CN108137579A - 桥连哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物；其中HetAr是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基；R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R2是被卤素取代的低级烷基、被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的‑CH2‑C3‑6‑环烷基，或是被卤素取代的低级烯基；R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3‑6‑环烷基或被羟基取代的低级烷基；n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；Y是CH或N；或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

Description

桥连哌啶衍生物
本发明涉及下式的化合物
其中
HetAr是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的-CH2-C3-6-环烷基或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
Y是CH或N；
或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)、荷兰型(Dutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，doi：10.1038/nature14892)。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。
如本文中使用的，“被卤素取代的低级烯基”表示烯基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CH＝CFCF3。
如本文中使用的，术语“被羟基取代的低级烷基”表示如上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基替代，例如C(CH3)2OH。
术语″卤素″是指氯、碘、氟和溴。
术语“含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基”选自由以下各项组成的组：
术语“被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的-CH2-C3-6-环烷基选自由以下各项组成的组：
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明进一步的目标是式I的化合物的所有形式的光学纯对映体、外消旋体或非对映异构体混合物。
本发明的一个目标是式I-1的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R/S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-N[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(1，2，2，2-四氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[2，2-二氟环丙基]甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-((3，3-二氟环戊基)甲氧基)-N-[(8内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
6-氯-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-2的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，2，2，2-四氟乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[2，2-二氟环丙基]甲氧基]-N[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[3，3-二氟环戊基]甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)(3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-((1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)氧基)-N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
6-氟-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-3的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、
C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-4的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[8-内-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-5的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-6的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
5-甲基-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-7的化合物
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-8的化合物
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-[(8内)-3-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺胺
N-[(8-内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-嘧啶-4-基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-9的化合物
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[1，2，2，2-四氟乙氧基]-N-[(8内)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-N-[8-内-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-[[(8内)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的一个目标是式I-10的化合物
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将下式的化合物
与下式的化合物
得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义并且X是卤素，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到下式的化合物
其中基团具有如上所述的含义，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
本发明的式I的化合物的制备可以在连续或汇聚的合成路径中进行。本发明的化合物的合成显示在以下方案中。进行反应和对所得产物进行纯化所需的能力对于本领域技术人员是已知的。除非相反地指明，在以下对方法的描述中使用的取代基和符号具有之前在本文中给出的意义。
更详细地，式I的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。单个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于显示在方案中的顺序，然而，取决于起始物料及其相应的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。起始物料是市售的或可以通过与以下给出的方法类似的方法、实施例中描述的方法或本领域中已知的方法制备。
特别地，式I的化合物可以按照标准方法根据方案1至8中任一个制备。
方案1
根据方案1，本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过通式2的胺和通式3的卤化物的偶联制备。此反应可以利用通常已知的程序，例如在热条件下或在催化条件(如例如钯(0)催化)下的置换反应如Buchwald偶联(X＝卤素)，来完成。
方案2
备选地，卤代-三唑并吡啶3可以在上述条件下与在哌啶氮上带有保护基PG例如Boc的通式4的胺反应(参见方案2)。在利用例如三氟乙酸去保护之后，哌啶6可以与式7的杂芳基卤偶联，得到式I的化合物。
可以用作制备式I的化合物的起始物料的通式3的卤代-三唑并吡啶中间体可以如以下所述制备。
方案3
式3.1的化合物可以如方案3中所述制备。将恰当取代的2-硝基吡啶-3-醇与烷基卤在SN2型反应中，在非质子溶剂如DMF中反应。备选地，2-硝基吡啶-3-醇可以与醇A(R2OH)在“Mitsunobu”条件下如下反应：在常用于这样的转化中的溶剂如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷等中，采用三烷基膦如三丁基膦((n-Bu)3，P)或三芳基膦如三苯基膦(Ph3P)等和重氮化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD)、二异丙基-偶氮二羧酸酯(DIAD)(任选地聚合物结合的)、四甲基偶氮二甲酰胺等。硝基化合物9使用例如Fe和HCl的贝尚(Bechamp)还原得到胺10。还可以通过利用Pd/C催化剂和H2的氢化反应还原该硝基。三唑12的形成通过由M.Nettkoven等(Synthesis，2003，11，1649-1652)报道的两步程序完成。胺与乙氧基羰基异硫氰酸酯的反应得到氨基甲酸酯11，其经过在碱如二异丙基乙胺存在下，在溶剂如甲醇中通过用羟胺水溶液处理在消除CO2下的环化反应，获得式12的氨基三唑并吡啶。该氨基三唑12可以通过桑德迈尔(Sandmeyer)反应，即形成相应的重氮盐并且随后在卤化物源如溴化铜(II)存在下分解，而转化为卤代三唑3.1。
方案4
以经保护的2-硝基吡啶醇类似物(例如作为甲基醚经保护的)开始，接着是如方案3中所述的类似转化以制备卤代类似物17，反应步骤的顺序可以自由改变(方案4)。利用酸如例如BBr3，在恰当溶剂如二氯甲烷中，甲基保护基的除去得到醇18，其可以通过如对于方案3的第一步已经描述的“烷基化”或“mitsunobu”反应转化为式3的烷氧基衍生物。
方案5
通过依照如方案3中所述的类似合成步骤，从在对位上带有吸电子基如CF3的取代的溴氨基-吡啶19开始，通式3.1.1的取代的卤代烷氧基三唑并-吡啶可以如方案5中所述制备。式21的关键中间体8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺经过与一系列醇R2OH的乌尔曼(Ullmann)偶联，制得式22的烷氧基衍生物。桑德迈尔反应得到取代的卤代三唑3.1.1。
通式3.1.2的异丙醇基中间体的合成在方案6中概述。
方案6
经由6-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的烷基化以提供类似物24而获得化合物3.1.2。24的硝基的贝尚还原，接着乙酰化得到中间体25。甲基利用Na2MnO4的氧化，接着利用甲醇的酯化，在没有分离羧酸中间体26的情况下在一锅式反应中制得甲基酯27。依照用于已在方案3中所述的环化反应的类似步骤，获得式29的甲氧基羰基取代的三唑并-吡啶。桑德迈尔反应产生取代的卤代三唑30，其然后经由格利雅(Grignard)加成转化为所需的中间体3.1.2。
方案7a
方案7b
通式3.2的卤代-吡唑并吡嗪可以由3-氯吡嗪-2-胺31制备(方案7a)。与乙氧基羰基异硫氰酸酯的反应得到硫脲衍生物32，其经过在碱存在下通过用羟胺处理在释放二氧化碳下的环化反应，得到增环的三唑33(如例如由M.Nettekoven等，Synthesis 2003，11，1649-1652所描述的)。该胺在桑德迈尔条件下的转化得到卤素34，其然后经过该卤化物被去质子化醇的取代而得到中间体3.2。
备选地，如在方案7b中概述的，用于制备式3.2的相同中间体化合物的反应步骤的顺序可以自由改变。例如首先引入烷氧基以制备36然后进行环化反应以制得作为3.2的前体的化合物37。
不同类型的中间体3经过利用式2或4的胺如方案1和2中所述的Pd催化偶联反应(例如Buchwald偶联反应)。
用于中间体2的不同合成方式描述于方案8。
方案8
方案8中的式2的化合物可以由内消旋[(8-内)-3-氮杂-二环[3，2，1]辛-8-基]-氨基甲酸叔丁酯4(CAS 847862-26-4)合成。化合物4可以由(内消旋)-8-内-3-苄基-3-氮杂二环[3，2，1]辛烷-8-胺(WO2012116965，第33页)通过保护基改性如在WO2012116965第37-38页中描述的保护基改性而获得。4与通式7的杂环卤化物的偶联可以在热条件下在溶剂如乙醇或NMP中，在碱如Et3N存在下或通过利用在催化条件(如例如钯(0)或铜(II)催化)下的置换反应而完成，以提供式38的化合物。在用酸例如三氟乙酸去保护之后，式2的化合物可以经过如在方案1中所述的偶联反应以提供式I的化合物。
所述杂环卤化物是可商购获得的、在文献中已知的因而它们可以通过本领域已知的方法制备，或备选地可以如本说明书中所述制备。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。
将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β 1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中描述了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg的通式I的化合物变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实施例1
N-(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
2-硝基-3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶
在0℃向三苯基膦(8.42g，32.1mmol)在THF(100ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(6.5g，6.25ml，32.1mmol)。在30分钟之后，逐滴加入2-硝基吡啶-3-醇(3g，21.4mmol)和4，4，4-三氟丁烷-1-醇(4.11g，32.1mmol)在THF(15ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发。将剩余物溶解在少量的AcOEt并加入庚烷直至开始沉淀。在12小时之后，将沉淀滤出并将溶剂蒸发。剩余物通过在硅胶上的急骤色谱使用在己烷中的0％至100％EtOAc的梯度纯化。
获得标题化合物，为浅黄色液体(5.29g，99％)。
MS ES+(m/z)：251.1(100％)[(M+H)+]
步骤2
3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶-2-胺
向2-硝基-3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶(实施例A-1a，2.5g，9.99mmol)在乙醇(150ml)和盐酸(55.4g，46.2ml，380mmol)中的溶液中加入铁(3.35g，60.0mmol)。将反应混合物加热至90℃达2h。将粗制反应混合物过滤并将溶剂在真空中除去。加入饱和NaHCO3溶液。将水相分离并用AcOEt(100ml)萃取四次。合并的有机层用Na2SO4干燥并将溶剂在真空中除去。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱使用在庚烷中的0％至70％EtOAc的梯度而纯化。获得标题化合物，为浅黄色固体(2.05g，93％)。MS ES+(m/z)：221.1[(M+H)+]
步骤3
N-[[3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
向3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶-2-胺(实施例A-1b，3.7g，16.8mmol)在二烷(90ml)中的溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(2.2g，1.98ml，16.8mmol)。在室温将反应混合物搅拌6h。将溶剂在真空中除去并且粗制物料在未经纯化下用于下一步骤。
获得标题化合物，为黄色固体(5.7g，97％)。MS ES+(m/z)：352.1[(M+H)+]
步骤4
8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向羟胺盐酸盐(5.69g，81.8mmol)和Hunig’s碱(6.35g，8.57ml，49.1mmol)在MeOH(20ml)和乙醇(20.0ml)中的悬浮液中加入N-[[3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(5.75g，16.4mmol)。将反应混合物加热至60℃达3h。加入NaHCO3的饱和水溶液，将水相分离并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并将溶剂在真空中除去。获得标题化合物，为白色固体(4.23g，99％)。MS ES+(m/z)：261.1[(M+H)+]
步骤5
2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将亚硝酸叔丁酯(1.78g，2.06ml，17.3mmol)和溴化铜(II)(3.86g，17.3mmol)在乙腈(110ml)中的溶液加热至60℃，并在15分钟内分份加入8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(3g，11.5mmol)。将反应混合物在60℃搅拌30分钟。加入HCl水溶液(1M，40ml)，将水相分离并用AcOEt萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂在真空中除去。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱使用CH2Cl2作为洗脱剂而纯化。
获得标题化合物，为白色固体(3.0g，80％)。
MS ES+(m/z)：324.0/326.0[(M+H)+]
中间体2
(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基 甲酸叔丁酯
向N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.31mmol)(如在WO2012116965中所述)在乙醇(10ml)中的溶液中加入三乙胺(503mg，693μl，4.97mmol)，接着加入5-氯-3-甲基-1，2，4-噻二唑(535mg，395μl，3.98mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在减压下浓缩。剩余物通过在硅胶上的柱色谱使用在中的0％至100％EtOAc作为洗脱剂而纯化。
获得标题化合物，为固体(991mg，92.2％收率)
MS ES+(m/z)：325.2(100％)[(M+H)+]
步骤2
(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(990mg，3.05mmol)在二氯甲烷(30ml)中的浅黄色溶液中加入TFA(3.48g，2.35ml，30.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液并且水相用DCM萃取。有机层用MgSO4干燥并浓缩，获得标题化合物，为白色固体(644mg，2.87mmol，94.1％收率)。MSES+(m/z)：325.1[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- (4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(43.3mg，134μmol)在干燥1，4-二烷(2mL)中的溶液中加入(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)、苯酚钠(24.8mg，214μmol)和xantphos(12.4mg，21.4μmol)。将混合物用氩气吹扫5分钟并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(Pd2(dba)3.CHCl3，11.1mg，10.7μmol)。将反应混合物再次用氩气吹扫5分钟，密封并在微波中加热至130℃达0.5小时。将混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用水(5mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂在真空中除去。所得的粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(39mg，62％)。MS ES+(m/z)：468.2[(M+H)+]。
实施例2
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
2-硝基-3-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤1，由2-硝基吡啶-3-醇(3g，21.4mmol)和3，3，3-三氟丙烷-1-醇(3.66g，32.1mmol)，利用三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯制备。获得标题化合物，为无色液体(3.57g，71％)。MS ES+(m/z)：237.1[(M+H)+]
步骤2
3-(4，4，4-三氟丁氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤2，由2-硝基-3-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶(3.57g，15.05mmol)制备。获得标题化合物，为白色固体(2.73g，88％)。MS ES+(m/z)：207.1[(M+H)+]
步骤3
N-[[3-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由3-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-2-胺(2.6g，12.6mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.65g，1.49ml，12.6mmol)制备标题化合物。获得标题化合物，为浅黄色固体(4.25g，100％)。MS ES+(m/z)：338.1[(M+H)+]
步骤4
8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[3-(3，3，3-三氟丙氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(4.25g，12.6mmol)，利用羟胺盐酸盐和Hunig’s碱制备。获得标题化合物，为浅黄色固体(2.83g，93％)。
MS ES+(m/z)：247.1[(M+H)+]
步骤5
2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.8g，7.31mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(2.03g，89.5％)。
MS ES+(m/z)：310.0/313.0[(M+H)+]
最后偶联步骤6
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (3，3，3-三氟丙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(4，4，4-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(41.5mg，134μmol)和(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(中间体2，实施例1)(30mg，134μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(26mg，43％)MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例3
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
将2-硝基吡啶-3-醇(3g，21.4mmol)和K2CO3(5.92g，42.8mmol)在DMF(50ml)中合并并将橙色悬浮液加热至90℃达1h。在室温加入1，1，1-三氟-2-碘乙烷(13.48g，6.32ml，64.2mmol)并将反应混合物加热至125℃并搅拌2天。将溶剂在减压下除去，并将剩余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用浓氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。剩余物通过在硅胶上的柱色谱使用梯度(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(3.32g，70％)，浅黄色液体。MS ES+(m/z)：223.1[(M+H)+]
步骤2
3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤2，由2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(2.66g，12mmol)制备标题化合物，为灰白色固体(1.68g，73％)。
MS ES+(m/z)：193.1[(M+H)+]
步骤3
N-[[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由(3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(1.61g，8.4mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.1g，0.940ml，8.4mmol)制备作为固体的标题化合物，为浅黄色固体(2.7g，100％)其在未经纯化下作为粗品用于下一步骤。
MS ES+(m/z)：324.1[(M+H)+]
步骤4
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(2.7g，8.35mmol)，利用羟胺盐酸盐和Hunig’s碱制备标题化合物，为浅黄色固体(1.69g，87.5％)。
MS ES+(m/z)：233.1[(M+H)+]
步骤5
溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3(步骤5)，由8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(1.25g，5.2mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(1.46g，93％)。MS ES+(m/z)：298[(M+H)+]
偶联步骤6
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- (2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(39.6mg，134μmol)和中间体2(实施例1)(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(39.3mg，67％)MS ES+(m/z)：440.2[(M+H)+]
实施例4
N-[(8-内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R/S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
向3-甲氧基吡啶-2-胺(8g，64.4mmol)在1，4-二烷(120mL)中的搅拌溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(8.45g，7.29ml，64.4mmol)并将反应物搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发，得到标题化合物(15.82g，96％)，为浅黄色固体。MS ES+(m/z)：256.2(100％)[(M+H)+]
步骤2
8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺
将羟胺盐酸盐(21.5g，310mmol)和Hunig’s碱(24g，32.4ml，186mmol)溶解在MeOH(105ml)和EtOH(105ml)的混合物中。加入N-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(15.81g，61.9mmol)并允许混合物在60℃搅拌3h。将反应混合物倒入600mL的饱和NaHCO3中并用二氯甲烷(5x 650mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到9.99g(98.2％)的标题化合物，为白色固体。MS ES+(m/z)：165.1(100％)[(M+H)+]
步骤3
溴-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
将溴化铜(II)(14.3g，64mmol)和亚硝酸叔丁酯(6.6g，7.63ml，64mmol)溶解在乙腈(280ml)中并将反应混合物加热至60℃。在30分钟期间分份加入8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(7g，42.6mmol)并将反应混合物在60℃搅拌2h。将反应物倒入350mL1M HCl中并用二氯甲烷(3x 400mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱(固体涂覆)(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到6.06g(62％)的标题化合物，为白色固体。MS ES+(m/z)：228.1-230.1(100％)[(M+H)+]
步骤4
2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
向在0℃的2-溴-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(5.0g，21.9mmol)在二氯甲烷(100ml)中的浅黄色溶液中逐滴加入BBr31M在二氯甲烷中的溶液(110ml，110mmol)。在添加之后，将反应混合物在0℃搅拌2小时并在室温搅拌3天。过量的BBr3通过利用滴液漏斗添加甲醇(约20ml)猝灭。将反应混合物倒入氯化铵(60ml)中并用二氯甲烷(5x 200ml)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物(3.85g，81％收率)，为灰白色固体。MS ES+(m/z)：214.0-216.0(100％)[(M+H)+]
步骤5
2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
向2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(50mg，234μmol)在DMF(1ml)中的无色溶液中，加入新制备的1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸1，1，1-三氟丙烷-2-基酯(CAS号118334-94-4)(139mg，350μmol)和K2CO3(64.6mg，467μmol)。将反应混合物在密封小瓶中，在120℃搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL H2O中并用DCM(3x 20mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(38.7mg，125μmol，53.4％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：310.0[(M+H)+]
如在J.Org.Chem 1989，54，1432-1435中描述的，用于烷基化步骤的试剂1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酸1，1，1-三氟丙烷-2-基酯(或全氟丁磺酸1，1，1-三氟异丙酯，CAS号118334-94-4)由1，1，1-三氟丙烷-2-醇与1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟和三乙胺在二氯甲烷中制备。
最后偶联步骤6
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- [外消旋-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(76.0mg，245μmol)(中间体3)和(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(中间体2，实施例1)(50mg，223μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在代替苯酚钠作为碱的叔丁醇钠(64.3mg，669μmol)和xantphos(20.6mg，35.7μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得标题化合物，为白色固体(81mg，80.1％收率)。
MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例5
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
由N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[外消旋-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例4)使用手性柱(chiralpak AD)分离，获得标题化合物。
MS ES+(m/z)：454.3(100％)[(M+H)+]
实施例6
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
由N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[外消旋-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(实施例4)使用手性柱(chiralpak AD)分离，获得标题化合物。
MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
中间体3的制备
根据对于合成中间体3(实施例4)所述的程序，已经由相应的2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(实施例4、步骤5)和对应的烷基化剂合成了另外的衍生物。它们包括表I中的中间体3-14。
表I
利用所选的中间体3制备最终的实施例
根据对于合成实施例1(最后偶联步骤)所述的程序，已经由相应的中间体3和中间体2，例如(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，利用Pd2(dba)3.CHCl3在碱如苯酚钠或叔丁醇钠和xantphos存在下，合成了另外的衍生物，它们包括下表中所述的实施例7至实施例13。
表2
实施例14
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
((8-内消旋)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸 叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中，将4-甲基-6-硫代-3，6-二氢-2H-1，3-噻嗪-2-酮(CAS97309-82-5，1.50g，9.42mmol)、(8-反式(anti))-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(CAS 847862-26-4，2.13g，9.42mmol)、4-甲基吗啉(2.86g，3.11ml，28.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11.5mg，94.2μmol)与二烷(150ml)合并，得到浅褐色溶液。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。加入二异丙基乙胺(4.87g，6.58ml，37.7mmol)并将混合物在冰浴中冷却。加入在二烷(10ml)中的碘(4.78g，18.8mmol)并将反应混合物搅拌过夜，同时温热至室温。将粗制反应混合物在真空中浓缩并通过色谱(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(1.09g，36％)。MS：m/z＝324.2[M+H]+。
步骤2
(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
在250mL圆底烧瓶中，将((8-反式)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(2.99g，9.24mmol)与二氯甲烷(180ml)合并，得到褐色溶液。加入盐酸(25％，10ml)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入水(50ml)并将混合物用氢氧化钠水溶液(4N)碱化。用二氯甲烷萃取和色谱(硅胶-NH2，40g，乙酸乙酯/庚烷＝50∶50至100∶0)得到标题化合物，为浅褐色固体(1.64g，80％)。MS：m/z＝224.2[M+H]+。
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3， 3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(21.9mg，70.5μmol)或来自实施例2的中间体3(在步骤1-5中制备的)，和所述的中间体2(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物或Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为白色固体(6mg，30％)，MS ES+(m/z)：453.3[(M+H)+]
实施例15
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由在表I中作为中间体3-14描述的2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(65.1mg，188μmol)和(8-内))-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(42mg，188μmol)，利用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物或Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为灰白色固体(50mg，54.4％)。
MS ES+(m/z)：489.9[(M+H)+]
实施例16
N-[(8内)3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由来自实施例3的中间体3(步骤1-5)的2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(39.8mg，134μmol)和中间体2(来自实施例14)(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)，利用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物或Pd2(dba)3.CHCl3在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为灰白色固体(15mg，25.5％)MS ES+(m/z)：439.2[(M+H)+]
实施例17
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由来自实施例4的中间体3的2-溴-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(27.8mg，89.6μmol)和(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺或来自实施例14的中间体2(20mg，89.6μmol)，利用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(7.42mg，7.16μmol)，在叔丁醇钠(25.8mg，269μmol)和xantphos(8.29mg，14.3μmol)存在下，在二烷中，在微波中，在145℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为灰白色固体(29.2mg，72.1％收率)MS ES+(m/z)：453.3[(M+H)+]
实施例18
N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
由外消旋的2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(来自实施例4的中间体3)使用手性柱(Chiralcel OD，90％庚烷/10％异丙醇，K-2979)分离，获得标题化合物。
偶联步骤
N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((2R或 2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
如实施例1中所述的，由对应的手性2-溴-8-[(2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶或2-溴-8-[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3-18)和(8内))-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(33.1mg，65.3％收率)
MS ES+(m/z)：453.4(100％)[(M+H)+]
实施例19
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-[(2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
由外消旋的2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(来自实施例4的中间体3)使用手性柱(Chiralcel OD，90％庚烷/10％异丙醇，K-2979)分离，获得标题化合物。
偶联步骤
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2S或 2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
如实施例1中所述类似地，由对应的手性2-溴-8-[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶或2-溴-8-[(2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3-19)和(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(41.9mg，66.2％收率)。
MS ES+(m/z)：453.4[(M+H)+]
实施例20
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
步骤1
N-[[3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
如实施例1(步骤3)中所述的，通过3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(CAS 1206981-49-83，500mg，2.81mmol)，利用乙氧基羰基异硫氰酸酯在二烷中，在室温下反应过夜，制备标题化合物。标题化合物作为粗品用于下一步骤(909mg，105％收率)。MS ES+(m/z)：310.1[(M+H)+]
步骤2
8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
如在实施例1(步骤4)中所述的，通过N-[[3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(900mg，2.62mmol)在EtOH/MeOH的混合物中利用Hunig’s碱的环化反应，制备标题化合物。标题化合物(442mg，77.4％收率)作为白色固体获得，MS ES+(m/z)：219.1[(M+H)+]
步骤3
2-溴-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
如在实施例1(步骤5)中所述类似地，由8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，利用亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)在乙腈中，在60-75℃在2小时期间，制备标题化合物。标题化合物(395mg，77.3％收率)作为白色固体获得。MS ES+(m/z)：282.0[(M+H)+]
最后偶联
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(三氟甲 氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
如在实施例1中所述的，由对应的中间体3(2-溴-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(33.1mg，118μmol))和(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(25mg，112μmol)，利用叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和xantphos在1，4-二烷中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(20.2mg，42.5％收率)。MS ES+(m/z)：425.3[(M+H)+]
利用所选的中间体3制备最终的实施例
根据对于合成实施例1(最后偶联步骤)所述的程序，由相应的中间体3(描述于表1)和8-内(1R，5S))-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在碱如苯酚钠或叔丁醇钠和xantphos存在下，在二烷中，在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联已经合成了另外的衍生物。它们包括在下表中所述的实施例21至实施例27。
表3
实施例28
N-[(8内)(3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于对于合成中间体3(实施例4)所述的程序，由相应的2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(实施例4、步骤5)和2-碘-1，1-二氟乙烷(135mg，61.7μl，701μmol)在DMF(2mL)中利用K2CO3(129mg，934μmol)作为碱，制备标题化合物(116.2mg，89.4％收率)。MS ES+(m/z)：425.3[(M+H)+]
最后偶联
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
如在实施例1中所述的，由对应的中间体3即2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(22.4mg，80.6μmol)和(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物和xantphos在1，4-二烷中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为灰白色固体(12.6mg；44.6％收率)MS ES+(m/z)：421.2[(M+H)+]。
实施例29
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
中间体3
2-溴-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
步骤1
N-[(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
向3-氯吡嗪-2-胺(7g，54mmol)在二烷(600ml)中的溶液中逐滴加入异硫氰酸乙氧羰酯(O-ethyl carbonisothiocyanatidate)(8.15g，7.33ml，62.1mmol)。在室温在48h之后，将溶剂蒸发并且剩余物通过在硅胶上的急骤色谱使用在CH2Cl2中的0％至5％MeOH的梯度纯化。获得标题化合物，为黄色固体(7.89g，56％)。MS ES+(m/z)：261.1[(M+H)+]
步骤2
8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-基胺
向羟胺盐酸盐(5.16g，74.2mmol)、二异丙基乙胺(5.75g，7.78ml，44.5mmol)、MeOH(20ml)和EtOH(20ml)的混合物中，加入N-[(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(3.869g，14.8mmol)。
将反应混合物加热至60℃达3小时。将溶剂蒸发并将剩余物悬浮在CH2Cl2(100ml)和水(20ml)中。将悬浮液搅拌10分钟并将固体滤出。水相用CH2Cl2萃取四次，合并的有机层用Na2SO4干燥并将溶剂在真空中除去。将剩余物与滤出的固体合并(4.4g)并在未经纯化下用于下一步骤。MS ES+(m/z)：170.0/172.1[(M+H)+]
步骤3
2-溴-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
将溴化铜(II)(5.33g，23.9mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.74g，3.17ml，23.9mmol)在乙腈(270ml)中的溶液加热至60℃并加入8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(2.7g，15.9mmol)。将反应混合物加热至75℃达35分钟然后冷却至。加入饱和NaHCO3溶液。将水相分离并用EtOAc(100ml)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并将溶剂在真空中除去。粗制物料通过在硅胶上的急骤色谱使用在庚烷中的0％至50％EtOAc的梯度纯化。
获得标题化合物，为灰白色固体(1.08g，29％)。
MS ES+(m/z)：232.9/234.9/236.9[(M+H)+]
步骤4
2-溴-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
在室温向3，3，3-三氟丙烷-1-醇(36.3mg，28μl，308μmol)在DMF(200μl)中的溶液中加入NaH 55％(16.8mg，386μmol)。在10分钟之后，在10℃加入2-溴-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(60mg，257μmol)在DMF(500μl)中的溶液。在温热至室温之后，将反应混合物搅拌2小时。在10℃逐滴加入水(200ul)并将溶剂蒸发。剩余物通过在胺硅胶上的急骤色谱使用在庚烷中的0％至16％EtOAc的梯度纯化。
获得标题化合物，为浅黄色固体(33mg，42％)。
MS ES+(m/z)：311.0/313.0[(M+H)+]
最后偶联
N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(3，3，3- 三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(23mg，103μmol)和2-溴-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(32mg，103μmol)在二烷(1.5ml)中、在叔丁醇钠(20.3mg，211μmol)、xantphos(9.53mg，16.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(8.53mg，8.24μmol)存在下，通过在微波中，在145℃加热，在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(11mg，23％收率)。MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]。
实施例30
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
中间体3
2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
步骤1
3-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-胺
将NaH 55％(774mg，18.5mmol)加入至在DMF(5ml)中的2，2-二氟乙醇(1.52g，1.17ml，18.5mmol)。在搅拌10分钟之后，逐滴加入3-氯吡嗪-2-胺(800mg，6.18mmol)在DMF(5ml)中的溶液并将反应混合物在75℃加热4小时。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，将有机层分离，水层用EtOAc萃取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在SiO2上蒸发。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的10％至40％EtOAc)纯化，得到所需的产物，为浅黄色固体(0.672g，62％收率)。MS ES+(m/z)：391.4[(M+H)+]。
步骤2
N-[[3-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由3-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-胺(0.67g，3.83mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(577mg，519μl，4.4mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(0.99g，84.5％收率)。MS ES+(m/z)：325.2[(M+H)+]。
步骤3
8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[3-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(0.99g，3.23mmol)和羟胺盐酸盐(1.12g，16.2mmol制备标题化合物，为浅黄色固体(0.61g，87％收率)。
MS ES+(m/z)：217.1[(M+H)+]。
步骤4
2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(0.61g，2.84mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为浅黄色固体(0.757g，95.7％收率)。MS ES+(m/z)：279[(M+H)+]
最后偶联步骤
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1] 辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)和2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45mg，161umol)在叔丁醇钠、xantphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(24.4mg，43％收率)。MS ES+(m/z)：422.2[(M+H)+]
根据对于合成中间体3所述的程序，由相应的2-溴-8-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪和对应的醇，已经合成另外的衍生物。它们包括表4中的中间体。
表4
实施例31
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)和2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(55.9mg，161μmol)(表4中的中间体)，在叔丁醇钠、xantphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(38mg，57.8％收率)。MS ES+(m/z)：490.2[(M+H)+]
实施例32
8-((1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)氧基)-N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(27mg，121μmol)和2-溴-8-((1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(44.1mg，121μmol)(表4中的中间体)，在叔丁醇钠、xantphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(10mg，16.3％收率)。MS ES+(m/z)：508.2[(M+H)+]
实施例33
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)和2-溴-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(45.3mg，134μmol)(表4)，在叔丁醇钠、xantphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为白色泡沫(31mg，48.3％收率)。MS ES+(m/z)：480.3(100％)[(M+H)+]
实施例34
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
类似于实施例1，由(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)和2-溴-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(50.1mg，161μmol)，在叔丁醇钠、xantphos和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为白色泡沫(34mg，55.8％收率)。
MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例35
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
由N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(实施例34)使用手性柱(chiralpak AD)分离，获得标题化合物。
MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例36
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
由N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺(实施例39)使用手性柱(chiralpak AD)分离，获得标题化合物。
MS ES+(m/z)：454.2(100％)[(M+H)+]
实施例37
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体II
8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[8-内-3-(2-乙酰胺基乙酰基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁 酯
通过如下制备标题化合物：向N[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.65mmol在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入2-乙酰胺基乙酸(326mg，2.78mmol)，接着加入二氯甲烷(574mg，2.78mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入NaHCO3的饱和溶液中并将水相用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(861mg，99.8％收率)
MS ES+(m/z)：326.2[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸 叔丁酯
如类似于在Bioorganic and Medicinal Chemistry(生物有机和药物化学)，2008，vol.16，#4p.1613-1631中公开的，利用劳氏(Lawesson)试剂，在吡啶中，在100℃反应进行过夜：
向N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(840mg，2.58mmol)在吡啶(15ml)中的浅黄色溶液中加入劳氏试剂(1.04g，2.58mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(459mg，55.1％收率)，为浅黄色固体。MS ES+(m/z)：324.1[(M+H)+]
步骤3
8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(285mg，881μmol在二氯甲烷(6ml)中的浅黄色溶液中加入三氟乙酸(1.00g，679μl，8.81mmol)。反应混合物在室温过夜。加入饱和NaHCO3水溶液并将水相用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物，为白色固体(194mg，98.6％收率)
MS ES+(m/z)：224.1[(M+H)+]
最后偶联
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4， 4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3，实施例1)(23.9mg，73.9μmol)和(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(15.4mg，33.0μmol，49.1％收率)。
MS ES+(m/z)：467.3[(M+H)+]
实施例38
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(4，4，4-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体3，实施例2)(22.9mg，73.9μmol)和(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(5.56mg，5.37μmol)在苯酚钠(12.5mg，107μmol)和xantphos(6.22mg，10.7μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(9.9mg，32.6％收率)。MS ES+(m/z)：453.2[(M+H)+]
实施例39
N-[8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(中间体III，实施例4)(25.5mg，86.2μmol)和8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(17.5mg，78.4μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(24.2mg，70.4％收率)。MS ES+(m/z)：439.2[(M+H)+]
实施例40
N-[(8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(22.9mg，73.9μmol)(中间体3，实施例4)和8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在苯酚钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(19.6mg，64.5％收率)。MS ES+(m/z)：453.2[(M+H)+]
实施例41
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体II
(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基 甲酸叔丁酯
向(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)在乙醇(10ml)中的溶液中，加入三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)，接着加入2-溴-5-甲基-1，3，4-二唑(288mg，1.77mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。加入水并将水相用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在DCM中的0％至5％MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体(230mg，84.4％收率)。
MS ES+(m/z)：309.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(230mg，746μmol)在二氯甲烷(6ml)中的浅黄色溶液中加入三氟乙酸(850mg，575μl，7.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。第二天早上加入TFA(85.0mg，57.5μl，746μmol)并在3h之后，通过MS/TLC完成反应。反应混合物在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并用MeOH(NH37M)释放)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(124.5mg，80.2％收率)。MS ES+(m/z)：209.1[(M+H)+]
最后偶联
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- (4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg，61.7μmol)(中间体3，实施例1)和中间体2(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(12.9mg，61.7μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(5.11mg，4.94μmol)，在苯酚钠和xantphos(5.71mg，9.87μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为灰白色固体(8.5mg，30.5％收率)MS ES+(m/z)：452.2(100％)[(M+H)+]
实施例42
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
叔丁基-(8内)-[8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
类似于实施例1，由2-溴-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(575mg，1.86mmol)(来自实施例4的中间体3)、(8内)-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(CAS登记号：1330763-51-3)(400mg，1.77mmol)和叔丁醇钠(510mg，5.3mmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(146mg，141μmol)，在xantphos(164mg，283μmol)存在下，在1，4-二烷(12ml)中，在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅褐色固体(541mg，67.2％收率)。
MS ES+(m/z)：456.4[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基]- [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向叔丁基-(8内)-((8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)氨基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(520mg，1.14mmol)在二氯甲烷(6ml)中的浅黄色溶液中加入TFA(1.3g，880μl，11.4mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜并且反应通过加入饱和Na2CO3猝灭。水层用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物(390mg，96.1％收率)，为粗品。MS ES+(m/z)：356.3[(M+H)+]
最后步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2- 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(1， 1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向N-((8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(250mg，704μmol)在DMF(8ml)中的浅黄色溶液中加入碘化铜(I)(13.4mg，70.4μmol)、磷酸三钾(299mg，1.41mmol)和N，N-二乙基水杨酰胺(40.8mg，211μmol)。将反应混合物冷却至-5℃，然后加入5-碘-3-甲基异唑(CAS号126085-92-5)(147mg，704μmol)。在添加之后，反应混合物在-5℃搅拌6小时并将其倒入50mL的饱和NaHCO3中。水相用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(20mg，6.5％收率)。MS ES+(m/z)：437.2[(M+H)+]
实施例43
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
叔丁基-(8-内)-[[8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1， 5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
类似于实施例42，由2-溴-8-[(2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶或2-溴-8-[(2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶((320mg，1.03mmol)(来自实施例18的中间体3-18)、(8内)-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(CAS登记号：1330763-51-3)((280mg，1.24mmol)和叔丁醇钠，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在xantphos存在下，在1，4-二烷中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(303mg，64.5％收率)。MS ES+(m/z)：456.3[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基] 氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤2)，由叔丁基-(8-内)-[[8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(300mg，659μmol)在二氯甲烷(6ml)中利用TFA(751mg，507μl，6.59mmol)制备标题化合物。获得该化合物，为灰白色固体(227mg，97％收率)，为粗品。MS ES+(m/z)：356.2[(M+H)+]
最后步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2- 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R 或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤3)，由N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(225mg，633μmol)和5-碘-3-甲基异唑(159mg，760μmol)在碘化铜(I)(12.1mg，63.3μmol)、磷酸三钾(269mg，1.27mmol，Eq：2)和N，N-二乙基水杨酰胺(36.7mg，190μmol)在-5℃在DMF中制备该化合物。获得标题化合物，为浅黄色固体(26.1mg，9.45％收率)。
MS ES+(m/z)：437.3[(M+H)+]
实施例44
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
叔丁基-(8内)-[8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
类似于实施例42，由2-溴-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(表1中的中间体3-7，250mg，744μmol)、叔丁基-(8内)-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(CAS登记号：1330763-51-3)(168mg，744μmol，mmol)和叔丁醇钠，利用Pd2(dba)3.CHCl3(146mg，141μmol)，在xantphos存在下，在1，4-二烷中，在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(198mg，411μmol，55.3％收率)。MS ES+(m/z)：482.4[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((l-(三氟甲基)环丙基)甲氧基]- [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤2)，由叔丁基-(8内)-[8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(190mg，395μmol)在二氯甲烷中，利用TFA(450mg，304μl，3.95mmol)，制备标题化合物。获得该化合物，为浅褐色固体(147mg，98％收率)并且作为粗品用于下一步骤。MS ES+(m/z)：382.2[(M+H)+]
最后步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2- 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1 (三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤3)，由N-((8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(115mg，302μmol)和5-碘-3-甲基异唑(75.6mg，362μmol)在碘化铜(I)、磷酸三钾和N，N-二乙基水杨酰胺存在下，在-5℃在DMF中制备该化合物。获得标题化合物，为浅黄色固体(9.1mg，19.7μmol，6.53％收率)。MS ES+(m/z)：463.3[(M+H)+]
实施例45
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
叔丁基-(8内)-[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基] 氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
类似于实施例42，由2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(表1中的中间体3-14，317mg，916μmol)、(8内)-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(249mg，1.1mmol)和叔丁醇钠，利用Pd2(dba)3.CHCl3(146mg，141μmol)，在xantphos存在下，在1，4-二烷在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得标题化合物，为浅褐色固体(146.2mg，33％收率)。
MS ES+(m/z)：492.2[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4] 三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤2)，由叔丁基-8(内)-[[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(140mg，285μmol)在二氯甲烷中，利用TFA(325mg，219μl，2.85mmol)制备标题化合物。获得该化合物，为白色固体(104.1mg，93.4％收率)，为粗品。MS ES+(m/z)：392.2[(M+H)+]
步骤3
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2- 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2， 2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42(步骤3)，由N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，256μmol)和5-碘-3-甲基异唑(64.1mg，307μmol)在碘化铜(I)、磷酸三钾和N，N-二乙基水杨酰胺存在下，在-5℃在DMF中制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(12.1mg，10％收率)。
MS ES+(m/z)：473.2[(M+H)+]
实施例46
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
8(内)-[[8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨 基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
在氩气下，向N-(8内)-[3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(还是对于实施例42，在步骤1和2中制备)(100mg，281μmol)在EtOH(1.5ml)中的浅黄色溶液中，加入碳酸氢钠(26mg，310μmol，Eq：1.1)，接着加入溴化腈(32.8mg，16.3μl，310μmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液过滤并用一些乙醇洗涤并且将有机溶剂在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(95mg，88.8％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：381.2[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- (1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在氩气下，向8(内)-[[8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(50mg，131μmol)在乙醇(600μL)中的浅黄色悬浮液中，加入溶解在乙醇(250μL)中的N-羟基乙脒(11.7mg，158μmol)和氯化锌(21.5mg，158μmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入HCl 37％(32.9μl，394μmol)并将反应物温热至60℃达3h并在室温搅拌过夜。粗制反应混合物在真空中浓缩，将剩余物溶解在25mL饱和NaHCO3中并且水相用DCM(3x 25mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(27.3mg，47.5％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：438.3[(M+H)+]
实施例47
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤3
8(内)-[[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]- 3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
类似于实施例46(步骤3)，由在实施例45(步骤1和2)中所述的N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(35mg，89.4μmol)在EtOH(1ml)中，在碳酸氢钠(8.26mg，98.4μmol)和溴化腈(10.4mg，5.17μl，98.4μmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为浅黄色固体(34.1mg，81.9μmol，91.6％收率)。MS ES+(m/z)：417.2[(M+H)+]
步骤4
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- (2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例46(步骤4)，由8(内)-[[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(32mg，76.9μmol，Eq：1)在N-羟基乙脒(6.83mg，92.2μmol)、氯化锌(12.6mg，92.2μmol)存在下，在作为溶剂的乙醇(800μl)和在2h后加入的HCl 37％(19.2μl，231μmol，Eq：3)中制备该化合物。在急骤色谱后获得标题化合物，为白色固体(27.2mg，57.5μmol，74.8％收率)。
MS ES+(m/z)：474.2[(M+H)+]
实施例48
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
叔丁基-(8内)-[[8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
在涉及由2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(330mg，954μmol)和(8内)-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(259mg，1.14mmol)获得叔丁基-(8内)-[[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(描述于实施例45、步骤1)的Buchwald偶联中，作为次要产物获得标题化合物。获得叔丁基-(8内)-[[8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(实施例45)，为主要产物(142mg，31％收率)，并且标题化合物分开地通过柱色谱(硅胶，在庚烷中的0％至100％EtOAc)作为黄色副产物收集并经由HPLC再次纯化(40.2mg，85.3μmol，8.94％收率)。MS ES+(m/z)：472.2[(M+H)+]
步骤2
N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]- [1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例45(步骤2)，由叔丁基-8(内)-[[8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯在二氯甲烷中，利用TFA制备标题化合物。获得该化合物，为白色固体(32mg，85.9μmol，100％)，为粗品。MS ES+(m/z)：372.1[(M+H)+]
步骤3
8(内)-[[8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
类似于实施例46(步骤3)，由N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(32mg，86μmol)在EtOH(500μl)中，在碳酸氢钠(7.8mg，92.8μmol)和溴化腈(11.5mg，5.71μl，109μmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(22.8mg，57.5μmol，64.7％收率)。
MS ES+(m/z)：397.1[(M+H)+]
步骤4
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8- [(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例46(步骤4)，由8(内)-[[8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(21.6mg，54.5μmol)在N-羟基乙脒(4.84mg，65.4μmol)、氯化锌(8.91mg，65.4μmol)存在下，在作为溶剂的乙醇(600μl)和在2h后加入的HCl 37％(13.6μl，163μmol)中制备该化合物。在急骤色谱之后获得标题化合物，为白色固体(11mg，44.2μmol，74.8％收率)。MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例49
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
中间体2
步骤1
((8内)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯
向在WO 2012116965中描述的((8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)在乙醇EtOH(4ml)中的浅黄色溶液中，加入碳酸氢钠(102mg，1.22mmol)，接着加入溴化腈(129mg，1.22mmol)。将反应在室温搅拌过夜并将悬浮液滤出并用一些乙醇洗涤。粗制反应混合物在真空中浓缩并且剩余物通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(216mg，77.8％收率)。
MS ES+(m/z)：252.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
将(8内)-3-氰基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，796μmol)溶解在乙醇(20ml)中并在氩气下，向其中加入N-羟基乙脒(acetimidamide)((70.7mg，955μmol)和氯化锌((130mg，955μmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。加入HCl 37％(199μl，2.39mmol)并将反应混合物温热并在60°搅拌3小时。将溶剂在真空中除去。LC-MS显示BOC保护基的去除。将剩余物与25mL饱和NaHCO3合并并用二氯甲烷(3x 25mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在DCM中的0％至10％MeOH，在结束时使用在MeOH中的7M NH3)纯化，得到脱boc的(debocylated)标题化合物，为灰白色粉末(126mg，76％收率)。MS ES+(m/z)：209.1[(M+H)+]
步骤4
N-((8内)-3-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8- (2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
在微波小瓶中，向(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20mg，96μmol，Eq：1)在1，4-二烷(1.5ml)中的溶液中，加入叔丁醇钠(18.9mg，197μmol)和2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪(66.7mg，192μmol)。混合物用氩气吹扫5分钟并加入二溴-双-(三叔丁基)-膦-钯(7.46mg，9.6μmol)。将反应混合物再次用氩气吹扫2分钟，密封并在微波中加热至120℃达0.5小时。将混合物在真空中浓缩并且剩余物用二氯甲烷稀释，利用硅胶蒸发至干并转移到用于纯化的柱(SILICYCLESilia Sep TM胺(Amine)，洗脱剂乙酸乙酯3∶1至1∶1)。获得标题化合物，为白色粉末(17mg，37.3％收率)。
MS ES+(m/z)：475.2[(M+H)+]
实施例50
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁 酯
在密封试管中，将(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)溶解在EtOH(10ml)并加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接着加入三乙胺(894mg，1.23ml，8.84mmol)。将反应混合物在密封试管中，在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。将剩余物用20mL的二氯甲烷和20mL的水稀释。有机相用DCM(3x 20mL)萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(496mg，71％收率)。
MS ES+(m/z)：319.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，817μmol)在二氯甲烷(8ml)中的浅黄色溶液中加入TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并用MeOH(NH32M)释放)纯化，得到标题化合物(195mg，804μmol，98.5％收率)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。MS ES+(m/z)：219.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三 氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg，61.7μmol)(中间体3，实施例1)和中间体2(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15.0mg，61.7μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(5.11mg，4.94μmol)，在苯酚钠和xantphos(5.71mg，9.87μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(7.5mg，26.3％收率)。MS ES+(m/z)：462.2[(M+H)+]。
根据对于合成实施例1所述的程序，由相应的中间体2(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺和对应的中间体3，通过Buchwald偶联已经合成了另外的衍生物。它们包括表5中的实施例51-53。
表5
中间体2
(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁 酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，442μmol)和4-氯-2-甲基嘧啶(170mg，1.33mmol)，在密封试管中，在130℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(179mg，246μl，1.77mmol)存在下制备该化合物。在急骤色谱之后获得标题化合物，为灰白色固体(109.7mg，78％收率).
MS ES+(m/z)：319.2(100％)[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(107mg，336μmol)在二氯甲烷中，在TFA(383mg，259μl，3.36mmol)存在下制备该化合物。在通过离子交换柱(Si-SCX-2，2g)纯化之后获得标题化合物，为白色固体(73mg，100％收率)。MS ES+(m/z)：219.2[(M+H)+]
根据对于合成实施例1所述的程序，使用对应的中间体3和之前描述的中间体2(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，通过Buchwald偶联已经合成了另外的衍生物。它们包括表6中的实施例55-56。
表6
中间体2
(8内)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8内)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲 酸叔丁酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol的4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(242mg，1.33mmol)在密封试管中，在130℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(447mg，616μl，4.42mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(400mg，1.07mmol，97.2％收率)。MS ES+(m/z)：373.3[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.07mmol)在二氯甲烷中，在HCl37(635mg，529μl，6.44mmol)代替TFA作为酸的存在下制备该化合物。在使用15mL饱和NaHCO3和DCM(6x 15mL)萃取之后获得标题化合物，为粘性无色油状物(289mg，98.8％收率)。
MS ES+(m/z)：273.2[(M+H)+]
根据对于合成实施例1所述的程序，使用对应的中间体3和之前描述的中间体2(8内)-3-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，通过Buchwald偶联已经合成了实施例57(表7中)。
表7
实施例58
N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)和4.6-二氟嘧啶(154mg，1.33mmol)在密封试管中，在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(358mg，3.53mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(247.3mg，86.8％收率)。MS ES+(m/z)：323.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(240mg，743μmol)在二氯甲烷中、在HCl 37％(439mg，366μl，4.46mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色粉末(149mg，90％收率)。
MS ES+(m/z)：223.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3- 五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(25mg，72.2μmol)(表1中的中间体3-14)和中间体2(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(19.3mg，86.7μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(5.98mg，5.78μmol)在叔丁醇钠(13.9mg，144μmol)和xantphos(6.69mg，11.6μmol)存在下，在微波中，在120℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。使用制备型HPLC，其作为白色固体获得(5.2mg，14.8％收率)。MS ES+(m/z)：488.2[(M+H)+]
实施例59
N-[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[((8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲 酸叔丁酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)和4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(194mg，1.33mmol)在密封试管中，在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(255mg，758μmol，85.8％收率)。MS ES+(m/z)：337.3[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，752μmol)在二氯甲烷中，在HCl37％(445mg，371μl，4.51mmol)存在下制备该化合物。标题化合物(170mg，719μmol，95.7％收率)作为白色固体获得并作为粗品用于下一步骤。MS ES+(m/z)：237.1[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2， 3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg，116μmol)(表1中的中间体3-14)和中间体2(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(32.8mg，139μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(9.57mg，9.25μmol)在叔丁醇钠(22.2mg，231μmol)和xantphos(10.7mg，18.5μmol，Eq：0.16)存在下，在微波中、在100℃在15min期间以避免以副产物的形式在五氟丙氧基上的氟消除，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其在制备型HPLC之后获得，为白色固体(20.6mg，41.1μmol，35.5％收率)。MS ES+(m/z)：502.3[(M+H)+]
实施例60
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸 叔丁酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)和4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶(194mg，1.33mmol)在密封试管中，在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(358mg，3.53mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(278.7mg，93.7％收率)。MS ES+(m/z)：337.3[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(276.9mg，823μmol)在二氯甲烷中、在HCl37％(487mg，406μl，4.94mmol)存在下制备该化合物。获得标题化合物，为半固体(193mg，817μmol，99.2％收率)并作为粗品用于下一步骤。MS ES+(m/z)：237.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2， 2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，101μmol)、(实施例3中的中间体3)和中间体2(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(28.7mg，122μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(9.57mg，9.25μmol)，在叔丁醇钠(19.5mg，203μmol)和xantphos(9.38mg，16.2μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得。(23mg，45.7μmol，50.3％收率)。MS ES+(m/z)：452.3(100％)[(M+H)+]。
实施例61
N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例50(步骤1、中间体2)，使用(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和4-氯-6-氟-嘧啶(220mg，1.66mmol)，在密封试管中，在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(447mg，616μl，4.42mmol)存在下制备该化合物。标题化合物(329mg，87.9％收率)作为白色固体获得。MS ES+(m/z)：339.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(325mg，959μmol)，在二氯甲烷中，在HCl 37％(567mg，473μl，5.76mmol)存在下制备该化合物。标题化合物(230mg，100％收率)作为白色固体获得并作为粗品用于下一步骤。MS ES+(m/z)：239.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟 乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(实施例3中的中间体3)(30mg，101μmol)、(实施例3中的中间体3)和中间体2((8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(29mg，122μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(9.57mg，9.25μmol)，在叔丁醇钠(19.5mg，203μmol)和xantphos(9.38mg，16.2μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(11.2mg，24.7μmol，24.4％收率)。MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]。
实施例62
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲 酸叔丁酯
在试管中并且在氩气下，向(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(1.57g，6.93mmol)在NMP(11ml)中的溶液中，加入DIPEA(964mg，1.3ml，7.46mmol)，接着加入4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5g，5.33mmol)。在氩气下将小瓶封闭并将反应混合物在150℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完成。将反应混合物用30mL H2O稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物(1.375g，69.5％收率)。MS ES+(m/z)：372.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.049g，2.82mmol)，在二氯甲烷中，在HCl37％(1.68g，1.4ml，17mmol)存在下制备该化合物。在使用饱和NaHCO3和DCM萃取之后获得标题化合物，为浅黄色固体(735mg，96％收率)。MS ES+(m/z)：272.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环 [3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(76.4mg，258μmol)(实施例3中的中间体3)和中间体2(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(70mg，258μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(21.4mg，20.6μmol)，在叔丁醇钠(52.1mg，542μmol)和xantphos(23.9mg，41.3μmol)存在下，在微波中，在145℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(75mg，59.8％收率)。MS ES+(m/z)：487.4[(M+H)+]。
类似于实施例62，使用对应的中间体3和之前描述的中间体2I(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺，通过Buchwald偶联，已经合成了若干其他的衍生物。
它们包括在表8中的实施例63至67。
表8
实施例68
N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2(实施例62中的步骤1)，由(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，663μmol))和4-溴-3-氟吡啶盐酸盐(211mg，994μmol)在NMP(2ml)和DIPEA(257mg，347μl，1.99mmol)中，通过将反应混合物在150℃搅拌过夜制备标题化合物。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至80％EtOAc)纯化，获得(93.5mg，291μmol，43.9％收率)标题化合物，为浅黄色固体。
MS ES+(m/z)：322.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，280μmol)在二氯甲烷中，在HCl 37％(166mg，138μl，1.68mmol存在下制备该化合物。在使用饱和NaHCO3和二氯甲烷萃取之后获得标题化合物，为白色固体(60.5mg，273μmol，97.6％收率)。MS ES+(m/z)：222.1[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基）-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，101μmol)(实施例3中的中间体3)和中间体2(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(24.5mg，111μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(8.39mg，8.11μmol)在叔丁醇钠(19.5mg，203μmol)和xantphos(9.38mg，16.2μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(16.4mg，37.5μmol，37％收率)。MS ES+(m/z)：437.2[(M+H)+]。
实施例69
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
步骤1
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)--3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
MS ES+(m/z)：338.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(146.9mg，435μmol)在二氯甲烷中，在HCl 37％(257mg，214μl，2.61mmol)存在下制备该化合物。在使用饱和NaHCO3和DCM萃取之后获得标题化合物，为白色固体(89.9mg，378μmol，87％收率)MS ES+(m/z)：238.1[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟 乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，101μmol)(实施例3中的中间体3)和中间体2(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(26.5mg，111μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(8.39mg，8.11μmol)在叔丁醇钠(19.5mg，203μmol)和xantphos(9.38mg，16.2μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(17mg，37.5μmol，37％收率)。MS ES+(m/z)：453.2[(M+H)+]。
实施例70
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体2(实施例62中的步骤1)，由(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基-氨基甲酸叔丁酯(50mg，221μmol)在NMP(1ml)和DIPEA(57.1mg，77.2μl，442μmol)中，接着是4-溴-5-氟-2-甲基吡啶(63mg，331μmol)，通过在氩气下在150℃搅拌过夜制备标题化合物。获得该化合物，为白色固体(39.2mg，117μmol，52.9％收率)。MS ES+(m/z)：336.2[(M+H)+]
步骤2
(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
类似于实施例50(步骤2、中间体2)，使用N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(37mg，110μmol)在二氯甲烷中，在TFA(126mg，85μl，1.1mmol)存在下制备该化合物。粗制反应混合物在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在DCM中的0％至10％MeOH，MeOH含有7M NH3)纯化，得到标题化合物(28.2mg，120μmol，109％收率)。MS ES+(m/z)：236.1[(M+H)+]
步骤3
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，86.7μmol)(表1中的中间体3-14)和中间体2N-(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(24.5mg，104μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(8.39mg，8.11μmol)在叔丁醇钠(16.7mg，173μmol)和xantphos(8.03mg，13.9μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(28mg，56μmol，64.5％收率)。MS ES+(m/z)：501.2[(M+H)+]。
实施例71
N-[8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
N-[[3-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
在氩气下，向3-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1g，4.15mmol)在1，4-二烷(20ml)中的浅黄色溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(599mg，539μl，4.56mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。
然后加入更多的乙氧基羰基异硫氰酸酯(109mg，830μmol)并将反应混合物在100℃搅拌另外4小时。然后将其冷却至室温并在真空中浓缩，获得标题化合物(1.48g，2.39mmol，57.5％收率)，为浅黄色固体。MS ES+(m/z)：371.9[(M+H)+]
步骤2
8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在氩气下，向N-[[3-溴-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(1.48g，3.98mmol)在乙醇(10ml)和甲醇(10ml)中的浅黄色溶液中加入羟胺盐酸盐(1.38g，19.9mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(1.54g，2.08ml，11.9mmol)。将反应混合物温热至60℃并搅拌3小时。TLC和LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩并且获得的粗制物料通过急骤色谱(硅胶，40g，在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(680mg，60.8％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：281.0[(M+H)+]
步骤3
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将NaH(8.54mg，196μmol)悬浮在DMF(0.5ml)中并利用冰浴冷却至0℃。然后在氩气下在10min内逐滴加入在DMF(0.5ml)中的2，2，2-三氟乙醇(23.1mg，16.6μl，231μmol)。将冰浴移除并将反应混合物搅拌30min。然后逐滴加入在DMF(0.5ml)中的8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(50mg，178μmol)，接着加入溴化铜(I)(255μg，1.78μmol)。将反应混合物加热至155℃达4小时。TLC和LC-MS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温并溶解在15mL饱和NaHCO3中并用DCM(3x 15mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至40％EtOAc)纯化，得到标题化合物(38mg，114μmol，64％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：301.1[(M+H)+]
步骤4
2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在60℃在氩气下，向亚硝酸叔丁酯(18.6mg，21.5μl，180μmol)和溴化铜(II)(40.2mg，180μmol)在乙腈(1.5ml)中的深褐色溶液中逐滴加入8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(36mg，120μmol)在乙腈(1.5ml)中的溶液。将反应温热至75℃并搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。反应混合物用1ml的1M HCl猝灭，用10mL H2O稀释并用DCM(3x 15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物(30mg，68.7％收率)，为浅黄色油状物。MS ES+(m/z)：364.0[(M+H)+]
最后偶联步骤5
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2- 三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(27.4mg，75.2μmol)、(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(16mg，71.6μmol)，实施例14的中间体2和叔丁醇钠(20.7mg，215μmol)在1，4-二烷(1ml)中的浅黄色溶液在超声浴中利用氩气脱气5min。然后加入xantphos(6.63mg，11.5μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(5.93mg，5.73μmol)。将反应混合物脱气另外的2min，然后将小瓶盖上盖并在微波中，在145℃加热30min。LC-MS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(10ml)并用DCM(3x 10mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(17.1mg，47.1％收率)，为浅黄色油固体。MS ES+(m/z)：507.2[(M+H)+]
实施例72
N-[(8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-(三氟甲基)-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
5-(三氟甲基)-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- 2-胺
类似于实施例71、中间体3、步骤3，由8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.356mmol，实施例71、步骤2的产物，和(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(89.7mg，640μmol)制备标题化合物，为白色固体，72.5mg，59.93％)。MS ES+(m/z)：341.1[(M+H)+]
步骤2
2-溴-5-(三氟甲基)-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由5-(三氟甲基)-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(70mg，206μmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(77mg，92.6％)。MS ES+(m/z)：406.0[(M+H)+]
最后偶联步骤2
N-[(8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲 基)-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-(三氟甲基)-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(28.5mg，70.5μmol)和8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，实施例14的中间体II，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为灰白色固体(23.4mg，63.7％)。MS ES+(m/z)：547.2[(M+H)+]
实施例73
N-[8-内-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(40mg，110μmol)，实施例71的中间体3和8-内-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(27.5mg，132μmol)(实施例41的中间体2)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(42.5mg，78.7％)。MS ES+(m/z)：492.2[(M+H)+]
实施例74
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶
步骤1
5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 胺
类似于实施例71、中间体3、步骤3，由8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.356mmol，实施例71、步骤2的产物，和1，1，1-三氟-2-丙醇(60.9mg，534μmol)制备标题化合物，为白色固体，65.2mg，58.3％)。MS ES+(m/z)：315.1[(M+H)+]
步骤2
2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡 啶
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(420mg，1.34mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(432mg，85.5％)。MS ES+(m/z)：378.0[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(外消旋)-8-内-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(50mg，132μmol)和8-内-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(33.1mg，159μmol)(实施例41的中间体2)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(46.1mg，69％)。
MS ES+(m/z)：506.2[(M+H)+]
实施例75
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶
步骤1
5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5- a]吡啶-2-胺
通过外消旋的5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(730mg)(实施例74、步骤1的产物)的手性HPLC分离(Chiralpak AD，流动相庚烷/乙醇/异丙醇)获得标题化合物，为灰白色固体。在指定条件下，对映体A(283mg，38.75％)具有7.4min的保留时间。MS ES+(m/z)：315.1[(M+H)+]。
步骤2
2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶
类似于实施例1(步骤5)中的中间体3，由5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(270mg，0.86mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(257mg，79.1％收率)。MS ES+(m/z)：377.9[(M+H)+]。
最后偶联步骤3
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5- (三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 胺
类似于实施例1，由2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，79.4μmol)和(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(19.8mg，95.2μmol)(实施例41的中间体2)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(24mg，60％)。MS ES+(m/z)：506.2[(M+H)+]。
实施例76
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5- a]吡啶-2-胺
通过外消旋的5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(730mg)(实施例74、步骤1的产物)的手性HPLC分离(Chiralpak AD，流动相庚烷/乙醇/异丙醇)获得标题化合物，为灰白色固体。在所提及的条件下，此对映体B(321mg，41.75％)具有8.48min的保留时间。MS ES+(m/z)：315.1[(M+H)+]。
步骤2
2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并 [1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(308mg，0.98mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备此对映体，为白色固体(331mg，84.8％收率)MS ES+(m/z)：377.9[(M+H)+]。
最后偶联步骤3
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5- (三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2- 胺
类似于实施例1，由2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，79.4μmol)和(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(19.8mg，95.2μmol)(实施例41的中间体2)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体。(32.5mg，81％)。MS ES+(m/z)：506.2[(M+H)+]。
实施例77
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
(8-内)-[[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶- 2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg，1.37mmol)(实施例71的中间体3)、(8内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(373mg，1.65mmol)(CAS登记号：1330763-51-3)和叔丁醇钠(396mg，4.12mmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(114mg，110μmol)，在xantphos(127mg，220μmol)存在下，在1，4-二烷(10ml)中，在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅褐色固体(303mg，43.3％收率)。
MS ES+(m/z)：454.2[((M-C4H8)+H)+]
步骤2
N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42、步骤2，由(8-内)-[[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(300mg，589μmol)，通过利用TFA(671mg，5.89mmol)在二氯甲烷(10ml)中去保护制备标题化合物，为浅褐色固体(233mg，96.7％)。MS ES+(m/z)：410.1[(M+H)+]。
步骤3
N-[(8-内)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2， 2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42、步骤3，由N-[8-内-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(230mg，562μmol)、5-碘-3-甲基异唑(141mg，674μmol)、碘化铜(I)(10.7mg，56.2μmol)、磷酸三钾(239mg，1.12mmol)和N，N-二乙基水杨酰胺(32.6mg，169μmol)制备标题化合物，为灰白色固体(21.4mg，7.77％)。MS ES+(m/z)：491.2[(M+H)+]。
实施例78
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
(8-内)-[5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5- a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
类似于实施例1，由2-溴-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(200mg，529mol)(来自实施例74的中间体3)、(8-内)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(CAS登记号：1330763-51-3)(144mg，635mol)和叔丁醇钠(102mg，1.06mmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(43.8mg，42.3μmol)，在xantphos(49mg，84.6μmol)存在下，在1，4-二烷(3.5ml)中，在145℃在30min期间在微波中，通过Buchwald偶联制备标题化合物。获得该化合物，为浅黄色固体(211mg，76.2％收率)。MS ES+(m/z)：524.2[(M+H)+]
步骤2
N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲 基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42、步骤2，由(8-内)-[5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(210mg，401μmol)，通过利用TFA(457mg，4.01mmol)在二氯乙烷(3ml)中去保护制备标题化合物，为浅褐色固体(164.2mg，96.7％)。MS ES+(m/z)：424.2[(M+H)+]。
步骤3
N-[(8-内)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲 基)-8-[2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例42、步骤3，由N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(100mg，236μmol)、5-碘-3-甲基异唑(59.2mg，283μmol)在DMF(2.5ml)、碘化铜(I)(4.5mg，23.6μmol)、磷酸三钾(100mg，472μmol)和N，N-二乙基水杨酰胺(13.7mg，70.9μmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(2.1mg，1.76％)。MS ES+(m/z)：505.2[(M+H)+]。
实施例79
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将实施例71的中间体32-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(80mg，220μmol)、实施例49的中间体2(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(50.3mg，242μmol)和叔丁醇钠(42.2mg，440μmol)加入至1，4-二烷(2.5m1)并在超声浴中利用氩气脱气。然后加入二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(17.1mg，22μmol)并且将反应混合物在超声浴中利用氩气脱气。将小瓶封闭并加热至110℃达2小时。TLC和LC/MS显示反应完成。反应混合物用饱和NaHCO3(10ml)和DCM(3x10ml)萃取。有机相用MgSO4干燥然后在真空中除去。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，12g，梯度：在庚烷中的0％至80％EtOAc)纯化，得到标题化合物(45.5mg，42％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：492.3[(M+H)+]。
实施例80
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1
(8内)-[5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a] 吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈
如下制备标题化合物：类似于实施例46、步骤1，由N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(61mg，144μmol)(在实施例78、步骤2中制备)和溴化腈(16.8mg，158μmol)，利用碳酸氢钠(13.3mg，158μmol)在EtOH(1.5ml)中，得到所需的产物(59.1mg，91.6％收率)，为浅黄色固体。MS ES+(m/z)：449.2[(M+H)+]。
步骤2
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2.4- 二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5- (三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例46、步骤2，由(8内)-[5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲腈(56mg，125mmol)、N-羟基乙脒(11.1mg，150μmol)、氯化锌(20.4mg，150μmol)在乙醇(1.35ml)中获得标题化合物，为白色固体(56mg，89％收率)。MS ES+(m/z)：506.2[(M+H)+]。
实施例81
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例79，由实施例75步骤2的对映体A 2-溴-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，79.4μmol)和实施例49的中间体2(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(18.2mg，87.3μmol)，在叔丁醇钠(15.6mg，163μmol)和二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(6.17mg，7.94μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(20.4mg，50.9％)。MS ES+(m/z)：506.2[(M+H)+]。
实施例82
N-[(8内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8-内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁 酯
将4-溴-1-甲基-吡唑(1.28g，7.95mmol)、在WO 2012116965中所述的N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.98mmol)和NaOtBu(572.64mg，5.96mmol)在甲苯(15ml)中的溶液利用氩气脱气。在氩气下加入Brett-phos环钯配合物(palladacycle)(635.3mg，0.795mmol)。将反应混合物在100℃在微波炉中加热45min。获得的粗制物料通过柱色谱使用在已烷中的30％乙酸乙酯纯化，得到(42mg，12.31％收率)所需化合物，为黄色固体。ES+(m/z)：307.1[(M+H)+]。
步骤2
(8内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
将在二氯甲烷中的N-[(8-内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(42mg，137umol)在25℃连同TFA(0.6ml)搅拌7h，直至TLC显示反应完成。然后将溶剂在减压下蒸发，加入甲苯并蒸发若干次。剩余物通过柱色谱利用在二氯甲烷中的2％MeOH作为洗脱剂纯化，得到所需的化合物(28.3mg，91.8％)，为褐色固体。ES+(m/z)：207.1[(M+H)+]。
最后偶联步骤3
N-[(8-内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三 氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例72的中间体22-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，82.4μmol)和(8-内)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20.4mg，98.9μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅褐色固体(12.3mg，30.5％)。
MS ES+(m/z)：490.2[(M+H)+]
实施例83
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例71的中间体3 2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(20mg，54.9μmol)和(8-内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(17.9mg，65.9μmol)(实施例62的中间体2)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(15.1mg，49.6％收率)。MS ES+(m/z)：555.2[(M+H)+]
根据对于合成实施例83所述的程序，由相应的中间体2和中间体3，通过Buchwald偶联已经合成了另外的衍生物。它们包括表9的实施例84至91。
实施例92
N-[(8-内)-3-嘧啶-4-基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在氩气下，向实施例77、步骤2的中间体N-[8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(30mg，73.3μmol)在乙醇(1ml)中的浅黄色溶液中加入三乙胺(29.7mg，293μmol)，接着加入4-氯嘧啶盐酸盐(16.6mg，110μmol)。将小瓶在氩气下封闭并将反应混合物在10℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，12g，在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物(32.9mg，92.1％收率)，为白色粉末。MS ES+(m/z)：488..2[(M+H)+]
实施例93
N-[(8-内)-3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
在氩气下，向实施例77、步骤2的中间体N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(30mg，73.3μmol)在乙醇(1ml)中的浅黄色溶液中加入三乙胺(29.7mg，293μmol)，接着加入4-氯-5-氟-2-甲基嘧啶(16.1mg，110μmol)。将小瓶在氩气下封闭并将反应混合物在100℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物在真空中浓缩并将物料通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化两次，得到标题化合物(25.5mg，67％收率)，为白色固体。MSES+(m/z)：520.2[(M+H)+]
实施例94
N-[(8-内-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔 丁酯
向N-[(8内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)(CAS登记号：1330763-51-3)在DMF(5ml)中的浅黄色溶液中加入K2CO3(458mg，3.31mmol)，接着加入4-碘-6-甲氧基嘧啶(391mg，1.66mmol)。将小瓶在氩气下封闭并将反应混合物在100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。反应混合物用20mL H2O水稀释并用DCM(3x 25mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，25g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(315mg，85.3％收率)，为白色粉末。MS ES+(m/z)：335..2[(M+H)+]
步骤2
(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
在氩气下，向N-[(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，987μmol)(CAS登记号：1330763-51-3)在DCM(5ml)中的浅黄色溶液中加入TFA(1.13g，760μl，9.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物用20mL饱和NaHCO3猝灭并用DCM(3x 20mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物(222mg，96％收率)，为浅褐色固体。MS ES+(m/z)：235.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2- 三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例71的中间体32-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，82.4μmol)和(8-内)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(23.2mg，98.9μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(34.8mg，81.6％收率)。MS ES+(m/z)：518.2[(M+H)+]
实施例95
N-[(8内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8-内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8-内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲 酸叔丁酯
在氩气下，向N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)(CAS登记号：1330763-51-3)在NMP(2ml)中的浅黄色溶液中，加入DIPEA(228mg，309μl，1.77mmol)，接着加入2，4-二氯-6-甲基吡啶(215mg，1.33mmol)。将小瓶在氩气下封闭并将反应混合物在150℃搅拌过夜。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物用15mL H2O稀释并用EtOAc(2x 15mL)萃取。有机层用饱和NaCl(1x 15mL)反萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(113mg，321μmol，36.3％收率)。MS ES+(m/z)：352.2[(M+H)+]
步骤2
(8-内-)-3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向N-[(8-内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(110mg，313μmol)在DCM(1.5ml)中的浅黄色溶液中加入HCl 37％(185mg，154μl，1.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物用10mL饱和NaHCO3稀释并用DCM(6x 15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物，为浅黄色固体。(75mg，95.3％收率)。MS ES+(m/z)：252.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[8-内-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2， 2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例71的中间体32-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，82.4μmol)、(8-内)-3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(24.9mg，98.9μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos(7.63mg，13.2μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(7.1mg，16.1％收率)。MS ES+(m/z)：535.2[(M+H)+]
实施例96
N-[(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向4，6-二氟嘧啶(154mg，1.33mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)(CAS登记号：1330763-51-3)，接着加入三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。将粗制反应混合物在真空中浓缩然后用H2O(10ml)和DCM(3x 20ml)萃取。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，24g，在庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(247.3mg，86.8％收率)。MS ES+(m/z)：323.2[(M+H)+]
步骤2
(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向N-[(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(239.5mg，743μmol)在DCM(4.0ml)中的浅黄色溶液中加入HCl37％(439mg，366μl，4.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。TLC和LC-MS显示反应完成。然后反应用NaOH(32％)猝灭至pH 10。将混合物用5mL H2O稀释并用DCM(7x 15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物，为白色粉末(148.4mg，89.9％收率)。MS ES+(m/z)：223.2[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[8-内-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙 氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例71的中间体32-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，82.4μmol)、((8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20.1mg，90.6μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(6.82mg，6.59μmo)，在叔丁醇钠(15.8mg，165μmol)和xantphos(7.63mg，13.2μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为黄色固体(31.9mg，76.6％收率)。MS ES+(m/z)：506.3[(M+H)+]
实施例97
N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体2
(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1
N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸 叔丁酯
向N-[(8-内)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)在NMP(3.33ml)(CAS登记号：1330763-51-3)中的溶液中加入DIPEA(228mg，309μl，1.77mmol)，接着加入2，4-二氯-5-氟吡啶(176mg，1.06mmol)。反应混合物用氩气脱气2分钟。将小瓶在氩气下封闭并将深红色反应混合物在150℃搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应混合物加入至H2O(20ml)中并用EtOAc(3x 50ml)萃取。有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，12g，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为灰白色粉末(253.8mg，713μmol，80.7％收率)。MS ES+(m/z)：356.2[(M+H)+]
步骤2
(8-内)-3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺
向N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(243.3mg，684μmol)在DCM(3.4ml)中的浅黄色溶液中加入HCl 37％(404mg，337μl，4.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。TLC和LC-MS显示反应完成。RM用NaOH(32％)猝灭至pH 10。然后将其用5mL H2O稀释并用DCM(7x 15mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物，为灰白色固体。(167.7mg，95.9％收率)。MS ES+(m/z)：256.1[(M+H)+]
最后偶联步骤3
N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2， 2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例71的中间体32-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，82.4μmol)、(8-内)-3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(23.2mg，90.6μmol)(20.1mg，90.6μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(21.3mg，48％收率)。MS ES+(m/z)：539.3[(M+H)+]。
实施例98
5-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
6-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
类似于实施例3、中间体3、步骤1，由6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(2g，13mmol)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(2.72g，1.28ml，13mmol)和作为碱的K2CO3(3.59g，26mmol)制备标题化合物，为黄色固体(3.06g，48.3％)。MS ES+(m/z)：237.1[(M+H)+]。
步骤2
6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例3、中间体3、步骤2，由6-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1.48g，6.27mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(0.273g，21.1％)。MS ES+(m/z)：207.1[(M+H)+]。
步骤3
N-[[6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(1.54g，7.47mmol)、乙氧基羰基异硫氰酸酯(2.02g，14.9mmol)制备标题化合物，为黄色固体(1.94g，77％)。
MS ES+(m/z)：338.0[(M+H)+]。
步骤4
5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(1.94g，5.75mmol)、羟胺盐酸盐(2.06g，28.8mmol)和Hunig’s碱(2.23g，17.3mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(1.18g，83.3％)。MS ES+(m/z)：247.1[(M+H)+]
步骤5
2-溴-5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(200mg，812mol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(209mg，83％)。
MS ES+(m/z)：311.9[(M+H)+]
最后偶联步骤6
5-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(41.5mg，134μmol)，利用实施例1的中间体2的(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，134μmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(11.1mg，21.4μmol)，在叔丁醇钠(27mg，281μmol)和xantphos(12.4mg，13.2μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(26mg，42.9％收率)。MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例99
5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例98的中间体3的2-溴-5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(51.4mg，166μmol)，利用实施例62的中间体2的(8-内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(45mg，166μmol)、Pd2(dba)3.CHCl3，在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(40mg，48.2％收率)。MS ES+(m/z)：501.2[(M+H)+]
实施例100
5-甲基-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-5-甲基-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
6-甲基-2-硝基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶
类似于实施例3、中间体3、步骤1，由6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(2g，13mmol)、11，1，1，2，2-五氟-3-碘丙烷(5.06g，2.48ml，19.5mmol)和作为碱的K2CO3(3.59g，26mmol)制备标题化合物，为黄色油状物(3.71g，21.2％)。MS ES+(m/z)：237.1[(M+H)+]。
步骤2
6-甲基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤2，由6-甲基-2-硝基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶(200mg，699μmol)制备标题化合物，为浅褐色固体(0.146g，81.5％)。MS ES+(m/z)：257.1[(M+H)+]。
步骤3
N-[[6-甲基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙 酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由6-甲基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)吡啶-2-胺(1.05g，4.1mmol)、乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.11g，8.2mmol)制备标题化合物，为黄色固体(1.59g，93.2％)。MS ES+(m/z)：388.1[(M+H)+]。
步骤4
5-甲基-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[6-甲基-3-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(1.48g，3.82mmol)、羟胺盐酸盐(1.37g，19.1mmol)和Hunig’s碱(1.48g，11.5mmol)制备标题化合物，为白色固体(1.04g，91.9％)。MS ES+(m/z)：397.1[(M+H)+]
步骤5
2-溴-5-甲基-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由5-甲基-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.01mmol))、亚硝酸叔丁酯(174mg，1.52mmol)和溴化铜(II)(343mg，1.52mmol)制备标题化合物，为黄色油状物(343mg，94％)。MS ES+(m/z)：362[(M+H)+]
最后偶联步骤6
5-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例79，由实施例79的中间体2(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(50mg，240μmol)、2-溴-5-甲基-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(86.4mg，240μmol)、二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(18.7mg，24μmol)和作为碱的叔丁醇钠(47.3mg，492μmol)，通过Buchwald偶联制备标题化合物Buchwald偶联，为白色固体(25mg，21.4％)。MS ES+(m/z)：488.3[(M+H)+]。
实施例101
6-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
5-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
类似于实施例3、中间体3、步骤1，由5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(1.5g，9.44mmol)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(1.98g，9.44mmol)和作为碱的K2CO3(2.61g，18.9mmol)制备标题化合物，为固体(1.23g，55.2％)。MS ES+(m/z)：237.1[(M+H)+]。
步骤2
5-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
类似于实施例3、中间体3、步骤2，由5-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1.23g，6.27mmol)制备标题化合物，为浅褐色固体(1.07g，93.1％)。MS ES+(m/z)：207.1[(M+H)+]。
步骤3
N-[[5-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例1、中间体3、步骤3，由5-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(1g，4.85mmol)、乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.31g，9.7mmol)制备标题化合物，为黄色固体(1.52g，92.9％)。MS ES+(m/z)：338.1[(M+H)+]。
步骤4
6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由N-[[5-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(1.52g，4.51mmol)、羟胺盐酸盐(1.61g，22.5mmol)和Hunig’s碱(1.75g，13.5mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(0.943g，85％)。MS ES+(m/z)：247.1[(M+H)+]
步骤5
2-溴-6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(200mg，812mol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(204mg，81％)。
MS ES+(m/z)：312.0[(M+H)+]
最后偶联步骤6
6-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷- 8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例1的中间体2的(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(35mg，156μmol)，利用2-溴-6-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(48.4mg，156μmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(12.9mg，12.5μmol)在叔丁醇钠(31.5mg，328μmol)和xantphos(14.4mg，25μmol)存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(40mg，48.2％收率)。MS ES+(m/z)：454.2[(M+H)+]
实施例102
6-氟-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-6-氟-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
N-[(5-氟-3-甲氧基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例4、中间体3、步骤1，由5-氟-3-甲氧基吡啶-2-胺(496mg，3.49mmol)、乙氧基羰基异硫氰酸酯(0.458g，3.49mmol)制备标题化合物，为白色固体(0.937g，98.3％)。MS ES+(m/z)：3274.1[(M+H)+]。
步骤2
6-Fuoro-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例4、中间体3、步骤2，由N-[(5-氟-3-甲氧基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(0.904g，3.31mmol)、羟胺盐酸盐(1.15g，16,5mmol)和Hunig’s碱(1.26g，9.73mmol)制备标题化合物，为白色固体(0.603g，78.4％)。MS ES+(m/z)：183.1[(M+H)+]
步骤3
2-溴-6-氟-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例4、中间体3、步骤3，由6-氟-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(448mg，2.46mmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(605mg，82.2％)。MS ES+(m/z)：248.0[(M+H)+]
步骤4
2-溴-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇
类似于实施例4、中间体3、步骤4，由2-溴-6-氟-8-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(250mg，1.02mmol)和在二氯乙烷中的BBr31M(5ml，5mmol)制备标题化合物，为白色粉末(138.2mg，58.6％)。MS ES+(m/z)：233.9[(M+H)+]
步骤5
2-溴-6-氟-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例4、中间体3、步骤5，由2-溴-6-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-醇(100mg，431μmol)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(136mg，63.7μl，647μmol)和作为碱的K2CO3(119mg，862μmol)制备标题化合物，为白色粉末(69.6mg，51.4％)。MS ES+(m/z)：314.0[(M+H)+]
最后偶联步骤6
6-氟-N-[(8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2， 2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由实施例14的中间体2的(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(15mg，67.2μmol)，利用2-溴-6-氟-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(21.1mg，67.2μmol)、Pd2(dba)3.CHCl3在叔丁醇钠和xantphos存在下，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为白色固体(9.1mg，29.7％收率)。MS ES+(m/z)：457.2[(M+H)+]
实施例103
6-氯-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
2-溴-6-氯-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
步骤1
N-[(3-溴-5-氯-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯
类似于实施例71、中间体3、步骤1，由3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2g，9.64mmol)和乙氧基羰基异硫氰酸酯(1.33g，10.1mmol)制备标题化合物，为浅褐色固体。HRMS：339.93323[(M+H)+]
步骤2
8-溴-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例71、中间体3、步骤2，由N-[(3-溴-5-氯-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]氨基甲酸乙酯(3.1g，9.16mmol)、羟胺盐酸盐(636mg，9.16mmol)和Hunig’s碱(1.18g，9.16mmol)制备标题化合物，为浅黄色固体。HRMS：248.93598[(M+H)+]
步骤3
6-氯-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例71、中间体3、步骤3，由8-溴-6-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(150mg，606μmol)、2，2，2-三氟乙醇(91mg，909μmol)、NaH(34.4mg，788μmol，溴化铜(I)(869μg，6,06μmol)制备标题化合物，为浅黄色固体(54mg，33.4％)。HRMS：267.0256[(M+H)+]
步骤4
2-溴-6-氯-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤5，由6-氯-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(52mg，195μmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(48mg，74.5％)。HR-MS：331.92166[(M+H)+]
最后偶联步骤5
6-氯-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例79，由实施例1的中间体2的(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(16.8mg，74.9μmol，Eq：1)、2-溴-6-氯-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(24.8mg，75μmol)、二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(5.82mg，7.49μmol)和作为碱的叔丁醇钠(14.8mg，154μmol)，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为灰白色固体(35.5mg，44.2％)。MS ES+(m/z)：474.1[(M+H)+]。
实施例104
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
中间体3
步骤1
6-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
向6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(5g，32.4mmol)在DMF(60ml)中的溶液中加入K2CO3(8.97g，64.9mmol)并将反应混合物温热至90℃并且在1小时期间搅拌。将反应冷却至室温，然后加入1，1，1-三氟-2-碘乙烷(13.6g，6.4ml，64.9mmol)并在氩气下在封闭小瓶中，在2天期间将混合物加热至125℃。TLC和LC-MS显示反应完成。反应混合物用75mL H2O稀释并将水相用DCM(3x 75mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(5.12g，21.7mmol，66.8％收率)。MSES+(m/z)：237.0[(M+H)+]。
步骤2
6-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基胺
在氩气下，在具有机械搅拌器的四颈烧瓶中，将6-甲基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(5.1g，21.6mmol)溶解在乙醇(166ml)中并加入盐酸(120g，99.7ml，821mmol)，然后加入铁(7.24g，130mmol)。将反应温热至90℃并搅拌2小时。将有机溶剂在真空中除去。将剩余物溶解在二氯甲烷中并加入NaHCO3的饱和水溶液。水相用DCM(3x 100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物(3.88g，18.8mmol，87.1％收率)，为黄色固体。MS ES+(m/z)：207.1[(M+H)+]。
步骤3
N-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
向6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(3.8g，18.4mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中加入三乙胺(2.8g，3.85ml，27.6mmol)，接着加入乙酸酐(3.76g，3.48ml，36.9mmol)。将反应在室温搅拌过夜。LC-MS显示反应不完全，具有剩余的起始物料，所以加入三乙胺(1.4g，1.93ml，13.8mmol)和乙酸酐(1.88g，1.74ml，18.4mmol)并将反应在室温搅拌另外的24小时在以达到完成。反应通过添加150mL H2O猝灭并用DCM(3x 100mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物，为浅黄色固体(3.89g，15.7mmol，85％收率)。MS ES+(m/z)：249.1[(M+H)+]。
步骤4
6-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
步骤4A
6-乙酰胺基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸
将N-(6-甲基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(3.9g，15.7mmol)在水(78ml)中的悬浮液温热至85℃。将磷酸二氢钾(4.28g，31.4mmol)加入至该溶液，接着向白色悬浮液中分份加入一水合高锰酸钠(NaMgO4)(7.54g，47.1mmol)。在加入之后，将反应在85℃搅拌1小时并分份加入更多的一水合高锰酸钠(3.77g，23.6mmol)并且将反应在85°搅拌1h。将MnO2滤出并将水层用EtOAc(2x 20mL)萃取以除去杂质。将水相在真空中浓缩并用高真空泵干燥过夜，获得6-乙酰胺基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸，为粗制中间体。MSES+(m/z)：279.1[(M+H)+]。
步骤4B：
6-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯
将粗制中间体6-乙酰胺基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸悬浮在甲醇中的HCl3M(60g，50ml，150mmol)中并将混合物回流过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。使用DCM(3x 100mL)将剩余物从100mL的饱和NaHCO3中萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩，获得标题化合物(1.2g，4.8mmol，30.5％收率)，为粗品。MS ES+(m/z)：251.1[(M+H)+]。
步骤5
6-(乙氧基羰基氨基甲硫酰基氨基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-甲酸甲酯
向6-氨基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(1.15g，4.6mmol在1，4-二烷(20ml)中的浅黄色溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(904mg，815μl，6.9mmol)并将反应混合物在100℃搅拌6小时。LC-MS和TLC显示反应完成。粗制反应混合物在真空中浓缩，获得标题化合物(1.8g，4.72mmol，103％收率)，为粗品。MS ES+(m/z)：382.1(100％)[(M+H)+]。
步骤6
2-氨基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
在室温向6-(3-(乙氧基羰基)硫脲基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸甲酯(1.75g，4.59mmol在MeOH(10ml)和EtOH(10ml)中的黄色悬浮液中加入Hunig’s碱(1.78g，2.4ml，13.8mmol和羟胺盐酸盐(1.59g，22.9mmol)。将反应混合物加热直至60℃并且TLC和LC/MS显示在2小时之后反应完成，将溶剂在真空中除去，并将剩余物放入100mL H2O中并用DCM萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0至100％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(832mg，62.5％收率)MS ES+(m/z)：291.1[(M+H)+]。
步骤7
2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯
如下制备标题化合物：类似于实施例1、中间体3、步骤5，在此实施例中，通过在15分钟期间将2-氨基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(700mg，2.41mmol)分份加入至之前加热至60℃的亚硝酸叔丁酯(373mg，432μl，3.62mmol)和溴化铜(II)(808mg，3.62mmol)在乙腈(20ml)中的深褐色溶液并将反应混合物在75℃搅拌2小时。加入HCl水溶液(1M，20ml)，将水相分离并用DCM(3x50mL)萃取。反应混合物用20mL的1M HCl猝灭，用H2O(25ml)稀释并用DCM(3x 50mL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并将溶剂在真空中除去。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(752mg，88％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：356.1[(M+H)+]
步骤8
2-[2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
在-30℃将甲基溴化镁溶液(2.82ml，8.47mmol)逐滴加入至2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(750mg，2.12mmol)在THF(25ml)中的无色溶液中，并将反应混合物在-30℃在1小时期间搅拌，允许温热至0℃并在此温度搅拌1小时用于反应完成。缓慢加入25mL的NH4Cl的饱和水溶液，接着加入25mL的水。将水相用DCM(3x 50mL)萃取并将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶，在庚烷中的0％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物(511mg，68.1％收率)。MS ES+(m/z)：356.1[(M+H)+]
最后偶联
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8- (2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
类似于实施例1，由所述中间体32-(2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇(27mg，76.2μmol)和中间体2(实施例50)(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(20mg，91.5μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(6.31mg，6.1μmol)在叔丁醇钠(14.7mg，152μmol)和xantphos(7.06mg，12.2μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(20mg，53.4％收率)。
MS ES+(m/z)：492.4[(M+H)+]
类似于实施例104，使用所述中间体32-(2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基)丙烷-2-醇和已经描述的中间体2，通过Buchwald偶联，已经合成了多种其他衍生物。它们包括表9中的实施例105至110。
表9
实施例111
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
步骤1
8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例71、中间体3、步骤3，由实施例71、步骤2的产物8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(150mg，534μmol)和2，2-二氟乙醇(65.7mg，50.7μl，801μmol)制备标题化合物，为灰白色固体(124mg，439μmol，61.6％收率)。MS ES+(m/z)：283.1[(M+H)+]。
步骤2
2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(120mg，425μmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(123.9mg，84.2％收率)。MS ES+(m/z)：346.0[(M+H)+]
最后偶联步骤3
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛 烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由所述中间体32-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，86.7μmol)和中间体2(实施例50)(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺((22.7mg，104μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.18mg，6.94μmol)，在叔丁醇钠(16.7mg，173μmol)和xantphos(8.03mg，13.9μmol)存在下，在微波中，在130℃在30min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(32.8mg，67.8μmol，78.3％收率)。MS ES+(m/z)：484.2[(M+H)+]。
实施例112
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由所述中间体3(实施例111中)2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，86.7μmol)和中间体2(实施例69)(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(22.7mg，95.4μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.18mg，6.94μmol)，在叔丁醇钠(16.7mg，173μmol)和xantphos(8.03mg，13.9μmol)存在下，在微波中，在130℃在30min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(21.6mg，49.5％收率)。MS ES+(m/z)：503.2[(M+H)+]。
实施例113
8-(2-氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
中间体3
步骤1
8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例71、中间体3、步骤3，由实施例71、步骤2的产物8-溴-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(500mg，1.78mmol)和2-氟乙醇(171mg，157μl，2.67mmol)制备标题化合物，为灰白色固体(230.5mg，873μmol，49％收率)。MS ES+(m/z)：265.1[(M+H)+]。
步骤2
2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
类似于实施例1、中间体3、步骤4，由8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(230mg，871μmol)、亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)制备标题化合物，为白色固体(221.8mg，676μmol，78％收率)。MS ES+(m/z)：330.0[(M+H)+]。
最后偶联步骤3
8-(2-氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8- 基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由所述中间体3 2-溴-8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，91.4μmol)和中间体2(实施例50)(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺((24mg，110μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.57mg，7.32μmol)，在叔丁醇钠(17.6mg，183μmol)和xantphos(8.47mg，14.6μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(36.8mg，79.1μmol，86.5％收率)。MS ES+(m/z)：466.3(100％)[(M+H)+]
实施例114
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由所述中间体3(实施例113中)2-溴-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(30mg，91.4μmol)和中间体2(实施例69)(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(23.9mg，101μmol)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.57mg，67.32μmol)，在叔丁醇钠(17.6mg，183μmol)和xantphos(8.47mg，14.6μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物，为浅黄色固体(20.7mg，42.7μmol，46.7％收率)。MS ES+(m/z)：485.3[(M+H)+]。
实施例115
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
类似于实施例1，由2-[2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇(30mg，84.7μmol)(在实施例104中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(23.9mg，102μmol)(在实施例70中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.02mg，6.78μmol)，在叔丁醇钠(16.3mg，169μmol)和xantphos(7.84mg，13.6μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间加热，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰白色固体获得(43mg，85μmol，63.4％收率)。MS ES+(m/z)：509.2[(M+H)+]。
实施例116
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
类似于实施例1，由2-[2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇(30mg，84.7μmol)(在实施例104中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(22.5mg，102μmol)(在实施例90中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(7.02mg，6.78μmol)，在叔丁醇钠(16.3mg，169μmol)和xantphos(7.84mg，13.6μmol)存在下，在微波中，在120℃在20min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为灰白色固体获得(41.9mg，84.7μmol，62.3％收率)。MS ES+(m/z)：495.4[(M+H)+]。
实施例117
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
步骤1：6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇
将2-硝基吡啶-3-醇(15g，104mmol)在DMF(189mL)中的溶液冷却至0℃，然后在25分钟内逐渐加入N-溴代琥珀酰亚胺(24g，135mmol)。将溶液在0℃搅拌另外的15分钟，然后允许混合物温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并通过柱色谱使用100％CH2Cl2作为梯度纯化，得到6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇(13.67g，56.2mmol，54.1％收率)，为黄色固体。MS ES+(m/z)：219.1[(M+H)+]。
步骤2：6-溴-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
向0℃的6-溴-2-硝基-吡啶-3-醇(11.9g，48.9mmol)在DMF(256mL)中的黄色溶液中加入K2CO3(10.1g，73.4mmol)。然后逐滴加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(17.6g，10.9ml，73.4mmol)并允许反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在真空(HV)中浓缩，用EtOAc稀释并用水和1M NaOH洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用(Hept：EtOAc 2∶1至1∶1)的柱色谱得到6-溴-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(13.71g，45.5mmol，93.1％收率)，为黄色油状物。
步骤3：6-环丙基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶
在密封试管中，在氩气下将6-溴-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(1.00g，3.32mmol)溶解在甲苯(11.7mL)和水(1.17mL)中。加入环丙基硼酸(514mg，5.98mmol)、磷酸三钾(1.41g，6.64mmol)、三环己基膦(93.2mg，332μmol)和乙酸钯(II)(37.3mg，166μmol)并将所得的反应混合物在100℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤两次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(Hept：EtOAc 100∶0至70∶30)得到6-环丙基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(801mg，3.06mmol，92％收率)，为浅褐色油状物。MS ES+(m/z)：263.1[(M+H)+]。
步骤4：6-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺
向6-环丙基-2-硝基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(7.5g，28.6mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中加入Fe粉(6.5g，116mmol)和乙酸(76mL)。将反应混合物在80℃搅拌5小时，然后在真空中浓缩。剩余物用EtOAc和水稀释，使用固体NaOH和1M NaOH碱化至pH 9，并通过硅藻土过滤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(Hept∶EtOAc 2∶1)得到6-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(6.28g，27mmol，94.5％收率)，为灰白色固体。MS ES+(m/z)：233.1[(M+H)+]。
步骤5：N-[[6-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]氨基甲硫酰基]氨基甲 酸乙酯
向6-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺(6.28g，27mmol)在1，4-二烷(100mL)中的溶液中加入乙氧基羰基异硫氰酸酯(3.84g，3.46ml，28.4mmol)并将反应混合物在室温搅拌75min。所得的沉淀通过过滤收集(6.34g)并将滤液在真空中浓缩，并且通过柱色谱(Hept∶EtOAc 90∶10至50∶50)纯化，得到另外的2.9g产物。不需要进一步的纯化(9.24g，94％收率)。MS ES+(m/z)：364.2[(M+H)+]。
步骤6：5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
向N-[[6-环丙基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]氨基甲硫酰基]-氨基甲酸乙酯(6.34g，17.4mmol)和羟胺盐酸盐(6.12g，87.2mmol)在EtOH(52mL)和MeOH(52mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(6.77g，9.06ml，52.3mmol)。将反应混合物在70℃搅拌45分钟，在真空下浓缩，在EtOAc中稀释并用水洗涤。将有机相分离并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(Hept∶EtOAc 1∶1至1∶2)得到5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(4.41g，16.2mmol，92.8％收率)，为白色固体。MS ES+(m/z)：273.2[(M+H)+]。
步骤7：2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶
在60℃向溴化铜(5.54g，24.3mmol)和亚硝酸叔丁酯(2.78g，3.21ml，24.3mmol)在CH3CN(80mL)中的溶液中加入5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺(4.41g，16.2mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液。将反应混合物在75℃搅拌5min。反应混合物在真空中浓缩，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相分离并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(Hept∶EtOAc 6∶1至4∶1)得到2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(4.81g，14.3mmol，88.3％收率)，为无色油状物。MS ES+(m/z)：336.1[(M+H)+]。
步骤8：5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛 烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
将2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(700mg，2.08mmol)、(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(500mg，2.29mmol)(在实施例50中制备)和叔丁醇钠(801mg，8.33mmol)在MeTHF(83mL)中合并，用氩气冲洗，然后加入2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(26.5mg，62.5μmol)和三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(28.6mg，31.2μmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释，将有机相分离并用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。柱色谱(Hept∶EtOAc40∶60至0∶100)得到标题化合物5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)[1，2，4]三唑并-[1，5-a]吡啶-2-胺(633mg，1.34mmol，64.2％收率)，为浅黄色泡沫。MS ES+(m/z)：474.3[(M+H)+]。
实施例118
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(98mg，293μmol)(在实施例117中制备)和(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(70mg，293μmol)(在以下本文中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(24.3mg，23.5μmol)在叔丁醇钠(59.2mg，616μmol)和xantphos(27.1mg，46.9μmol)存在下，在微波中，在120℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(44mg，89μmol，30％收率)。MS ES+(m/z)：494.3[(M+H)+]。
(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺的制备
第一步骤：将N-[(1R，5S，8s)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，3.09mmol)、3，5-二氯哒嗪(691mg，4.64mmol)在乙醇(42mL)中与三乙胺(1.25g，12.4mmol)的溶液在85℃搅拌3h，然后在室温搅拌60h。将反应混合物用30mL H2O稀释并用EtOAc(3x 30mL)萃取。有机层用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(硅胶20g，洗脱剂：在庚烷中的0％至70％EtOAc)纯化，得到N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯923mg，88％。MS ES+(m/z)：339.2[(M+H)+]。
第二步骤：向N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环-[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(923mg，2.72mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入HCl37％水溶液(1.61g，16.3mmol)。在使用饱和NaHCO3和DCM萃取之后获得标题化合物，为褐色固体(651mg，100％收率)MS ES+(m/z)：239.1[(M+H)+]。
实施例119
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(57mg，171μmol)(在实施例117中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(40mg，171μmol)在以下本文在所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(14.1mg，13.7μmol)在叔丁醇钠(34.5mg，359μmol)和xantphos(15.8mg，27.3μmol)存在下。在微波中，在120℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(47mg，96μmol，56％收率)。MS ES+(m/z)：490.3[(M+H)+]。
(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺的制备
步骤1：将实施例118的物料N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(4.314g，12.1mmol)部分溶解在150mL甲醇中。将小瓶用氩气冲洗。逐滴加入在甲醇中的甲醇钠溶液25％(7.94g，8.4ml，36.7mmol)，将小瓶再次用氩气冲洗并封闭。将反应混合物在85℃搅拌过夜。LC/MS仍显示起始物料。将反应混合物冷却至室温。加入在甲醇中的甲醇钠溶液25％(2.65g，2.8ml，12.2mmol)并将反应混合物在85℃搅拌另外六天。将反应混合物冷却至室温然后吸附在ISOLUTE HM-N上并在利用在庚烷中的EtOAc 0-100％的120g的硅胶上色谱。将含有产物的所有馏分合并并浓缩，得到N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.423g，7.25mmol，59.9％收率)，为灰白色固体。MS ES+(m/z)：335.2[(M+H)+]。
步骤2：将N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.5mmol)和TFA(3.4g，2.3ml，29.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中合并。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在高真空下蒸发，再溶解在CH2Cl2中并用饱和K2CO3水溶液洗涤一次。水层用CH2Cl2萃取两次。水相用MeOH：DCM 5％再萃取6次。将有机层合并，用硫酸钠干燥并在真空下蒸发，得到(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(338mg，1.44mmol，96.5％收率)，为灰白色固体。MS ES+(m/z)：235.2[(M+H)+]。
实施例120
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(91mg，251μmol)(在实施例71中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(60mg，251μmol)(在实施例118中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(20.8mg，20.1μmol)，在叔丁醇钠(48.3mg，503μmol)和xantphos(23.3mg，40.2μmol)存在下，在微波中，在110℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为浅黄色固体获得(41mg，78μmol，31％收率)。MS ES+(m/z)：522.2[(M+H)+]。
实施例121
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(56mg，168μmol)(在实施例117中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(40mg，168μmol)(在实施例61中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(13.9mg，13.4μmol)，在叔丁醇钠(33.8mg，352μmol)和xantphos(15.5mg，26.8μmol)存在下，在微波中，在120℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(14mg，28μmol，16％收率)。MS ES+(m/z)：494.2[(M+H)+]。
实施例122
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(46mg，128μmol)(在实施例71中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(30mg，128μmol)(在实施例119中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(10.6mg，10.2μmol)，在叔丁醇钠(24.6mg，256μmol)和xantphos(11.9mg，20.5μmol)存在下，在微波中，在110℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为白色固体获得(33mg，64μmol，50％收率)。MS ES+(m/z)：518.3[(M+H)+]。
实施例123
N-[(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
类似于实施例1，由2-溴-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(63mg，189μmol)(在实施例117中所述制备)和(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-胺(45mg，189μmol)(在实施例69中所述制备)，利用Pd2(dba)3.CHCl3(15.7mg，15.1μmol)，在叔丁醇钠(38.2mg，398μmol)和xantphos(17.5mg，30.3μmol)存在下，在微波中，在120℃在30min期间，通过Buchwald偶联制备标题化合物。其作为黄色固体获得(43mg，87μmol，46％收率)。MS ES+(m/z)：493.3[(M+H)+]。

Claims (31)

1.一种下式的化合物
其中
HetAr是含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子的五元或六元杂芳基；
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、被一个或两个选自被卤素取代的低级烷基或卤素的取代基取代的-CH2-C3-6-环烷基或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
2.根据权利要求1的式I-1的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
3.根据权利要求2的式I-1的化合物，所述化合物是
N-(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R/S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-N[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(1，2，2，2-四氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[2，2-二氟环丙基]甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-((3，3-二氟环戊基)甲氧基)-N-[(8内)3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
6-甲基-N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
6-氯-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
4.根据权利要求1的式I-2的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
5.根据权利要求4的式I-2的化合物，所述化合物是
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(三氟甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(4，4-二氟环己基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，2，2，2-四氟乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[2，2-二氟环丙基]甲氧基]-N[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[3，3-二氟环戊基]甲氧基]-N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)(3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-((1，1，1，3，3，3-六氟丙烷-2-基)氧基)-N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-((2S或2R)-1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3，2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[[1-(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
6-氟-N-[(8-内)-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
6.根据权利要求1的式I-3的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
7.根据权利要求6的式I-3的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8内-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
8.根据权利要求1的式I-4的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
9.根据权利要求8的式I-4的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[8-内-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8-内)-3-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1S或1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
10.根据权利要求1的式I-5的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
11.根据权利要求10的式I-5的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(2R或2S)-1，1，1-三氟丙烷-2-基]氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[[1(三氟甲基)环丙基]甲氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2-唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(8-内)-3-(3-甲基异唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
12.根据权利要求1的式I-6的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
13.根据权利要求12的式I-6的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-[(Z)-2，3，3，3-四氟丙-1-烯氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-8-[(1R或1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
5-甲基-N-[8-内-3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
14.根据权利要求1的式I-7的化合物，
其中
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
15.根据权利要求14的式I-7的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(1-甲基吡唑-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
16.根据权利要求1的式I-8的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
17.根据权利要求16的式I-8的化合物，所述化合物是
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(3，3，3-三氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(4，4，4-三氟丁氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-1，1，1-三氟丙烷-2-基氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-[(8内)-3-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺胺
N-[(8-内)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-嘧啶-4-基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(6-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[2-[[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟-6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8
(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
8-(2，2-二氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2-氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
18.根据权利要求1的式I-9的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
19.根据权利要求18的式I-9的化合物，所述化合物是
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-[1，2，2，2-四氟乙氧基]-N-[(8内)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-((1-(三氟甲基)环丙基)甲氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-[(8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-((1，1，1-三氟丙烷-2-基)氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-N-((8内)-3-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-2-胺
N-[(8内)-3-(3-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-(三氟甲基)-8-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-N-[8-内-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8-内)-3-(2-氯-5-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-N-[(8-内)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[8-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-[[(8内)-3-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(8内)-3-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(8内)-3-(2-氯吡啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(5-氟-2-甲基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇
2-[2-[[(1R，5S，8s)-3-(3-氟-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-5-基]丙烷-2-醇，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(2-氯-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
20.根据权利要求1的式I-10的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R2是被卤素取代的低级烷基、 或是被卤素取代的低级烯基；
R3是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基、卤素、C3-6-环烷基或被羟基取代的低级烷基；
Y是CH或N；
n是1或2；对于n＝2，R1可以彼此是独立的；
或其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。
21.根据权利要求20的式I-10的化合物，所述化合物是
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-5-环丙基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
5-环丙基-N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺，或
N-[(1R，5S，8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基]-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-胺。
22.一种用于制备如权利要求1-21中任一项所限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：
a)将下式的化合物
与下式的化合物
反应得到下式的化合物
其中取代基具有如权利要求1中所述的含义并且X是卤素，并且
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；
或
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应得到下式的化合物
其中基团具有如权利要求1中所述的含义，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
23.通过权利要求22中所述的方法制备的根据权利要求1-21中任一项的化合物。
24.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-21中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
25.根据权利要求24所述的药物，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
26.权利要求1-21中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
27.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
28.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的用途。
29.根据权利要求1-21中任一项的化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
30.一种用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变性、荷兰型(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-21中任一项所限定的化合物。
31.如上文所述的发明。
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