC-H)；色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A for CO 2 and B for异丙醇(0.05％DEA)；梯度：B 40％；流速：2.5mL/min；柱压：100bar；柱温：35℃；吸收波长：220nm循环时间：～20min)。化合物73保留时间：10.89min；化合物74保留时间：14.49min。化合物73和化合物74单一构型化合物。
化合物73：LC-MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79–8.80(m,1H),8.33-8.34(m,1H),8.20–8.22(m,2H),8.19(t,J＝60Hz,1H),7.69–7.71(m,1H),7.57–7.61(m,3H),7.35-7.43(m,3H),5.41(s,1H),3.91-3.92(m,2H),3.61-3.62(m,2H),2.66-2.85(m,5H),2.08-2.17(m,1H),1.81-1.90(m,1H)。
化合物74：LC-MS(ESI)：m/z＝636.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79–8.80(m,1H),8.33-8.34(m,1H),8.20–8.22(m,2H),8.19(t,J＝60Hz,1H),7.69–7.71(m,1H),7.57–7.61(m,3H),7.35-7.43(m,3H),5.41(s,1H),3.91-3.92(m,2H), 3.61-3.62(m,2H),2.66-2.85(m,5H),2.08-2.17(m,1H),1.81-1.90(m,1H)。
实施例75：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
实施例76：((1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[D]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000881
化合物31通过手性HPLC拆分得化合物75和化合物76，纯化条件如下：
(仪器名称:Waters UPC2 analytical SFC(SFC-L)；色谱柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A for CO 2 and B for异丙醇(0.05％DEA；梯度：B 50％；流速：2.5mL/min；柱压：100bar；柱温：35℃；吸收波长：220nm；循环时间：～10min)。化合物75保留时间：4.61min；化合物76保留时间：5.96min。化合物75和化合物76单一构型化合物。
化合物75：LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.79–8.81(m,1H),8.56(t,J＝56Hz,1H),8.18–8.24(m,2H),8.13-8.15(m,1H),7.78–7.81(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.32-7.42(m,3H),5.38(s,1H),4.85-5.06(m,1H),3.71-3.73(m,2H),3.49-3.51(m,2H),2.59-2.63(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.41-2.43(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.13-1.21(m,1H)。
化合物76：LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.79–8.81(m,1H),8.56(t,J＝56Hz,1H),8.18–8.24(m,2H),8.13-8.15(m,1H),7.78–7.81(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.32-7.42(m,3H),5.38(s,1H),4.85-5.06(m,1H),3.71-3.73(m,2H),3.49-3.51(m,2H),2.59-2.63(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.41-2.43(m,1H),2.01-2.08(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.13-1.21(m,1H)。
实施例77：N-(2-(2-(4-(环戊基(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基乙酰胺
N-(2-(2-(4-(cyclopentyl(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000882
以环戊甲醛为原料，按照化合物5的合成步骤得到化合物77。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,1H),8.22(s,1H),8.04(d,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.47(s,2H),4.37(s,3H),4.04–3.41(m,5H),2.84–2.38(m,4H),2.20(s,3H),2.03–1.85(m,1H),1.60–1.42(m,6H),1.31(s,1H),0.97(s,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝530.3[M+H] +。
实施例78：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-(((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000883
第一步：N-环丙基甲酰胺(78B)
N-cyclopropylformamide
将化合物78A(5g,87.7mmol)加入甲酸乙酯(30mL)，55℃反应16h，直接减压浓缩后得到78B(6g,80.5％)
第二步：异氰基环丙烷(78C)
Isocyanocyclopropane
将78B(5.2g,61.2mmol)加入二氯甲烷(40ml)，再缓慢加入伯吉斯试剂(17g,73.4mmol)，室温反应3h，反应完毕后直接将反应液投于下一步反应。
第三步：4-((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(78D)
benzyl4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将哌嗪-1-羧酸苄酯(8.8g,40mmol)和苯甲醛(4.24g,40mmol)加入甲醇(50ml)中，搅拌10min，再加入叠氮三甲基硅烷(6.9g,60mmol)和78C(二氯甲烷溶液)，室温反应3h。反应体系中加入150ml水，用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱 层析分离提纯(洗脱剂:PE/EA＝1/2)得到78D(2.4g,14％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝419.2[M+H] +。
第四步：1-((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(78E)
1-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
向78D(2.4g,5.7mmol)加入10％钯碳(300mg)和甲醇(30ml)，氢气置换后室温反应4h，反应完毕后垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到78E(1.6g,99％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.2[M+H] +。
第五步：叔丁基(2-(2-(4-((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氨基甲酸酯(78G)
tert-butyl(2-(2-(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
向24A(400mg,1.12mmol)中依次加入78E(351mg,1.24mmol)、DMF(5ml)、HATU(640mg,1.68mmol)和DIPEA(361mg,2.8mmol)，室温反应2h，向反应液中加水(30mL)用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:DCM/EA＝1/2)得到78G(520mg,75％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝622.3[M+H] +。
第六步：(4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)盐酸甲酮(78H)
(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone hydrochloride
向78G(520mg,0.84mmol)中加入盐酸二氧六环(10ml),室温反应3h，反应完毕将反应液减压浓缩后得到78H(456mg,97.6％)。
第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-(((2-环丙基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷甲酰胺(化合物78)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((2-cyclopropyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide
78H(250mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入HATU(90mg,0.234mmol)，DIPEA(75mg,0.585mmol)和(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸(40mg 0.38mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:DCM/EA＝1/3)得到化合物78(100mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.79-8.77(m,1H),8.30-8.29(m,1H),8.21–8.15(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.60-7.57(m,1H),7.50-7.48(m,2H),7.42–7.33(m,3H),5.30(s,1H),4.79–4.73(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.74-3.68(m,1H),3.60-3.59(m,2H),2.77-2.74(m,1H),2.70–2.59(m,2H),2.56– 2.48(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.34–1.24(m,2H),1.21-1.12(m,2H),1.08-1.01(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝608.2[M+H] +。
实施例79：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000884
第一步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物79)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)-3-fluoropyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
中间体7(130mg,0.44mmol)和56G(153mg,0.485mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(250mg,0.66mmol)，DIPEA(170mg,1.32mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物79(110mg,42％，单一构型化合物)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.60(d,1H),8.30-8.02(m,3H),7.69-7.67(m,1H),7.60-7.58(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.39–7.27(m,3H),5.20(s,1H),3.87(t,2H),3.42(t,2H),2.76–2.67(m,1H),2.63-2.52(m,2H),2.47–2.39(m,1H),2.17(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝592.2[M+H] +。
实施例80：1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-1H-咪唑-5-羧酰胺
1-methyl-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000885
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯methyl4-(5-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(80B)
将化合物4a(0.7g,2.6mmol)，1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.4g,3.1mmol)和DIPEA(1.0g,7.8mmol)溶于DMF(15mL)，加入HATU(1.5g,3.9mmol)，加毕，室温搅拌过夜，反应液加水(20mL)乙酸乙脂萃取5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干，剩余物过硅胶柱纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/1)得化合物80B(0.7g,68.7％)。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(80C)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物80B(0.7g,1.9mmol)溶于甲醇(8ml)和水(4ml)加入NaOH(0.2g,5.7mmol)，室温搅拌2小时后减压蒸去甲醇，水相用2N稀盐酸调pH值＝5，过滤，滤饼干燥得80C(0.5g,89.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝364.2[M+H] +。
第三步：1-甲基-N-(2-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-1H-咪唑-5-羧酰胺(化合物80)
1-methyl-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1H-imidazole-5-carboxamide
将80C(65mg,0.25mmol)，中间体2(110mg,0.30mmol)和DIPEA(97mg,0.75mmol)溶于DMF(5ml)，加入HATU(144mg,0.38mmol)，加毕，室温搅拌过夜，反应液过滤，滤液过制备HPLC纯化得化合物80(102mg,67.5％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.03min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.19(s,1H),8.15(m,1H),7.85-7.82(m,3H),7.78-7.75(m,1H),7.49(d,1H),7.38-7.34(m,2H),7.31-7.27(m,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.89(s,3H),3.70(brs,2H),3.48(brs,2H),2.61-2.58(m,1H),2.49-2.44(m,2H),2.38-2.33(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝604.3[M+H] +。
实施例81：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000886
将化合物80C(200mg,0.55mmol)，中间体6(162mg,0.55mmol)和DIPEA(213mg,1.65mmol)溶于DMF(7ml)，加入HATU(314mg,0.83mmol)，加毕，室温搅拌过夜，反应液过滤，滤液制备HPLC纯化得化合物81(213mg,60.7％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.25(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.56(t,1H),8.29(d,1H),8.19(s,1H),8.15-8.14(m,1H),7.85-7.82(m,3H),7.78-7.75(m,1H),7.51-7.49(m,2H),7.41-7.37(m,2H),7.35-7.31(m,1H),5.32(s,1H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.72(brs,2H),3.50(brs,2H),2.58-2.55(m,1H),2.48-2.43(m,2H),2.34-2.31(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝640.3[M+H] +。
实施例82：((R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000887
第一步：(R/S)-4-(5-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(82C)
methyl(R/S)-4-(5-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物4a(1.0g,3.72mmol)中依次加入DMF(15mL)、2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(454mg,3.72mmol)、HATU(2.12g,5.58mmol)、DIPEA(1.44g,11.16mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒 入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯得到化合物82B(1.2g)。82B通过手性HPLC纯化分离得到82C(400mg,单一构型化合物)。(仪器名称:Thar 200 preparative SFC(SFC-10)；色谱柱：ChiralPak AD,300×50mm I.D.,10μm；流动相：A for CO 2 and B for Methanol；梯度：B 45％；流速：200mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长:220nm；循环时间：～7min。保留时间：5.88min)。
LC-MS(ESI)：m/z＝374.1[M+H] +。
第二步：(R/S)-4-(5-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(82D)
(R)-4-(5-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物82C(0.4g,1.07mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(215mg,5.36mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌10h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到中间体82D(300mg,78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.1[M+H] +。
第三步：((R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物82)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物82D(100mg,0.28mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体7(82mg,0.28mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、DIPEA(100mg,0.84mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物82(40mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.99min。
LC-MS(ESI)：m/z＝636.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.65(s,1H),8.80-8.81(m,1H),8.55(t,1H),8.21-8.22(m,1H),8.17-8.18(m,1H),8.13-8.15(m,1H),7.82(d,1H),7.59–7.62(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.34(m,1H),5.31(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.80-2.88(m,1H),2.57-2.60(m,1H),2.43-2.47(m,2H),2.32-2.37(m,1H),1.99-2.09(m,2H)。
实施例83：(1R)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1R)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000888
室温下，向化合物82D(100mg,0.28mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体2(72mg,0.28mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、DIPEA(100mg,0.84mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物83(35mg,21％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.85min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.65(s,1H),8.80-8.81(m,1H),8.21-8.22(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.13-8.15(m,1H),7.82(d,1H),7.59–7.62(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.27-7.31(m,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.68-3.69(m,2H),3.47-3.48(m,2H),2.80-2.88(m,1H),2.51-2.58(m,1H),2.43-2.47(m,2H),2.30-2.33(m,1H),1.98-2.09(m,2H)。
实施例84：2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-N-甲基苯并[d]恶唑-5-甲酰胺
2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-N-methylbenzo[d]oxazole-5-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000889
第一步：2-(2-(乙氧羰基)吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-羧酸(84B)
2-(2-(ethoxycarbonyl)pyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-5-carboxylic acid
将化合物70A(1.0g,5.59mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲酸(0.85g,5.59mmol)加入乙醇(20mL)中，升温至70℃搅拌15h。待反应冷至室温，减压浓缩除去乙醇后得到84B(0.85g,48％)。
第二步：2-(2-(乙氧羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸(84C)
2-(2-(ethoxycarbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carboxylic acid
将化合物84B(0.85g,2.71mmol)加入二氯甲烷(1L)中，然后加入二氧化锰(1.18g,13.55mmol)， 25℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝10:1)得到84C(0.65g,77％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝313.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(甲基氨甲酰)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(84D)
ethyl 4-(5-(methylcarbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物84C(650mg,2.08mmol)中依次加入DMF(20mL)、甲胺盐酸盐(708mg,10.42mmol)、HATU(1185mg,3.12mmol)、DIPEA(2683mg,20.8mmol)。搅拌反应2小时。将反应液倒入(70mL)水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相浓缩，然后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:5)得到84D(200mg,30％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第四步：4-(5-(甲氨酰)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(84E)
4-(5-(methylcarbamoyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物84D(200mg,0.62mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(123mg,3.08mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物84E(100mg,54％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝298.1[M+H] +。
第五步：2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-N-甲基苯并[d]恶唑-5-甲酰胺(化合物84)
2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-N-methylbenzo[d]oxazole-5-carboxamide
室温下，向化合物84E(100mg,0.34mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体6(99mg,0.34mmol)、HATU(194mg,0.51mmol)、DIPEA(132mg,1.02mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物84(40mg,21％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.88min
LC-MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),8.78-8.79(m,1H),8.55(t,1H),8.31(d,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.12(m,1H),7.80(d,1H),7.45-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.31(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.58-2.60(m,1H),2.46-2.49(m,2H),2.32-2.36(m,1H),2.11(s,3H)。
实施例85：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000890
第一步：4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85B)
tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将85A(580mg g,2.0mmol)、5-甲基四氮唑(185mg,2.2mmol)和三苯基膦(787mg,3.0mmol)溶于干燥的THF(20mL)中，氮气保护下冷至0℃，然后滴加DEAD(520mg,3.0mmol)，自然升至室温反应过夜；减压浓缩并柱层析后得到85B(440mg,61.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝358.3[M+H] +。
第二步：4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶三氟乙酸盐(85C)
4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-ium 2,2,2-trifluoroacetate
室温下将85B(220mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，滴加三氟乙酸(2.5mL)，继续搅拌2小时；旋干反应液后得85C的粗品(300mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H] +。
第三步：(2-(2-(4-((5-甲基-2H四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲酸叔丁酯(85D)
tert-butyl(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)carbamate
室温下将第二步得到的粗品85C(300mg)和24A(219mg,0.6mmol)溶于DMF中(10mL)，搅拌下滴加二异丙基乙基胺(1.0mL)，最后加入HATU(350mg,9.0mmol)，加完后室温反应过夜；加入60mL乙酸乙酯，水洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得85D 的粗品(250mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝595.3[M+H] +。
第四步：2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-胺三氟乙酸盐(85E)
2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-aminium 2,2,2-trifluoroacetate
室温下将85D(250mg)溶于二氯甲烷中(10mL)，滴加三氟乙酸(2.5mL)，继续搅拌2小时；旋干反应液后得85E的粗品(350mg)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝495.3[M+H] +。
第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺(化合物85)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
室温下将第四步得到的粗品85E(350mg)和(1S,2S)-2-氟-环丙甲酸(64mg,0.6mmol)溶于DMF中(10mL)，搅拌下滴加二异丙基乙基胺(1.0mL)，最后加入HATU(350mg,9.0mmol)，加完后室温反应过夜；加入60mL乙酸乙酯，水洗(10mL×3)，饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析纯化(PE:EA＝10:1)得化合物85。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74-8.71(m,1H),8.28-8.25(m,1H),8.10-7.98(m,3H),7.56-7.48(m,4H),7.43-7.31(m,3H),5.55-5.52(m,1H),4.91-4.75(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.56-2.50(m,3H),2.15-2.05(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.61-1.23(m,4H)。
实施例86：N-(2-(2-(4-(3-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000891
第一步：2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯(86B)
ethyl 2-methyl-2H-tetrazole-5-carboxylate
100ml圆底瓶加入2H-四唑-5-羧酸乙酯(5.08g,35.18mmol)，THF/MeOH＝4:1混合溶剂溶解后，加入TMSCHN 2(三甲基硅重氮甲烷)(26ml,52.0mmol)，室温反应2h。浓缩柱层析(洗脱剂PE:EA＝5:1)得到化合物86B(2.05g,36％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H] +。
第二步：(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(86C)
(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methanol
100ml圆底瓶加入2-甲基-2H-四唑-5-羧酸乙酯(2.05g,12.81mmol)，MeOH溶解后加入NaBH 4(0.82g,51.24mmol)，室温搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液，DCM萃取水相，收集有机相，饱和食盐水洗有机相，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物86C(1.03g,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝115.1[M+H] +。
第三步：2-甲基-2H-四唑-5-甲醛(86D)
2-methyl-2H-tetrazole-5-carbaldehyde
100ml圆底瓶加入(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(1.03g,8.76mmol)，乙腈溶解，加入IBX(9.82g,35.05mmol)，60℃反应4h。抽滤，滤液浓缩制备薄层提纯(洗脱剂PE:EA＝5:1)，得到化合物86D(725mg,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝113.1[M+H] +。
第四步：4-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86E)
tert-butyl-4-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carboxylate
100ml圆底瓶加入2-甲基-2H-四唑-5-甲醛(0.50g,4.46mmol)，乙腈混匀，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.85g,4.55mmol)，环丙乙炔(0.27g,4.01mmol)，CuI(0.17g,0.89mmol)，回流反应6h。浓缩。粗品(86E)直接投下一步。
LC-MS(ESI)：m/z＝347.2[M+H] +。
第五步：1-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪(86F)
1-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine
50ml圆底瓶加入4-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯粗品，DCM：TFA＝2:1混合溶剂(12ml)溶解，室温反应3h。加入DCM，萃取一次，收集水相，加入20％NaOH至pH＝9-10，DCM萃取两次，饱和食盐水洗，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。第二批有机相浓缩旋干。得到粗品(500mg,45％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝247.2[M+H] +。
第六步：N-(2-(2-(4-(3-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羰基]吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物86)
N-(2-(2-(4-(3-cyclopropyl-1-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)prop-2-yn-1-yl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
100ml圆底瓶加入1-(3-环丙基-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪(0.50g,2.03mmol)，DMF溶解，加入中间体1(0.60g,2.03mmol)，DIEA(0.79g,6.09mmol)，HATU(1.16g,3.04mmol)，室温反应2h。加水，乙酸乙酯萃取水相，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，HPLC制备，得到化合物86(147mg,14％)。制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm,19×250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为10.5min的组分。
LC-MS(ESI)：m/z＝526.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.84(d,1H),8.23-8.14(m,3H),7.78(d,1H),7.59(d,1H),5.13(s,1H),4.36(s,3H),3.71-3.57(m,2H),3.48-3.46(m,2H),2.67-2.53(m,4H),2.09(s,3H),1.41-1.38(m,1H),0.84-0.80(m,2H),0.65-0.61(m,2H)。
实施例87：N-(2-(2-(4-(((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000892
第一步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(87B)
tert-butyl 4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物87A(7.0g,62.5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，室温下向其中加入1-叔丁氧羰基哌嗪(11.6g,62.5mmol)，反应十分钟后，依次向其中加入叠氮基三甲基硅烷(7.2g,62.5mmol)，3-异氰基丙腈(5.0g,62.5mmol)，反应液在35℃下搅拌8小时后过滤，用30mL甲醇将滤饼洗一次，减压干燥滤饼得到87B(12g,48％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝404.2[M+H] +。
第二步：4-(((1H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(87C)
tert-butyl 4-((1H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
室温下，将化合物87B(6.0g,14.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，并将氢氧化锂(1.8g,74.5mmol)溶于50mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，室温搅拌2小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到87C(5g,96％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝351.2[M+H] +。
第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(87D)
tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物87C(5.0g,14.3mmol)溶于乙腈(60mL)，加入纯水(15mL)，再加入氢氧化钾(1.2g,21.5mmol)。反应在0℃下搅拌10分钟，快速加入溴氟甲基膦酸二乙酯(3.8g,14.3mmol)。反应液在0℃下搅拌30分钟。向反应液中加水(100mL)用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝20％～40％)得到87D(2.2g,39％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝401.1[M+H] +。
第四步：1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪盐酸盐(87E)
1-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine hydrochloride
室温下向化合物87D(2.2g,5.5mmol)中加入盐酸二氧六环溶液20mL，搅拌1h后减压浓缩后得到87E(1.8g,97％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H] +。
第五步：N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺(化合物87)
N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
向化合物87E(500mg,1.49mmol)中依次加入DMF(20mL)，4-(5-乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(442mg,1.49mmol)，HATU(1.1g,3mmol)和DIEA(451mg,3.5mmol)，室温下搅拌5h。加乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物，制备得到化合物87(200mg,23％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从50％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为16min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.81(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.05-8.28(m,3H),7.78(d,1H),7.55-7.65(m,3H),7.21(d,1H)，5.63(s,1H),3.74(s,2H),3.53(s,2H),2.41-2.78(m,4H),2.09(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝580[M+H] -。
实施例88：(R/S)-4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000893
室温下，向化合物72C(163mg,0.51mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(148mg,0.51mmol)、HATU(291mg,0.77mmol)、DIPEA(197mg,1.53mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物88(50mg,16％)。制备条件:仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.98min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.86-8.87(m,1H),8.56(t,1H),8.41-8.42(m,1H),8.25-8.26(m,1H),8.18-8.21(m,2H),7.91-7.93(m,1H),7.85-7.89(m,2H),7.49-7.51(m,2H),7.32-7.41(m,3H),5.34(s,1H),3.91(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.52-3.53(m,2H),2.60-2.62(m,1H),2.52-2.56(m,2H),2.36-2.39(m,1H)。
实施例89：(R/S)-2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-碳腈
(R/S)-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2020110764-appb-000894
第一步:4-(5-氰基-2,3-二氢苯并[d]噁唑-2-基)吡啶酸乙酯(89A)
ethyl 4-(5-cyano-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70A(1.0g,5.59mmol)和3-氨基-4-羟基苯甲腈(0.749g,5.59mmol)加入乙醇(20mL)中，升温至75℃搅拌5h。待反应冷至室温，减压浓缩除去乙醇后得到89A(1.64g,99％)。
第二步：4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(89B)
ethyl 4-(5-cyanobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物89A(1.64g,5.59mmol)加入二氯甲烷(80mL)中，然后加入二氧化锰(2.43g,27.95mmol)，25℃搅拌10小时。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到89B(1.3g,79％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝294.1[M+H] +。
第三步：4-(5-氰基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶酸(89C)
4-(5-cyanobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物89B(250mg,0.85mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(170mg,4.27mmol,1mL)水溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(2mL)洗，干燥后得到化合物89C(200mg,89％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H] +。
第四步：(R)-2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-碳腈
(R)-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbonitrile
室温下，向化合物89C(130mg,0.49mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(144mg,0.49mmol)、HATU(279mg,0.74mmol)、DIPEA(190mg,1.47mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物89(50mg,19％)。制备条件:仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.13min。
LC-MS(ESI)：m/z＝542.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84-8.85(m,1H),8.55(t,1H),8.53-8.54(m,1H),8.22-8.23(m,1H),8.17-8.19(m,1H),8.09(d,1H),7.98-8.00(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.51(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例90：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000895
室温下，向化合物70F(150mg,0.51mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(148mg,0.51mmol)、HATU(291mg,0.77mmol)、DIPEA(197mg,1.53mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物90(30mg,10％)。制备条件:仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.59min。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.31(s,1H),8.78-8.79(m,1H),8.55(t,1H),8.31-8.32(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.12(m,1H),7.80(d,1H),7.45-7.50(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.31(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.58-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.32-2.36(m,1H),2.11(s,3H)。
实施例91：(R)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((R)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物91)
(R)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
实施例92：(R)-2,2-二氟-N-(2-(2-(4-((S)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物92)
(R)-2,2-difluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000896
室温下，向化合物82D(300mg,0.84mmol)中依次加入DMF(15mL)、中间体2(216mg,0.84mmol)、HATU(479mg,1.26mmol)、DIPEA(325mg,2.52mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝30:1) 得到化合物91a(300mg)。91a通过手性HPLC(仪器名称:MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱：Whelk O1(S,S),250×30mm I.D.,5μm；流动相：A for CO 2 and B for Methanol；梯度：B 40％；流速：70mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长:220nm；循环时间：～30min。)纯化分离得到化合物91(58mg)和化合物92(71mg)。化合物91保留时间：17.62min，化合物92保留时间：23.06min。化合物91和92单一构型化合物。
化合物91LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),8.80-8.81(m,1H),8.21-8.22(m,1H),8.17-8.18(m,1H),8.13-8.15(m,1H),7.82(d,1H),7.59-7.62(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.27-7.31(m,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.68-3.71(m,2H),3.44-3.47(m,2H),2.80-2.88(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.45-2.51(m,2H),2.30-2.33(m,1H),2.01-2.09(m,2H)。
化合物92LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.66(s,1H),8.80-8.81(m,1H),8.21-8.22(m,1H),8.17-8.18(m,1H),8.13-8.15(m,1H),7.82(d,1H),7.59-7.62(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.34-7.37(m,2H),7.27-7.31(m,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.68-3.71(m,2H),3.44-3.47(m,2H),2.80-2.88(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.45-2.51(m,2H),2.30-2.33(m,1H),2.01-2.09(m,2H)。
实施例93：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000897
第一步：4-(6-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(93A)
ethyl 4-(6-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物70D(400mg,1.41mmol)中依次加入DMF(15mL)、(1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(147mg,1.41mmol)、HATU(804mg,2.12mmol)、DIPEA(546mg,4.23mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:5)得到化合物93A(450mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H] +。
第二步：4-(6-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶酸(93B)
4-(6-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物93A(0.45g,1.22mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，水(2mL)，和NaOH(244mg, 6.10mmol)，室温下搅拌10h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到中间体93B(330mg,79％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H] +。
第三步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-6-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物93)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物93B(130mg,0.38mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体7(112mg,0.28mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(221mg,1.71mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物93(40mg,17％)。制备条件:仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.04min。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.62(s,1H),8.78-8.79(m,1H),8.55(t,1H),8.31-8.32(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.13(m,1H),7.82(d,1H),7.48–7.52(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),5.03-5.07(m,0.5H),4.86-4.90(m,0.5H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.45-2.49(m,2H),2.33-2.36(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.14-1.23(m,1H)。
实施例94：(S/R)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-酰基)苯并[d]噁唑-5-基)氧杂环丁烷-2-甲酰胺
(S/R)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxetane-2-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000898
第一步：(S)-4-(5-(氧杂环丁烷-2-羧酰胺基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(94A)
methyl(S)-4-(5-(oxetane-2-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物4a(1.3g,4.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，降温0℃后加入HATU(2.7g,7.32mmol)，DIPEA(1.9g,14.64mmol)后加入2-氧杂环丁烷甲酸(547.7mg,5.37mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干 燥。通过SFC手性制备分离得到化合物94A(1.2g,70％)。
制备方法：(仪器名称：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A for CO 2 and B for异丙醇；梯度：B 50％；流速：80mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长：220nm；循环时间：～3min)。化合物94A保留时间：4.320min。化合物94A单一构型化合物。
LC-MS(ESI)：m/z＝354.2[M+H] +。
第二步：(S)-4-(5-(氧杂环丁烷-2-甲酰胺基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(94B)
(S)-4-(5-(oxetane-2-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物94A(400mg,1.13mmol)中依次甲醇(5mL)，氢氧化钠(68mg,1.70mmol)，反应在室温下搅拌2小时。旋干溶剂，滴加1M盐酸溶液调节pH＝4～5，固体物质使用少量水淋洗，减压浓缩后得到化合物94B(337mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝340.3[M+H] +。
第三步：(2S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)氧杂环丁烷-2-甲酰胺(化合物94)
(2S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)oxetane-2-carboxamide
化合物94B(168mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，依次向其中加入HATU(285.1mg,0.75mmol)，DIPEA(193.5mg,1.50mmol)后加入中间体7(176.4mg,0.60mmol)，室温反应一小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，制备HPLC分离提纯得到化合物94(24mg,7.8％)。仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：11.15min。
LC-MS(ESI)：m/z＝616.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.68(s,1H),9.07(d,1H),8.75(d,1H),8.43(d,1H),8.26(dd,1H),7.64(d,1H),7.61–7.54(m,2H),7.51(dd,1H),7.33–7.23(m,3H),4.99(t,1H),4.49(dd,1H),3.81–3.68(m,2H),3.62–3.47(m,4H),2.61(t,4H),2.24–2.08(m,2H)。
实施例95：(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺
(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000899
第一步：4-(5-(((1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基))苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(95A)
methyl 4-(5-((1R,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物4a(550mg,2.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(1.01g,2.66mmol)，DIPEA(789.5mg,6.12mmol)后加入(1R,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酸(254.6mg,2.45mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到化合物95A(674.5mg,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.3[M+H] +。
第二步：4-(5-(((1R,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(95B)
4-(5-((1R,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物95A(674.5mg,1.9mmol)中依次甲醇(5mL)，氢氧化钠(152mg,3.8mmol)，反应在室温下搅拌2小时。旋干溶剂，滴加1M盐酸溶液调节pH＝4～5，固体物质使用少量水淋洗，减压浓缩后得到化合物95B(590mg,91％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.3[M+H] +。
第三步：(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺(化合物95)
(1R,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
化合物95B(68mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次向其中加入HATU(63.6mg,0.17mmol)，DIPEA(14mg,0.33mmol)后加入中间体7(38.8mg,0.13mmol)，室温反应一小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，制备HPLC分离提纯得到化合物95(25mg,37％)。仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：a.流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％；c.流量15mL/min。d.洗脱时间20min；保留时间：12.48min。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(d,1H),8.43(d,1H),8.15(dd,1H),8.03(s,1H),7.70(dd,2H),7.64–7.52(m,2H),7.46(dd,2H),5.72(s,2H),5.08–4.57(m,2H),4.09(d,4H),3.29(s,2H),3.03(s,2H),2.04–1.71(m,2H),1.28(d,1H)。
实施例96：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)propionamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000900
第一步：4-(5-丙酰胺基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(96A)
methyl 4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物4a(500mg,1.86mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(563mg,5.58mmol)，冰浴下加入丙酰氯(258mg,2.79mmol),室温搅拌，反应2小时。TLC监测反应完全后，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，得到粗品96A。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第二步：4-(5-丙酰胺基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(96B)
4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将第一步得到的96A粗品溶于50mL甲醇中，加入氢氧化锂(223mg,9.3mmol)的水溶液，室温搅拌反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用2N稀盐酸溶液调pH至3，反应液有固体析出，抽滤，滤饼干燥得到96B(425mg,73％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝311.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)丙酰胺(化合物96)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)propionamide
将96B(65mg,0.21mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(119mg,0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.64mmol)、中间体7(121mg,0.31mmol)，室温反应2小时。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物96，制备得到化合物96(56mg,45％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，c.流量15ml/min。d洗脱时间18min。保留时间：10.56min。
LC-MS(ESI)：m/z＝588.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ8.78(d,1H),8.30(s,1H),8.16-8.20(m,3H),7.66-7.68(m,1H),7.52-7.59(m,3H),7.29-7.39(m,3H),5.19(s,1H),3.85(s,2H),3.58(s,2H),2.57-2.59(m,3H),2.41-2.46(m,3H),1.21-1.25(m,3H)。
实施例97：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)isobutyramide
Figure PCTCN2020110764-appb-000901
第一步：4-(5-丙酰胺基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(97A)
methyl 4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物4a(500mg,1.86mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入三乙胺(563mg,5.58mmol)，冰浴下加入异丁酰氯(297mg,2.79mmol)，室温搅拌，反应2小时。TLC监测反应完全后，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，得到粗品97A。
LC-MS(ESI)：m/z＝340.1[M+H] +。
第二步：4-(5-异丁酰胺基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(97B)
4-(5-propionamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将第一步得到的97A粗品溶于50mL甲醇中，加入氢氧化锂(223mg,9.3mmol)的水溶液，室温搅拌反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用2N稀盐酸溶液调pH至3，反应液有固体析出，抽滤，滤饼干燥得到97B(525mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)异丁酰胺(化合物97)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)isobutyramide
将97B(65mg,0.2mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(114mg,0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.6mmol)、中间体7(119mg,0.3mmol)，室温反应2小时。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物96，制备得到 化合物97(55mg,46％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.11min。
LC-MS(ESI)：m/z＝602.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ8.78(d,1H),8.30(s,1H),8.16-8.19(m,3H),7.66-7.68(m,1H),7.52-7.60(m,3H),7.24-7.39(m,3H),5.19(s,1H),3.85(s,2H),3.58(s,2H),2.41-2.70(m,5H),1.22-1.24(m,6H)。
实施例98：N-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基乙酰胺
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000902
第一步：噻唑-2-甲醛(98B)
thiazole-2-carbaldehyde
250ml三口瓶加入2-溴噻唑(3g,18.29mmol)，乙醚(12mL)溶解，氮气保护，-70℃滴加n-BuLi(10ml,25.00mmol)，-70℃反应0.5h，加入DMF(2.01g,27.44mmol)，-55℃反应2h。冰浴下加入4mol/L盐酸，分液，有机相加4mol/L盐酸洗涤，收集水相，加饱和K 2CO 3至pH＝10，乙醚萃取三次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到98B(1.07g,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝114.1[M+H] +。
第二步：4-((1-(2-氰基乙基)-1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98C)
tert-butyl-4-((1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
100ml圆底瓶加入噻唑-2-甲醛(3g,26.52mmol),哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.94g,26.52mmol)，MeOH(15mL)溶解，室温反应20min，加入3-异氰基丙烷腈(2.12g,26.52mmol)，TMSN 3(叠氮基三甲基硅烷)(3.05g,26.52mmol)，室温反应过夜。LCMS监测到大量产物后，反应液直接投下一步。
LC-MS(ESI)：m/z＝405.1[M+H] +。
第三步：4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98D)
tert-butyl 4-((1H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
100ml圆底瓶中加入上一步反应液，加入LiOH(0.71g,29.67mmol)，水(20mL),室温反应3h。DCM萃取反应液，收集水相，加稀盐酸至pH＝3左右，DCM萃取水相，收集有机相，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得98D(3g,35％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.2[M+H] +。
第四步：4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98E)
tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carboxylate
100ml圆底瓶中加入4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,8.54mmol)，加THF/MeOH＝4:1混合溶剂(10mL)溶解，加入TMSCHN 2(三甲基硅重氮甲烷)(6.5mL,13mmol)，室温反应2h。浓缩柱层析(洗脱剂PE:EA＝1:1)，得98E(0.66g,21％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝366.2[M+H] +。
第五步：2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(哌嗪-1-基)甲基)噻唑(98F)
2-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(piperazin-1-yl)methyl)thiazole
100ml圆底瓶加入4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.66g,1.80mmol),加入TFA/DCM＝2:1混合溶剂(6mL)溶解，室温反应3h。浓缩，得到粗品98F(0.8g)。
LC-MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H] +。
第六步：N-(2-(2-(4-(((2-甲基-2H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基乙酰胺(化合物98)
N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(thiazol-2-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
100ml圆底瓶中加入2-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(哌嗪-1-基)甲基)噻唑(0.4g,1.51mmol)，4-(5-乙酰氨基-1,3-苯并恶唑-2-基)吡啶-2-羧酸(0.45g,1.51mmol)，HATU(0.86g,2.26mmol)，DIPEA(0.58g,4.52mmol)，DMF(8mL)溶解后，室温反应过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，HPLC制备，得到化合物98(147mg,18％)。制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm，19×250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为9.8min的组分。
LC-MS(ESI)：m/z＝545.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.81(d,1H),8.22-8.13(m,3H),7.79-7.72(m,3H),7.59-7.57(m,1H),5.74(s,1H),4.39(s,3H),3.76-3.72(m,2H),3.44-3.49(m,2H),2.71-2.54(m,4H),2.09(s,3H)
实施例99：N-(2-(2-(4-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)乙酰胺
N-(2-(2-(4-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(thiazol-2-yl)ethyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000903
第一步：4-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(99A)
tert-butyl4-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(thiazol-2-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate
100ml圆底瓶100买了圆底瓶加入4-((1H-四唑-5-基)(噻唑-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g,1.42mmol)，溴氟甲基膦酸二乙酯(0.49g,1.85mmol)，KOH(1.60g,28.46mmol)，ACN/H 2O＝1:1混合溶剂(6mL)，室温反应过夜。加二氯甲烷和水稀释，分液，水相加二氯甲烷萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗两次，有机相浓缩，制备板纯化(展开剂PE:EA＝1:1)。得到99A(0.17g,26％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝452.1[M+H] +。
第二步：2-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(哌嗪-1-基)乙基)噻唑(99B)
2-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(piperazin-1-yl)ethyl)thiazole
以中间体99A为原料，参照实施例98第五步的合成步骤，得到化合物99B(130mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第三步：N-(2-(2-(4-(1-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)-2,2-二氟-1-(噻唑-2-基)乙基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)乙酰胺(化合物99)
N-(2-(2-(4-(1-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)-2,2-difluoro-1-(thiazol-2-yl)ethyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)acetamide
以中间体99B为原料，参照实施例98第六步的合成步骤，得到化合物99。(56mg,21％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝631.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),9.00-8.72(m,2H),8.22-8.07(m,4H),7.79-7.76(m,1H),7.70-7.44(m,3H),3.80-3.76(m,2H),3.62-3.55(m,2H),2.82-2.61(m,4H),2.09(s,3H)。
实施例100：(R/S)-1-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氢恶唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙烷-1-酮
(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)ethan-1-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000904
第一步：4-((1-((苄氧基)羰基)-3-羟基哌啶-4-基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(100B)
methyl 4-((1-((benzyloxy)carbonyl)-3-hydroxypiperidin-4-yl)carbamoyl)picolinate
室温下将100A(1.20g,6.6mmol)和4-氨基-3-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(1.65g,6.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入HATU(3.00g,8.0mmol)。搅拌均匀后，滴入DIEA(1.50g,12.4mmol)，滴毕，室温搅拌反应16小时，将反应液用二氯甲烷(30ml)稀释后，用0.5mol/L盐酸水溶液(20ml)洗，饱和食盐水洗，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩并柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)后得到100B(200mg,55.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝414.2[M+H] +。
第二步：4-(((1-((苄氧基)羰基)-5-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(100C)
methyl 4-((1-((benzyloxy)carbonyl)-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)carbamoyl)picolinate
室温下将100B(1.50g,3.6mmol)加入二氯甲烷(20ml)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(1.70g)。加毕，室温搅拌反应4小时后，加入二氯甲烷(20ml)稀释反应液，饱和碳酸氢钠洗(20ml)，饱和食盐水洗(20ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得100C(1.3g,86.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝412.2[M+H] +。
第三步：2-(2-(甲氧基羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氢恶唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸苄酯(100D)
benzyl 2-(2-(methoxycarbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
室温下将100C(1.10g,2.67mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，搅拌下然后滴入三氯氧磷(0.5mL,30.0mmol)，升温至90℃搅拌反应，6小时后，停止加热，自然凉至室温后，将反应液浓缩，残余物加入乙酸乙酯(30ml),饱和碳酸氢钠洗(20ml)，饱和食盐水洗(20ml)，旋干反应液后柱层析(PE:EA＝1:1)，得100D(200mg,19.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝394.2[M+H] +。
第四步：4-(5-((苄氧基)羰基)-4,5,6,7-四氢恶唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶甲酸(100E)
4-(5-((benzyloxy)carbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)picolinic acid
室温下将100D(200mg,0.5mmol)加入甲醇:四氢呋喃:水＝2:1:1的混合溶剂(4ml)中，加入氢氧化锂一水合物(42mg,1.0mmol)，室温搅拌反应16小时后，将反应液浓缩，残余物加入水(10ml)中，乙酸乙酯(10ml)萃取一次杂质后，水相用稀盐酸调pH＝3左右，乙酸乙酯萃取(10ml×2)，合并有机相用饱和食盐水洗(10ml)，无水硫酸钠干燥，浓缩得100E(160mg,84.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝380.2[M+H] +。
第五步：苄基(R/S)-2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氢恶唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸盐(100F)
benzyl(R/S)-2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate
室温下将100E(130mg,0.34mmol)和中间体7(100mg,0.34mmol)加入二氯甲烷(5ml)中，搅拌均匀后加入HATU(150mg,0.40mmol)，滴入DIEA(0.1ml,0.8mmol)。室温搅拌反应16小时后，将反应液用二氯甲烷稀释(20ml)，然后用依次用水洗10ml，稀盐酸洗(0.5N,10ml)，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后过柱纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得100F(120mg,53.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝656.2[M+H] +。
第六步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(4,5,6,7-四氢恶唑[4,5-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮(100G)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(4,5,6,7-tetrahydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
将100F(100mg,0.15mmol)加入甲醇(2ml)中，加入催化量10％钯碳催化剂，氢气置换3次后，保持在氢气气氛下搅拌反应16小时，将反应液垫少量硅藻土过滤，滤液浓缩得100G(70mg,87.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝522.2[M+H] +。
第七步：(R/S)-1-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-6,7-二氢恶唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙烷-1-酮(化合物100)
(R/S)-1-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-6,7-dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-5(4H)-yl)ethan-1-one
将100G(50mg,0.075mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(15mg,0.15mmol)，滴入乙酰氯(10mg,0.125mmol)，室温搅拌2小时后，加入二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板分离得化合物100(20mg,37.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝564.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(t,1H),8.15(s,1H),7.85(t,1H),7.61(t,1H),7.52(d,2H),7.38-7.31(m,3H),5.1(s,1H),4.66(s,1H),4.51(s,1H),4.01-3.98(m,1H),3.88-3.80(m,3H),3.63-3.65(m,2H),2.95-2.85(m,2H),2.72–2.38(m,4H),2.20(s,3H)。
实施例101：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-yl)(4-(5-(异噻唑-4-基)苯并 [d]恶唑2-基)吡啶-2-基)甲基酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000905
第一步：4-(5-(异噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(101A)。
ethyl 4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氮气保护下72A(100.0mg,0.25mmol)溶于DMF(5.0ml)，加入4-溴异恶唑(37.0mg,0.25mmol)，Pd(dppf)Cl 2(36mg,0.05mmol)，加完微波100℃反应1小时，冷却后反应液倒入冰水(20ml)中，乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机层，水洗，盐水洗，干燥浓缩过柱纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得化合物101A(40mg,43％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(异噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(101B)。
4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
化合物101A(35mg,0.1mmol)溶于甲醇(2ml)中，氢氧化钠(8mg,0.2mmol,0.5ml水)溶液，室温搅拌3小时后。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物101B(25mg,72％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-yl)(4-(5-(异噻唑-4-基)苯并[d]恶唑2-基)吡啶-2-基)甲基酮(化合物101)。
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
化合物101B(25.0mg,0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，降温0℃后加入HATU(38.0mg,0.1mmol)，DIPEA(51.0mg 0.4mmol)后加入中间体7(30.0mg,0.1mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(5ml)淬灭反应，二氯甲烷(20ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例MeOH/DCM＝5％～10％)得到化合物101(18mg,38％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.82(s,1H),8.77(s,1H),8.75(d,1H),8.44(s,1H),8.12(d,1H),8.02(s, 1H),7.77-7.48(m,5H),7.39-7.33(m,3H),5.17(s,1H),3.93-3.74(m,4H),2.79-2.48(m,4H)。
实施例102：(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲基酮
(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000906
第一步：4-硝基苯-1,3-二醇(102B)。
4-nitrobenzene-1,3-diol
化合物102A(5.0g,45.5mmol)溶于二氯甲烷(200ml)和乙酸(90ml)的混合溶剂中，降温至0～5℃，缓慢滴加硝酸(4.43g,47.8mmol,含量68％)，滴加完毕室温下反应1小时，将反应液倒入冰水(500ml)中，二氯甲烷(200ml×2)萃取两次，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得到化合物102B(3.2g,45％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝156.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.79(s,1H),7.90(d,1H),6.45-6.40(m,2H)。
第二步：4-氨基苯-1,3-二醇(102C)。
4-aminobenzene-1,3-diol
化合物102B(3.2g,20.3mmol)溶于甲醇(50ml)中，加入Pd/C(0.5g,含量10％)通入氢气，室温搅拌2小时，氮气保护下过滤，滤液浓缩得化合物102C(2.4g,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝126.0[M+H] +。
第三步：4-(6-羟基-2,3-二氢苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(102D)。
ethyl 4-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物102C(1.0g,8.0mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，加入4-甲酰基吡啶甲酸乙酯(1.4g,8mmol)升温至70℃反应5小时，减压浓缩掉乙醇，加入二氯甲烷(50ml)，DDQ(2.2g,9.6mmol)，室温搅拌2小时，反应完毕将反应液倒入冰水(100ml)中，二氯甲烷(100ml×2)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残留物过柱纯化(洗脱剂比例EA/PE＝20％～40％)得化合物102D(0.8g,35％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.1[M+H] +。
第四步：(S)-4-(6-((四氢呋喃-3-基)氧)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(102E)。
ethyl(S)-4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
化合物102D(0.8g,2.8mmol)，溶于DMF(10ml)中，加入碳酸铯(1.8g,5.6mmol)，(R)-四氢呋喃-3-基-甲磺酸酯(564mg,3.4mmol)加完升温至90℃反应4小时，反应完毕将反应液倒入冰水(50ml)中，乙酸乙酯(100ml×2)萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩残留物过柱纯化(洗脱剂比例EA/PE＝10％～30％)得化合物102E(0.7g,71％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝355.1[M+H] +。
第五步：(S)-4-(6-((四氢呋喃-3-基)氧)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(102F)。
(S)-4-(6-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
化合物102E(200.0mg,0.56mmol)溶于甲醇(10ml)中，氢氧化钠(45mg,1.12mmol,2.0ml)水溶液，室温搅拌3小时后。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，滤饼干燥后得到化合物102F(160mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝327[M+H] +。
第六步：(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(((S)-四氢呋喃-3-基)氧)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲基酮(化合物102)。
(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(((S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
化合物102F(160.0mg,0.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，降温0℃后加入HATU(223.0mg,0.59mmol)，DIPEA(253.0mg 1.96mmol)后加入中间体7(145.0mg,0.49mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(30ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂比例EA/DCM＝30％～60％)得到化合物102(98mg,33％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝603.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,1H),8.37(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.77-7.38(m,4H),7.41-7.35(m,3H),7.08(d,1H),7.00-6.97(m,1H),5.27(s,1H),5.01-4.98(m,1H),3.96-3.80(m,8H),2.86-2.56(m,4H),2.77-2.17(m,2H)。
实施例103：(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000907
第一步：(S)-4-(6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(103A)
ethyl(S)-4-(6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物70D(400mg,1.41mmol)中依次加入DMF(15mL)、(S)-2,2-二氟环丙烷-1-羧酸(172mg,1.41mmol)、HATU(804mg,2.12mmol)、DIPEA(546mg,4.23mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:5)得到化合物103A(450mg,82％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝388.1[M+H] +。
第二步：(S)-4-(6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(103B)
(S)-4-(6-(2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物103A(0.20g,0.52mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(103mg,2.58mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(1mL)洗，干燥后得到中间体103B(130mg,70％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.1[M+H] +。
第三步：(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物103)
(S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-2,2-difluorocyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物103B(130mg,0.36mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体7(106mg,0.36mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(139mg,1.08mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物103(30mg,13％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.76min。
LC-MS(ESI)：m/z＝636.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),8.78(d,1H),8.55(t,1H),8.28(s,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.13(m,1H),7.85(d,1H),7.48–7.50(m,3H),7.37-7.40(m,2H),7.33-7.39(m,1H),5.32(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.82-2.88(m,1H),2.58-2.67(m,2H),2.36-2.37(m,2H),2.03-2.08(m,2H)。
实施例104：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)环丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000908
第一步：4-(6-(环丙甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(104A)
ethyl 4-(6-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物70D(200mg,0.71mmol)中依次加入DCM(10mL)、环丙酰氯(147mg,1.41mmol)、DIPEA(275mg,2.13mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，二氯甲烷(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:5)得到化合物104A(180mg,72％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第二步：4-(6-(环丙甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(104B)
4-(6-(cyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物104A(0.18g,0.51mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(103mg,2.56mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(1mL)洗，干燥后得到中间体104B(100mg,61％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)环丙酰胺(化合物104)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)cyclopropanecarboxamide
室温下，向化合物104B(100mg,0.31mmol)中依次加入DMF(5mL)、中间体7(91mg,0.31mmol)、HATU(177mg,0.47mmol)、DIPEA(120mg,0.93mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物104(30mg,16％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.90min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.56(s,1H),8.78(d,1H),8.55(t,1H),8.52-8.55(m,1H),8.31-8.32(m,1H),8.15-8.16(m,1H),8.11-8.12(m,1H),7.81(d,1H),7.48–7.52(m,2H),7.33-7.41(m,3H),5.31(s,1H),3.70-3.71(m,2H),3.48-3.49(m,2H),2.51-2.54(m,1H),2.46-2.50(m,2H),2.33-2.36(m,1H),1.82-1.84(m,1H),0.83-0.85(m,4H)。
实施例105：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000909
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(105A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(250mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:5)得到105A(220mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝348.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(105B)
4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物105A(220mg,0.66mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(132mg,3.29mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体105B(200mg,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物105)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物105B(120mg,0.38mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(110mg,0.38mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(147mg,1.14mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物105(50mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：14.34min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.23(s,1H),8.18-8.19(m,1H),8.14-8.15(m,1H),8.07(d,1H),7.97-7.98(m,1H),7.83(d,1H),7.71-7.74(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.89(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例106：(R/S)-(4-(4-1,2,4-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)哌嗪-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000910
第一步：4-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(106A)
methyl 4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物4a(500mg,1.64mmol)和N,N'-双(二甲基氨基亚甲基)肼(349mg,2.46mmol)加入吡啶(10mL)中，升温至95℃搅拌17h。待反应冷至室温，反应液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝30:1)得到106A(80mg,15％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝322.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(106B)
4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物106A(80mg,0.25mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(50mg,1.25mmol,1mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液得到106B粗品，该粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-(4-1,2,4-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物106)
(R/S)-(4-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
室温下，向化合物106B(65mg,0.21mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(62mg,0.21mmol)、HATU(120mg,0.32mmol)、DIPEA(81mg,0.63mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物106(30mg,25％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.12min。
LC-MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(s,2H),8.84-8.85(m,1H),8.56(t,1H),8.32(d,1H),8.21-8.22(m,1H),8.17-8.19(m,1H),8.08(d,1H),7.85-7.88(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,2H), 7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例107：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000911
第一步：4-(6-溴-2,3-二氢苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107A)
ethyl 4-(6-bromo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物70A(1.0g,5.59mmol)和2-氨基-5-溴苯酚(1.05g,5.59mmol)加入乙醇(20mL)中，升温至75℃搅拌15h。待反应冷至室温，减压浓缩除去通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到107A(1.10g,56％)。
第二步：4-(6-溴苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107B)
ethyl 4-(6-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物107A(710mg,2.04mmol)加入二氯甲烷(300mL)中，然后加入二氧化锰(887mg,10.2mmol)，25℃搅拌过夜。过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到107B(660mg,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝347.1[M+H] +。
第三步：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107C)
ethyl 4-(6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物107B(500mg,1.44mmol)溶于二氧六环(20mL)中，然后加入联硼酸频那醇酯(732mg,2.88mmol)，醋酸钾(423mg,4.32mmol)，Pd(dppf)Cl 2(102mg,0.14mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌5h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到107C(500mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝395.2[M+H] +。
第四步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(107D)
ethyl 4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物107C(300mg,0.76mmol)加入二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入2-溴-1-甲基-1H-咪唑(367mg,2.28mmol)，碳酸钾(210mg,1.52mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌10h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:3)得到107D(150mg,57％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第五步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(107E)
4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物107D(150mg,0.43mmol)中依次加入无水甲醇(8mL)，NaOH(69mg,1.72mmol,0.5mL)水溶液，25℃搅拌过夜。滴加1N盐酸调节pH＝2～3，减压浓缩除去溶剂，干燥后得到化合物107E的粗品，该粗品直接用于下一步反应(180mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第六步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物107)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物107E(180mg,0.56mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(148mg,0.51mmol)、HATU(319mg,0.84mmol)、DIPEA(289mg,2.24mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物107(35mg,10％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)；梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.12min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.84(m,1H),8.55(t,1H),8.21-8.22(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.14-8.15(m,1H),7.98(d,1H),7.82-7.84(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.04(d,1H),5.32(s,1H),3.83(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.57-2.61(m,1H),2.48-2.51(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例108：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000912
第一步：4-(5-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(108A)
methyl 4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物4a(1.0g,3.72mmol)中依次加入DMF(50mL)，2-氟-2-甲基丙酸(395mg,3.72mmol)，HATU(2.1g,5.58mmol)和DIEA(1.44g,11.16mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝20％～40％)得到108A(700mg,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝358.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(2-氟-2-甲基丙酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(108B)
4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下，将化合物108A(700mg,1.96mmol)溶于甲醇(20mL)中，并将氢氧化锂(700mg)溶于20mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到108B(700mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝344.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(化合物108)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
向化合物108B(350mg,1.02mmol)中依次加入DMF(20mL)，中间体7(336mg,1.02mmol)，HATU(570mg,1.5mmol)和DIEA(387mg,3.0mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物，制备得到化合物108(200mg,32％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从40％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为15min。
LC-MS(ESI)：m/z＝620.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.17(s,1H),8.81(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.29(d,1H),8.15-8.21(m,2H),7.72-7.85(m,2H),7.45-7.55(m,2H),7.31-7.41(m,3H)，5.36(s,1H),3.45-3.75(m,4H),2.31-2.65(m,4H),1.64(s,3H),1.58(s,3H)。
实施例109：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-(甲基-d3)丙酰胺
Figure PCTCN2020110764-appb-000913
第一步：d 3 4-甲基苯磺酸甲酯(109B)
methyl-d3 4-methylbenzenesulfonate
将化合物109A(1.0g,27.78mmol)和对甲苯磺酰氯(5.0g,26.32mmol)溶于6mL四氢呋喃中，低于20℃下加入20％氢氧化钠水溶液，室温搅拌16小时。反应完全后，加乙酸乙酯萃取3次，合并有机相干燥浓缩，得到109B(4g,76％)。
第二步：2,2-双(甲基-d 3)丙二酸二乙酯(109C)
diethyl 2,2-bis(methyl-d3)malonate
将化合物丙二酸二乙酯(678.8mg,4.24mmol)、碳酸铯(3.45g,10.58mmol)、碘化钠(126mg,0.84mmol)和四丁基溴化铵(270mg,0.84mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入用1mL N,N-二甲基甲酰胺溶解的化合物109B(2.0g,10.58mmol)，室温搅拌16小时。反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，合并干燥有机相，得到化合物109C(575mg,70％)。
第三步：2-(甲基-d 3)丙酸-3,3,3-d 3酸(109D)
2-(methyl-d3)propanoic-3,3,3-d3acid
将化合物109C(1.15g,5.93mmol)和氢氧化钠(474mg,11.86mmol)溶于1mL乙醇、4mL水中，加热至75℃搅拌2小时。减压蒸馏去除乙醇，向反应液中加入8mL浓盐酸，封管加热至130℃，反应48小时。反应完全后，加入二氯甲烷萃取2次，干燥浓缩有机相得到化合物109D(300mg,54％)。
第四步：4-(5-(2-(甲基-d3)丙酰胺基-3,3,3-d3)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(109E)
methyl 4-(5-(2-(methyl-d3)propanamido-3,3,3-d3)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将4-(5-氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(500mg,1.86mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(1.06g,2.79mmol)、N,N-二异丙基乙胺(720mg,5.58mmol)，加入化合物109D(262mg,2.79mmol)，室温搅拌，反应2小时。TLC监测反应完全后，加水、乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，得到粗品109E。
LC-MS(ESI)：m/z＝346.2[M+H] +。
第五步：4-(5-(2-(甲基-d3)丙酰胺基-3,3,3-d3)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(109F)
4-(5-(2-(methyl-d3)propanamido-3,3,3-d3)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将109E粗品溶于50mL甲醇中，加入氢氧化锂(223mg,9.3mmol)的水溶液，室温搅拌反应1小时。TLC监测反应完全后，浓缩反应液，加水稀释，用2N稀盐酸溶液调pH至3，反应液有固体析出，抽滤，滤饼干燥得到109F(525mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝332.1[M+H] +。
第六步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-(甲基-d 3)丙酰胺(化合物109)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-(methyl-d3)propanamide
将109F(300mg,0.9mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入HATU(517mg,1.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.7mmol)、中间体7(357mg,0.9mmol)，室温反应2小时。TLC监测反应完全后，加乙酸乙酯、水萃取，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物109，制备得到化合物109(51mg,9％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.66min。
LC-MS(ESI)：m/z＝608.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3Cl)δ8.72(d,1H),8.36(s,1H),8.00-8.09(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.52-7.55(m,4H),7.36-7.38(m,3H),5.19(s,1H),3.94(s,2H),3.73(s,2H),2.52-2.79(m,5H)。
实施例110：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000914
第一步：4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(110A)
ethyl 4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
于250ml三口瓶加入4-溴噻唑(0.43g,2.63mmol)，4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(0.50g,1.32mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.19g,2.63mmol)，碳酸钾(0.55g, 3.95mmol)，再加入DMF(10mL)溶解，80℃反应3h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析纯化洗脱剂(PE:EA＝1:1)，得到目标分子(0.17g,38％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(110B)
4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
于100ml圆底瓶加入4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(0.17g,0.50mmol)，加入LiOH(0.04g,1.52mmol)，THF/H 2O＝4:1混合溶剂溶解，室温反应过夜。乙酸乙酯萃取，收集水相，稀盐酸调至pH＝2，DCM萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到目标分子(0.12g,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物110)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
于100ml圆底瓶加入4-(5-(噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(0.12g,0.37mmol)，中间体7(0.11g,0.37mmol)，HATU(0.21g,0.56mmol)，DIEA(0.14g,1.11mmol)，再加入DMF(10mL)溶解，室温反应过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，HPLC制备分离纯化，得到化合物110(80mg,36％)。制备条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge C18 5μm，19×250mm。样品用乙腈溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含5mM醋酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％，时间15min；流量12ml/min。保留时间为9.5min的组分。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.83(d,J＝4.0Hz,1H),8.70-8.42(m,2H),8.32(s,1H),8.21-8.16(m,3H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),5.32(s,1H),3.73-3.71(m,2H),3.52-3.50(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.39-2.33(m,2H)。
实施例111：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-酰基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-2-氟环丙-1-酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000915
第一步：4-(羟甲基)-2-吡啶甲酸甲酯(111B)
Methyl-4-(hydroxymethyl)picolina
在单口瓶中，加入化合物111A(5g,32.6mmol)，冰浴下滴加氯化亚砜(13.22g,98mmol)，反应在80℃下搅拌4小时。将反应冷却至室温，减压浓缩后得到粗品，粗品加入乙酸乙酯100mL，用蒸馏水(100mL×2)洗涤有机相，有机相减压浓缩得到化合物111B(5.3g,97.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝168.1[M+H] +。
第二步：4-(((甲磺酰基)氧)甲基)-2-吡啶甲酸甲酯(111C)
Methyl-4-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)picolinate
向单口瓶中，依次加入化合物111B(1.5g,8.97mmol)二氯甲烷(5mL)，三乙胺(1.22g,12mmol)，冰浴下滴加甲基磺酰氯(1.34g,11.7mmol)，滴完后反应在室温下搅拌1h。加入蒸馏水100mL，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:EA/PE＝1/10)得到化合物111C(2g,90.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝246.1[M+H] +。
第三步：4-(5-硝基苯并呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111D)
Methyl-4-(5-nitrobenzofuran-2-yl)picolinate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入111C(700mg,2.85mmol)，DMF(15mL)，2-羟基-5-硝基-苯甲醛(524mg,3.14mmol)，K 2CO 3(473mg,3.42mmol)，85℃下搅拌回流过夜。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离(洗脱剂:EA/PE＝1/2)得到化合物111D(500mg,58.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝299.1[M+H] +。
第四步：4-(5-氨基苯并呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111E)
Methyl-4-(5-aminobenzofuran-2-yl)picolinate
向100mL单口瓶中依次加入111D(500mg,1.68mmol)，甲醇(40mL)，钯碳(100mg)，氢气氛 围下室温搅拌反应2小时。TLC监测反应完全后，硅藻土过滤钯碳，有机相减压浓缩后残留物得到粗品，粗品111E(430mg,95.6％)，未经柱层析分离直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝269.2[M+H] +。
第五步：4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙-1-甲酰胺)苯并呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(111F)
methyl-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzofuran-2-yl)picolinate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入(1S,2S)-2-氟环丙-1-甲酸(200mg,1.92mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(383mg,2.88mmol),HATU(800mg,2.11mmol)，化合物111E(530mg,1.98mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离(洗脱剂:EA/PE＝1/2)得到化合物111F(500mg,73.43％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H] +。
第六步：4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙-1-甲酰胺)苯并呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸(111G)
4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzofuran-2-yl)picolinic acid
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物111F(500mg,1.41mmol)，四氢呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸馏水(2mL)，一水合氢氧化锂(300mg,7mmol)室温下搅拌3h。向反应中加入稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品化合物111G(430mg,93.7％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝355.2[M+H] +。
第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-酰基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)-2-氟环丙-1-酰胺(化合物111)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物111g(100mg,0.3mmol)，DMF(10mL)，HATU(137mg,0.36mmol)，DIPEA(58mg,0.45mmol)，中间体7(106mg,0.36mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物111(80mg,44.15％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.36min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(s,2H),7.89-7.55(m,4H),7.55-7.34(m,3H),7.32-7.27(m,1H),7.20(s,1H),5.40(s,1H),5.03-4.55(m,2H),4.03-3.88(m,4H),3.21-2.45(m,4H),2.00(s,1H),1.96-1.73(m,2H),1.31-1.12(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝617.2[M+H] +。
实施例112：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000916
第一步：4-(5-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(112A)
ethyl 4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物72A(600mg,1.52mmol)、2-溴吡嗪(477mg,3mmol)、Pd(PPh 3) 4(526mg,0.46mmol)、碳酸钾(630mg,4.56mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1ml)的混合体系中，N 2置换后100℃反应3h，反应完毕后降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离纯化(洗脱剂:PE/EA＝1/3)得到112A(280mg,53％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝347.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(112B)
4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物112A(280mg,0.8mmol)、和氢氧化钠(200mg,4.8mmol)加入甲醇(5mL)和水(2ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝4-5，直接将反应液减压浓缩后投下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝319.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(吡嗪-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物112)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(pyrazin-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
112B溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(456mg,1.2mmol)，DIPEA(310mg,2.4mmol)和中间体7(230mg,0.8mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物112(100mg,21％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.21(d,1H),8.83-8.81(m,1H),8.72-8.70(m,1H),8.57-8.55(m,2H),8.37–8.34(m,1H),8.31–8.01(m,3H),7.89(d,1H),7.56–7.51(m,2H),7.3-7.30(m,3H),5.20(s,1H), 3.86(t,2H),3.60(t,2H),2.78–2.67(m,1H),2.66–2.51(m,2H),2.49–2.40(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝595.2[M+H] +。
实施例113：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-N-甲基乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-N-methylacetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000917
第一步：4-(5-(N-甲基乙酰氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(113A)
methyl 4-(5-(N-methylacetamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物1e(1.8g,5.8mmol)、加入DMF(120mL)中，加入NaH(463mg,11.6mmol),在50℃搅拌10min后加入碘甲烷(4.1g,29mmol)后继续反应3h。反应液降至室温后倒入500ml水中，过滤，固体用水洗涤后柱层析得到化合物113A(1.2g,60％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(N-甲基乙酰氨基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(113B)
4-(5-(N-methylacetamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物113A(500mg,1.54mmol)、和氢氧化钠(307mg,7.7mmol)加入甲醇(5mL)和水(2ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物113B(420mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝312.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-N-甲基乙酰胺(化合物113)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-N-methylacetamide
中间体7(76mg,0.0.26mmol)和113B(100mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(146mg,0.38mmol)，DIPEA(124mg,1mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物113(110mg,72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(d,1H),8.43(s,1H),8.12-8.11(m,1H),7.78–7.47(m,5H),7.41–7.27(m,4H),5.17(s,1H),3.96-3.94(m,2H),3.75-3.73(m,2H),3.33(s,3H),2.76-2.48(m,4H),1.90(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝588.2[M+H] +。
实施例114：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氘代乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)deuteratedacetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000918
第一步：4-(5-氘代乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(114A)
methyl 4-(5-deuterated acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氘代乙酸(250mg,3.92mmol)和4a(1g,3.71mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入HATU(1.8g,4.9mmol)，DIPEA(1.68g,13mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(50mL)淬灭反应，直接过滤，固体用水洗涤后减压干燥得到化合物114A(700mg,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝315.1[M+H] +。
第二步：4-(5-氘代乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(114B)
4-(5-deuterated acetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物114A(700mg,2.23mmol)、和氢氧化钠(446mg,11mmol)加入甲醇(10mL)和水(3ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物114B(600mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)氘代乙酰胺(化合物114)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)deuterated acetamide
中间体7(200mg,0.67mmol)和114B(200mg,0.67mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(380mg,1mmol)，DIPEA(258mg,2mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应， 乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物114(120mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.70(d,1H),8.25(s,1H),8.04-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.76-7.53(m,3H),7.49–7.31(m,5H),5.17(s,1H),3.93-3.91(m,2H),3.70-3.68(m,2H),2.76-2.47(m,4H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝577.2[M+H] +。
实施例115：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(异噻唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000919
第一步：4-(5-(异噻唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(115A)
ethyl 4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物72A(400mg,1.02mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入5-溴异噻唑(334mg,2.04mmol)，碳酸钾(282mg,2.04mmol)，Pd(dppf)Cl 2(74mg,0.10mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌10h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到115A(160mg,45％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝352.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(异噻唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(115B)
4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物115A(160mg,0.46mmol)中依次加入无水甲醇(8mL)，NaOH(91mg,2.28mmol,1mL)水溶液，室温下搅拌过夜。滴加1N盐酸调节pH＝2～3，减压浓缩除去溶剂，然后加少量的水(1mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到化合物115B的粗品，该粗品直接用于下一步反应(120mg,81％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(异噻唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isothiazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物115B(120mg,0.37mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(109mg,0.37mmol)、HATU(213mg,0.56mmol)、DIPEA(143mg,1.11mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物115(15mg,7％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.36min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83-8.84(m,1H),8.64(d,1H),8.56(t,1H),8.34-8.35(m,1H),8.21-8.23(m,1H),8.17-8.18(m,1H),7.99(d,1H),7.93(d,1H),7.89-7.91(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例116：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000920
第一步：4-(5-(2H-四唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(116A)
ethyl 4-(5-(2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物89B(350mg,1.19mmol)和氯化铵(192mg,3.58mmol)加入无水DMF(20mL)中，然后加入叠氮钠(233mg,3.58mmol)，升温至100℃搅拌15h。待反应冷至室温，要1N盐酸调pH至2～3，将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(30mL×4)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物116A(80mg,20％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝337.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(116B)
ethyl 4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物116A(80mg,0.24mmol)加入甲醇(4mL)和四氢呋喃(1mL)的混合溶剂中，然后加入三 甲基硅烷化重氮甲烷(109mg,0.96mmol)，25℃搅拌10小时。反应液通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝20:1)得到116B(40mg,48％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝351.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(116C)
4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物116B(40mg,0.11mmol)中依次加入无水甲醇(3mL)，NaOH(18mg,0.44mmol,0.5mL)水溶液，室温下搅拌过夜。滴加1N盐酸调节pH为2～3，减压浓缩得到化合物116C(56mg,100％)粗品，该粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝323.1[M+H] +。
第四步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物116C(56mg,0.17mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(50mg,0.17mmol)、HATU(97mg,0.26mmol)、DIPEA(66mg,0.51mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物116(8mg,8％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.80min。
LC-MS(ESI)：m/z＝598.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83-8.85(m,1H),8.56(t,1H),8.48-8.49(m,1H),8.21-8.24(m,2H),8.18-8.20(m,1H),8.04-8.07(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),4.46(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例117：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000921
第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基)哌啶-1-叔丁氧羰基
tert-butyl-4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)amino)piperidine-1-carboxylate(117B)
在单口瓶中，依次加入化合物117A(2g,20.2mmol)，N-Boc-4-哌啶酮(4.42g,22.2mmol)，冰乙酸数滴，二氯乙烷(20mL)，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.13g,24.2mmol)，然后升温至50℃下搅拌反应4小时。将反应冷却至室温，加入100mL二氯甲烷，依次用蒸馏水(100mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，有机相减压浓缩得到油状粗品。粗品再进一步柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE＝1/1)得到化合物117B(1.8g,31.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝227.1[M-55] +。
第二步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)氨基)哌啶-1-叔丁氧羰基
tert-butyl 4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate(117C)
向单口瓶中，依次加入化合物117B(0.9g,3.2mmol)，叔丁醇钾(0.55g,4.8mmol)，Pd 2(dba) 3(0.44g,0.48mmol)，XantPhos(0.55g,0.96mmol)，溴苯(2.5g,16mmol)，干燥甲苯(20mL)反应在氮气保护下100℃下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，硅藻土过滤，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:EA/PE＝1/4)得到化合物117C(0.85g,74.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝303.3[M-55] +。
第三步：N-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)-N-苯基哌啶-4-氨基
N-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-phenylpiperidin-4-amine(117D)
向单口瓶中加入化合物117C(0.36g,1mmol)，DCM(15mL)，三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全后，减压浓缩反应液后残留物得到粗品化合物117D(0.24g,93.2％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝259.1[M+H] +。
第四步：4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯
Methyl-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(117E)
向化合物4a(1.0g,3.71mmol)中依次加入DMF(50mL)，(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸(425mg,4.1mmol)，HATU(2.1g,5.58mmol)和DIEA(1.44g,11.16mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:EA/PE＝1/2)得到117E(1.1g,83.4％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.3[M+H] +。
第五步：4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并恶唑-2-基)吡啶甲酸
4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid(117F)
室温下，将化合物117E(1g,3.1mmol)溶于甲醇(15mL)中，并将氢氧化锂(700mg)溶于20mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到117F(1.0g,94.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H] +。
第六步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)(苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙-1-酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)amino)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide(化合物117)
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物117F(40mg,0.12mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(30mg,0.22mmol)，HATU(55mg,0.14mmol)，化合物117D(40mg,0.13mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相柱层析分离得到化合物117(15mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.78min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.96(s,2H),7.46-7.34(m,5H),7.20-7.18(m,2H),4.88-4.72(m,2H),4.50(t,1H),4.13(s,3H),3.29(t,1H),2.98(t,1H),2.19-2.16(m,1H),1.98-1.85(m,3H),1.77-1.70(m,2H),1.26-1.23(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例118：(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酰)吡啶-4-基)(苯基)氨基甲酸乙酯
Ethyl-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)carbamate
Figure PCTCN2020110764-appb-000922
第一步：4-((2-甲基-2H-四氮唑-5-基)氨基)哌啶-1-叔丁氧羰基
tert-butyl 4-((ethoxycarbonyl)(phenyl)amino)piperidine-1-carboxylate(118B)
在单口瓶中，依次加入化合物118A(276mg,1mmol)，THF(10mL)，H 2O(3mL)，碳酸钠(160mg,1.5mmol)，冰浴下滴加氯甲酸乙酯(140mg,1.3mmol)，然后升温至室温下搅拌反应2小时。用二氯甲烷(100mL)倒入反应液，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，有机相减压浓缩得到油状粗品。粗品再经柱层析纯化(洗脱剂:EA/PE＝1/4)得到化合物118B(300mg,86.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝293.2[M-55] +。
第二步：苯基(哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯
ethyl phenyl(piperidin-4-yl)carbamate(118C)
向单口瓶中加入化合物118B(0.26g,1mmol)，DCM(15mL)，三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完全后，减压浓缩反应液后残留物得到粗品化合物118C(0.18g,97.14％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝249.3[M+H] +。
第三步：(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酰)吡啶-4-基)(苯基)氨基甲酸乙酯
Ethyl-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)carbamate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物117F(70mg,0.2mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(50mg,0.38mmol)，HATU(91mg,0.24mmol)，化合物118C(55mg,0.22mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相柱层析分离得到化合物118(20mg,17.06％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.13min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,1H),8.25(s,1H),8.15-8.04(m,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.57-7.44(m,2H),7.42-7.31(m,3H),7.11-7.03(m,2H),5.00-4.64(m,2H),4.50(t,1H),4.12(q,2H),4.02(d,1H),3.22(t,1H),2.90(t,1H),2.04(s,1H),1.96-1.78(m,3H),1.54-1.41(m,2H),1.34-1.21(m,2H),1.15(t,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝572.3[M+H] +。
实施例119：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(噻唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000923
第一步：4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)甲基吡啶
methyl 4-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119A)
将化合物4a(12.3g,45.7mmol)，溶于乙腈(500ml)，加入D-樟脑磺酸(12.7g,54.8mmol)，亚硝酸叔丁酯(5.7g,55.3mmol)，四丁基溴化铵(29.4g,91.3mmol)和CuBr 2(0.1g,4.5mmol)，加毕，升温至60℃搅拌过夜；反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙腈洗两次，合并滤液，减压蒸干，剩余物过硅胶柱纯化(洗脱剂:PE/EA＝4/1)得化合物119A(6.0g,39.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.0[M+H+2] +。
第二步：甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂醇-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酯
Methyl 4-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119B)
将化合物119A(8.0g,24.0mmol)和联硼酸频哪醇酯(11.7g,48.0mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)，加入醋酸钾(6.8g,69.3mmol)，加毕，氮气置换3次后加入Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.0g,1.2mmol)，氮气再次置换3次后升温至100℃搅拌4小时；反应液冷却至室温，过滤，滤液减压蒸干，剩余物过硅胶柱纯化(洗脱剂:PE/EA＝5/1)得119B(8.0g,87.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝381.2[M+H] +。
第三步：4-(5-(噻唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯methyl4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate(119C)
将化合物119B(500mg,1.3mmol)和2-溴噻唑(431mg,2.6mmol)置于微波管中，加入DMF(6.0ml) 和K 2CO 3(363mg,2.6mmol)，加毕，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(107mg,0.13mmol)后微波80℃反应1小时；反应液减压蒸干，剩余物过硅胶柱纯化(洗脱剂:PE/EA＝4/1)得119C(160mg,36.1％)。
第四步：4-(5-(噻唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸
4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid(119D)
将化合物119C(160mg,0.47mmol)溶于甲醇(5.0ml)和水(5.0ml)，加入NaOH(57mg,1.4mmol)，加毕，室温搅拌过夜；反应液减压蒸去甲醇，水相在冰浴冷却下用1N稀盐酸调pH值＝5，搅拌5分钟后，过滤，滤饼干燥得119D(140mg,91.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H] +。
第五步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(噻唑-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(thiazol-2-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone(化合物119)
将化合物119D(140mg,0.43mmol)和中间体7(128mg,0.43mmol)溶于DMF(5.0ml)加入DIPEA(168mg,1.3mmol)和HATU(247mg,0.65mmol)，加毕，室温搅拌2小时；反应液加水(20ml)EA萃取3次，合并有机相用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干剩余物过制备HPLC纯化得化合物119(45mg,17.4％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.18min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82(d,1H),8.64(d,1H),8.42(d,1H),8.21(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.15-8.14(m,1H),7.99-7.97(m,2H),7.81(d,1H),7.54(d,2H),7.44-7.31(m,3H),5.48(s,1H),3.76(s,2H),3.57(s,2H),2.71-2.58(m,4H)。
实施例120和121：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺
和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000924
第一步：
(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
和
(S)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(R)-tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate and
(S)-tert-butyl 4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
化合物85B的手性拆分方法如下：
仪器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；柱型：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A为CO 2，B为乙醇；梯度：B 15％；流速：60mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；柱长：220nm；时间周期：～5min；样品制备：3.0g化合物85B溶于25ml二氯和甲醇的混合溶剂中；进样：2ml/次.
得到的两个异构体120A(tR＝1.78min)和121A(tR＝2.60min)。
第二步：
(R)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶
和
(S)-4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶
(R)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine
and
(S)-4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine
室温下将120A(250mg,0.70mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，滴加三氟乙酸(2.5mL)，继续搅拌2小时；旋干反应液，残留物溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用饱和NaHCO 3中和至碱性，水洗(10mL×2)，饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得120B(145mg,收率80％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝258.3[M+H] +。
以化合物121A为原料，按照120B的合成方法得到化合物121B。
LC-MS(ESI)：m/z＝258.3[M+H] +。
第三步：
以117F为原料，按照化合物85的合成方法，分别与化合物120B和121B缩合，得到对应的 化合物120和化合物121。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.3[M+H] +。
化合物120： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74-8.71(m,1H),8.31(s,1H),8.12-8.10(m,1H),8.01(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.56-7.51(m,4H),7.41-7.31(m,3H),5.55-5.52(m,1H),4.93-4.75(m,2H),3.91-3.88(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.94-1.84(m,2H),1.61-1.23(m,5H)。
化合物121： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75-8.73(m,1H),8.34(s,1H),8.16-8.13(m,1H),8.04(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.56-7.51(m,4H),7.41-7.34(m,3H),5.56-5.53(m,1H),4.94-4.76(m,2H),3.87-3.84(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.94-1.84(m,2H),1.61-1.23(m,5H)。
实施例122和123：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺和
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000925
第一步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺和
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
向化合物117F(650mg,1.91mmol)中依次加入DMF(20mL)，(1-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(噻吩-3-基)甲基)哌嗪盐酸盐(642mg,1.91mmol)，HATU(1088mg,2.9mmol)和DIEA(739mg,5.73mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机 相，得到粗品化合物，用硅胶柱层析分离提纯后，通过手性拆分，得到化合物122(30mg,5％)和化合物123(25mg,4％)(单一构型化合物)。化合物122和123的拆分条件如下：
仪器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相：A为CO 2，B为异丙醇(0.1％氨水)；梯度：B 50％；流速：80mL/min；背压：100bar；柱温：38℃；柱长：220nm；时间周期：～20min；样品制备：180mg化合物溶于15ml二氯和甲醇的混合溶剂中；进样：3.5ml/次，保留时间：化合物122(12.860min)和化合物123(19.632min)。
化合物122
LC-MS(ESI)：m/z＝624.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.80(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.24(d,1H),8.15-8.21(m,2H),7.79(d,1H),7.50-7.65(m,3H),7.24(d,1H)，5.62(s,1H),4.85-5.05(m,1H),3.73(s,2H),3.52(S,2H),2.50-2.80(m,4H),2.05-2.10(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.10-1.25(m,1H)。
化合物123
LC-MS(ESI)：m/z＝624.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.80(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.24(d,1H),8.15-8.21(m,2H),7.79(d,1H),7.50-7.65(m,3H),7.24(d,1H)，5.62(s,1H),4.85-5.05(m,1H),3.73(s,2H),3.52(S,2H),2.51-2.81(m,4H),2.05-2.10(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.10-1.25(m,1H)。
实施例124：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-3-氧异吲哚-5-基)乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000926
第一步：4-(6-硝基-1-氧异吲哚啉-2-基)甲基吡啶(124B)
methyl 4-(6-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate
将化合物124A(500mg,2.31mmol)加入二氧六环(20mL)中，然后加入6-硝基异吲哚啉-1-酮(412mg,2.31mmol)，碳酸铯(1130mg,3.47mmol)，Pd 2(dba) 3(92mg,0.1mmol)，Xphos(95mg,0.2mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌6h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到124B(300mg,41％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝314.1[M+H] +。
第二步：4-(6-氨基-1-氧异吲哚啉-2-基)甲基吡啶(124C)
methyl 4-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate
将化合物124B(0.30g,0.96mmol)加入甲醇(50mL)中，然后加入钯碳(0.03g)，用氢气球置换保护，25℃搅拌10小时。过滤，滤液浓缩后得淡黄色固体124C(0.20g,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝284.1[M+H] +。
第三步：4-(6-乙酰氨基-1-氧异吲哚啉-2-基)甲基吡啶(124D)
methyl 4-(6-acetamido-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinate
化合物124C(300mg,1.06mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，然后加入三乙胺(321mg,3.18mmol)，冰浴降温至0～5℃加入乙酰氯832mg,10.6mmol)，加完反应2小时，加入水(20mL)，二氯甲烷(20mL×2)萃取两次，合并有机相，干燥浓缩得化合物124D粗品(500mg,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝326.1[M+H] +。
第四步：4-(6-乙酰氨基-1-氧异吲哚啉-2-基)吡啶酸(124E)
4-(6-acetamido-1-oxoisoindolin-2-yl)picolinic acid
向化合物124D(0.5g,1.54mmol)中依次加入无水甲醇(15mL)，NaOH(0.25g,6.15mmol,2mL)水溶液，室温下搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，滴加1N盐酸调节pH＝2～3，过滤，滤饼用水(3mL)洗，干燥后得到化合物124E(150mg,33％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝312.1[M-H] -。
第五步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)-3-氧异吲哚-5-基)乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)-3-oxoisoindolin-5-yl)acetamide
室温下，向化合物124E(80mg,0.26mmol)中依次加入DMF(8mL)、化合物中间体7(76mg,0.26mmol)、HATU(148mg,0.39mmol)、DIPEA(101mg,0.78mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物124(18mg,12％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：14.15min。
LC-MS(ESI)：m/z＝588.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.22(s,1H),8.55(t,1H),8.52(d,1H),8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.90-7.92(m,1H),7.76-7.78(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.31(s,1H),4.99(s,2H),3.68-3.70(m,2H),3.44-3.45(m,2H),2.56-2.59(m,1H),2.43-2.49(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.09(s,3H)。
实施例125：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000927
第一步：4-(6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(125A)
ethyl 4-(6-(1-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，向化合物70D(187mg,0.66mmol)中依次加入DMF(8mL)、1-氟环丙烷羧酸(75mg,0.72mmol)、HATU(374mg,0.98mmol)、DIPEA(0.34g,2.62mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(30mL×4)萃取，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到化合物125A(200mg,82％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H] +。
第二步：4-(6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(125B)
4-(6-(1-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物125A(200mg,0.54mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(108mg,2.70mmol,1mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(3mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体125B(180mg,98％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合125)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物125B(100mg,0.29mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(85mg,0.29mmol)、HATU(165mg,0.44mmol)、DIPEA(112mg,0.87mmol)。搅拌反应1小时，TLC监测原料反应完全。将反应液直接倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到目标化合物125(40mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.33min。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.58(s,1H),8.79–8.81(m,1H),8.55(t,1H),8.31-8.32(m,1H), 8.15-8.16(m,1H),8.12-8.14(m,1H),7.78-7.86(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.35-7.41(m,2H),7.31-7.33(m,1H),5.32(s,1H),3.71-3.72(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.34-2.36(m,1H),1.46-1.51(m,1H),1.42-1.45(m,1H),1.34-1.39(m,2H)。
实施例126：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000928
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(126A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到126A(220mg,84％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(126B)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物126A(220mg,0.63mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(126mg,3.15mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液得到中间体126B粗品(300mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物126)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物126B(120mg,0.38mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(110mg,0.38mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(147mg,1.14mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物126(30mg,13％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱 时间18min。保留时间：14.56min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.20-8.21(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.74(s,1H),7.62-7.65(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),7.13(d,1H),5.32(s,1H),3.73(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.35-2.37(m,1H)。
实施例127：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000929
第一步：4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(127A)
ethyl 4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(333mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到127A(180mg,66％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(127B)
4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物127A(180mg,0.50mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(100mg,2.49mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体127B(150mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物127)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物127B(150mg,0.45mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(132mg,0.45mmol)、HATU(257mg,0.68mmol)、DIPEA(174mg,1.35mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物127(35mg,22％)。 制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：15.16min。
LC-MS(ESI)：m/z＝611.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.29(s,1H),8.18-8.19(m,1H),8.14-8.16(m,1H),8.08(d,1H),7.97-7.98(m,1H),7.83(d,1H),7.73-7.75(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),4.14-4.20(q,2H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H),1.43(t,3H)。
实施例128：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)氘代乙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)deuterated acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000930
第一步：4-(6-氘代乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(128A)
ethyl 4-(6-deuteratedacetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
氘代乙酸(200mg,3mmol)和70D(300mg,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(570mg,1.5mmol)，DIPEA(516mg,4mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，直接过滤，固体用水洗涤后减压干燥得到化合物128A(250mg,76％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝329.1[M+H] +。
第二步：4-(6-氘代乙酰氨基苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(128B)
4-(6-deuteratedacetamidobenzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物128A(250mg,0.76mmol)、和氢氧化钠(152mg,3.8mmol)加入甲醇(5mL)和水(2ml)的混合体系中，室温反应2小时。反应液用稀盐酸调至pH＝1-2，向反应液中加入少量丙酮，过滤，固体用水洗涤后得到化合物128B(150mg,66％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝301.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯 并[d]恶唑-6-基)氘代乙酰胺(化合物128)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)deuterated acetamide
中间体7(147mg,0.5mmol)和128B(150mg,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(285mg,0.75mmol)，DIPEA(194mg,1.5mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物128(100mg,35％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(m,1H),8.32–8.00(m,4H),7.72(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.43–7.28(m,4H),5.19(s,1H),3.86(t,2H),3.58(t,2H),2.76–2.66(m,1H),2.64–2.50(m,2H),2.48–2.38(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝577.2[M+H] +。
实施例129：(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1-氟代环丙烷-1-碳酰胺
(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000931
第一步：4-(5-(1-氟环丙甲酰氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(129A)
methyl 4-(5-(1-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向化合物4a(0.35g,1.20mmol)中依次加入DCM(10mL)，1-氟环丙烷羧酸(0.15g,1.5mmol)，HATU(0.56g,1.50mmol)和DIPEA(0.48g,3.7mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝5：1)得到129A(0.4g,88.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-氟环丙甲酰氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(129B)
4-(5-(1-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下，将化合物129A(0.4g,1.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，并将氢氧化锂(0.1g)溶于2mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到129B(0.26g, 70.1％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1-氟代环丙烷-1-碳酰胺
(R/S)-N-(2-(6-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-2-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide
加入中间体129B(0.26g,0.76mmol),DMF(10ml)，加入DIPEA(0.30g,2.3mmol)，HATU(0.35g,0.91mmol)，中间体7(0.27g,0.91mmol)加完后室温反应2h。滴加饱和氯化胺水溶液调至中性，加入30ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩,柱层析分离(DCM/MeOH＝50：1-10：1)得到产物129(0.10g,21％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝618.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(dd,1H),8.40(d,1H),8.26(d,1H),8.17–8.03(m,2H),7.79–7.29(m,7H),5.17(s,1H),3.92(s,2H),3.72(s,2H),2.63(dd,4H),1.59–1.34(m,4H)。
实施例130：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2，3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000932
第一步：3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(130B)
methyl 3-amino-4-hydroxybenzoate
将化合物130A(15.3g,100mmol)溶于无水甲醇中(150mL)，冰水浴的条件下滴加氯化亚砜(11.9g,100mmol)，滴加完毕后65℃回流2h。加水淬灭，减压浓缩去掉有机溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8，然后用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，干燥浓缩有机相得到130B(17g,100％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝168.0[M+H] +。
第二步：2-(2-溴吡啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯(130C)
methyl 2-(2-bromopyridin-4-yl)-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-5-carboxylate
室温下，将化合物130B(17.0g,100mmol)溶于甲醇(200mL)中，并加入2-溴异烟醛(22.3g,120mmol)。60℃搅拌6h，TLC检测反应完全后减压浓缩后得到130C(39g,100％)。
第三步：2-(2-溴吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-羧酸甲酯(130D)
methyl 2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carboxylate
将化合物130C(39.0g,100mmol)溶解于DCM(200mL)，加入58％的活性二氧化锰(87g,1mol)室温下搅拌12h。过滤并用甲醇洗涤滤饼，干燥浓缩滤液，得到粗品化合物，用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝20％～40％)后，得到化合物130D(15g,45％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝333.1[M+H] +。
第四步：(2-(2-溴吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)甲醇(130E)
(2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)methanol
向化合物130D(10.0g,30.0mmol)中依次加入四氢呋喃(100mL)，冰水浴下加入四氢铝锂(1.1g,30.0mmol)，室温下搅拌0.5h。加水(1.1mL)淬灭，再加入15％氢氧化钠水溶液(1.1mL)，然后加入水(3.3mL)，过滤后干燥浓缩滤液得到化合物130E(8.0g,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝305.1[M+H] +。
第五步：2-(2-溴吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-甲醛(130F)
2-(2-bromopyridin-4-yl)benzo[d]oxazole-5-carbaldehyde
向化合物130E(8.0g,26.3mmol)中依次加入二氯甲烷(100mL)，戴斯-马丁试剂(11.2g,26.3mmol)，室温下搅拌1h。过滤干燥浓缩滤液，得到粗品化合物，用硅胶柱层析分离提纯后，得到化合物130F(7g,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝303.1[M+H] +。
第六步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-乙炔基苯并[d]恶唑(130G)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-ethynylbenzo[d]oxazole
向化合物130F(7.0g,23.1mmol)中依次加入甲醇(100mL)，碳酸钾(6.4g,46.2mmol)，(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(6.7g,34.7mmol)室温下搅拌12h。加水淬灭，减压浓缩去掉有机溶剂，然后用二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗1次，干燥浓缩有机相得到得到粗品化合物，用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝10％～20％)后，得到化合物130G(2.7g,39％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝299.1[M+H] +。
第七步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑(130H)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazole
向化合物130G(2.5g,8.3mmol)中加入叠氮基三甲基硅烷(50mL)，微波反应器中150℃反应1h，过滤后得到滤饼，为化合物130H(2.7g,39％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝342.2[M+H] +。
第八步：2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑(130I)
2-(2-溴吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]恶唑(130J)
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazole
2-(2-bromopyridin-4-yl)-5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazole
向化合物130H(2.0g,5.8mmol)中加DMF(50mL)，碳酸钾(800mg,5.8mmol)和碘甲烷(823mg,5.8mmol)，室温下过夜反应，加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取3次，水洗3次饱，和饱和食盐水洗1次，干燥浓缩有机相得到得到粗品化合物，用硅胶柱层析分离提纯(PE/EA＝3/5)后，得到化合物130I(1.5g,70％)，Rf值0.4和130J(400mg,20％)，Rf值0.2，展开剂(PE/EA＝3/5)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.2[M+H] +。(130I)
LC-MS(ESI)：m/z＝356.2[M+H] +。(130J)
第九步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(130K)
methyl 4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物130I(500mg,1.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg)和三乙胺(424mg,4.2mmol)加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(20ml)的混合体系中，在高压釜一氧化碳(20MPa)下110℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(EA:PE＝20％～60％)得到化合物130K(350mg,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝336.3[M+H] +。
第十步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(130L)
4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物130K(350mg,1.04mmol)加入甲醇(20mL)、氢氧化锂(350mg)和水(20ml)的混合体系中，45℃反应1小时。用2M的盐酸调节ph＝5-6，过滤得到滤饼为化合物130L(200mg,59％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝322.1[M+H] +。
第十一步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物130)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
中间体7(183mg,0.62mmol)和130L(200mg,0.62mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入HATU(353mg,0.93mmol)，DIPEA(160mg,1.24mmol)，加完室温搅拌2小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×2)萃取3次，水洗3次饱，和饱和食盐水洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物，制备得到化合物130(30mg,8％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含 量从45％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为13min。
LC-MS(ESI)：m/z＝598.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.29-8.39(m,2H),8.15-8.21(m,2H),7.9-8.05(m,2H),7.55(d,2H),7.31-7.45(m,3H)，5.41(s,1H),4.23(s,3H)3.45-3.75(m,4H),2.31-2.75(m,4H)。
实施例131：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2，3-三唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000933
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(131A)
methyl 4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物130J(400mg,1.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg)和三乙胺(339mg,3.36mmol)加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(20ml)的混合体系中，在一氧化碳(20MPa)下110℃反应3小时。反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩后柱层析(EA:PE＝20％～60％)得到化合物131A(300mg,80％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝336.3[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(131B)
4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物131A(300mg,0.89mmol)加入甲醇(20mL)、氢氧化锂(300mg)和水(20ml)的混合体系中，45℃反应1小时。用2M的盐酸调节ph＝5-6，过滤得到滤饼为化合物131B(150mg,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝322.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物131)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-1,2,3-triazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
中间体7(183mg,0.62mmol)和131B(150mg,0.47mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，加入HATU(270mg,0.71mmol)，DIPEA(121mg,0.94mmol)，加完室温搅拌2小时后加入水(30mL)淬灭 反应，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，水洗3次，饱和食盐水洗1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物，HPLC制备得到化合物131(30mg,7％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从45％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为13min。
LC-MS(ESI)：m/z＝598.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,1H),8.42-8.72(m,1H),8.29-8.39(m,2H),8.15-8.21(m,2H),7.9-8.05(m,2H),7.50(d,2H),7.31-7.45(m,3H)，5.33(s,1H),4.12(s,3H)3.51-3.72(m,4H),2.36-2.85(m,4H)。
实施例132：3,3,3-三氘代-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-甲基四氮唑-2-基)-苯基-甲基]哌啶-1-甲酰基]-4-吡啶基]-1,3-苯并恶唑-5-基]-2-(三氘代甲基)丙酰胺
3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-methyltetrazol-2-yl)-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000934
以化合物120B和109F为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物132。
LC-MS(ESI)：m/z＝571.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73-8.70(m,1H),8.31(s,1H),8.08-8.05(m,1H),8.00-7.99(m,1H),7.55-7.48(m,4H),7.40-7.33(m,3H),5.53-5.51(m,2H),4.78-4.76(m,1H),3.97-3.94(m,1H),3.10-3.07(m,1H),2.88-2.81(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.45-1.36(m,3H),1.27-1.24(m,2H)。
实施例133：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-yl)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基酮
(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000935
以化合物120B和105B为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物133。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75-8.73(m,1H),8.40(s,1H),8.13-8.11(m,1H),7.88-7.87(m,1H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.62-7.50(m,4H),7.42-7.33(m,3H),5.51-5.51(m,1H),4.78-4.76(m,1H), 3.96-4.00(m,4H),3.16-3.08(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.59-1.26(m,4H)。
实施例134：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-6-基)环丙甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-6-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000936
以化合物120B和93B为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物134。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),8.35-8.32(m,2H),8.15(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.53–7.50(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.20–7.18(m,1H),5.55-5.52(m,1H),4.77-4.73(m,2H),3.82-3.80(m,2H),3.21-3.19(m,2H),2.88-2.85(m,2H),2.55-2.49(m,3H),1.27-1.25(m,5H)。
实施例135：(R/S)-2-氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)丙酰胺
(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000937
以化合物120B和108B为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物135。
LC-MS(ESI)：m/z＝583.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.75(s,1H),8.42(s,1H),8.25-8.23(m,1H),8.17-8.16(m,2H),7.62–7.57(m,2H),7.55–7.50(m,2H),7.40–7.31(m,3H),5.54-5.52(m,1H),4.77-4.75(m,1H),3.90-3.86(m,1H),2.90-2.80(m,2H),2.55-2.50(m,3H),2.49-2.38(m,2H),1.73(s,3H),1.68(s,3H),0.9-0.83(m,3H)。
实施例136：3,3,3-三氘代-N-[2-[2-[4-[(R)-[2-(二氟甲基)四唑-5-基]-苯基-甲基]哌嗪-1-羰基]-4-吡啶基]苯并呋喃-5-基]-2-(三氘代甲基)丙酰胺
3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R)-[2-(difluoromethyl)tetrazol-5-yl]-phenyl-methyl]piperazine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000938
第一步：4-[5-[[3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙酰基]胺基]苯并呋喃-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯(136A)
methyl-4-[5-[[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoyl]amino]benzofuran-2-yl]pyridine-2-carboxylate
室温下将3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙酸(118mg,1.2mmol)和111E(268mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(260mg,2.0mmol)，室温继续搅拌1h。旋干反应液后直接柱层析(DCM:MeOH＝30:1)得化合物136A(300mg,收率87.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝345.3[M+H] +。
第二步：4-[5-[[3,3,3-三氘代-2-(三氘代甲基)丙酰基]胺基]苯并呋喃-2-基]吡啶-2-甲酸(136B)
4-[5-[[3,3,3-trideuterio-2-(trideuteriomethyl)propanoyl]amino]benzofuran-2-yl]pyridine-2-carboxylic acid
室温下将化合物136A(300mg,0.87mmol)和LiOH·H 2O(2.6mmol)加入到THF/MeOH/H 2O(4:1:1,12mL)中，室温搅拌过夜。旋除低沸点溶剂后用1mol/L的盐酸酸化pH＝3-4，析出固体，抽滤，水洗(5mL×2)，将滤饼真空干燥得化合物136B(210mg,收率70％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝331.1[M+H] +。
第三步：3,3,3-三氘代-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[2-(二氟甲基)四唑-5-基]-苯基-甲基]哌嗪-1-羰基]-4-吡啶基]苯并呋喃-5-基]-2-(三氘代甲基)丙酰胺(化合物136)
3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[2-(difluoromethyl)tetrazol-5-yl]-phenyl-methyl]piperazine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide
以化合物136B和中间体7为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物136。
LC-MS(ESI)：m/z＝607.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59-8.57(m,1H),8.03-8.02(m,1H),7.77-7.59(m,4H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.34(m,3H),7.31-7.30(m,2H),7.22(s,1H),5.30(s,1H),3.98-3.84(m,4H),2.89-2.81(m,2H),2.70-2.59(m,2H),2.51(s,1H)。
实施例137：3,3,3-三氘代-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-甲基四唑-2-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4-吡啶基]苯并呋喃-5-基]-2-(三氘代甲基)丙酰胺
3,3,3-trideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-(5-methyltetrazol-2-yl)-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]benzofuran-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000939
以化合物136B和120B为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物137。
LC-MS(ESI)：m/z＝570.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59-8.57(m,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.45-7.29(m,5H),7.23-7.21(m,1H),5.54-5.51(m,1H),4.76-4.74(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.89-2.78(m,2H),2.55-2.49(m,4H),1.58-1.39(m,4H)。
实施例138：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙基甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000940
第一步：4-((5-氯甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138A)
tert-butyl-4-((5-(chloromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxy-late
室温下将化合物85A(8.61g,30.0mmol)、5-氯甲基四氮唑(3.80g,32.0mmol)和三苯基膦(11.79g,45.0mmol)溶于干燥的THF(100mL)中，氮气保护下冷至0℃，然后滴加DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)(9.10g,45.0mmol)，自然升至室温反应过夜；减压浓缩并柱层析(PE:EA＝10:1)后得到化合物138A(5.70g,50.0％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝392.2[M+H] +。
第二步：4-((5-(乙酰氧基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138B)
4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将化合物138A(4.70g,12.0mmol)溶于乙腈中(100mL)，然后加入乙酸钾(1.77g,18.0mmol)和苄基三甲基溴化铵(2.76g,12.0mmol)，80℃搅拌1小时,旋干反应液后得化合物138B的粗品(5.00g)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝416.3[M+H] +。
第三步：4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138C)
4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将粗品138B(5.00g,12.0mmol)溶于甲醇中(100mL)，然后加入碳酸钾(3.31g,24.0mmol)，室温搅拌2小时；过滤，母液旋干得化合物138C的粗品(4.70g)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝374.3[M+H] +。
第四步：4-((5-(甲酰基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138D)
tert-butyl 4-((5-formyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将粗品138C(4.70，12.0mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，室温下加入Dess-Martin氧化剂(15.26g,36.0mmol)，搅拌过夜。加入20％硫代硫酸钠淬灭(50mL)，然后用饱和碳酸氢钠中和至碱性，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，水洗(50mL×1)，饱和氯化钠洗(50mL×1)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后得化合物138D的粗品(5.00g)，无需纯化，直接投入下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝404.3[M+MeOH+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.22(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.42-7.26(m,3H),5.66-5.63(m,1H),4.08-4.07(m,2H),2.81-2.67(m,3H),1.43(s,9H),1.27-1.13(m,4H)。
第五步：4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138E)
tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine--1-carboxylate
将第四步的粗品138D(5.00g,13.5mmol)加入到干燥的二氯甲烷中(50mL)，0℃下慢慢滴加DAST(二乙胺基三氟化硫)(6.51g,40.4mmol)，加完后升至室温反应2个小时；加入10mL甲醇淬灭反应，旋干反应液后直接柱层析(PE:EA＝8:1)，得化合物138E(2.50g,四步总收率53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54-7.52(m,2H),7.38-7.40(m,3H),6.92(t,J＝52.8Hz,1H),5.60-5.58(m,1H),4.10-4.08(m,2H),2.76-2.66(m,3H),1.56-1.26(m,11H),1.22-1.14(m,2H)。
19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-114.91(s,2F)。
第六步：(R/S)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138F)
(R/S)-tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
(S/R)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138G)
(S/R)-tert-butyl 4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)-methyl)piperidine-1-carboxylate
将第五步得到的化合物138E(2.50g)进行手性制备，方法如下：
仪器：Gilson GX-281制备液相；色谱柱：CHIRALPAKAD-H,5μm,20mm×250mm；配制样品： 样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相体系为正己烷/异丙醇(10％)，等度洗脱，洗脱时间26min，流量9.5ml/min。
收集浓缩后得138F保留时间9.7min(1.10g)，138G保留时间11.3min(1.10g)。
第七步：(R/S)-4-((5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(138H)
(R/S)-4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine
室温下将化合物138F(1.10g,2.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后滴加三氟乙酸(2.5mL,33.7mmol)，滴完后室温继续搅拌2h；旋干反应液，溶于二氯甲烷(20mL)中，然后用饱和NaHCO 3中和至碱性，水洗(10mL×2)，饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得138H的粗品(0.61g,收率74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝294.2[M+H] +。
第八步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙基甲酰胺(化合物138)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropanecarboxamide
以化合物117F和138H为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物138。
LC-MS(ESI)：m/z＝617.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72-8.70(m,1H),8.25-8.16(m,2H),8.06-8.03(m,1H),7.96(s,1H),7.57-7.48(m,3H),7.45-7.34(m,4H),7.08-6.76(m,1H),5.68-5.64(m,1H),4.88-4.69(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.16-3.06(m,1H),2.98-2.79(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.92-1.85(m,2H),1.62-1.38(m,3H),1.30-1.19(m,2H)。
实施例139：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并呋喃-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000941
以111G和120B为原料，按照化合物1的合成步骤得到化合物139。
LC-MS(ESI)：m/z＝580.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58(s,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.46–7.30(m,4H),7.28–7.22(m,1H),7.15(s,1H),5.52(d,J＝10.8,1H),4.82-4.70(m,2H),3.92(s,1H),3.19-3.10(m,1H),2.96-2.76(m,2H),2.52(d,J＝21.0Hz,3H),1.92-1.75(m,2H),1.63-1.53(m,1H)1.50-1.30(m,3H),1.29-1.18(m,1H)。
实施例140：(R/S)-(4-(5-(异噻唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲基酮
(R/S)-(4-(5-(isothiazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000942
以化合物120B和101B为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物140。
LC-MS(ESI)：m/z＝563.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),7.92(s,1H),7.78-7.71(m,3H),7.63(s,1H),7.63(s,1H),7.55-7.47(m,3H),7.41-7.31(m,3H),5.54-5.51(m,1H),3.17-3.10(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.30-1.26(m,5H)。
实施例141：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基)-2H-四唑-5基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)-2氟-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000943
第一步：4-(5-(-2-氟-2-甲基丙酰胺)苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯(141A)
4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzofuran-2-yl)picolinate
向单口瓶中依次加入单氟异丁酸(127mg,1.2mmol)，DMF(10mL)，DIPEA(260mg,2mmol),HATU(456mg,1.2mmol)，化合物111E(268mg,1mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到化合物141A(300mg,84.27％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝357.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(-2-氟-2-甲基丙酰胺)苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸(141B)
4-(5-(2-fluoro-2-methylpropanamido)benzofuran-2-yl)picolinic acid
向单口瓶中依次加入化合物141A(300mg,0.84mmol)，四氢呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸馏水(2 mL)，一水合氢氧化锂(300mg,7mmol)室温下搅拌3h。向反应中加入稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品化合物141B(280mg,97.56％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝343.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基)-2H-四唑-5基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)-2氟-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物141B(80mg,0.23mmol)，DMF(10mL)，HATU(137mg,0.36mmol)，DIPEA(58mg,0.45mmol)，中间体7(106mg,0.36mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物141(50mg,35.2％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从45％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为15.47min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60-8.59(m,1H),8.19-8.15(m,1H),8.08-8.06(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.63–7.60(m,2H),7.51–7.42(m,2H),7.40–7.35(m,4H),5.15(s,1H)3.99-3.86(m,4H),2.89-2.67(m,4H),1.72(s,3H),1.67(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝619.2[M+H] +。
实施例142：(R/S)-2氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)丙酰胺
(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000944
以化合物141B和120B为原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物142。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61-8.59(m,1H),8.20-8.11(m,1H),8.08-8.07(m,2H),8.01(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.41–7.29(m,4H),7.25(s,1H),5.53-5.50(m,1H)4.05-4.02(m,1H),3.13-3.02(m,2H),2.87-2.76(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.72(s,3H),1.67(s,3H),1.29-1.25(m,4H)
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
实施例143：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-二氟甲基)-2H-四唑-5基(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)-1-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000945
以化合物1-氟环丙烷羧酸和111E为原料，按照化合物141的合成方法，得到化合物143B。
以化合物143B和中间体7为原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物143。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61-8.59(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.06-8.05(m,2H),7.77-7.72(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.51–7.48(m,1H),7.42-7.33(m,4H),7.25-7.24(m,1H),5.3(s,1H)3.96(s,1H),3.13-3.02(m,2H),2.87-2.76(m,2H),1.55-1.49(m,4H),1.45-1.36(m,2H),1.30-1.25(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝617.2[M+H] +。
实施例144：(R/S)-2氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)丙酰胺
(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000946
以化合物143B和120B为原料，按照化合物2的合成方法，得到化合物144。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.21-8.19(m,1H),8.08-8.04(m,2H),7.79(s,1H),7.55-7.50(m,3H),7.42-7.31(m,5H),5.54-5.53(m,1H),4.75(s,1H),3.23-3.16(m,2H),2.90-2.79(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.55-1.49(m,2H),1.47-1.37(m,4H),1.30-1.27(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝580.2[M+H] +。
实施例145：(R/S)-2氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)丙酰胺
(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propenamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000947
第一步：6-(5-溴苯并呋喃-2-基)-2-吡啶甲酸甲酯(145B)
methyl 6-(5-bromobenzofuran-2-yl)picolinate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入111C(1.34g,5.47mmol)，DMF(15mL)，2-羟基-5-溴-苯甲醛(1.1g,5.47mmol)，K 2CO 3(2.07g,15mmol)，85℃下搅拌回流过夜。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，静置分层，水相用乙酸乙酯(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离(PE:EA＝10:1)得到化合物145B(1.4g,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝332.0[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4基)溴苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯(145C)
methyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)picolinate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入145B(331mg,1mmol)，二氧六环(20mL)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(312mg,1.5mmol)，K 2CO 3(276mg,2mmol)，最后加入Pd(dppf)Cl 2(73.2mg,0.1mmol)，1ml水。100℃下搅拌回流4h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用DCM(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析分离(PE:EA＝5:1)得到化合物145C(220mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝334.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸(145D)
4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)picolinic acid
向单口瓶中依次加入化合物145C(220mg,0.66mmol)，四氢呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸馏水(2mL)，一水合氢氧化锂(300mg,7mmol)室温下搅拌3h。向反应中加入稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品化合物145D(200mg,95％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝320.1[M+H] +。
第四步：(R/S)-2氟-2-甲基-N-(2-(2-(4-((5-甲基-2H-四唑-2基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]呋喃-5-基)丙酰胺(化合物145)
(R/S)-2-fluoro-2-methyl-N-(2-(2-(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzofuran-5-yl)propenamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物145D(80mg,0.25mmol)，DMF(10mL)，HATU(137mg,0.36mmol)，DIPEA(58mg,0.45mmol)，120B(106mg,0.41mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物145(50mg,50％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从45％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为15.67min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.61(s,1H),8.03(s,1H),7.78-7.71(m,3H),7.63(s,1H),7.63(s,1H),7.55-7.47(m,4H),7.41-7.31(m,3H),5.54-5.51(m,1H),3.91(s,3H),3.17-3.10(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.30-1.26(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝559.3[M+H] +。
化合物146：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000948
第一步：4-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(146A)
ethyl 4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(354mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到146A(180mg,64％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝377.2[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(146B)
4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物146A(180mg,0.48mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(96mg,2.39mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体146B(100mg,60％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物146)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物146B(100mg,0.29mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(85mg,0.29mmol)、HATU(165mg,0.44mmol)、DIPEA(112mg,0.87mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物146(25mg,14％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.79min。
LC-MS(ESI)：m/z＝625.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.33(s,1H),8.18-8.19(m,1H),8.14-8.15(m,1H),8.10(d,1H),7.97-7.98(m,1H),7.83(d,1H),7.74-7.77(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),4.49-4.55(m,1H),3.72-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H),1.47(d,6H)。
化合物147：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000949
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(147A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物72A(270mg,0.69mmol)加入二氧六环(10mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，然后加入4-溴-1-甲基-1H-咪唑(133mg,0.83mmol)，碳酸钾(190mg,1.38mmol)，Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.02mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌3h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到147A(90mg,38％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(147B)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物147A(90mg,0.26mmol)中依次加入无水甲醇(8mL)，NaOH(52mg,1.29mmol,0.5mL)水溶液，室温下搅拌过夜。滴加1N盐酸调节pH＝2～3，减压浓缩除去溶剂，干燥后得到化合物147B的粗品，该粗品直接用于下一步反应(130mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物147B(65mg,0.20mmol)中依次加入DMF(4mL)、中间体7(59mg,0.20mmol)、HATU(114mg,0.3mmol)、DIPEA(77mg,0.6mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(20mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物147(10mg,8％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.86min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),8.83-8.84(m,1H),8.56(t,1H),8.29-8.30(m,1H),8.22-8.23(m,1H),8.17-8.19(m,2H),8.01-8.04(m,1H),7.90-7.92(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.32-7.35(m,1H),5.34(s,1H),3.90(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.52-3.53(m,2H),2.60-2.63(m,1H),2.47-2.50(m,2H),2.36-2.39(m,1H)。
化合物148：(R/S)-(4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000950
第一步：4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(148A)
ethyl 4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1- 环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(351mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到148A(220mg,78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝375.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(148B)
4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物148A(220mg,0.59mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(118mg,2.94mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体148B(180mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝347.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-cyclopropyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
室温下，向化合物148B(100mg,0.29mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(85mg,0.29mmol)、HATU(165mg,0.44mmol)、DIPEA(112mg,0.87mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物148(25mg,14％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.99min。
LC-MS(ESI)：m/z＝623.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.34(s,1H),8.18-8.19(m,1H),8.14-8.15(m,1H),8.10(d,1H),7.97-7.98(m,1H),7.82(d,1H),7.74-7.76(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.75-3.78(m,1H),3.71-3.74(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H),1.08-1.12(m,2H),0.97-1.04(m,2H)。
化合物149：((1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000951
第一步：4-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(149A)
Benzyl4-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物7c(18g,47.6mmol)加入DMF(300mL)溶剂中，冰浴下缓慢加入NaH(60％in oil,2.86g,71.4mmol)，搅拌1小时后，然后加入氟碘甲烷(9.14g,57.12mmol)，继续室温搅拌2小时。将反应液倒入(400mL)水中淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，有机相浓缩，通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:2)得到149A(5.7g,29％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝411.2[M+H] +。
第二步：(R/S)-4-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(149B)
Benzyl(R/S)-4-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将化合物149A(1.7g,4.14mmol)通过手性HPLC(色谱柱：AD-H柱,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A for正己烷(0.1％DEA)and B for乙醇；梯度：B 40％；流速：1mL/min；柱压：100bar；柱温：35℃；吸收波长：220nm；循环时间：～40min)拆分纯化分离得到149B(保留时间：23.331min,600mg,1.46mmol)和149C(保留时间：25.623min,500mg,1.22mmol)。
第三步：(R/S)-1-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(149D)
(R/S)-1-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物149B(600mg,1.46mmol)加入甲醇(50mL)中，然后加入钯碳(0.2g)，用氢气球置换保护，25℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩后得无色粘稠状液体149D(300mg,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝277.1[M+H] +。
第四步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物149D(100mg,0.36mmol)中依次加入DMF(8mL)、化合物117F(124mg,0.36mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(139mg,1.08mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物149(25mg,12％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF 溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.06min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.47(s,1H),8.79-8.81(m,1H),8.24(d,1H),8.17-8.18(m,1H),8.13-8.14(m,1H),7.80(d,1H),7.61-7.63(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.30-7.33(m,1H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),5.24(s,1H),5.01-5.05(m,0.5H),4.85-4.87(m,0.5H),3.71-3.72(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.57-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.00-2.06(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.14-1.21(m,1H)。
化合物150：((1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000952
第一步：(S/R)-1-((2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(150A)
(S/R)-1-((2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物149C(600mg,1.46mmol)加入甲醇(50mL)中，然后加入钯碳(0.2g)，用氢气球置换保护，25℃搅拌1小时。过滤，滤液浓缩后得无色粘稠状液体150A(300mg,74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝277.1[M+H] +。
第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物150)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-(fluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物150A(100mg,0.36mmol)中依次加入DMF(8mL)、化合物117F(124mg,0.36mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(139mg,1.08mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物150(25mg,12％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.56min。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.47(s,1H),8.79-8.81(m,1H),8.24(d,1H),8.17-8.18(m,1H),8.13-8.14(m,1H),7.80(d,1H),7.61-7.63(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.30-7.33(m,1H),6.79(s,1H),6.66(s,1H),5.24(s,1H),5.01-5.05(m,0.5H),4.85-4.87(m,0.5H),3.71-3.72(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.57-2.60(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.32-2.35(m,1H),2.00-2.06(m,1H),1.62-1.72(m,1H),1.14-1.21(m,1H)。
实施例151：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000953
第一步：4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(151A)
ethyl 4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(375mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到151A(200mg,68％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝391.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(151B)
4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物151A(150mg,0.38mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(77mg,1.92mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体151B(130mg,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-(oxetan-3-基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物151)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物151B(130mg,0.36mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(105mg,0.36 mmol)、HATU(205mg,0.54mmol)、DIPEA(139mg,1.08mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物151(40mg,17％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.19min。
LC-MS(ESI)：m/z＝639.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.56(t,1H),8.48(s,1H),8.18-8.19(m,1H),8.13-8.16(m,3H),7.85(d,1H),7.76-7.79(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.57-5.64(m,1H),5.32(s,1H),4.93-4.99(m,4H),3.72-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例152：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000954
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(152A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71c(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到152A(150mg,57％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(152B)
4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物152A(150mg,0.43mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(86mg,2.16mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体152B(130mg,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物152)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物152B(130mg,0.41mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(119mg,0.41mmol)、HATU(233mg,0.62mmol)、DIPEA(159mg,1.23mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物152(45mg,18％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.43min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(d,1H),8.56(t,1H),8.22-8.23(m,1H),8.17-8.19(m,1H),8.07-8.08(m,1H),7.98(d,1H),7.66-7.68(m,1H),7.49-7.51(m,3H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),6.49(d,1H),5.32(s,1H),3.90(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例153：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000955
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(153A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到153A(150mg,57％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(153B)
4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物153A(150mg,0.43mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(86mg,2.16mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体153B(120mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物153)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物153B(130mg,0.41mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(119mg,0.41mmol)、HATU(233mg,0.62mmol)、DIPEA(159mg,1.23mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物153(40mg,16％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.86min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.56(t,1H),8.22-8.23(m,1H),8.20-8.21(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.97-8.00(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.77(d,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),6.82(d,1H),5.32(s,1H),3.91(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例154：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000956
第一步：4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(154A)
ethyl 4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(333mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到154A(80mg,29％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝363.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(154B)
4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物154A(130mg,0.36mmol)中依次加入无水甲醇(7mL)，NaOH(72mg,1.80mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体154B(100mg,83％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物154)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物154B(99mg,0.29mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(85mg,0.29mmol)、HATU(165mg,0.44mmol)、DIPEA(112mg,0.87mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物154(30mg,17％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.02min。
LC-MS(ESI)：m/z＝611.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.83(m,1H),8.56(t,1H),8.20-8.21(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.85-7.88(m,2H),7.65(s,1H),7.53-7.55(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.81(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.41(s,3H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例155：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000957
第一步：4-(5-(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(155A)
ethyl 4-(5-(1-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(333mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌3h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到155A(70mg,21％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H] +。
第二步：4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(155B)
4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物155A(70mg,0.16mmol)中依次加入无水甲醇(7mL)，NaOH(31mg,0.80mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加6N盐酸调节pH＝1～2，搅拌半小时，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体155B(50mg,98％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物155)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物155B(130mg,0.41mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(119mg,0.41mmol)、HATU(233mg,0.62mmol)、DIPEA(159mg,1.23mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物155(40mg,16％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.78min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.83(m,1H),8.56(t,1H),8.20-8.21(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.91-7.92(m,1H),7.85-7.88(m,2H),7.59-7.62(m,1H),7.50-7.52(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.34-7.36 (m,1H),5.40(s,1H),3.73-3.74(m,2H),3.53-3.54(m,2H),2.60-2.62(m,1H),2.49-2.50(m,2H),2.43-2.47(m,1H),2.42(s,3H)。
实施例156：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000958
第一步：4-(5-(1-(叔丁氧羰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(156A)
ethyl 4-(5-(1-(tert-butoxycarbonyl)-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(322mg,1.00mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌3h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到156A(130mg,38％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝463.2[M+H] +。
第二步：4-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(156B)
4-(5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物156A(130mg,0.28mmol)中依次加入无水甲醇(7mL)，NaOH(56mg,1.40mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加6N盐酸调节pH＝1～2，搅拌半小时，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体156B(85mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物156)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物156B(140mg,0.42mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(123mg,0.29mmol)、HATU(239mg,0.63mmol)、DIPEA(163mg,1.26mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物156(45mg,17％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF 溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.93min。
LC-MS(ESI)：m/z＝611.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.33(s,1H),8.81-8.82(m,1H),8.56(t,1H),8.20-8.21(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.87(d,1H),7.76-7.77(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.44(m,3H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.51-3.52(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.38(m,1H),2.23(s,6H)。
实施例157：(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮
(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000959
第一步：4-(5-(1-氨基-2-(羟基氨基)乙烯基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(157b)
ethyl 4-(5-(1-amino-2-(hydroxyamino)vinyl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物157A(100mg,0.34mmol)加入无水乙醇(5mL)溶剂中，然后加入盐酸羟胺(47mg,0.69mmol)和DIPEA(132mg,1.02mmol)，升温至78℃搅拌4h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:1)得到157B(90mg,78％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝341.1[M+H] +。
第二步：4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸乙酯(157C)
ethyl 4-(5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物157B(90mg,0.26mmol)加入二氧六环(5mL)溶剂中，然后加入CDI(64mg,0.40mmol)和DBU(109mg,0.72mmol)升温至100℃搅拌4h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到157C(70mg,76％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝353.1[M+H] +。
第三步：4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酸(157D)
4-(5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物157C(70mg,0.20mmol)中依次加入无水甲醇(5mL)，NaOH(40mg,1.00mmol,2mL) 水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝5～6，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体157D(60mg,92％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝325.1[M+H] +。
第四步：(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)-1,2,4-恶二唑-5(4H)-酮
(R/S)-3-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
室温下，向化合物157D(130mg,0.40mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(118mg,0.40mmol)、HATU(228mg,0.60mmol)、DIPEA(155mg,1.20mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物157(45mg,19％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.58min。
LC-MS(ESI)：m/z＝601.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.84(m,1H),8.55(t,1H),8.27-8.28(m,1H),8.22-8.23(m,1H),8.18-8.19(m,1H),7.96-8.03(m,2H),7.48-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例158：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000960
第一步：4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(158A)
ethyl 4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(400mg,1.15mmol)和4-甲基-1H-咪唑(189mg,2.30mmol)加入DMSO(5mL)溶剂中，然后加入N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(202mg,2.30mmol)，碘化亚铜(44mg,0.23mmol)，三乙胺(348mg,3.45mmol)，氮气保护，升温至120℃搅拌6h。待反应冷至室温，加水稀释后用EA 萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到158A(130mg,33％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(158B)
4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物158A(130mg,0.37mmol)中依次加入无水甲醇(7mL)，NaOH(60mg,1.49mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌4h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加6N盐酸调节pH＝1～2，搅拌半小时，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体158B(100mg,85％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物158)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物158B(100mg,0.29mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(85mg,0.29mmol)、HATU(165mg,0.44mmol)、DIPEA(112mg,0.87mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(30mL)水中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物158(25mg,14％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.43min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.84(m,1H),8.56(t,1H),8.20-8.21(m,2H),8.16-8.17(m,2H),7.980(d,1H),7.75-7.78(m,1H),7.53-7.546(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.71-3.73(m,2H),3.50-3.51(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.47-2.49(m,2H),2.33-2.37(m,1H),2.19(s,3H)。
实施例159：(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000961
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(159A)
ethyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物71C(260mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到159A(220mg,84％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝349.1[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(159B)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物159A(220mg,0.63mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(126mg,3.15mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液得到中间体159B粗品(300mg)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：((4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮
(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
室温下，向化合物159B(200mg,0.63mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体2(162mg,0.63mmol)、HATU(359mg,0.95mmol)、DIPEA(244mg,1.89mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物159(150mg,42％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.97min。
LC-MS(ESI)：m/z＝561.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.82-8.83(m,1H),8.21-8.22(m,1H),8.16-8.18(m,1H),8.02(d,1H),7.94(d,1H),7.74(s,1H),7.62-7.65(m,1H),7.48-7.50(m,2H),7.34-7.38(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.13(d,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.73(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.55-2.58(m,1H),2.42-2.48(m,2H),2.31-2.34(m,1H)。
实施例160：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)-l3-甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)-l3-methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000962
第一步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(160A)
ethyl 4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物107B(250mg,0.75mmol)加入二氧六环(10mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H吡唑(312mg,1.50mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌7h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到160A(220mg,88％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H] +。
第二步：4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(160B)
4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物160A(220mg,0.66mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(132mg,3.29mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌10h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液，然后加少量的水(2mL)搅拌后过滤，滤饼干燥后得到中间体160B(200mg,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝321.1[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)-l3-甲基)哌嗪-1-基)(4-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)-l3-methyl)piperazin-1-yl)(4-(6-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物160B(120mg,0.38mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(110mg,0.38mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(147mg,1.14mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物160(50mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.32min。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.19(s,1H),8.84-8.86(m,1H),8.56(t,1H),8.23-8.24(m,1H),8.19(d,1H),8.18(d,1H),8.09(d,1H),7.96(s,1H),7.69-7.72(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.32-7.35(m,1H),5.34(s,1H),3.90(s,3H),3.72-3.73(m,2H),3.53-3.54(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.48-2.50(m,2H),2.36-2.39(m,1H)。
实施例161：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000963
第一步：4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(161A)
4-(5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物71C(250mg,0.75mmol)加入二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，然后加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1-(三氟甲基)-1H吡唑(197mg,0.75mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌5h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到161A(130mg,46％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝375.1[M+H] +。
第二步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物161)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物161A(130mg,0.35mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(102mg,0.35mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(147mg,1.14mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物161(70mg,31％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.75min。
LC-MS(ESI)：m/z＝651.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.09(s,1H),8.82-8.83(m,1H),8.60(s,1H),8.56(t,1H),8.32(s,1H),8.16-8.21(m,2H),7.87-7.93(m,2H),7.49-7.51(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.32-7.36(m,1H),5.36(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.52-3.53(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.40-2.45(m,2H),2.33-2.38(m,1H)。
实施例162：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000964
第一步：：4-(5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(162A)
4-(5-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
将化合物72A(250mg,0.75mmol)加入二氧六环(20mL)和水(3mL)的混合溶剂中，然后加5-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(197mg,1.13mmol)，碳酸钾(207mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl 2(58mg,0.08mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌5h。待反应冷至室温，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝5:1)得到162A(130mg,52％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H] +。
第二步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物162)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
室温下，向化合物162A(130mg,0.39mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体7(114mg,0.39mmol)、HATU(217mg,0.57mmol)、DIPEA(147mg,1.14mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物162(40mg,17％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.86min。
LC-MS(ESI)：m/z＝611.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84-8.86(m,1H),8.56(t,1H),8.23-8.24(m,1H),8.18-8.20(m,1H),8.12-8.13(m,1H),8.08(d,1H),7.81(s,1H),7.66-7.69(m,1H),7.49-7.51(m,2H),7.38-7.41(m,2H),7.32-7.35(m,1H),5.34(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.70(s,3H),3.53-3.54(m,2H),2.68(s,3H),2.59-2.62(m,1H),2.48-2.50(m,2H),2.37-2.39(m,1H)。
实施例163：3,3,3-叔丁基-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[5-(二氟甲基)四唑-2-基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4-吡啶基]-1,3-苯并恶唑-5-基]-2-(间苯三甲基)丙酰胺
3,3,3-tideuterio-N-[2-[2-[4-[(R/S)-[5-(difluoromethyl)tetrazol-2-yl]-phenyl-methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]-2-(trideuteriomethyl)propanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000965
以化合物109F和138H为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物163。
LC-MS(ESI)：m/z＝607.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74-8.72(m,1H),8.36(m,1H),8.11(m,1H),8.03(s,1H),7.56-7.51(m,4H),7.43-7.36(m,4H),7.08-6.76(m,1H),5.67-5.65(m,1H),4.81-4.77(m,2H),3.98-3.95(m,1H),3.17-3.04(m,1H),2.95-2.79(m,1H),2.53(s,1H),1.58-1.44(m,2H),1.31-1.17(m,2H)。
实施例164：(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(二氟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-碳酰)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000966
第一步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(二氟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-碳酰)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物108B(60mg,0.17mmol)，DMF(5mL)，HATU(77.5mg,0.20mmol)，DIPEA(33mg,0.25mmol)，138H(61mg,0.21mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物164(40mg,37％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.33min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76-8.74(m,1H),8.41(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.16-8.14(m,2H),7.59(s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.36(m,3H),7.08-6.76(m,1H),5.68-5.65(m,1H),4.80-4.76(m,1H),3.98-3.95(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.95-2.82(m,2H),1.73(s,3H),1.67(s,3H),1.62-1.20(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝619.2[M+H] +。
实施例165：(R/S)-(4-((2-二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑)-4-基)苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzofuran-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000967
以145D和中间体7为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物165。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.60-8.59(m,1H),8.05(s,1H),7.78-7.70(m,4H),7.63-7.62(m,2H),7.55-7.46(m,4H),7.40-7.31(m,3H),5.17(s,1H),3.97(s,3H),3.92-3.91(m,2H),3.76-3.75(m,2H),2.77-2.48(m,4H),
LC-MS(ESI)：m/z＝596.2[M+H] +。
实施例166：(R/S)-(4-((5-(二氟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000968
以126B和138H为原料，按照化合物85的合成步骤得到化合物166。
LC-MS(ESI)：m/z＝596.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.77(t,J＝5.3Hz,1H),8.44(s,1H),8.23(s,1H),8.16–8.11(m,1H),7.86(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.61–7.47(m,3H),7.47–7.28(m,4H),7.11–6.74(m,1H),5.66(d,J＝11.0Hz,1H),4.79(d,J＝12.8Hz,1H),4.11–4.00(m,1H),3.81(s,3H),3.14–2.85(m,3H),1.65–1.10(m,4H)。
实施例167：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000969
以126B和120B为原料，按照化合物85的合成步骤得到化合物167。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.77(t,J＝4.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.15–8.11(m,1H),8.08(s,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.45(m,3H),7.44-7.26(m,4H),5.52(d,J＝10.7Hz,1H),4.77(s,1H),4.01(d,J＝13.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.16-3.04(m,1H),2.95–2.74(m,2H),2.53(d,J＝19.5Hz,3H),1.63–1.28(m,4H)。
实施例168和169：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000970
第一步：4-(氰基(苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(168B)
tert-butyl 4-(cyano(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
N 2保护下将苯乙腈(3.0g,25.6mmol)溶于THF(40mL)中，降温至-20℃，滴入LiHMDS(50ml,1mol/L)，滴毕，保持-20℃搅拌1小时，分批加入N-Boc哌啶酮(5.5g,27.5mmol)，加毕，自然升至室温搅拌反应1小时，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)后得到化合物168B(2.5g,30.9％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝317.2[M+H] +。
第二步：4-羟基-4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(168C)
tert-butyl 4-hydroxy-4-(phenyl(2H-tetrazol-5-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将168B(1.0g,3.16mmol)和三乙胺盐酸盐(0.8g,6mmol)加入甲苯(20ml)中，分批加入NaN 3(0.39g,6mmol)。加毕，升温至100℃搅拌反应过夜，20小时后，停止加热，自然凉至室温后， 浓缩掉大部分甲苯，残余物加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得168C(0.7g,63.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.2[M+H] +。
第三步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(168D)
tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate
室温下将168C(600mg,1.67mmol)溶于水(10mL)和乙腈(10ml)中，冰水浴冷却下分批加入氢氧化钾(560mg,10mmol)，加毕，滴入溴二氟甲基磷酸二乙酯(567mg,2.0mmol)，搅拌反应1小时后，将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后后柱层析(PE:EA＝5:1)，得168D(320mg,48.8％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝410.2[M+H] +。
第四步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(168E)
tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methylene)piperidine-1-carboxylate
室温将168D(270mg,0.66mmol)加入吡啶(2ml)中，冰水浴冷却，缓慢滴入SOCl 2(0.3ml)，搅拌1小时后，将反应缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得168E(220mg,84.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝392.2[M+H] +。
第五步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(168F)
tert-butyl 4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
将168E(200mg,0.52mmol)加入甲醇(2ml)中，加入催化量10％钯碳催化剂，氢气置换3次后，保持在氢气气氛下搅拌反应16小时，将反应液垫少量硅藻土过滤，滤液浓缩得168F(180mg,80％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝394.2[M+H] +。
第六步：4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶
(168G)4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine
将168F(160mg,0.40mmol)加入乙酸乙酯(2ml)中，滴入6mol/L的HCl/二氧六环(2ml)，室温搅拌2小时后，浓缩至干得得化合物168G的盐酸盐，直接用于下一步反应(100mg,80.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝294.2[M+H] +。
第七步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物168)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺(化合物169)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl) pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
将168G(100mg,0.34mmol)和117F(116mg,0.34mmol)加入二氯甲烷(2ml)中，滴入DIEA(72mg,0.6mmol)，分批加入HATU(152mg,0.4mmol)，室温搅拌2小时后，将反应倒入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝5:1)，得(100mg,47.7％)。通过手性HPLC(仪器名称：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；流动相：A for CO 2 and B for异丙醇；梯度：B 40％；流速：60mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长：220nm；循环时间：～17min)纯化分离得到化合物168(32mg)和化合物169(30mg)。化合物168保留时间：2.098min，化合物169保留时间：4.692min。化合物168和169单一构型化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.69-8.36(m,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.48-7.23(m,5H),4.88-4.86(m,1H),4.54-4.44(m,1H),4.36(s,1H),3.69(s,1H),3.10–3.02(m,1H),2.87-2.77(s,1H),2.11-2.08(m,1H),1.67-1.61(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.33-1.15(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝617.2[M+H] +。
实施例170和实施例171：(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物170)和
(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物171)
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone(化合物170)和
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone(化合物171)
Figure PCTCN2020110764-appb-000971
第一步：4-溴-1-(二氟甲基)-1H咪唑(170B)
4-bromo-1-(difluoromethyl)-1H-imidazole
和5-溴-1-(二氟甲基)-1H咪唑(171B)
5-bromo-1-(difluoromethyl)-1H-imidazole
将化合物5-溴-1H-咪唑(3000mg,20.4mmol)加入DMF(50mL)溶剂中，然后加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(9302mg,61.2mmol)和碳酸钾(8448mg,61.2mmol)，升温至130℃搅拌5h。待反应冷至室温，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物170B和171B的混 合物(1300mg,84％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝196.9[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(170C)
ethyl 4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
和4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(171C)
ethyl 4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
将化合物170B和171B的混合物(500mg,2.54mmol)加入二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中，然后加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂醇-2-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(1501mg,3.81mmol)，碳酸钾(701mg,5.08mmol)，Pd(dppf)Cl 2(91mg,0.13mmol)，氮气保护，升温至100℃搅拌5h。待反应冷至室温，过滤，滤液浓缩后通过硅胶柱层析分离提纯(PE:EA＝1:4)得到170C和171C的混合物(200mg,21％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(170D)
4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
和4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(171D)
4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
向化合物170C和171C的混合物(200mg,0.52mmol)中依次加入无水甲醇(10mL)，NaOH(83mg,2.08mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌3h。TLC或者LCMS监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3～4，减压浓缩除去溶液得到粗品，用少量水洗后，固体烘干后得中间体170D和171D的混合物(130mg,70％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝357.1[M+H] +。
第四步：(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物170)
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
和(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物171)
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)methanone
室温下，向化合物170D和171D的混合物(130mg,0.37mmol)中依次加入DMF(8mL)、中间体(109mg,0.37mmol)、HATU(211mg,0.56mmol)、DIPEA(143mg,1.11mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物170(110mg)和化合物171(25mg)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱： SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：化合物170 10.04min，化合物171 11.85min。
化合物170
LC-MS(ESI)：m/z＝633.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83-8.85(m,1H),8.56(t,1H),8.50(s,1H),8.24-8.25(m,1H),8.18-8.20(m,1H),8.01-8.02(m,2H),7.86(t,1H),7.63-7.66(m,1H),7.53-7.51(m,2H),7.39-7.43(m,3H),7.33-7.37(m,1H),5.44(s,1H),3.75-3.76(m,2H),3.56-3.57(m,2H),2.66-2.69(m,1H),2.56-2.59(m,2H),2.44-2.46(m,1H)。
化合物171
LC-MS(ESI)：m/z＝633.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81-8.82(m,1H),8.55(t,1H),8.32-8.33(m,1H),8.25-8.26(m,2H),8.20-8.21(m,1H),8.16-8.17(m,1H),8.04-8.06(m,1H),7.89(t,1H),7.86-7.87(m,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.31-7.35(m,1H),5.32(s,1H),3.72-3.73(m,2H),3.49-3.50(m,2H),2.55-2.58(m,1H),2.42-2.48(m,2H),2.33-2.37(m,1H)。
实施例172：(R/S)-(4-((5-二氟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000972
以105B和138H为原料，按照化合物138的合成方法，得到化合物172。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.58-8.57(m,1H),7.75-7.70(m,4H),7.63-7.62(m,2H),7.50-7.46(m,4H),7.38-7.31(m,3H),5.21(s,1H),3.99(s,3H),3.92-3.91(m,2H),3.76-3.75(m,2H),2.77-2.48(m,4H),
LC-MS(ESI)：m/z＝597.2[M+H] +。
实施例173：N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯唑[d]恶唑-2-基)吡啶)哌啶-4-基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-N-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000973
第一步：4-(1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺)哌啶-1-甲酸叔丁酯(173A)
tert-buty-(1-methyl-N-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate
在单口瓶中，依次加入1-甲基吡唑-3-甲酸(0.13g,1mmol)，甲苯(15mL)，冰浴下滴加氯化亚砜(2mL)，滴加完毕后反应在100℃下搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩除去多余的氯化亚砜得到1-甲基吡唑-3-甲酰氯。将118A(0.3g,1.1mmol)溶于干燥二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(150mg,1.5mmol)，冰浴下滴加上述制备的酰氯，滴完搅拌反应2小时，LCMS监测反应完全后，反应液依次用蒸馏水(100mL×2)，饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压浓缩并经过柱层析分离(洗脱剂:EA/PE＝1/4)得到目标化合物173A(0.29g,69.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝385.1[M+H] +。
第二步：1-甲基-N-苯基-N-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(173B)
1-methyl-N-phenyl-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
向单口瓶中依次加入化合物173A(90mg,0.23mmol)二氯甲烷(5mL)，三氟乙酸(2mL)，反应在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂:DCM/MeOH＝1/60)得到化合物173B(60mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝285.3[M+H] +。
第三步：N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺)苯唑[d]恶唑-2-基)吡啶)哌啶-4-基)-1-甲基-N-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物173)
N-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-N-phenyl-1H-pyrazole-3-carboxamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物117F(72mg,0.21mmol)，DMF(5mL)，HATU(96mg,0.25mmol)，DIPEA(58mg,0.45mmol)，173B(60mg,0.21mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物173(30mg,23.4％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.05min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73-8.72(m,1H),8.25(s,1H),8.11-8.09(m,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),7.55-7.47(m,2H),7.36-7.35(m,3H),7.13-7.11(m,2H),7.02(s,1H),5.50(s,1H),5.14-5.08(m,1H), 4.90-4.73(m,2H),3.96-3.93(m,1H),3.78(s,3H),3.39-3.32(m,3H),3.02-2.97(m,1H),2.51(s,2H),2.12-2.08(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.65-1.55(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝608.3[M+H] +。
实施例174：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(异恶唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000974
第一步：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异恶唑(174B)
4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoxazole
化合物174A(3.5g,23.65mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入硼酸三异丙酯(13.4g,70.95mmol)，-78℃下氮气保护，滴加正丁基锂(11.5ml,2.5M,28.38mmol)，室温下过夜反应后，加入盐酸(28.5mL,1N,28.38mmol)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，将得到的粗品溶于四氢呋喃(100mL)，加入频哪醇(8.3g,70.95mmol)，室温下过夜反应，干燥浓缩后用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝10％～20％)得到174B(600mg,13％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝196.0[M+H] +。
第二步：4-(5-(异恶唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(174C)
ethyl 4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
室温下，将化合物174B(600mg,3.1mmol)溶于二氧六环(50mL)中，依次加入4-(5-溴苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸乙酯(1.0g,2.9mmol)，碳酸钾(0.6g,4.4mmol)，水(5mL)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100mg)，氮气保护，80℃搅拌2小时，过滤后减压浓缩，用硅胶柱层析分离提纯(EA:PE＝10％～20％)得到174C(500mg,51％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝336.1[M+H] +。
第三步：4-(5-(异恶唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸(174D)
4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下，将化合物174C(500mg,1.5mmol)溶于甲醇(20mL)中，并将氢氧化锂(500mg)溶于20mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节 pH＝6～7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到174D(400mg,87％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H] +。
第四步：(R/S)-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(4-(5-(异恶唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(化合物174)
(R/S)-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazin-1-yl)(4-(5-(isoxazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)methanone
向化合物174D(350mg,1.14mmol)中依次加入DMF(20mL)，中间体7(376mg,1.14mmol)，HATU(570mg,1.5mmol)和DIEA(387mg,3.0mmol)，室温下搅拌5h。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗2次，干燥浓缩有机相，得到粗品化合物，制备得到化合物174(10mg,1.5％)。制备分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XBridge@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液；制备色谱条件：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.5％氨水)；梯度洗脱，流动相A含量从45％-75％；流量15ml/min；洗脱时间20min，出峰时间约为14min。
LC-MS(ESI)：m/z＝584.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.78–8.69(m,2H),8.61(s,1H),8.44(s,1H),8.17–8.07(m,1H),7.91(s,1H),7.77–7.48(m,5H),7.41–7.31(m,3H),5.19(s,1H),4.02–3.65(m,4H),2.86–2.44(m,4H)。
实施例175：N-(2-(2-(3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
N-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000975
中间体4(53mg,0.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(75mg,0.2mmol)，DIPEA(68mg,0.525mmol)后加入化合物17C(60mg,0.16mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物33(40mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.80-8.77(t,1H),8.43(s,1H),8.30-8.00(m,3H),7.68-7.66(d,1H),7.69-7.67(d,1H),7.63-7.60(m,2H),7.39-7.28(m,3H),5.22-5.21(d,1H),4.77-4.75(m,1H),4.64-4.62(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.80-2.46(m,4H),2.17-2.09(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.83-1.77(m,1H),1.01-0.97(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝626.3[M+H] +。
实施例176：1-(2-(2-(3-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)吡咯烷-2-酮-1-酮
1-(2-(2-(3-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)pyrrolidin-2-one
Figure PCTCN2020110764-appb-000976
中间体5(53mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(75mg,0.2mmol)，DIPEA(68mg,0.525mmol)后加入化合物17C(60mg,0.16mmol)，加完控温0℃搅拌1小时后加入冰水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(DCM:MeOH＝15:1)得到化合物34(20mg,20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.74(s,1H),8.54(s,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.70-7.63(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.38-7.30(m,3H),6.13-6.11(d,1H),4.83(s,1H),4.74(s,1H),4.00-3.96(t,2H),3.39(s,1H),2.70-2.66(m,4H),2.51-2.48(m,1H),2.28-2.21(m,2H),2.14-2.12(m,2H),2.00-1.98(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝626.3[M+H] +。
实施例177：(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)乙酰胺(化合物177)
(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-2-yl)acetamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000977
第一步：5-溴嘧啶-2-胺(177B)
5-bromopyrimidin-2-amine
将胺甲醇溶液(4mol/L,25mL)加入到已知化合物177A(2.5g,12.9mmol)中，封管加热至100℃搅拌4h。减压浓缩后得到177B(2.1g,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝174.0[M+H] +。
第二步：N-(5-溴嘧啶-2-基)乙酰胺(177C)
N-(5-bromopyrimidin-2-yl)acetamide
将177B(2.1g,12mmol)溶于冰醋酸(21mL)中，再加入醋酸酐(3.7g,60mmol)，100℃搅拌5小时。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析(PE:EA＝3:1)得到177C(1.7g,65％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝216.0[M+H] +。
第三步：4-(2-乙酰氨基嘧啶-5-基)吡啶酸叔丁酯(177D)
4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl)picolinate
将177C(400mg,1.85mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，再加入(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)吡啶酸叔丁酯)(621.2mg,2.0mmol)，pd(dppf)Cl 2(271mg,0.37mmol)，碳酸钠(588mg,5.55mmol)和2滴水。氮气保护，升温至80℃搅拌7h。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(PE:EA＝2:1)得到化合物177D(356mg,61.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝315.2[M+H] +。
第四步：4-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶酸(177E)
4-(2-aminopyrimidin-5-yl)picolinic acid
将177D(250mg,0.79mmol)加入到盐酸/1,4-二氧六环(8mL)溶液中，室温搅拌过夜。减压浓缩后得到177E(200mg,99％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝217.0[M+H] +。
第五步：4-(2-乙酰氨基嘧啶-5-基)吡啶酸(177F)
4-(2-acetamidopyrimidin-5-yl)picolinic acid
将177E(200mg,0.9mmol)溶于冰醋酸(4mL)中，再加入醋酸酐(283mg,5mmol)，100℃搅拌5小时。加水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用饱和碳酸氢钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，柱层析分离纯化(PE:EA＝1:2)得到177F(200mg,85％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝259.0[M+H] +。
第六步：(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)嘧啶-2-基)乙酰胺(化合物177)
(R/S)-N-(5-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)pyrimidin-2-yl)acetamide
177F(30mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，降温0℃后加入HATU(46mg,0.12mmol)，DIPEA(50mg,0.36mmol)后加入中间体7(41mg,0.15mmol)，加完室温搅拌2小时后，加水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后制备分离得到化合物177(40mg,40％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A： 乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：15.08min。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(d,2H),8.65(d,1H),8.30-8.01(t,1H),7.91(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.38-7.31(m,3H),5.18(m,1H),3.83(s,2H),3.55-3.53(m,2H),2.70-2.68(m,1H),2.58-5.56(m,2H),2.43-2.41(m,1H),2.30(s,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝535.2[M+H] +。
实施例178：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000978
第一步：(R/S)-苄基4-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-甲酸(178C)
(R/S)-benzyl4-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
氘代碘甲烷(5g,34mmol)和4-(苯基(2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯(化合物7c)(9g,22.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸钾(6g,45mmol)，加完室温搅拌16小时后加入水(200mL)淬灭反应，EA萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后(EA:PE＝1:2)柱层析分离(洗脱剂:PE/EA＝30％-50％)得到化合物178A(3.3g)和178B(3.5g)。化合物178A通过手性HPLC拆分得化合物178C(1.3g)和化合物179C(1.1g)，纯化条件如下：
(仪器名称：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm流动相：A for CO 2 and B for乙醇，梯度：B 30％；流速：70mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波长：220nm；循环时间：～4.5min)。化合物178C保留时间：5.625min；化合物179C保留时间：6.044min。
化合物178C：LC-MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H] +。
化合物179C：LC-MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H] +。
化合物178B通过手性HPLC拆分得化合物180C(1.3g)和化合物181C(1.2g)，纯化条件如下：
(仪器名称：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-1)；色谱柱：Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm流动相：A for CO 2 and B for甲醇，梯度：B 40％；流速：60mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃；吸收波 长：220nm；循环时间：～6.3min)。化合物180C保留时间：1.415min；化合物181C保留时间：1.709min。
化合物180C：LC-MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H] +。
化合物181C：LC-MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H] +。
第二步：(R/S)-1-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(178D)
(R/S)-1-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物178C(1.3g,3.29mmol)和Pd/C(260mg)加入甲醇(10mL)中，氢气置换下室温反应2小时，过滤，滤液减压浓缩后得到178D(835mg,98％)。
第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物178)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
117F(200mg,0.59mmol)和178D(184mg,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(336mg,0.0.88mmol)，DIPEA(228mg,1.77mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物178(100mg,29％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76-8.73(m,1H),8.25-8.24(m,1H),8.15–8.10(m,2H),7.62(d,1H),7.58–7.48(m,3H),7.35–7.24(m,3H),5.01(s,1H),4.95-4.91(m,1H),4.79-4.75(m,1H),3.83-3.81(m,2H),3.56(t,2H),2.72–2.60(m,1H),2.61–2.46(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.03–1.96(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.32-1.13(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝585.2[M+H] +。
实施例179：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000979
第一步：(S/R)-1-(((2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(179D)
(S/R)-1-((2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物179C(1.1g,2.78mmol)和Pd/C(260mg)加入甲醇(10mL)中，氢气置换下室温反应2小时，过滤，滤液减压浓缩后得到179D(691mg,95％)。
第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-氘代甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物179)。
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-Deuteratedmethyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
117F(200mg,0.59mmol)和179D(184mg,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(336mg,0.88mmol)，DIPEA(228mg,1.77mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物162(100mg,29％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79–8.74(m,1H),8.27(s,1H),8.17-8.15(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.55–7.48(m,2H),7.37–7.25(m,3H),5.01(s,1H),4.94-4.92(m,1H),4.78–4.74(m,1H),3.84-3.82(m,2H),3.56(t,2H),2.70–2.61(m,1H),2.60–2.48(m,2H),2.47–2.36(m,1H),2.05–1.98(m,1H),1.83-1.73(m,1H),1.25–1.11(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝585.2[M+H] +。
实施例180：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000980
第一步：(R/S)-1-(((1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(180D)
(R/S)-1-((1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物180C(1.3g,3.29mmol)和Pd/C(260mg)加入甲醇(10mL)中，氢气置换下室温反应2小时，过滤，滤液减压浓缩后得到180D(800mg,93％)。
第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物180)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
117F(200mg,0.59mmol)和180D(184mg,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(336mg,0.0.88mmol)，DIPEA(228mg,1.77mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物180(110mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.23(d,1H),8.18-8.16(m,1H),8.14-8.13(m,1H),7.79(d,1H),7.62(dd,1H),7.48–7.46(m,2H),7.44–7.32(m,3H),5.40(s,1H),5.06-4.85(m,1H),3.72-3.70(m,2H),3.50-3.48(m,2H),2.69–2.58(m,1H),2.50-2.48(m,2H),2.41–2.33(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.23-1.13(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝585.2[M+H] +。
实施例181：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000981
第一步：(S/R)-1-(((1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(181D)
(S/R)-1-((1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物181C(1.2g,3.04mmol)和Pd/C(260mg)加入甲醇(10mL)中，氢气置换下室温反应2小时，过滤，滤液减压浓缩后得到181D(757mg,95％)。
第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-氘代甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物181)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(1-Deuteratedmethyl-1H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
117F(200mg,0.59mmol)和181D(184mg,0.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入HATU(336mg,0.0.88mmol)，DIPEA(228mg,1.77mmol)，加完室温搅拌1小时后加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(洗脱剂:MeOH/DCM＝1/20)得到化合物181(110mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.24(d,1H),8.18-8.16(m,1H),8.14-8.13(m,1H),7.79(d,1H),7.63(dd,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.33(m,3H),5.40(s,1H),5.06-4.85(m,1H),3.73-.731(m,2H),3.49(d,2H),2.69–2.59(m,1H),2.51-2.49(m,2H),2.43–2.34(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.21-1.13(m,1H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝585.2[M+H] +。
实施例182：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2 -yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000982
以化合物152B和120B为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物182。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79-8.76(m,1H),8.44(s,1H),8.15-8.13(m,1H),7.89(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.70-7.69(m,1H),7.55-7.50(m,3H),7.40-7.34(m,3H),6.48-6.47(m,1H),5.54-5.51(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.05-4.00(m,3H),3.13-3.09(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.60-1.23(m,5H)。
实施例183：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000983
以化合物153B和120B为原料，按照化合物1的合成方法，得到化合物183。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76-8.74(m,1H),8.42(s,1H),8.24-8.23(m,1H),8.16-8.14(m,1H),8.10-8.07(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.48(m,3H),7.40-7.33(m,3H),6.67-6.66(m,1H),5.54-5.51(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.10(s,3H),3.15-3.11(m,1H),2.90-2.82(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.56-1.23(m,5H)。
实施例184：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000984
第一步：4-(5-((叔丁氧羰基)氨基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶甲酸(184A)
4-(5-((tert-butoxycarbonyl)amino)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下将中间体3(2.0g,5.4mmol)加入到甲醇(20mL)中，然后加入氢氧化钠(432mg,10.8 mmol)，室温搅拌30min。加入2M稀盐酸调pH至5-6，减压浓缩除去甲醇，加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得化合物184A，(1.8g,收率94.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝356.2[M+H] +。
第二步：(R/S)-(4-(5-氨基苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(184B)
(R/S)-(4-(5-aminobenzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
室温下将化合物184A(1.8g,5.1mmol)加入到DCM(20mL)中，然后加入120B(1.3g,5.1mmol)，然后依次加入DIPEA(1.9g,15.3mmol)和HATU(2.3g,6.1mmol)，室温搅拌30min。加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后加入DCM(20mL)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2h。浓缩后加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8-9，加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝40:1至10:1)，得化合物184B，(1.2g,收率48％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝495.2[M+H] +。
第三步：(1R,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺(化合物184)
(1R,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
室温下将化合物184B(0.2g,0.4mmol)加入到DCM(10mL)中，然后加入(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸(41.6mg,0.4mmol)，然后依次加入DIPEA(154mg,1.2mmol)和HATU(182mg,0.48mmol)，室温搅拌30min。加入水20mL，DCM萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝40:1至20:1)，得化合物184，(0.1g,收率24％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.71(m,1H),8.36-8.34(m,1H),8.22(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.89(s,1H),7.55-7.50(m,2H),7.46-7.31(m,5H),5.54-5.51(m,1H),4.98-4.75(m,2H),3.91-3.87(m,1H),3.15-3.11(m,1H),2.96-2.84(m,2H),2.55-2.49(m,3H),1.60-1.23(m,7H)。
实施例185：(1R,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1R,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000985
以化合物184B和(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸为原料，按照化合物184的合成方法，得到化合物185。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73-8.71(m,1H),8.26-8.25(m,1H),8.07-7.97(m,3H),7.55-7.31(m,7H),5.54-5.51(m,1H),4.91-4.87(m,0.5H),4.79-4.72(m,1.5H),3.92-3.88(m,1H),3.16-3.07(m,1H),2.94-2.79(m,2H),2.55-2.49(m,3H),1.90-1.82(m,2H),1.46-1.23(m,5H)。
实施例186：(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(二氟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-碳酰)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((5-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluoro-2-methylpropanamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000986
第一步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸甲酯(186A)
methyl 4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)picolinate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入145B(200mg,0.17mmol)，1,4-二氧六环(9mL)，水(1mL)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-1H咪唑(150mg,0.72mmol)，Cs 2CO 3(326mg,1mmol)，PdCl 2(dppf)(73mg,0.1mmol)，100℃下搅拌3h。向反应冷却至室温，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析制备分离(洗脱剂:EA/PE＝1/2)得到白色固体化合物186A(150mg,74.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝334.2[M+H] +。
第二步：4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并呋喃-2-基)吡啶甲酸(186B)
4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)picolinic acid
室温下，将化合物186A(0.15g,0.5mmol)溶于甲醇(15mL)中，并将氢氧化锂(50mg)溶于20mL纯水中，再将氢氧化锂的水溶液加入到反应液中，40℃搅拌0.5小时，然后用2N盐酸调节pH＝6～7，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到白色固体186B(0.12g,83.15％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝320.2[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-(5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物186)
(R/S)-(4-(5-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)benzofuran-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物186B(60mg,0.18mmol)，DMF(5mL)，HATU(77.5mg,0.20mmol)，DIPEA(33mg,0.25mmol)，120B(61mg,0.21mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物186(30mg,28.58％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.08min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.65-8.62(m,1H),7.75-7.74(m,1H),7.66-7.63(m,2H),7.55-7.51(m,2H),7.39-7.26(m,4H),7.21-6.19(m,1H),5.53-5.51(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.79(s,3H),3.11-3.07(m,1H),2.88-2.80(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.45-1.23(m,6H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝559.2[M+H] +。
实施例187：(R/S)-(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000987
第一步：(R/S)-(4-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物187)
(R/S)-(4-(5-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
氮气保护下，向单口瓶中依次加入154B(60mg,0.18mmol)，DMF(5mL)，HATU(77.5mg,0.20mmol)，DIPEA(33mg,0.25mmol)，120B(55mg,0.21mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物187(40mg,38.8％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.45min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.77-8.74(m,1H),8.42(s,1H),8.13(s,1H),7.77-7.74(m,2H), 7.69-7.67(m,1H),7.55-7.41(m,2H),7.38-7.21(m,3H),5.54-5.51(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.05(s,3H),4.01-3.98(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.95-2.78(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.47(s,3H),1.60-1.23(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝574.3[M+H] +。
实施例188：(R/S)-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000988
第一步：(R/S)-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物188)
(R)-(4-(5-(3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
氮气保护下，向单口瓶中依次加入155B(90mg,0.28mmol)，DMF(5mL)，HATU(114mg,0.30mmol)，DIPEA(50mg,0.5mmol)，120B(72mg,0.28mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物188(21mg,13.3％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：11.05min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.76-8.74(m,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.55-7.41(m,3H),7.38-7.30(m,3H),5.54-5.51(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.12-3.08(m,1H),2.95-2.78(m,2H),2.55(s,3H),2.51-2.50(m,1H),2.47(s,2H),1.60-1.26(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H] +。
实施例189：(R/S)-(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-000989
第一步：(R/S)-(4-(5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物189)
(R/S)-(4-(5-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
氮气保护下，向单口瓶中依次加入158B(50mg,0.15mmol)，DMF(5mL)，HATU(64.6mg,0.17mmol)，DIPEA(33mg,0.25mmol)，120B(40mg,0.19mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物189(30mg,34.3％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.70min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79-8.76(m,1H),8.42(s,1H),8.25(s,1H),8.13(s,1H),7.85-7.76(m,2H),7.55-7.50(m,3H),7.42-7.34(m,3H),7.12(s,1H),5.54-5.51(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.12-3.09(m,1H),2.95-2.78(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.45(s,3H),1.60-1.24(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝560.3[M+H] +。
实施例190：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-氨甲酰)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000990
第一步：(1S,2R)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-氨甲酰)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物190)
(1S,2R)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(42mg,0.4mmol)，DMF(5mL)，HATU(182mg,0.4mmol)，DIPEA(154mg,1.2mmol)，184B(200mg,0.4mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层， 水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到白色固体化合物190(80mg,34.3％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.19min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.70(m,1H),8.31-8.22(m,2H),8.05-8.02(m,1H),7.89(s,1H),7.55-7.31(m,7H),5.54-5.51(m,1H),4.97-4.96(m,0.5H),4.80-4.75(m,1.5H),3.94-3.91(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.96-2.87(m,2H),2.55-2.50(m,3H),1.61-1.23(m,7H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝581.3[M+H] +。
实施例191：(3S)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(化合物191)
(3S)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000991
第一步：(3S)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(化合物191)
(3S)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide(化合物191)
室温下，向化合物24C(199mg,0.41mmol)中依次加入DMF(5mL)、(3S)-四氢呋喃-3-甲酸(56mg,0.48mmol)、HATU(183mg,0.48mmol)、TEA(122mg,1.2mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物191(48mg,21％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.33min。
LC-MS(ESI)：m/z＝594.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.79–8.62(m,1H),8.21(s,2H),8.07–7.96(m,1H),7.92(s,1H),7.55–7.49(m,2H),7.49–7.39(m,2H),7.38–7.28(m,3H),5.01(s,1H),4.34(s,3H),4.11–3.96(m,3H),3.96–3.79(m,3H),3.63(s,2H),3.17–3.01(m,1H),2.76–2.64(m,1H),2.64–2.50(m,2H),2.48–2.37(m,1H),2.36–2.18(m,2H)。
实施例192：(3R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(化合物192)
(3R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000992
第一步：(3R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-3-羧酰胺(化合物192)
(3R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-3-carboxamide(化合物192)
室温下，向化合物24C(150mg,0.30mmol)中依次加入DMF(5mL)、(R)-四氢呋喃-3-甲酸(42mg,0.36mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、TEA(92mg,0.91mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物192(36mg,20％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.73min。
LC-MS(ESI)：m/z＝594.3[M+H] +。
实施例193：(2R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物193)
(2R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000993
第一步：(2R)-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)四氢呋喃-2-羧酰胺(化合物193)
(2R)-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)tetrahydrofuran-2-carboxamide(化合物193)
室温下，向化合物24C(150mg,0.30mmol)中依次加入DMF(5mL)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(42mg,0.36mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、TEA(92mg,0.91mmol)。搅拌反应1小时。将反应液 倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物193(34mg,19％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：10.66min。
LC-MS(ESI)：m/z＝594.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.80(d,1H),8.29(s,1H),8.22–8.09(m,2H),7.79(s,2H),7.55–7.44(m,2H),7.42–7.23(m,3H),5.10(s,1H),4.46–4.40(m,1H),4.35(s,3H),4.01(dd,1H),3.86(dd,1H),3.75–3.66(m,2H),3.64(s,1H),3.50–3.43(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.47–2.39(m,2H),2.26–2.16(m,1H),2.06–1.97(m,2H),1.89–1.86(m,1H)。
实施例194：1-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-羧酰胺(化合物194)
1-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000994
第一步：1-氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷-1-羧酰胺(化合物194)
1-fluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide(化合物194)
室温下，向化合物24C(150mg,0.30mmol)中依次加入DMF(5mL)、1-氟环丙烷-1-甲酸(37.5mg,0.36mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、TEA(92mg,0.91mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物194(39mg,22％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.23min。
LC-MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.81(d,1H),8.27(s,1H),8.22–8.08(m,2H),7.82(s,2H),7.57–7.41(m,2H),7.43–7.23(m,3H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.76–3.59(m,2H),3.55–3.42(m,2H),2.61–2.53(m,1H),2.48–2.38(m,2H),2.36–2.27(m,1H),1.51–1.39(m,2H),1.39–1.31(m,2H)。
实施例195：3,3-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丁烷-1-羧酰胺(化合物195)
3,3-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000995
第一步：3,3-二氟-N-(2-(2-(4-((2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丁烷-1-羧酰胺(化合物195)
3,3-difluoro-N-(2-(2-(4-((2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclobutane-1-carboxamide(化合物195)
室温下，向化合物24C(150mg,0.30mmol)中依次加入DMF(5mL)、3,3-二氟环丁烷-1-甲酸(49mg,0.36mmol)、HATU(138mg,0.36mmol)、TEA(92mg,0.91mmol)。搅拌反应1小时。将反应液倒入(50mL)水中，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物195(33mg,18％)。制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.42min。
LC-MS(ESI)：m/z＝614.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.25(s,1H),8.20–8.09(m,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.26(m,1H),5.10(s,1H),4.35(s,3H),3.76–3.61(m,2H),3.54–3.42(m,3H),2.94–2.74(m,4H),2.38–2.25(m,2H),2.00(dd,J＝14.9,6.7Hz,2H)。
实施例196：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷碳酰胺
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000996
第一步：(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(二氟甲基)-2H-四氮唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑-5-基)环丙烷碳酰胺(化合物196)
(R/S)-N-(2-(2-(4-((2-(difluoromethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin- 4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
加入中间体4(0.38g,1.17mmol)，DMF(10mL)，加入DIPEA(0.45g,3.51mmol)，HATU(0.58g,1.52mmol)，中间体7(0.41g,1.40mmol)，加完后室温反应2h。滴加饱和氯化胺水溶液调至中性，加入30ml饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯25ml×3萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50:1-10:1)得到化合物196(0.10g,14％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝600.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,1H),8.34(s,1H),8.07(dd,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.62–7.35(m,7H),5.19(s,1H),3.93(m,2H),3.77(m,2H),2.64(m,4H),1.60–1.49(m,1H),1.12(dd,2H),0.87(m,2H)。
实施例197：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)(5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000997
第一步：(1H-四唑-5-基)乙酸甲酯(197B)
(1H-tetrazol-5-yl)methyl acetate
N 2保护下将乙酸氰甲基酯(20g,0.2mol)和TMSN 3(35g,0.3mol)溶于氯苯(200ml)中，缓慢加入TABF的四氢呋喃溶液(100ml,0.1mol)，升温至100℃搅拌反应，6小时后，浓缩掉大部分氯苯，残余物加入乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粘稠状物197B(25g,88％)，未纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝143.2[M+H] +。
第二步：4-((5-(乙酰氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(138B)
tert-butyl 4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
N 2保护下将化合物197B(20g,0.14mol)，4-(羟基(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(29.1g,0.1mol)和三苯基膦(39.3g,0.15mol)加入二氯甲烷(300ml)中，冰水浴冷却下滴入DIAD(31.8g,0.15mol)，滴毕，自然升至室温搅拌反应两小时，将反应液用二氯甲烷稀释后，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，浓缩得粗品138B，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝416.2[M+H] +。
第三步：(R)-4-((5-(羟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
(S)-4-((5-(羟甲基)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(197E异构体1和异构体2)
tert-butyl(R)-4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
tert-butyl(S)-4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将上步得到的粗品138B(100g)溶于水(300ml)和甲醇(300ml)的混合体系中，加入碳酸钾(30g,0.22mol)，室温搅拌反应，两小时后，将反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，柱层析(PE:EA＝1:1)得138C(11g,两步收率29.5％)。取1.5g手性拆分得197E异构体1(600mg)，197E异构体2(500mg)。
拆分条件：
制备仪器：Gilson GX-281，手性柱：CHIRALPAK AD-H,5μm,20mm×250mm；
流动相体系：正己烷:异丙醇，10％异丙醇等梯度洗脱。
出峰位置：异构体1：25.2min,异构体2：28.1min；
LC-MS(ESI)：m/z＝374.2[M+H] +。
第四步：(R/S)-(2-(苯基(哌啶-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇(197F异构体1)
(R/S)-(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methanol
将化合物197E异构体1(400mg,1.07mmol)加入乙酸乙酯(4ml)中，滴入6mol/L的HCl/二氧六环(4ml)，室温搅拌4小时后，浓缩至干得得化合物197F异构体1的盐酸盐，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝274.2[M+H] +。
第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)(5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物197)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
将上步所得化合物197F异构体1(330mg,1.07mmol)和117F(375mg,1.1mmol)加入二氯甲烷(5ml)中，滴入DIEA(230mg,2.0mmol)，分批加入HATU(570mg,1.5mmol)，室温搅拌2小时后，将反应倒入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(PE:EA＝1:1)，得目标化合物197(180mg,两步收率28.2％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.33(m,3H),6.00-5.98(m,1H),5.6-5.52(m,1H),5.06-4.86(m,1H),4.70-4.63(m,2H),4.51-4.46(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.38-1.02(m,5H)。
实施例198：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)(5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-000998
以197E异构体2及117F为原料，参照实施例197的合成方法，得到化合物198(85mg,两步收率26.6％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝597.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.47(s,1H),8.81-8.79(m,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.80(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.33(m,3H),6.00-5.98(m,1H),5.6-5.52(m,1H),5.06-4.86(m,1H),4.70-4.63(m,2H),4.51-4.46(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.38-1.02(m,5H)。
实施例199：(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酰)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-2H四唑-5-基)乙酸甲酯
(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate
Figure PCTCN2020110764-appb-000999
第一步：(R/S)4-((5-(乙酰氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(199A)
tert-butyl(R/S)-4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
氮气保护下，向中间体197E异构体1(500mg,1.34mmol)中，依次加入二氯甲烷(6mL)、醋酸酐(273mg,2.68mmol)、三乙胺(0.56ml,4.02mol)，室温搅拌反应1小时。加入水溶液(20 mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，得到199A(500mg,90％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝416.2[M+H] +。
第二步：(R/S)-(2-苯基(哌啶-4-基)甲基-2H-四唑-5-基)乙酸甲酯(199B)
(R/S)-(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate
室温下，向化合物199A(500mg,1.2mmol)中，加入盐酸2M(10mL)，室温搅拌反应1小时。将反应液浓缩，得到199B(240mg,63％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝316.2[M+H] +。
第三步：2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-酰胺)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶酰)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-2H四唑-5-基)乙酸甲酯(化合物199)
(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate
室温下，向化合物199B(240mg,0.76mmol)中依次加入DMF(5mL)、117F(390mg,1.14mmol)、HATU(330mg,1.14mmol)、DIPEA(0.2ml,2.3mmol)。搅拌反应2小时。将反应液倒入(15mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂比例：PE:EA＝65％～70％)，得化合物199(100mg,21％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,2H),7.71-7.55(m,4H),7.46-7.32(m,3H),5.84(d,1H),5.33(d,2H),4.95-4.90(m,1H),4.71-4.63(m,1H),3.88-3.82(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.02-2.91(m,2H),2.13-1.99(m,3H),1.83-1.74(m,1H),1.45-1.16(m,6H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝639.3[M+H] +。
实施例200：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001000
第一步：(R/S)4-((5-(甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200A)
tert-butyl(R/S)-4-((5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
氮气保护下，向197E异构体1(1g,2.68mmol)中，依次加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(5mL)、TMSCHN 2(三甲基硅重氮甲烷)(3.06g,26.8mmol)、室温搅拌反应3小时。加入醋酸溶液2滴，反应液浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂比例：PE:EA＝15％～20％)，得到200A(420mg,40.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H] +。
第二步：(R/S)4-((5-(甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(200B)
(R/S)-4-((5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine
室温下，向化合物200A(420mg,1.08mmol)中，加入盐酸2M(10mL)，室温搅拌反应1小时。将反应液浓缩，得到200B(320mg,92％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝288.2[M+H] +。
第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-(R/S)-(5-甲氧基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物200)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
室温下，向化合物200B(320mg,1.01mmol)中依次加入DMF(5mL)、117F(510mg,1.5mmol)、HATU(640mg,1.5mmol)、DIPEA(0.62ml,3mmol)。搅拌反应2小时。将反应液倒入(15mL)水中，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相浓缩，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂比例：PE:EA＝95％～100％)，得化合物200(320mg,50％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(m,1H),8.28(s,1H),8.17(s,2H),7.70-7.55(m,4H),7.47-7.34(m,3H),5.86(d,1H),5.03-4.90(m,1H),4.79-4.75(m,1H),4.73-4.68(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.53-3.46(m,3H),3.25-2.91(m,4H),2.13-2.03(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.65-1.43(m,4H),1.39-1.28(m,2H)。.
LC-MS(ESI)：m/z＝611.3[M+H] +。
实施例201：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001001
第一步：5-(甲基-d3)-2H-四氮唑(201B)
5-(methyl-d3)-2H-tetrazole
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物氘代乙腈(5g,0.11mol)，甲苯(5mL)，叠氮化钠(8.86g,0.13mol)，三乙胺盐酸盐(23.4g,0.17mmol)，100℃搅拌反应过夜。反应冷却至室温，向反应中加入稀盐酸水溶液淬灭反应，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，水相用次氯酸钠水溶液浸泡过夜再倒入废液缸中，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到淡黄色固体化合物201B(1.7g,10.12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ15.93(s,1H)。
第二步：4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201C)
tert-butyl-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物201B(2.1g,24mmol)，二氯甲烷(20mL)，4-(羟基(苯基)甲基)哌啶-1-碳酸叔丁酯85A(7.03g,24mmol)，三苯基膦(7.54g,28.8mmol)，冰浴下搅拌滴加DIAD(5.82g,28.8mmol)，滴完后升至室温下继续反应3h，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:EA/PE＝1/4)分离得到淡黄色固体化合物201C(3.5g,40.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝174.3[M-186] +。
第三步：(R/S)-4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201D)
tert-butyl-(R/S)-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
化合物201C经过SFC拆分得化合物201D约1.86g油状化合物。
SFC拆分条件如下：
仪器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；样品用约40ml甲醇/DCM溶解，流动相：A for CO 2 and B for乙醇；梯度：流动相B：15％；流速：60mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃，波长：220nm；洗脱时间为25min；保留时间为化合物201D为1.791min；进样：1.1mL/次。
第四步：(R/S)-4-((5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶(201E)
(R/S)-4-((5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine
向单口瓶中依次加入化合物201D(1.86g,2.16mmol)二氯甲烷(20mL)，三氟乙酸(6mL)，反应在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物201E(1.2g,89.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝261.3[M+H] +。
第五步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(甲基-d3)-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物201)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(methyl-d3)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物117F(0.65g,1.9mmol)，DMF(10mL)，TCFH(四甲基氯代脲六氟磷酸酯)(0.64g,2.3mmol)，甲基咪唑(0.5g,6mmol)，化合物201E(500mg,1.9mmol)，室温下搅拌0.5h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物201(0.5g,45％)。
制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：12.81min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),8.33(s,1H),8.15-8.13(m,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.52-7.50(m,4H),7.38-7.33(m,2H),5.55-5.52(m,1H),4.93-4.74(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.90-2.84(m,2H),2.42-2.23(m,2H),1.86-1.85(m,1H),1.47-1.39(m,3H),1.28-1.24(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H] +。
实施例202：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-氟苯基)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙基-1-氨甲酰
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001002
第一步：4-(2-甲苯磺酰亚肼基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(202B)
tert-butyl 4-(2-tosylhydrazineylidene)piperidine-1-carboxylate
向单口瓶中依次加入化合物甲醇(30mL)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(10g,50.2mmol)，对甲苯磺酰基肼(9.35g,50mmol)，室温下搅拌反应过夜。TLC监测反应完全后，减压浓缩后残留物得到白色固体化合物202B(17.5g,95％)，不需要纯化可以直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝368.3[M+1] +。
第二步：N-叔丁氧羰基-4-(4-氟苯甲酰基)哌啶(202C)
tert-butyl 4-(4-fluorobenzoyl)piperidine-1-carboxylate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物202B(6g,16.33mmol)，1,4-二氧六环(25mL)，碳酸铯(6.5g,20mmol)，对氟苯甲醛(2.43g,19.6mmol)，100℃下搅拌反应17h。TLC监测反应完全后停止反应，冷却至室温，过滤，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:EA/PE＝1/6)分离得到淡黄色固体化合物202C(3.5g,69.74％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝308.1[M+1] +。
第三步：N-叔丁氧羰基-4-((4-氟苯)(羟基)甲基)哌啶(202D)
tert-butyl 4-((4-fluorophenyl)(hydroxy)methyl)piperidine-1-carboxylate
在50ml单口瓶中，0℃下依次加入化合物202C(3.5g,11.4mmol)，甲醇(25mL)，硼氢化钠(0.43g,11.4mmol)搅拌反应1h。TLC监测反应完全后停止反应，加水10mL，减压浓缩得到水相，用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩得到白色固体化合物202D(3.45g,98％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝192.3[M-117] +。
第四步：N-叔丁氧羰基-4-((4-氟苯)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶-1-carboxylate(202E)
tert-butyl 4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物202D(3.45g,11.15mmol)，二氯甲烷(25mL)， 甲基四氮唑(1.13g,13.38mmol)三苯基膦(3.5g,13.38mmol)，冰浴下搅拌滴加DIAD(2.7g,13.38mmol)，滴完后升至室温下继续反应3h，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:EA/PE＝1/4)分离得到淡黄色固体化合物202E(1.98g,47.3％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝192.3[M-183] +。
第五步：N-叔丁氧羰基-(R)-4-((4-氟苯)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶(202F)
tert-butyl-(R)-4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carboxylate
化合物202E经过SFC拆分得化合物202F约0.85g油状化合物。
SFC拆分条件如下：
仪器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；样品用约40ml甲醇/DCM溶解，流动相：A for CO 2 and B for乙醇；梯度：流动相B：15％；流速：60mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃，波长：220nm；洗脱时间为25min；保留时间为化合物202F为1.918min；进样：1.1mL/次。
第六步：(R/S)-4-((4-氟苯基)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶(202G)
(R/S)-4-((4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine
向单口瓶中依次加入化合物202F(0.85g,2.26mmol)二氯甲烷(20mL)，三氟乙酸(6mL)，反应在室温下搅拌2h。滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8～9，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物202G(0.6g,96.26％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝276.3[M+H] +。
第七步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-氟苯基)(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-酰胺(化合物202)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(4-fluorophenyl)(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
氮气保护下，向单口瓶中依次加入化合物117F(0.35g,1mmol)，DMF(10mL)，TCFH(0.42g,1.5mmol)，甲基咪唑(0.25g,3mmol)，化合物202G(0.28g,1mmol)，室温下搅拌0.5h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经高效液相制备分离得到淡黄色固体化合物202(0.25g,40％)。
制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。保留时间：13.02min。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73-8.72(m,1H),8.29(s,1H),8.09-8.07(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.55-7.50(m,4H),7.11-7.02(m,2H),5.53-5.50(m,1H),4.91-4.73(m,2H), 3.94-3.91(m,1H),3.15-3.09(m,1H),2.88(s,3H),2.55-2.50(m,2H),2.00-1.81(m,1H),1.59-1.40(m,4H),1.39-1.20(m,2H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝599.2[M+H] +。
实施例203和204：
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(噻吩-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(噻吩-3-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(thiophen-3-yl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001003
以化合物202A和3-噻吩甲醛为原料，按照化合物202的合成方法，得到化合物203和204。
化合物203：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.71(m,1H),8.22-8.14(m,2H),8.05-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.51-7.26(m,5H),5.72-5.69(m,1H),4.90-4.70(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.12-3.05(m,1H),2.86-2.72(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.96-1.84(m,2H),1.51-1.13(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝587.2[M+H] +。
化合物204：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72-8.71(m,1H),8.22-8.18(m,2H),8.04-8.03(m,1H),7.94(s,1H),7.51-7.26(m,5H),5.72-5.69(m,1H),4.89-4.69(m,2H),3.93-3.89(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.86-2.77(m,2H),2.56-2.50(m,3H),1.96-1.89(m,1H),1.51-1.13(m,6H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝587.2[M+H] +。
实施例205：(1S,2S)-2-氟-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-甲基四氮唑-2-基)-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4-吡啶基]-1,3-苯并恶唑-5-基]环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-methyltetrazol-2-yl)-(2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001004
第一步：1-[4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲酰)-1-哌啶基]乙酮(205B)
1-[4-(2,3,4,5,6-pentadeuteriobenzoyl)-1-piperidyl]ethanone
将1-乙酰基-4-哌啶羧酸(205A)(17.1g,0.1mol)溶于1,2-二氯乙烷(40mL)中，40℃条件下滴加二氯亚砜(13.1g,0.11mol)的1,2-二氯乙烷(20mL)溶液，滴加完全后，升温至65℃继续反应1h，冷却至室温后加入氘苯(20mL)，搅拌均匀后分批向体系加入三氯化铝(26.7g,0.2mol)，加入完全后，室温继续反应6h。反应完全后将体系加入到冰水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩后残留物经硅胶柱层析(EA/PE＝10％～50％)分离得到化合物205B(18.2g,77％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝237.2[M+H] +。
第二步：叔丁基4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(205C)
tert-butyl 4-(2,3,4,5,6-pentadeuteriobenzoyl)piperidine-1-carboxylate
将1-[4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲酰)-1-哌啶基]乙酮(205B)(18.2g,77mol)溶于40ml乙醇中，加入6N盐酸(80mL)，80℃反应16h，反应完全后，减圧浓缩，向残留物中依次加入二氯甲烷(80mL)，三乙胺(15.1g,0.15mol)，BOC酸酐(21.8g,0.1mol)，室温反应1h，反应完全后，直接减压浓缩硅胶柱层析分离(EA/PE＝5％～10％)得到化合物205C(19.1g,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.20-4.12(m,2H),3.46-3.34(m,1H),2.97–2.81(m,2H),1.88–1.77(m,2H),1.76–1.62(m,2H),1.45(s,9H)。
第三步：叔丁基4-[羟基-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)甲基]哌啶-1-羧酸酯(205D)
tert-butyl 4-[hydroxy-(2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl)methyl]piperidine-1-carboxylate
将叔丁基4-(2,3,4,5,6-五氘代苯甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(205C)(19.1g,65mmol)溶于甲醇(50mL)中，分批缓慢加入硼氢化钠(1.51g,40mmol)加入完全后，室温反应30min，减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(200mL)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到目标化合物直接用于后续反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.39(d,1H),4.19–4.12(m,1H),4.08–4.01(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.00–1.90(m,1H),1.79-1.70(m,2H),1.44(s,9H),1.33–1.22(m, 2H)。
第四步：(1S,2S)-2-氟-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-甲基四氮唑-2-基)-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4-吡啶基]-1,3-苯并恶唑-5-基]环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-[2-[2-[4-[(R)-(5-methyltetrazol-2-yl)-(2,3,4,5,6-pentadeuteriophenyl)methyl]piperidine-1-carbonyl]-4-pyridyl]-1,3-benzoxazol-5-yl]cyclopropanecarboxamide
以205D为原料，按照化合物120的合成方法，得到对应的化合物205。
LC-MS(ESI)：m/z＝586.3[M+H] +。
化合物205：： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(t,1H),8.24(s,1H),8.10-8.00(m,2H),7.95(s,1H),7.56–7.41(m,2H),5.53(d,1H),4.92-4.68(m,2H),3.91(d,1H),3.17-3.02(m,1H),2.94–2.75(m,2H),2.52(d,3H),1.98–1.78(m,2H),1.62–1.13(m,5H)。
实施例206和实施例207：
(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和
(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
and
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-001005
第一步：4-((5-(乙酰氧基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(206A)
tert-butyl-4-((5-(acetoxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carboxylate
室温下将原料197E异构体1(750mg,2.0mmol)和乙酸酐(410mg,4.0mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后加入三乙胺(600mg,6.0mmol)，室温继续搅拌2h。旋干反应液后直接硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)，得到化合物206A(550mg,收率66％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝415.2[M+H] +。
第二步：乙酸(2-(苯基(哌啶-4-基))-2H-四唑-5-基)甲酯(206B)
(2-(phenyl(piperidin-4-yl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl acetate
室温下将化合物206A(550mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)，室温继续搅拌2h；旋干反应液后加入10mL饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠洗(10mL×1)，无水硫酸干燥，过滤，减压浓缩后得化合物206B(300mg,收率74％)，无需纯化，直接下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝315.2[M+H] +。
第三步：(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和(R/S)-(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噁唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(化合物206和化合物207)
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone and
(R/S)-(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
以化合物170D和化合物171D的混合物为原料，按照化合物170的合成方法，与化合物206B缩合，用HPLC制备，制备条件如下：
仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间18min。化合物1保留时间：14.3min，化合物2保留时间：16.8min。
LC-MS(ESI)：m/z＝654.2[M+H] +。
化合物206：1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.82(t,1H),8.35(s,1H),8.26-8.23(m,2H),7.96(d,1H),7.89-7.87(m,1H),7.67-7.52(m,4H),7.43-7.35(m,3H),7.23(d,1H),5.86-5.84(m,1H),5.36-5.32(m,2H),4.68-4.65(m,1H),3.83-3.81(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.01-2.95(m,2H),2.11-2.06(m,3H),1.55-1.37(m,4H)。
化合物207：1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.81(t,1H),8.33(s,1H),8.26-8.23(m,2H),8.17(d,1H),7.99-7.96(m,2H),7.88-7.75(m,1H),7.64-7.58(m,3H),7.45-7.34(m,3H),5.87-5.84(m,1H),5.37-5.32(m,2H),4.71-4.67(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.01-2.95(m,2H),2.11-2.06(m,3H),1.55-1.38(m,4H),1.21-1.17(m,1H)。
实施例208和实施例209：
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(3-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 -8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(3-((S/R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(3-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(3-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001006
以化合物208A N-叔丁氧羰基-去甲托品酮为原料，按照化合物202的合成方法合成化合物208E。
LC-MS(ESI)：m/z＝200.2[M-183] +(掉Boc和四氮唑的碳正离子峰)。
第五步：3-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和叔丁基和3-((S/R)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(208G和208H)
tert-butyl 3-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate and
tert-butyl 3-((S/R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
化合物208E(950mg)经过SFC拆分得化合物208G(425mg)和化合物208H(519mg)。
SFC拆分条件如下：
仪器：MG Ⅱ preparative SFC(SFC-14)；柱型：ChiralCel OJ,250×30mm I.D.,5μm；样品用约20ml甲醇/DCM溶解，流动相：A for CO 2 and B for异丙醇；梯度：流动相B：20％；流速：60mL/min；柱压：100bar；柱温：38℃，波长：220nm；洗脱时间为4min；保留时间：化合物208G为2.801min，化合物208H为3.338min；进样：1.0mL/次。
分别以化合物208G和208H为原料，按照化合物202的合成方法，得到化合物208和209。
化合物208：1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72-8.70(m,1H),8.46-8.44(m,1H),8.33-8.27(m,1H),8.08-8.06(m,1H),7.96(s,1H),7.55-7.31(m,7H),5.50-5.48(m,1H),4.90-4.85(m,1.5H),4.73-4.69(m,1.5H),3.29-3.15(m,1H),2.53-2.50(m,3H),1.92-1.64(m,8H),1.40-1.19(m,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝607.3[M+H] +。
化合物209：1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72-8.70(m,1H),8.46-8.43(m,1H),8.37-8.29(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.96(s,1H),7.55-7.31(m,7H),5.51-5.48(m,1H),4.90-4.86(m,1.5H),4.70-4.68(m,1.5H),3.28-3.15(m,1H),2.53-2.50(m,3H),1.92-1.63(m,8H),1.40-1.18(m,3H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝607.3[M+H] +。
实施例210：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(氨基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(aminomethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001007
第一步：(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲磺酸甲酯(210A)
(2-((R/S)-(1-(4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinoyl)piperidin-4-yl)(phenyl)methyl)-2H-tetrazol-5-yl)methyl methanesulfonate
将化合物198(200mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(66mg,0.66mmol)，冰水浴冷却至0℃左右，滴入甲基磺酰氯(45.6mg,0.40mmol)，滴毕，自然升至室温搅拌反应2小时，将反应液用二氯甲烷(20ml)稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物210A，淡黄色粘稠状(180mg,产率81.0％)。
LCMS m/z＝675.2[M+1] +。
第二步：(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(氨基甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)-2-氟环丙烷-1-羧酰胺(化合物210)
(1S,2S)-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-(aminomethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamide
化合物210A(90mg,0.133mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入氨水(25％,2ml)，室温搅拌反 应16小时，将反应液用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到标题化合物210，白色固体(30mg,产率37.9％)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ10.67(s,1H),8.81-8.80(m,1H),8.25(d,1H),8.17-8.16(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.81-7.78(d,1H),7.66-7.57(m,3H),7.45-7.33(m,3H),6.00-5.95(m,1H),5.05-5.01(m,0.5H),4.89-4.86(m,0.5H),4.55-4.45(m,1H),4.05-3.96(m,3H),3.11-3.06(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.40-1.35(m,3H),1.30-1.15(m,3H),1.06-1.02(m,1H)。
LCMS m/z＝596.2[M+1] +。
实施例211：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((甲基氨基)甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基吡啶-4-基苯并[d]恶唑-5-基环丙烷-1-羧酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((methylamino)methyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001008
第一步：((1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((甲基氨基)甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基吡啶-4-基苯并[d]恶唑-5-基环丙烷-1-羧酰胺(化合物211)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(5-((methylamino)methyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
将化合物210A(90mg,0.133mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入甲胺的二氧六环溶液(2mol/L,1ml)，室温搅拌反应2小时，将反应液用水(20ml)稀释，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(10mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～10:1)，得到标题化合物211，白色固体(45mg,产率56.2％)。
1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ10.48(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.24(d,1H),8.17-8.16(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.81-7.78(d,1H),7.66-7.57(m,3H),7.45-7.30(m,3H),6.00-5.95(m,1H),5.05-5.01(m,0.5H),4.89-4.86(m,0.5H),4.51-4.45(m,1H),3.88-3.83(m,3H),3.11-3.06(m,1H),2.90-2.81(m,2H),2.28-2.23(m,3H),2.05-2.00(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.40-1.35(m,3H),1.25-1.15(m,3H),1.05-1.01(m,1H)。
LCMS m/z＝610.2[M+1] +。
实施例212和213：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001009
第一步：4-((2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(212A)
Benzyl 4-((2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将7c(6g,15.8mol)和碳酸钾(2.2g,15.8mol)加入到DMF(120ml)中，再加入2-溴甲烷-1-醇(3.0g,23.7mol)，升温至80℃搅拌反应16小时后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物212A(2.5g,37％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间20min。保留时间：12.65min。
LC-MS(ESI)：m/z＝423.3[M+H] +。
第二步：2-(5-(苯基(哌嗪-1-基)甲基)-2H-四唑-2-基)乙烷-1-醇(212B)
2-(5-(phenyl(piperazin-1-yl)methyl)-2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-ol
将化合物212A(1.3g,3.0mmol)加入到乙醇(13ml)和水(2ml)中，再加入氢氧化钾(6.9g,120mmol)，升温至80℃搅拌反应16小时，将反应液浓缩至快干时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品212B，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝289.2[M+H] +。
第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2-羟乙基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4- 基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物212和化合物213)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(2-hydroxyethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
中间体117F(450mg,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，降温至0℃后加入HATU(550mg,1.45mmol)，DIPEA(500mg,3.9mmol)，加入212B(750mg,2.6mmol)，加完室温搅拌两小时，加水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后HPLC制备分离后再手性分离得到化合物212(200mg,25％)和化合物213(190mg,24％)。
HPLC制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从20％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间：18min。保留时间：13.68min。手性拆分条件：仪器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)，色谱柱：ChiralPak AD，150×4.6mm内径，3μm。流动相：A为CO 2，B为乙醇(0.05％DEA)坡度：b5-40％，流速：2.5ml/min，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm。化合物212的出峰时间：7.023min；化合物213的出峰时间：9.907min。
化合物212：
LC-MS(ESI)：m/z＝612.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76-8.75(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.17-8.15(m,2H),7.70-7.62(m,1H),7.61-7.49(m,3H),7.38-7.23(m,3H),5.04(s,1H),4.93-4.77(m,1H),4.76-4.71(m,2H),4.09-4.03(m,2H),3.85-3.83(t,2H),3.58-3.56(t,2H),2.70-2.66(m,1H),2.58-2.52(m,2H),2.46-2.42(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.21-1.14(m,1H)。
化合物213：
LC-MS(ESI)：m/z＝612.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82-8.74(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.23–8.16(m,2H),7.67-7.59(m,2H),7.54-7.53(m,2H),7.36-7.27(m,3H),5.04(s,1H),4.96-4.89(m,1H),4.76-4.71(m,2H),4.09-4.06(t,2H),3.86-3.84(t,2H),3.60-3.58(t,2H),2.70-2.67(m,1H),2.58-2.57(m,2H),2.46-2.43(m,1H),2.06-1.99(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.23-1.14(m,1H)。
实施例214和215：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)pipera zine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001010
第一步：4-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(214A)
Benzyl 4-((2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carboxylate
将7c(4.5g,12.0mmol)和氢氧化钠(1.44g,36.0mmol)加入到DMF(90ml)中，再加入溴(甲氧基)甲烷(3.0g,24mmol)，室温搅拌反应5小时后，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取两次，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，通过HPLC分离提纯得到化合物214A(1.4g,28％)。制备方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间20min。保留时间：15.82min。
LC-MS(ESI)：m/z＝423.3[M+H] +。
第二步：1-((2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪(214B)
1-((2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine
将化合物214A(1.3g,3.0mmol)加入到乙醇(13ml)和水(2ml)中，再加入氢氧化钾(6.9g,120mmol)，升温至80℃搅拌反应16小时，将反应液浓缩至快干时，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品214B，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝289.2[M+H] +。
第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((R/S)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺和
(1S,2S)-2-氟-N-(2-(2-(4-((S/R)-(2-(甲氧基甲基)-2H-四唑-5-基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-甲酰胺(化合物214和化合物215)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((R/S)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide and
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(2-(4-((S/R)(2-(methoxymethyl)-2H-tetrazol-5-yl)(phenyl)methyl)piperazine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
中间体117F(450mg,1.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，降温至0℃后加入HATU(550mg,1.45mmol)，DIPEA(500mg,3.9mmol)，加入200B(750mg,2.6mmol)，加完室温搅拌两小时，加水和乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干后HPLC制备分离后再手性分离得到化合物214(130mg,16％)和化合物215(150mg,19％)。HPLC制备条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B，组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)。梯度洗脱，流动相A含量从20％升至70％，流量15ml/min。洗脱时间：18min。保留时间：15.24min。手性拆分条件：仪器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)色谱柱：ChiralCel OJ，150×4.6mm内径，3μm流动相：A为CO 2，B为甲醇(0.05％DEA)，坡度：b5-40％，流速：2.5ml/min，背压：100bar，柱温：35℃，波长：220nm。循环时间：～4min。化合物214的出峰时间：5.919min；化合物215的出峰时间：6.298min。
化合物214：
LC-MS(ESI)：m/z＝612.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77-8.76(m,1H),8.28-8.27(m,1H),8.17-8.16(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.37-7.27(m,3H),5.89(s,1H),5.12(s,1H),4.93-4.77(m,1H),3.86-3.83(t,2H),3.60-3.57(t,2H),3.43(s,3H),2.73-2.70(m,1H),2.62-2.55(m,2H),2.47-2.44(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.22-1.14(m,1H)。
化合物215：
LC-MS(ESI)：m/z＝612.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78-8.77(m,1H),8.31-8.30(m,1H),8.19-8.18(m,2H),7.67-7.64(m,2H),7.54-7.52(m,2H),7.37-7.27(m,3H),5.89(s,2H),5.10(s,1H),4.92-4.74(m,1H),3.87-3.85(t,2H),3.61-3.59(t,2H),3.44(s,3H),2.74-2.68(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.47-2.42(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.24–1.13(m,1H)。
实施例216和实施例217：(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和
(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone and
(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
Figure PCTCN2020110764-appb-001011
第一步：(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮和
(4-(5-(1-(二氟甲基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶-2-基)(4-((5-(羟甲基)-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-5-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone and
(4-(5-(1-(difluoromethyl)-1H-imidazol-4-yl)benzo[d]oxazol-2-yl)pyridin-2-yl)(4-((5-(hydroxymethyl)-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidin-1-yl)methanone
室温下将化合物206(65mg,0.1mmol)溶于甲醇(5mL)中，然后加入碳酸钾(28mg,0.2mmol)，室温继续搅拌1h；旋干反应液后直接硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得化合物216(30mg,收率49％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝612.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.78-8.76(m,1H),8.43(s,1H),8.18(d,1H),8.14-8.12(m,1H),7.88(s,1H),7.74(d,1H),7.56-7.49(m,3H),7.41-7.34(m,3H),7.24(s,1H),7.05(t,1H),5.59(d,1H),4.97-4.92(m,2H),4.78-4.76(m,1H),4.02-4.00(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.93-2.78(m,2H),2.09-1.96(m,1H),1.61-1.22(m,4H)。
以化合物207为原料，按照化合物216的合成方法，得到化合物217。
LC-MS(ESI)：m/z＝612.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75-8.73(m,1H),8.41(s,1H),8.22(d,1H),8.43-8.11(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.89(d,1H),7.66-7.63(m,1H),7.60-7.52(m,3H),7.41-7.34(m,3H),7.13(t,1H),5.58(d,1H),4.98-4.91(m,2H),4.78-4.76(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.93-2.78(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.55-1.25(m,4H)。
实施例218：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-甲氧基-2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-氨甲酰
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-methoxy-2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001012
第一步：3-氟-4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-氨甲酰)苯并[d]恶唑-2-基)吡啶甲酸甲酯(218A)
Methyl-3-fluoro-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinate
向单口瓶中依次加入(1S,2S)-2-氟环丙-1-甲酸(66mg,0.63mmol)，DMF(6mL)，DIPEA(155mg,1.2mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，化合物56E(170mg,0.6mmol)，室温下搅拌3h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(100mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:EA/PE＝1/2)分离得到黄色固体化合物218A(200mg,84.5％)。
LC-MS(ESI)：m/z＝374.2[M+H] +。
第二步：4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙烷-1-氨甲酰)苯并[d]恶唑-2-基)-3-甲氧基吡啶甲酸(218B)
4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropane-1-carboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)-3-methoxypicolinic acid
向单口瓶中依次加入化合物218A(200mg,0.54mmol)，四氢呋喃(2mL)，甲醇(5ml)，蒸馏水(2mL)，一水合氢氧化锂(230mg,5.4mmol)室温下搅拌3h。向反应中加入稀盐酸淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品化合物218B(160mg,80％)，粗品可直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝372.0[M+H] +。
第三步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-甲氧基-2-(4-((R)-(5-甲基-2H-四氮唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙烷-1-氨甲酰(化合物218)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-methoxy-2-(4-((R)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropane-1-carboxamide
向单口瓶中依次加入化合物218B(160mg,0.43mmol)，DMF(10mL)，HATU(178mg,0.47mmol)，DIPEA(130mg,1mmol)，化合物120B(120mg,0.47mmol)，室温下搅拌2h。向反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×1)萃取，静置分层，水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物得到粗品，粗品经柱层析(洗脱剂:DCM/MeOH＝40/1)分离得到淡黄色固体化合物218(0.12g, 45.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.50-8.48(m,1H),8.10-8.07(m,2H),7.71(s,1H),7.60-7.48(m,4H),7.42-7.29(m,3H),5.53-5.50(m,1H),4.92-4.75(m,2H),4.07-4.04(m,3H),3.37-3.33(m,1H),3.13-3.02(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.55-2.47(m,3H),1.92-1.84(m,2H),1.45-1.26(m,5H)。
LC-MS(ESI)：m/z＝611.2[M+H] +。
实施例219：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-氟-2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-fluoro-2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
Figure PCTCN2020110764-appb-001013
第一步：3-氟-4-(5-((1S,2S)-2-氟环丙甲酰胺基)苯并[d]恶唑-2-基)异烟酸(219A)
3-fluoro-4-(5-((1S,2S)-2-fluorocyclopropanecarboxamido)benzo[d]oxazol-2-yl)picolinic acid
室温下将化合物218A(100mg,0.27mmol)加入到甲苯(10mL)中，然后滴加三丁基氧化锡(320mg,0.54mmol)，滴完后升温至100℃反应过夜；冷至室温后用稀盐酸(1.0mol/L)酸化pH＝4，抽滤，水洗(5mL×3)，滤饼烘干后得棕黄色粗品(200mg)，无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)：m/z＝360.1[M+H] +。
第二步：(1S,2S)-2-氟-N-(2-(3-氟-2-(4-((R/S)-(5-甲基-2H-四唑-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-甲酰基)吡啶-4-基)苯并[d]恶唑-5-基)环丙甲酰胺(化合物219)
(1S,2S)-2-fluoro-N-(2-(3-fluoro-2-(4-((R/S)-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)(phenyl)methyl)piperidine-1-carbonyl)pyridin-4-yl)benzo[d]oxazol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
以化合物219A和120B为原料，按照化合物85的合成方法，得到化合物219。
LC-MS(ESI)：m/z＝599.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.54(s,1H),8.16-8.06(m,2H),7.96(s,1H),7.55-7.49(m,4H),7.42-7.30(m,3H),5.53-5.51(m,1H),4.89-4.73(m,2H),3.49-3.47(m,1H),3.17-3.10(m,1H),2.89-2.81(m,2H),2.55-2.48(m,3H),1.92-1.87(m,2H),1.62-1.60(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.22-1.26(m,1H)。
试验部分：
试验方法：应用细胞病变(CPE)法测试本发明化合物对流感病毒的抗病毒活性，同时测定MDCK 细胞毒性。每个化合物测试8个浓度，双复孔。使用CCK-8试剂检测细胞活力。MDCK细胞以一定密度接种于微孔板内，于37℃、5％CO 2培养过夜。第二天加入化合物和病毒。设置细胞(无化合物处理或病毒感染)和病毒感染(细胞感染病毒，无化合物处理)对照。细胞培养液中DMSO终浓度为0.5％。细胞于37℃、5％CO 2培养5天至病毒对照孔细胞病变率达80-95％。使用CCK-8试剂检测细胞活力，原始数据用于化合物抗病毒活性计算。应用GraphPad Prism软件分析化合物剂量反应曲线并计算EC 50值。结果见表1、表2。
表1本发明化合物对于IFVA/Mal/302/54和IFVA/Weiss/43病毒抗增殖活性结果
实施例 EC 50(IFVA/Mal/302/54)μM EC 50(IFVA/Weiss/43)μM
1 0.573 0.480
2 0.026 <0.005
3 1.167 0.780
4 0.020 0.017
5 0.024 0.016
6a >10 >7.873
6b >10 >10
7 0.841 0.520
8 >10 >10
9 0.214 0.126
10 >10 >10
11 0.26 0.173
12 0.055 0.022
13 7.832 >10
14 1.104 0.383
15 >10 >10
16a >10 7.159
16b >10 >10
17 0.022 0.009
18 0.177 0.422
19 0.019 0.023
20 0.919 0.545
21 0.436 0.163
22 0.033 0.025
23 >10 >10
24 0.032 0.012
25 0.068 0.060
26 0.020 0.003
27 0.127 0.033
28 0.027 0.017
29 0.022 0.004
30 0.027 0.012
31 0.007 0.002
32 0.003 0.026
33 0.031 0.016
34 >10 >10
35 0.019 0.012
36 0.010 0.004
37 0.022 0.017
38 0.018 0.020
39 0.011 0.004
40 0.024 0.016
42 0.010 0.020
43 0.010 0.057
44 0.065 0.110
45 0.012 0.015
47 0.081 0.035
49 0.180 0.112
50 0.120 0.242
51 0.034 0.084
56 0.033 0.017
59 0.058 0.056
60 0.084 0.054
61 0.078 0.028
67 0.021 0.012
70 0.032 0.032
71 0.052 0.031
72 0.004 0.004
73 0.006 0.002
75 0.006 0.002
79 0.013 0.007
82 0.011 0.007
85 0.004 0.004
88 0.002 0.002
90 0.018 0.028
95 0.010 0.017
96 0.007 0.012
97 0.006 0.007
101 0.006 0.004
103 0.017 0.007
104 0.016 0.012
105 0.009 0.007
107 0.006 0.002
108 0.006 0.002
109 0.011 0.006
110 0.003 0.003
111 0.002 0.0005
112 0.008 0.011
113 0.018 0.019
114 0.010 0.019
119 0.006 0.002
120 0.014 0.003
175 0.021 0.013
176 0.021 0.033
194 0.025 0.024
196 0.008 0.006
表2本发明化合物对于IFV A/PR/8/34病毒抗增殖活性结果
实施例 EC 50(IFV A/PR/8/34)μM
36 0.017
42 0.020
45 0.027
67 0.017
72 0.004
73 0.003
75 0.002
85 0.004
93 0.016
101 0.027
103 0.026
104 0.059
105 0.011
107 0.009
108 0.023
109 0.012
111 0.002
112 0.036
113 0.020
114 0.025
115 0.064
119 0.022
120 0.012
122 0.019
122 0.019
125 0.012
126 0.001
127 0.004
129 0.012
130 0.029
131 0.012
132 0.004
133 0.033
134 0.004
135 0.023
136 0.008
137 0.011
138 0.004
139 0.004
140 0.004
141 0.016
142 0.023
143 0.013
144 0.007
146 0.026
147 0.014
148 0.033
150 0.008
151 0.038
152 0.005
153 0.007
154 0.005
155 0.001
156 0.007
158 0.003
160 0.018
161 0.020
162 0.003
163 0.008
164 0.013
165 0.010
166 0.006
167 0.005
168 0.002
170 0.007
171 0.005
172 0.013
174 0.015
178 0.007
182 0.006
183 0.018
184 0.014
185 0.024
186 0.002
187 0.006
189 0.011
190 0.011
197 0.0009
199 0.0018
200 0.0021
201 0.0036
202 0.0026
203 0.019
205 0.0055
206 0.0045
207 0.0013
208 0.0069
210 0.0008
211 0.0003
212 0.0022
214 0.0019
217 0.0033
219 0.0019
结论：本发明化合物对于IFVA/Mal/302/54，IFVA/Weiss/43和IFV A/PR/8/34病毒显示了良好的抗增殖活性。

Claims (30)

  1. 一种通式(I-a)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2020110764-appb-100001
    其中：
    Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选进一步被0-5个R y1取代；
    Y 2选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y2取代；
    Y 3选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y3取代；
    Y 4选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、C 2-8烯基、C 2-8炔基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基任选地被0-5个R y4取代；
    Y 5选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基、-C(O)NHOCH 3、-C(O)NHCN、-P(O)(OCH 3) 2、-C(O)OCH 2CH 3，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选地被0-5个R y5取代；
    R y1、R y2、R y3、R y4、R y5各自独立选自氘、卤素、＝O、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基或乙酰氧基；或者
    R y3与Y 3环上原子形成C 3-8环烷基；或者
    R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
    R 12选自H、氰基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100002
    3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、氰基、巯基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    X 1选自P或S；
    X 2选自C、PR 1a或S；
    L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
    X A选自C、NR 2a、O、S；
    a为0或1；
    a’选自0、1、2、3、4、5或6；
    R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、C 1-8烷基、氰基、＝O、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
    R 1a、R 2、R 2a、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
    L 1选自键、-(CR 6) t-NR 5-(CR 7) t’-、C 2-8炔基、C 2-8烯基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100003
    3-8元杂环基、C 3-8环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述炔基、烯基、杂环基、环烷基、芳基或杂芳基任选地由0-5个选自下述的基团取代：羟基、卤素、C 1-8烷基或C 1-8卤代烷基；
    t、t’选自0、1、2、3；
    L 2选自键、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100004
    L 6、L 7、L 8、L 9各自独立的选自键、O、S、NR 5或CR 6R 7；
    b、c各自独立的选自0或1；
    b’、c’各自独立的选自0、1、2、3、4、5或6；
    R 5、R 6、R 7各自独立的选自：H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
    L 3选自键、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100005
    d选自1-6的整数；
    R 8、R 9、R 10各自独立的选自H、卤素、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、＝O、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基或3-8元杂环基；
    条件是：
    L 1、L 2、L 3不同时为键；
    当Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100006
    X y1为O或者S，L 1为键，L 2为羰基，L 3为
    Figure PCTCN2020110764-appb-100007
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100008
    X y2为C或者N，Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100009
    Y 4选自苯环，Y 1被0个R y1取代，且R 12选自乙酰氨基、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、羟基、甲磺酰胺基、甲基氨基或者N,N-二甲基氨基时，Y 5不选自以下基团：
    Figure PCTCN2020110764-appb-100010
    当R 12-Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100011
    L 1为键，L 2为羰基，L 3为
    Figure PCTCN2020110764-appb-100012
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100013
    Y 4选自苯环，Y 5选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100014
    时，Y 2不选择如下基团：
    Figure PCTCN2020110764-appb-100015
    当Y 5选自乙酰氨基时，L 3为键；
    当Y 5为-C(O)OCH 2CH 3时，不为如下结构：
    Figure PCTCN2020110764-appb-100016
  2. 根据权利要求1所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-1)结构，
    Figure PCTCN2020110764-appb-100017
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100018
    Figure PCTCN2020110764-appb-100019
    或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100020
    以上基团任选进一步被0至3个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基；
    Y 4选自苯基；
    Y 5选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100021
    R y5选自甲基或者氟代乙基；
    L 2选自羰基；
    L 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100022
    R 12选自乙酰氨基、环丙基乙酰氨基、氟代环丙基乙酰氨基或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100023
    R y1选自H。
  3. 根据权利要求1所示的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 4选自苯基，任选地被0-5个R y4取代；
    Y 5选自四氮唑基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100024
    所述四氮唑基进一步被一氟甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟乙基、甲氧基甲基取代。
  4. 根据权利要求3所示的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其具有式(I-2)结构，
    Figure PCTCN2020110764-appb-100025
    其中，
    Y 1选自C 3-12碳环基、C 5-15芳基、5-15元杂芳基、3-12元杂环基，所述的碳环基、芳基、杂芳基、杂环基任选被0-5个R y1取代；
    R 12选自氰基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100026
    3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基；或者
    R y1与R y2、L 1一起形成4-8元杂环基、C 4-8碳环基或者5-8元杂芳基；
    X 2选自C；
    L 4、L 5各自独立的选自：键、NR 2、CR 3R 4、O、或S；
    X A选自O、S；
    a为0或1；
    a’选自0、1、2、3、4、5或6；
    R 1选自：H、卤素、＝O、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；R 2、R 3、R 4各自独立的选自：H、卤素、C 1-8烷基或者C 1-8卤代烷基。
  5. 根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100027
    或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100028
    和/或
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100029
    和/或
    L 1选自键、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100030
  6. 根据权利要求5所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100031
    和/或
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100032
    和或
    L 1选自键。
  7. 根据权利要求4所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自苯基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100033
    Figure PCTCN2020110764-appb-100034
    Figure PCTCN2020110764-appb-100035
    或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100036
    以上基团任选被0-3个R y1取代。
  8. 根据权利要求7所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100037
    任选被0-3个R y1取代；
    R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基。
  9. 根据权利要求7所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100038
    任选被0-3个R y1取代；
    R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基。
  10. 根据权利要求3-9任意一项所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100039
    Figure PCTCN2020110764-appb-100040
    3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
    R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基。
  11. 根据权利要求10所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100041
    3-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的杂环基、杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基；
    R 1选自：C 1-4烷基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基或者杂芳基任选地进一步被0-3个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 1-4卤代烷基；
    R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基。
  12. 根据权利要求10所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自乙酰基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100042
    Figure PCTCN2020110764-appb-100043
  13. 根据权利要求3-11任意一项所述的式(I-2)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100044
  14. 根据权利要求1所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100045
    所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、或者C 1-8卤代烷基；
    R 1选自C 3-8环烷基，所述的环烷基任选地进一步被0-3个卤素基团取代；
    R y1选自卤素、氰基、C 1-8卤代烷基。
  15. 根据权利要求14所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-3)、式(I-3-1)结构，
    Figure PCTCN2020110764-appb-100046
    其中，
    R 12选自3-8元杂环基、5-10元杂芳基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100047
    所述的杂环基、杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基或C 1-8卤代烷基；
    R y1选自F、甲基、二氟甲基或者三氟甲基；
    R y5选自C 1-8烷基、C 1-8卤代烷基、C 1-8烷基-C 1-8烷氧基、C 1-8羟基烷基或者C 3-8环烷基；
    u选自0、1或2。
  16. 根据权利要求15所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自5-6元杂芳基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100048
    所述的杂芳基任选被0至3个如下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基或C 1-4卤代烷基；
    R y5选自甲基、一氟甲基、二氟甲基、一氟乙基、三氟甲基、羟甲基、羟基乙基、甲氧基甲基；
    u选自0。
  17. 根据权利要求14所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100049
    Figure PCTCN2020110764-appb-100050
    或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100051
  18. 根据权利要求1所述的式(I-a)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，具有式(I-9)或(I-9-1)结构，
    Figure PCTCN2020110764-appb-100052
    R y5各自独立选自氘、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、 C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、硅烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、乙酰氧基；
    Y 4选自5-15元杂芳基或者苯基，所述的苯基进一步被1-5个R y4取代，所述的杂芳基任选被1-5个R y4取代；
    R 12选自氰基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100053
    3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    L 1选自键。
  19. 根据权利要求18所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R y5选自C 1-3烷基、C 3-8环烷基，所述的烷基任选进一步被0-5个选自下述基团取代：氘、羟基、乙酰氧基、卤素、C 1-3烷氧基、氨基、C 1-3烷基氨基；
    Y 4选自5元杂芳基、或者进一步被1-5个氘、卤素取代的苯基。
  20. 根据权利要求19所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100054
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100055
    或者选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100056
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100057
    或者
    Figure PCTCN2020110764-appb-100058
    R y5选自甲基、二氟甲基、氟代乙基、羟基甲基、羟基乙基、环丙基、环丁基、氨基甲基、-CH 2NHCH 3、-CH 2OC(O)CH 3或-CD 3。
  21. 根据权利要求18所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100059
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100060
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100061
    R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基。
  22. 根据权利要求18-21任意一项所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100062
    Figure PCTCN2020110764-appb-100063
    3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的杂环基、芳基、杂芳基任选被0-5个以下基团取代：卤素、＝O、乙酰胺基、羟基、巯基、氰基、硝基、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8卤代烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 1选自：C 1-8烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或者杂芳基任选地进一步被0-5个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基或C 1-8卤代烷基；
    R 2各自独立的选自：H或C 1-8烷基。
  23. 根据权利要求18-21任一项所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100064
    5元杂芳基、6元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基；
    R 1选自三元环烷基、四元环烷基、五元环烷基、5元杂环烷基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被0-2个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基或C 1-2卤代烷基；
    R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基。
  24. 根据权利要求18所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    Y 1选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100065
    Y 2选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100066
    Y 3选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100067
    L 1选自键；
    R y5选自甲基、二氟甲基、羟基甲基；
    R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100068
    5元杂芳基、6元杂芳基，所述的杂芳基任选被0-3个以下基团取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基；
    R 1选自3元环烷基、4元环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基任选进一步被0-2个选自下述的基团取代：氘、羟基、卤素、氰基、＝O、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基或C 1-2卤代烷基；
    R 2各自独立的选自：H或C 1-2烷基。
  25. 根据权利要求18-21任一项所述的式(I-9)或(I-9-1)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，
    R 12选自乙酰基、吡啶基、噻唑基、吡嗪基、乙酰胺基、
    Figure PCTCN2020110764-appb-100069
    Figure PCTCN2020110764-appb-100070
  26. 根据权利要求1、3-11、14-16、18-24任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中R 12选自
    Figure PCTCN2020110764-appb-100071
  27. 如下所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020110764-appb-100072
    Figure PCTCN2020110764-appb-100073
    Figure PCTCN2020110764-appb-100074
    Figure PCTCN2020110764-appb-100075
    Figure PCTCN2020110764-appb-100076
    Figure PCTCN2020110764-appb-100077
    Figure PCTCN2020110764-appb-100078
    Figure PCTCN2020110764-appb-100079
    Figure PCTCN2020110764-appb-100080
    Figure PCTCN2020110764-appb-100081
    Figure PCTCN2020110764-appb-100082
    Figure PCTCN2020110764-appb-100083
    Figure PCTCN2020110764-appb-100084
    Figure PCTCN2020110764-appb-100085
    Figure PCTCN2020110764-appb-100086
    Figure PCTCN2020110764-appb-100087
    Figure PCTCN2020110764-appb-100088
    Figure PCTCN2020110764-appb-100089
    Figure PCTCN2020110764-appb-100090
    Figure PCTCN2020110764-appb-100091
    Figure PCTCN2020110764-appb-100092
    Figure PCTCN2020110764-appb-100093
    Figure PCTCN2020110764-appb-100094
    Figure PCTCN2020110764-appb-100095
    Figure PCTCN2020110764-appb-100096
  28. 如下所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020110764-appb-100097
    Figure PCTCN2020110764-appb-100098
    Figure PCTCN2020110764-appb-100099
    Figure PCTCN2020110764-appb-100100
    Figure PCTCN2020110764-appb-100101
    Figure PCTCN2020110764-appb-100102
    Figure PCTCN2020110764-appb-100103
    Figure PCTCN2020110764-appb-100104
    Figure PCTCN2020110764-appb-100105
    Figure PCTCN2020110764-appb-100106
    Figure PCTCN2020110764-appb-100107
    Figure PCTCN2020110764-appb-100108
    Figure PCTCN2020110764-appb-100109
    Figure PCTCN2020110764-appb-100110
    Figure PCTCN2020110764-appb-100111
    Figure PCTCN2020110764-appb-100112
    Figure PCTCN2020110764-appb-100113
    Figure PCTCN2020110764-appb-100114
    Figure PCTCN2020110764-appb-100115
    Figure PCTCN2020110764-appb-100116
    Figure PCTCN2020110764-appb-100117
    Figure PCTCN2020110764-appb-100118
    Figure PCTCN2020110764-appb-100119
    Figure PCTCN2020110764-appb-100120
    Figure PCTCN2020110764-appb-100121
    Figure PCTCN2020110764-appb-100122
    Figure PCTCN2020110764-appb-100123
    Figure PCTCN2020110764-appb-100124
    Figure PCTCN2020110764-appb-100125
  29. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1-28中任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
  30. 权利要求1-28中任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，以及权利要求29所述的组合物在制备抗流感病毒的药物中的应用。
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