JP2024526295A - Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤及びその使用 - Google Patents

Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤及びその使用 Download PDF

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JP2024526295A
JP2024526295A JP2024500105A JP2024500105A JP2024526295A JP 2024526295 A JP2024526295 A JP 2024526295A JP 2024500105 A JP2024500105 A JP 2024500105A JP 2024500105 A JP2024500105 A JP 2024500105A JP 2024526295 A JP2024526295 A JP 2024526295A
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ワン、フォン
ワン、チンルー
チャン、チョアンシウ
チョウ、フォン
チャン、マン
カオ、ターシン
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シャンハイ ドーァ ノボ ファーマテック カンパニー，リミティド
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Abstract

Figure 2024526295000001
式（Ｉ）で表されるＫＲＡＳ阻害剤化合物、その異性体又は薬学的に許容される塩を開示し、前記式（Ｉ）で表される化合物及びその組成物は、ＫＲＡＳ突然変異に関連する疾患を効果的に治療することができる。

Description

本出願は出願日が２０２１年７月２日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０７５２４９３．４の優先権、出願日が２０２１年７月３０である中国特許出願ＣＮ２０２１１０８７３２５４．４の優先権、出願日が２０２１年９月１０である中国特許出願ＣＮ２０２１１１０６２８７８．４の優先権、出願日が２０２１年１１月１９日である中国特許出願ＣＮ２０２１１１３９８３５７．６の優先権、出願日が２０２２年０１月１４日である中国特許出願ＣＮ２０２２１００４２０５７．２の優先権、出願日が２０２２年０６月１５日である中国特許出願ＣＮ２０２２１０６７５１５７．９の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、新規なＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの活性を阻害する化合物に関する。特に、本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの活性を不可逆的に阻害する化合物に関し、その医薬組成物及び癌治療薬としての使用を含む。
ＲＡＳ遺伝子ファミリーは、主にＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳの３つの遺伝子を含む。ＲＡＳ遺伝子は癌原遺伝子であり、活性化されると発癌活性を持つ癌遺伝子になる。ＲＡＳは、ｐ２１タンパク質又はＲＡＳタンパク質として称され、１８８～１８９個のアミノ酸から構成される一群の単量体球状タンパク質（２１ｋＤ）をコードしている。ＲＡＳタンパク質は、不活性ＧＤＰ結合状態と活性ＧＴＰ結合状態の間を循環できるＧＤＰ／ＧＴＰ結合タンパク質であり、「分子スイッチ」として機能する。ＲＡＳのＧＤＰ／ＧＴＰサイクルは、グアニンヌクレオチド交換因子（例えば：ＳＯＳ又はＲＡＳＧＲＰ）によって活性化され、ＧＴＰａｓｅ開始タンパク質（ＧＡＰｓ、例えば：ｐ１２０ＧＡＰ又はニューロフィブロミン）によって不活性化される。ＧＡＰとＲＡＳの間の相互作用は、ＧＴＰからＧＤＰへの変換を劇的に促進し、オフスイッチはＲＡＳを不活性化させ、ＲＡＳとＧＡＰの相互作用又はＧＴＰをＧＤＰに戻す能力に影響を与える突然変異は、ＲＡＳを継続的に活性化させ、その結果、細胞へのシグナル伝達が延長される。ＲＡＳは様々な重要なシグナル伝達経路を通じて細胞の増殖、分化、及び老化を調節できるため、下流のシグナル伝達経路（例えば：ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ、ＲＡＬＧＤＳ－ＲＡＬ）の長期活性化は最終的に癌の発生につながる。
ＲＡＳタンパク質は、更にヌクレオチドに結合するＰループとスイッチＩ（残基３０～４０）及びスイッチＩＩ（残基６０～７６）ドメインを含む、高度に保存されたＮ末端結合ドメインを含む。その中で、ｐループは、アミノ酸の結合と加水分解に必要な、保存されたアミノ酸残基（グリシン１２、スレオニン２６及びリシン１６）を持つ結合ドメインの堅い部分である。スイッチＩ及びスイッチＩＩのスレオニン－３５及びグリシン－６０は、ＧＴＰのγ－リン酸／エステルと水素結合を形成して、それぞれスイッチＩ及びＩＩ領域の活性構造を維持する。ＧＴＰの加水分解とリン酸／エステルの放出後、両方とも不活性なＧＤＰ構造に緩和される可能性がある。更に、ＲＡＳタンパク質はＣＡＡＸボックスと称されるＣ末端伸長部分を含み、これは翻訳後修飾を受けることができ、タンパク質を細胞膜に標的化する役割を担っている（Ｊｏｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２０１６， １５： ７７１－７８５）。
ＲＡＳ遺伝子は、点突然変異、過剰発現及び遺伝子の挿入と転座を通じてＲＡＳを継続的に活性化した状態に保つことができ、これらの中では点突然変異が最も一般的であり、ヒト悪性腫瘍の約３０％はＲＡＳ遺伝子に点突然変異を持っている。ＫＲＡＳの点突然変異が最も一般的であり、一般的な突然変異部位はコドン１２、１３、６１であり、この中で、コドン１２の突然変異が最も一般的である。これらの活性化突然変異は、内因性ＧＴアーゼ活性を不活性化し、ＧＴアーゼ活性化タンパク質に対する耐性を引き起こすことにより、ＧＴＰ結合状態のＲＡＳタンパク質の含有量を増加させる（Ｚｅｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ， ２００７， ４４：１３１－１３５）。
ＫＲＡＳの異常発現はすべての悪性腫瘍の２０％を占め、その中でＧ１２Ｄ突然変異は最も一般的な突然変異の１つであり、膵管内管状腺癌患者におけるＧ１２Ｄ突然変異の発生率は約２５％、結腸直腸癌患者におけるＧ１２Ｄ突然変異の発生率は約１３．３％、直腸癌患者におけるＧ１２Ｄ突然変異の発生率は約１０．１％、非小細胞肺癌患者におけるＧ１２Ｄ突然変異の発生率は約４．１％である。小細胞肺癌患者におけるＧ１２Ｄ突然変異の発生率は約１．７％である（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ２０１７， ７（８）：８１８－８３１）。
悪性腫瘍におけるＫＲＡＳ、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含む突然変異体の重要な役割を示す研究が増えており、ＫＲＡＳは製薬業界の重要な標的となっているが、現在市場には関連する薬剤は上市されていないため、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＫＲＡＳ突然変異体の新しい阻害剤の開発が急務となっている。
本発明によって解決されるべき技術的問題は、癌などのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに関連する様々な疾患を効果的に治療できる、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、Ｖは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＲ１０ａ－であり、
Ｚ、Ｚ１及びＺ２は、下記のいずれか１つの組み合わせであり：
１）Ｚは、Ｃであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、或いは
２）Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮＲ８、Ｃ（Ｒ８）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ９により任意位置で置換され、
Ｒ２は、水素、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＡ又は－ＳＲＡであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ３又はＲ４において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｕは、Ｎ又はＣであり、ＵがＮである場合、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、存在しなく、或いはＵがＣである場合、Ｌは、存在しないか、又は－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ６において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
前記Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立した置換基であるか、或いはＲ４及びＲ６が互いに結合して二重結合、Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ１０により任意位置で置換され、
Ｗは、連結結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、
、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）１－２－であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルコキシであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２又は－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル又はＣ３－８シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２及び－Ｂ（ＯＲ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ１０において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒ１０ａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に下記の１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
ＲＢは、水素、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１－６アルキルであり、
ＲＡ及びＲＢは、独立して置換基であるか、或いはＲＡ及びＲＢは互いに結合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’’及び－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シアノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は６～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、
各Ｒ’’は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各ｍは、独立して０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｔは、０、１、２又は３である。
下記に記載の式（Ｉ）で表される全ての実施形態及び各変量の組み合わせは、いずれも本発明の式（Ｉ）で表される構造式の範囲に含まれる。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩の中で、一部の基の定義は下記に記載された通りであり、残りの基の定義は下記のいずれかのプロトコルに記載された通りである（以下、「いくつかの実施形態において」と略す）。
ただし、Ｖは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＲ１０ａ－であり、
Ｚ、Ｚ１及びＺ２は、下記のいずれか１つの組み合わせであり：
１）Ｚは、Ｃであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、或いは
２）Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮＲ８、Ｃ（Ｒ８）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ９基により任意位置で置換され、
Ｒ２は、水素、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＡ又は－ＳＲＡであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ３又はＲ４において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｕは、Ｎ又はＣであり、ＵがＮである場合、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、存在しなく、或いはＵがＣである場合、Ｌは、存在しないか、又は－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ６において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
前記Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立した置換基であるか、或いははＲ４及びＲ６は互いに結合して二重結合、Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いはは選択的に１つ又は複数のＲ１０により任意位置で置換され、
Ｗは、連結結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、
、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）１－２－であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルコキシであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２又は－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル又はＣ３－８シクロアルキルは、非置換であるか、或いはは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２及び－Ｂ（ＯＲ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換される。
各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ１０において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒ１０ａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に下記の１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
ＲＢは、水素、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１－６アルキルであり、
ＲＡ及びＲＢは、独立して置換基であるか、或いははＲＡ及びＲＢは互いに結合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’’及び－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シアノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は６～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、
各Ｒ’’は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各ｍは、独立して０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｔは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、
であり、
ただし、Ｖは、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＮＲ１０ａ－であり、
Ｚ、Ｚ１及びＺ２は、下記のいずれか１つの組み合わせであり：
１）Ｚは、Ｃであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、又は
２）Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＮＲ８、Ｃ（Ｒ８）２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｘ３は、Ｎ又はＣであり、
Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ９基により任意位置で置換され、
Ｒ２は、水素、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＡ又は－ＳＲＡであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ、５～６員ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ３又はＲ４において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いはは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｕは、Ｎ又はＣであり、ＵがＮである場合、Ｌは、－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、存在しなく、或いはＵがＣである場合、Ｌは、存在しないか、或いは－（ＣＨ２）ｍＷ（ＣＨ２）ｍ－であり、Ｒ６は、水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキルであり、Ｒ６において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
前記Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立した置換基であるか、或いはＲ４及びＲ６は互いに結合して二重結合、Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ１０により任意位置で置換され、
Ｗは、連結結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｓ（Ｏ）１－２－であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン又はシアノであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルコキシであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２又は－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル又はＣ３－８シクロアルキルは、非置換であるか、或いはは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２及び－Ｂ（ＯＲ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換される。
各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、オキソ、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、Ｒ１０において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数の重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒ１０ａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に下記の１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換され、
ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
ＲＢは、水素、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１－６アルキルであり、
ＲＡ及びＲＢは、独立して置換基であるか、或いはＲＡ及びＲＢは互いに結合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、は類は選択的に１つ又は複数のヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’’及び－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シアノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は６～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、
各Ｒ’’は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
各ｍは、独立して０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｔは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、
であり、
ただし、Ｖは、－Ｏ－であり、
Ｚは、Ｃであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、
Ｘは、Ｎであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、
Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ９基により任意位置で置換され、
Ｒ２は、水素、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＡ又は－ＳＲＡであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素であり、
Ｕは、Ｎであり、Ｒ６は、存在しなく、
Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
各Ｒ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルコキシであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２又は－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル又はＣ３－８シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２及び－Ｂ（ＯＲ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はオキソであり、
ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
ＲＢは、水素、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１－６アルキルであり、
ＲＡ及びＲＢは、独立して置換基であるか、或いはＲＡ及びＲＢは互いに結合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’’及び－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シアノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は６～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、
各Ｒ’’は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｔは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、Ｕは、Ｎであり、Ｒ６は、存在しない。
いくつかの実施形態において、Ｕは、ＣＨである。
いくつかの実施形態において、各ｍは、独立して０、１又は２である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、連結結合、
又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｗは、連結結合又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－、
、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－又は
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｏである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃであり、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＲ８又はＮである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃであり、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃであり、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、ＣＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｘ３は、Ｃである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’又は－ＳＲ’であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから選択される置換基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’又は－ＳＲ’であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから選択される置換基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲ９基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル又はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲ９基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ－インドリル又は１Ｈ－インダゾリルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲ９基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であり、各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル又はハロＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であり、各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル又はハロＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのフッ素、重水素及びメチルにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ又は－ＯＲＡであり、
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、－ＯＲＡであり、ＲＡの定義は前記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、－ＮＲＡＲＢであり、ＲＡ及びＲＢの定義は、上記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、ＲＡであり、ＲＡの定義は、上記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素又はヒドロキシルであり、Ｒ４は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、重水素であり、Ｒ４は、重水素であり、更にＲ３及びＲ４は、同じ炭素原子で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、シアノ、フッ素又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素であり、他の基の定義は、前記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、それぞれ独立して水素又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、それぞれ独立してフッ素又は塩素である。
いくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はオキソであり、Ｒ１０において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つの重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、重水素であり、ｔは、２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａは、水素又はＣ１－６アルキルであり、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的にで下記の１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、－Ｎ（Ｒ’）２及び－ＯＲ’から選択される置換基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０ａは、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素又はＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、ｑは、１である。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩である。
ただし、Ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｌ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、ｑ及びｔの定義は、前記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、Ｖは、Ｏであり、ｑは、１である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態において、ｔは、０である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、Ｎであり、Ｚ２は、ＣＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、それぞれ独立して水素又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、それぞれ独立して塩素又はフッ素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩である。
ただし、Ｖは、－Ｏ－であり、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、
Ｘ１は、Ｎであり、
Ｒ１は、環Ａ－縮合環Ｂ（ｒｉｎｇ Ａ－ｆｕｓｅｄ ｒｉｎｇ Ｂ）であり、環Ａは、フェニル、ナフチル、５～６員シクロアルキル又は９～１０員ヘテロアリールであり、環Ｂは、５～６員ヘテロアリール又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲ９基により任意位置で置換され、
Ｒ２は、水素又は－ＯＲＡであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’又は－ＳＲ’であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はオキソであり、
ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルのから選択される置換基により任意位置で置換され、
各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル又はハロＣ１－４アルキルであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｑは、０、１、２又は３であり、
ｔは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１において、前記環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、１Ｈ－インドリル又は１，３－シクロヘキサジエニルであり、環Ｂは、５～６員ヘテロアリール又は５～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記５～６員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１つ、２つ又は３つであり、前記５～６員ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１つ、２つ又は３つである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１において、前記環Ａは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエニル、１Ｈ－インドリル又は１，３－シクロヘキサジエニルであり、環Ｂは、５～６員ヘテロアリールであり、前記５～６員ヘテロアリールにおいて、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳの１つ又は複数から選択され、ヘテロ原子の数は、１つ、２つ又は３つである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、環Ａ又は環Ｂを介して親分子に連結され、好ましくは環Ａの炭素原子を介して親分子に連結される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１の中で、環Ａは、
であり、環Ｂは、

である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１の中で、環Ａは、
であり、環Ｂは、
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル、１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドリル、ナフト［２，３－ｂ］フリル、１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インドリル、１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾリル、ナフト［２，１－ｂ］フリル、６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル又は６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲ９基により任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造である。
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキルＣ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル又はヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのフッ素、重水素及びメチルにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、
であり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換される。
いくつかの実施形態において、前記Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造である。

いくつかの実施形態において、Ｒ８は、フッ素又は塩素であり、Ｒ１０は、水素である。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩である。
ただし、Ｒ２は、Ｈ又は－ＯＲＡであり、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換され、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して水素又はハロゲンであり、
Ｒ９は、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’又は－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２であり、
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’又は－ＳＲ’であり、ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄにおいて、前記Ｃ１－６アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから選択される置換基により任意位置で置換され、
Ｒ’、Ｒ’’及びＲｃの定義は、前記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シクロプロピル又はエチニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、－ＮＨ２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立してフッ素又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、Ｒ’’は、水素又はＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換され、
Ｒｃは、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態において、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩である。
ただし、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ８及びＲ８’の定義は、前記に記載された通りである。
いくつかの実施形態において、基

である。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である。
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．７２４分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１６２分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．１１８分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．４８９分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．５８４分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．９６６分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．４０３分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１８．０２３分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．５５８分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．０７６分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１５２分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．７１０分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．８２１分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．３５４分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．７９３分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．３２２分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．７５８分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．２９３分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．４５２分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．８３８分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．６８７分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１８．２５１分間であり、
アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．５７４分間であり、
アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１４７分間であり、
ここで、ＨＰＬＣ分析方法は下記の通りである：カラムは：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：１０ｍｍのリン酸二水素カリウム緩衝液、アンモニア水でｐＨを８．０に調節する。勾配溶出：移動相Ｂ９０％で５分間保持し、Ｂ９０％～７０％で、溶出時間は５分間であり、Ｂ７０％～４０％で、溶出時間は４分間であり、Ｂ４０％～１５％で、溶出時間は１２分であり、Ｂ１５％～９０％で、溶出時間は２分であり、Ｂ９０％で２分間保持する。検出波長：２１４及び／又は２６２ｎｍ；カラム温度：３５℃。流速：１ｍＬ／ｍｉｎ。
本発明は更に、下記のいずれかの化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩のすべての同位体誘導体を含む。
本発明に記載のいずれかの実施形態に記載の式（Ｉ）で表される化合物はその同位体誘導体を含む。前記同位体置換誘導体は：式（Ｉ）のいずれかの水素原子（１～５）が１～５個の重水素原子（Ｄ又は２Ｈ）により置換されて得られた同位体置換誘導体；式（Ｉ）のいずれかの炭素原子（１～３）が１～３個の１４Ｃ原子により置換されて得られた同位体置換誘導体又は式（Ｉ）のいずれかの酸素原子が１～３個の１８Ｏ原子により置換されて得られた同位体置換誘導体を含む。本発明において、前記安定な同位体誘導体は、好ましくは式（Ｉ）のいずれかの水素原子（１～５）が１～５個の重水素原子により置換されて得られた安定な重水素化同位体誘導体であり、前記式（Ｉ）で表される化合物の安定な重水素化同位体誘導体は、より好ましくは：
ａ）．式（Ｉ）で表される化合物において、前記基Ｒ２が１～５個の重水素原子により置換されて得られた安定な重水素化（２Ｈ２又は２Ｈ４）Ｒ２基；例えば：
；他の基の定義は、前記に記載された通りである。
ｂ）．式（ＩＣ）で表される化合物、
；ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義は、前記に記載された通りである。
或いは、ｃ）．式（ＩＤ）で表される化合物、
；ここで、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義は、前記に記載された通りである。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩のプロドラッグ形態を含む。
本発明に記載の式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩のすべて可能な異性体を含む。前記異性体は、立体異性体、互変異性体又はその混合物の形態を含むがそれらに限定されない。
本発明で使用される立体化学の定義と規則は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照することができる。本発明に記載の「立体異性体」は、光学異性体、幾何異性体又はアトロプ異性体を指す。これらの立体異性体は、不斉合成法、クロマトグラフィー又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮することができ、また他のキラル化合物との結合形成（化学的結合など）又は塩形成（物理的結合など）によるキラル分割により得ることができる。用語「単一の立体異性体」とは、化合物のすべての立体異性体に対する、本発明の化合物の１つの立体異性体の質量含有率が９０％以上であることを指し、好ましくは９５％以上を指す。単一の立体異性体及びそれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。本発明は、上記で定義されたすべての特定の基の立体異性体のすべての組み合わせ及びサブセットを含む。本発明に記載の「立体異性体」は、好ましくは光学異性体及び／又はアトロプ異性体を指す。
用語「光学異性体」は、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそれらの混合物を含む。例えば：ラセミ混合物である。「エナンチオマー」は、１つの化合物の２つの重ね合わせることができないが互いに鏡像の関係にある異性体を指す。「ジアステレオマー」は、２つ又は複数のキラル中性を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、一般的に融点、沸点、スペクトル特性及び反応性などの異なる物理的特性を有する。
用語「幾何異性体」は、シス－トランス異性体を含む。特定の二重結合化合物又は環状化合物に存在する立体異性の一種である。二重結合又は環の存在により、これらの分子の自由回転が阻害されて２つの異なる立体異性体が生成され、それぞれシス（ｃｉｓ）及びトランス（ｔｒａｎｓ）異性体と称される。
用語「アトロプ異性体」とは、単結合周りの回転が阻害された結果生じる立体異性体を指し、立体ひずみ又は他の要因によるエネルギー差によって単結合の回転が阻害され、互いに分離可能な構造異性体である。例えば：式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢで表される構造である。
ただし、Ｒ２、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ及びＲ９ｄの定義は、前記に記載された通りである。Ｒ８及びＲ８ ，が同時にＨではない場合、α結合の回転が阻害され、式ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢで表されるアトロプ異性体を得る。
用語「互変異性体」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体とも称される）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール互変異性化を含む。
本発明は更に、下記いずれかの方法に示される通りである、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
方法１：反応式１、２に示される通りである：
方法１において、Ｌｅｖ１及びＬｅｖ２は、それぞれハロゲンであり、ここで、Ｌｅｖ１は、好ましくは塩素又は臭素であり、Ｌｅｖ２は、好ましくは塩素又はフッ素であり；Ｐは、アミノ保護基であり、好ましくはＢｏｃであり、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義は、前記に記載された通りである。ステップ１：溶媒において（例えば：テトラヒドロフラン）、アルカリ条件（例えば：水素化ナトリウム）で、Ａ－１及びＡ－２を求核置換反応させてＡ－３を得；ステップ２：溶媒において（例えば：アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）、アルカリ条件（例えば：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）で、Ａ－３をオキシ塩化リンの作用下で環化させてＡ－４を得；ステップ３：溶媒において（例えば：テトラヒドロフラン）、アルカリ条件（例えば：水素化ナトリウム）で、Ａ－４及びＲＡＯＨを求核置換反応させてＡ－５を得；ステップ４：溶媒において（例えば：１，４－ジオキサン又はトルエン）、アルカリ条件（例えば：炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）で、触媒存在下（例えば：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェニルエーテル）パラジウム（ＩＩ））で、Ａ－５及びＲ１のホウ酸又はホウ酸ナトリウムアルコールエステルをＳｕｚｕｋｉカップリング反応を通じてＡ－６を得；ステップ５：Ａ－６を１ステップ又は複数ステップの脱保護反応を通じて式ＩＡで表される化合物を得た。
方法２：反応式３、４に示される通りである：
方法２において、Ｌｅｖ１は、ハロゲンであり、好ましくは塩素又は臭素であり、Ｐは、アミノ保護基であり、好ましくはＢｏｃであり、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ及びＲ１の定義は、前記に記載された通りである。ステップ１：溶媒において（例えば：テトラヒドロフラン）、アルカリ条件（例えば：水素化ナトリウム）で、Ａ－１及びＢ－２を求核置換反応させてＢ－３を得；ステップ２：溶媒において（例えば：アセトニトリル又はテトラヒドロフラン）、アルカリ条件（例えば：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）で、Ｂ－３をオキシ塩化リンの作用下で環化させてＢ－４を得；ステップ３：溶媒において（例えば：１，４－ジオキサン又はトルエン）、アルカリ条件（例えば：炭酸セシウム、炭酸ナトリウム又はリン酸カリウム）で、触媒存在下（例えば：テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド又はジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェニルエーテル）パラジウム（ＩＩ））、Ｂ－４及びＲ１のボロン酸又はボロン酸ピナコールエステルをＳｕｚｕｋｉカップリング反応を通じてＢ－５を得；ステップ４：Ｂ－５を１ステップ又は複数ステップの脱保護反応を通じて式ＩＢで表される化合物を得る。
方法３：反応式５に示される通りである：
方法３において、Ｐは、アミノ保護基であり、好ましくはＢｏｃであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義は、前記に記載された通りである。ステップ１：溶媒において（例えば：テトラヒドロフラン）、重水素化還元剤（例えば：重水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＤ４））でＣ－２を還元させてＣ－１を得る。方法１のステップ１～５の合成方法に従って、Ｃ－１を開始原料として式ＩＣで表される化合物を合成する。
方法４：反応式６に示される通りである：
方法４において、Ｐ’は、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは有機ケイ素基（例えば：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）であり、Ｐは、アミノ保護基であり、好ましくはＢｏｃであり、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義は、前記に記載された通りである。ステップ１：溶媒において（例えば：テトラヒドロフラン）、重水素化還元剤（例えば：重水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＤ４））でＤ－２を還元させてＤ－１を得る。方法１のステップ１～５の合成方法に従って、Ｃ－１を開始原料として式ＩＤで表される化合物を合成する。
上記方法において、Ａ－１～Ａ－６、Ｂ－１～Ｂ－５、Ｃ－１～Ｃ－２、Ｄ－１～Ｄ－２、－Ｒ１又は－ＲＡにアミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基が存在する場合、当該アミノ基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基は、副反応を避けるためにいずれも保護基によって保護することができる。上記アミノ保護基、ヒドロキシ保護基又はカルボキシル保護基が存在する場合、その後の脱保護ステップを経て、式ＩＡ～ＩＤで表される化合物を得ることができる。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などの任意の適切なアミノ保護基は、いずれもアミノ基の保護に使用することができる。Ｂｏｃを保護基として使用する場合、その後の脱保護反応は標準条件であってもよく、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸／メタノール系、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸系、塩化水素の有機溶液系（有機溶液はエチルエーテル溶液、１，４－ジオキサン溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、イソプロパノール溶液を含むがそれらに限定されない）又はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル／２，６－ルチジン／ジクロロメタン系で実行されることができ；ベンジル、メトキシメチル（ＭＯＭ－）、有機ケイ素基（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ－）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ－）、トリスメチルシリル（ＴＭＳ－）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ－）を含むがそれらに限定されない）などの任意の適切なヒドロキシ保護基は、いずれもヒドロキシ基の保護に使用されることができ、その後の脱保護反応は標準条件であってもよく、例えば、ベンジルはパラジウム炭素／水素ガス系で脱保護することができ；メトキシメチルは塩化水素の有機溶液系（有機溶液は、エチルエーテル溶液、１，４－ジオキサン溶液、メタノール溶液、エタノール溶液、イソプロパノール溶液を含むがそれらに限定されない）で脱保護することができ；有機ケイ素基はフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン系で脱保護することができる。任意の適切なカルボキシル保護基、例えば：カルボキシレート基（例えば、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル）の形成は、いずれもカルボキシル基の保護に使用されることができ、その後の脱保護反応は標準条件であってもよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムをテトラヒドロフラン、水及び／又はメタノール溶媒で脱保護することができる。上記脱保護反応は、好ましくは最後のステップで実行される。
前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩は、通常な化学方法によって合成することができる。
一般に、塩は、遊離塩基又は酸と等化学当量又は過剰酸（無機酸又は有機酸）又は塩基（無機塩基又は有機塩基）を適切な溶媒又は溶媒組成物の中で反応させることにより製造することができる。
本発明は更に、治療有効量の活性成分及び薬学的に許容される助剤を含む、医薬組成物を提供し、前記活性成分は、式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩の１つ又は複数を含む。
前記医薬組成物において、前記活性成分は更に他の癌治療薬も含むことができる。
前記医薬組成物において、前記薬学的に許容される助剤は、薬学的に許容される担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含むことができる。
治療目的に応じて、医薬組成物を様々な種類の投与単位剤形に製造することができ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤及び注射剤（溶液及び懸濁剤）などであり、好ましくは液剤、懸濁剤、乳剤、坐剤及び注射剤（溶液及び懸濁剤）などである。
医薬組成物を錠剤の形態に成形させるために、本技術分野で任意の既知で広く使用されている賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、白砂糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及びケイ酸などの担体；水、エタノール、プロパノール、普通のシロップ、ブドウ糖溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロース及びリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末及び昆布粉末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリエチレン脱水ソルビトールの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、澱粉及び乳糖などの崩壊剤；白糖、トリステアリン酸グリセロール、ココナッツ油及び硬化油などの崩壊阻害剤；第四級アンモニウム塩基及びドデシル硫酸ナトリウムなどの吸着促進剤；グリセリン、澱粉などの湿潤剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト及びコロイド状ケイ酸などの吸着剤；及び純粋タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末及びポリエチレングリコールなどの潤滑剤である。更に、必要に応じて一般的なコーティング材料を使用して糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、二層錠及び多層錠を製造することができる。
医薬組成物を丸剤の形態に成形させるために、本技術分野で任意の既知で広く使用されている賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、澱粉、ヤシ油、硬化植物油、カオリン及びタルク粉末などの担体；アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチン及びエタノールなどの結合剤；寒天及び昆布粉末などの崩壊剤である。
医薬組成物を坐剤の形態に成形させるために、本技術分野で任意の既知で広く使用されている賦形剤を使用することができる。例えば、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールエステル、ゼラチン及び半合成グリセリドなどである。
医薬組成物を注射剤の形態に成形させるために、溶液又は懸濁液を滅菌した後（好ましくは適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖又はグリセリンなどを加える）、血液等張液の注射剤を製造することができる。注射剤を製造する場合、本技術分野で通常の担体を使用することもできる。例えば、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール及びポリエチレン脱水ソルビトールの脂肪酸エステルなどである。更に、通常の溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤などを加えてもよい。
本発明において、医薬組成物中の前記組成物の含有量は特に限定されず、広い範囲から選択することができ、通常５～９５質量％、好ましくは３０～８０質量％とすることができる。
本発明において、前記医薬組成物の投与方法は特に限定されない。患者の年齢、性別及びその他の条件及び症状に応じて、種々な剤形を選択して投与することができる。例えば、錠剤、丸剤、溶液、懸濁液、乳剤、顆粒又はカプセルで経口投与することができ；注射剤は単独で、又は注射送達溶液（例えば、ブドウ糖溶液及びアミノ酸溶液）と混合して静脈内注射することができ；坐剤は、直腸に投与することができる。
本発明はまた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤の製造における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄによって媒介される関連疾患を治療するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。前記関連疾患は、癌である。また、前記癌は、腫瘍細胞のＤＮＡ中にＧ１２Ｄ突然変異したＫＲＡＳ遺伝子を含む癌である。
本発明はまた、癌を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌（例えば：小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、直腸癌及び／又は結腸直腸癌を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、癌の治療における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌（例えば：小細胞肺癌、非小細胞肺癌）、直腸癌及び／又は結腸直腸癌の治療及び／又は緩和における、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明は更に、治療有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容される塩、或いは医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物で癌を治療する方法を提供する。
前記哺乳動物は、好ましくはヒトである。
本発明は更に、１つ又は複数の他のタイプの治療薬及び／又は治療方法と組み合わせてＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄによって媒介される関連疾患を治療及び／又は緩和する、前記式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を提供する。前記ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄによって媒介される関連疾患は癌である。また、前記癌は、腫瘍細胞のＤＮＡ中にＧ１２Ｄ突然変異したＫＲＡＳ遺伝子を含む癌である。
本発明において、前記癌は、転移性癌及び非転移性癌、家族性遺伝性癌及び散発性癌を含み、更に固形腫瘍及び非固形腫瘍を含むことができる。
前記癌の具体例は、眼癌、骨癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、胃癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、脳癌（悪性神経膠腫、髄芽腫）、卵巣癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵管癌、腹膜癌、精巣癌、腎臓癌（腺癌及び腎芽腫を含む）、口腔癌（扁平上皮癌を含む）、舌癌、喉頭癌、上咽頭癌、頭頸部癌、結腸癌、小腸癌、直腸癌、副甲状腺癌、甲状腺癌、食道癌、胆嚢癌、胆管癌、肝臓癌、肉腫、皮膚癌、リンパ性白血病（急性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病を含む）、骨髄性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病を含む）及びＡＩＤｓ関連白血病の１つ又は複数を含むことができるが、それらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明の明細書及び請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する：
用語「Ｃｔ－ｑ」とは開始点から終了点までを含む範囲を指し、ここで、ｔとｑ及びその範囲内の各点はいずれも整数であり、炭素原子の数を示し、例えば、Ｃ１－４は、炭素原子の数が１、２、３又は４であることを表し；Ｃ１－６は、炭素原子の数が１、２、３、４、５又は６であることを表し；Ｃ３－８は、炭素原子の数が３、４、５、６、７又は８であることを表し；Ｃｔ－ｑは、炭素原子を含む任意の基と合わせて使用して、炭素原子の数を限定することができ、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－４アルキルなどである。
用語「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、好ましくは１～１０個の炭素原子であり、より好ましくは１～８、１～６、１～４又は１～３個の炭素原子であり、アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２，２，４－トリメチルペンチル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの様々な異性体などを含むがそれらに限定されない。
用語「アルキレン」とは、１～２０個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖の非架橋二価アルキルを指し、好ましくは１～６個の炭素原子であり、より好ましくは１～４又は１～３個の炭素原子であり、例えば、メチレン（＝ＣＨ２）、エチレン（＝ＣＨＣＨ３）、２－イソプロピリデン（＝ＣＨ（ＣＨ３）２）などである。
用語「シクロアルキル」とは、３～２０個の炭素原子を含む飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の単環式又は多環式基を指す。「シクロアルキル」は、好ましくは３～１０員単環式シクロアルキルであり、より好ましくは３～８又は３～６員単環式シクロアルキルであり、例えば：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、シクロドデシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３－シクロヘキサジエニルである。「多環式シクロアルキル」は、「架橋シクロアルキル」、「縮合シクロアルキル」及び「スピロシクロアルキル」を含み、例えば、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロインデニルなどを含む。単環式シクロアルキル又は多環式シクロアルキルは、環内の任意の炭素原子を介して親分子に結合することができる。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子及び窒素、酸素、硫黄又はホウ素から選択されるヘテロ原子で構成される飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）非芳香族環式基を指し、当該環式基は、単環式又は多環式であってもよく、好ましくは単環式、二環式又は三環式基であり、本発明において、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」のヘテロ原子の数は、好ましくは１、２、３又は４であり、ヘテロシクロアルキルの窒素、硫黄又はホウ素原子は、任意選択でオキソ（＝Ｏ）により置換されてもよい。炭素原子は、更にオキソ（＝Ｏ）又はチオ（＝Ｓ）により置換されてもよい。窒素原子は、更に任意選択で他の基により置換されて第三級アミン又は第四級アンモニウム塩を形成してもよい。「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは３～１０員単環式であり、より好ましくは３～８、３～６又は４～８員単環式である。代表的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン－Ｓ－オキシド－４－イル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、１，４－ジオキサニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、２，３－ジヒドロフリル、２，５－ジヒドロフリル、ジヒドロピラゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、１，１－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１－イミノ－１－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル、１－イミノ－１－オキソテトラヒドロチエニル、１，１－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１－イミノ－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、１，１－ジオキソ－２，３－ジヒドロチエニル、１－イミノ－１－オキソ－２，３－ジヒドロチエニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジオキソリル、１，３－オキサチオラニル、１，３－オキサチオリル、１，４－ジオキサ－２－ヘキセニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロピラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリジル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジルなどを含むがそれらに限定されない。「多環式複素環」又は「多環式ヘテロシクロアルキル」は、「縮合ヘテロシクロアルキル」、「スピロヘテロシクロアルキル」及び「架橋ヘテロシクロアルキル」を含み、「縮合ヘテロシクロアルキル」は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロシクロアルキル環を含み、「縮合ヘテロシクロアルキル」は、インドリニル、２，３－ジヒドロベンゾフリル、１，３－ジヒドロベンゾフリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラニル、
などを含むがそれらに限定されない。「スピロヘテロシクロアルキル」とは、２つのヘテロシクロアルキル、或いは１つのシクロアルキル及び１つのヘテロシクロアルキルが１つの炭素原子を共有することにによって形成される二環式基を指す。「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、単環式ヘテロシクロアルキルのいずれか２つの連結されていない環原子が１～３つの追加の炭素原子またはヘテロ原子によって形成された直鎖基によって架橋されている単環式ヘテロシクロアルキルを指し（前記直鎖基は、－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－から選択されるがそれらに限定されない）、架橋ヘテロシクリロアルキルは、
などを含むがこれらに限定されない。前記単環式ヘテロシクロアルキル及び二環式ヘテロシクロアルキルは、環上の任意の環原子を介して親分子に結合することができる。上記環原子は、具体的には環骨格を構成する炭素原子及び／又は窒素原子を指す。
用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキルがアルキルによって母核構造に連結されていることを指す。従って、「シクロアルキルアルキル」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルがアルキルによって母核構造に連結されていることを指す。従って、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記アルキル及びヘテロシクロアルキルの定義を含む。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素を指す。その中には、１～３個の炭素－炭素二重結合が存在してもよく、好ましくは１つの炭素－炭素二重結合が存在する。用語「Ｃ２－４アルケニル」とは、２～４つの炭素原子を有するアルケニルを指し、用語「Ｃ２－６アルケニル」とは、２～６つの炭素原子を有するアルケニルを指し、ビニル、プロペニル、ブテニル、２－メチルブテニル及びシクロヘキセニルを含む。前記アルケニルは置換されてもよい。
用語「アルケニレン」とは、２～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の非架橋二価アルケニルを指し、好ましくは２～４個の炭素原子であり、例えば、ビニレン（－ＣＨ＝ＣＨ－）、プロペニレン（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－）などである。
用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を指す。その中には、１～３個の炭素－炭素三重結合が存在してもよく、好ましくは１個の炭素－炭素三重結合が存在する。用語「Ｃ２－６アルキニル」とは、２～６個の炭素原子を有するアルキニルを指し、エチニル、プロピニル、ブチニル及び３－メチルブチニルを含む。
用語「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合した所定の炭素原子の数を有する環式又は非環式アルキルを指し、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシを含む。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルの定義を含む。
用語「アリール」とは、いずれかの安定な６～１４員共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合二環式芳香族基を指し、前記縮合二環式芳香族基の少なくとも１つの環は芳香環であり、前記アリールは、好ましくは６～１０員であり、例えば：フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロインデニル又はビフェニルなどである４。
用語「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環上の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されて形成される芳香環基を指す。前記ヘテロアリールは、５～６員単環式構造又は７～１２員二環式構造であってもよく、好ましくは５～１０員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、更に１１～１３員三環式構造であってもよく、好ましくは１１～１２員三環式構造である。本発明において、ヘテロ原子の数は、好ましくは１、２又は３であり、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、テトラゾリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（
）、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン（
）、１Ｈ－インダゾリル（
）、イソインダゾリル、１Ｈ－インドリル（
）、イソインドリル、ベンゾフラニル（
）、ベンゾチエニル（
）、ベンゾチアゾリル（
）、ベンゾイソチアゾリル（
）、ベンゾオキサゾリル（
）、キノリニル（
）、イソキノリニル（
）、キナゾリニル（
）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（
）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（
）、１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピラゾリル（
）、１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロリル（
）、３Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピリジル、ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドリル（
）、ナフト［２，３－ｂ］フリル、１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インドリル、１Ｈ－ベンゾ［ｆ］インダゾリル、ナフト［２，１－ｂ］フリルなどを含むがそれらに限定されない。
用語「アリールアルキル」とは、アリールがアルキルによって母核構造に連結されていることを指す。従って、「アリールアルキル」は、上記アルキル及びアリールの定義を含む。
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルがアルキルによって母核構造に連結されていることを指す。従って、「ヘテロアリールアルキル」は、上記アルキル及びヘテロアリールの定義を含む。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨードを表す。
用語「ハロアルキル」とは、ハロゲンにより任意選択で置換されたアルキルを指す。従って、「ハロアルキル」は、上記ハロゲン及びアルキルの定義を含む。
用語「ハロアルコキシ」とは、ハロゲンにより任意選択で置換されたアルコキシを指す。従って、「ハロアルコキシ」は、上記ハロゲン及びアルコキシの定義を含む。
用語「アミノ」は－ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」とは、アミノ上の少なくとも１つの水素原子がアルキルにより置換されていることを指し、「モノアルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を含み、例としては、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を含むがそれらに限定されない。用語「アミノアルキル」とは、アルキル上のいずれか１つの水素原子がアミノにより置換されていることを指し、例としては、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を含むがそれらに限定されない。従って、「アミノアルキル」及び「アルキルアミノ」は、上記アルキル及びアミノの定義を含む。
用語「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル上のいずれか１つの水素原子がアルキルアミノにより置換されていることを指し、例としては、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３を含むがそれらに限定されない。従って、「アルキルアミノアルキル」は、上記アルキルアミノ及びアルキルの定義を含む。
用語「ヒドロキシ」は－ＯＨを指す。用語「ヒドロキシアルキル」とは、アルキル上のいずれか１つの水素原子がヒドロキシルにより置換されていることを指し、例としては、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨを含むがそれらに限定されない。従って、「ヒドロキシアルキル」は、上記ヒドロキシ及びアルキルの定義を含む。
用語「アルコキシアルキル」とは、アルキル上のいずれか１つの水素原子がアルコキシにより置換されていることを指し、例としては、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３を含むがそれらに限定されない。従って、「アルコキシアルキル」は、上記アルコキシ及びアルキルの定義を含む。
用語「オキソ」は＝Ｏを指し、例えば、カルボニル（－ＣＯ－）、ニトロソ（－Ｎ＝Ｏ）、スルフィニル（－ＳＯ－）又はスルホニル（－ＳＯ２－）の＝Ｏ部分である。
用語「シアノ」は－ＣＮを指す。
用語「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
本発明に記載の「室温」は１５～３０℃を指す。
本発明において、別途に説明しない限り、用語「選択的に１つ又は複数の基により任意位置で置換される」とは、基の上に特定される１個、２個、３個又は複数の原子のいずれか１個、２個、３個又は複数の水素原子が特定の基により置換されていることを指し、特定の原子の通常の原子価を超えないことを条件として、前記置換は何れも本技術分野の通常な合理的な置換であり、例えば＝Ｏは、第三級炭素上では置換されることができない。本発明において、「選択的に１つ又は複数の基により任意位置で置換される」は、好ましくは「選択的に１～３つの基により任意位置で置換される」である。
本発明において、置換基への結合が連結環の２つの原子への結合と交差することが示される場合、そのような置換基は環上のいずれかの結合可能な環原子に結合してもよい。
本発明において、変数の任意の組み合わせは、そのような組み合わせが安定的な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、環を構成するＸ、Ｘ１及びＸ３の様々な組み合わせ、又はＺ、Ｚ１及びＺ２の様々な組み合わせは、安定的な環を形成する場合にのみ許される。
本発明において、環の「
」は、環を形成する結合が単結合であっても二重結合であってもよいことを指し、形成される環が芳香族環であっても非芳香族環であってもよく、前記非芳香族環は飽和又は部分不飽和の非芳香族環である。本発明において、いずれかの変量が化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。例えば、Ｒ４及びＲ６が互いに結合してＣ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－８シクロアルキル又は３～８員ヘテロシクロアルキルが１つ又は複数のＲ１０により置換される場合、各Ｒ１０置換基は、いずれも独立した置換基であり、同一であっても異なっていてもよい。
本発明において、環Ａ及び環Ｂの「
」は、環Ａ及び環Ｂの連結部位を表す。
本発明に記載の「薬学的に許容される塩」は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ”，Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， ６６， １－１９（１９７７）に論じられており、前記塩は基本的に無毒であり、且つ所望の薬物動態特性、適口性、吸収、分布、代謝又は排泄などを提供できることは、医薬化学者にとって自明である。本発明に記載の化合物は、酸性基、塩基性基又は両性基を有してもよく、典型的な薬学的に許容される塩は、本発明の化合物と酸とを反応させることにより製造される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、エナント酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、メチル安息香酸塩、フタル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、（Ｄ，Ｌ）－酒石酸、クエン酸、マレイン酸、（Ｄ，Ｌ）－リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、コハク酸塩、乳酸塩、トリフラート、ナフタレン－１－スルホン酸塩、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩を含む。本発明の化合物が酸性基を含む場合、その薬学的に許容される塩としては、さらに、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニア、アルキルアンモニウム、ヒドロキシアルキルアンモニウム、アミノ酸（リジン、アルギニン）、Ｎ－メチルグルカミンなどと形成された塩などの有機塩基塩を含んでもよいが、これらに限定されない。
前記好ましい条件は、当分野の通常の知識を違反しない限り、任意に組み合わせて、本発明の各々の好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原料は市販品として入手できる。
本発明のすべての化合物の構造は、核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって同定することができる。
１Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）はＰＰＭ（１０－６）で記録される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００分光器によって実行される。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）であり、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とする。
液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣ／６１２０質量分析計により、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３μｍ、カラム温度：４０℃を使用して測定されるか、或いはＴｈｅｒｍｏ ＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００ＨＰＬＣ／ＭＳＱ ＰＬＵＳ質量分析計により、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、３．５μｍ、カラム温度：３０℃を使用して測定される。Ａｇｉｌｅｎｔ勾配溶出条件１：９５～５％溶媒Ａ１及び５～９５％溶媒Ｂ１（０～２．０分）であり、次に９５％の溶媒Ｂ１及び５％溶媒Ａ１（１．１分間保持）であり、パーセンテージは全溶媒体積に占める体積パーセンテージである。溶媒Ａ１は０．０１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液であり、溶媒Ｂ１は０．０１％のトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液であり、パーセンテージは溶質の溶液に占める体積パーセンテージである。Ｔｈｅｒｍｏ勾配溶出条件２：９５～５％の溶媒Ａ２及び５～９５％の溶媒Ｂ２（０～２分）であり、次に９５％の溶媒Ｂ２及び５％の溶媒Ａ２（１．８分間保持）であり、パーセンテージは全溶媒体積に占める体積パーセンテージである。溶媒Ａ２は１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液であり、溶媒Ｂ２はアセトニトリルである。
本発明のすべての化合物は、分取高速液体クロマトグラフィー又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ）は、島津ＬＣ－２０分取液体クロマトグラフィーを使用し、１）カラムは：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ、１０ｕｍである。アルカリ条件：移動相Ａ：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配溶出条件１：移動相Ｂ１５％～３０％で、溶出時間は５分であり、溶出移動相Ｂ３０％～８０％で、溶出時間は１５分である。勾配溶出条件３：移動相Ｂ２５％～９０％で、溶出時間は７０分である。勾配溶出条件６：移動相Ｂ１５％～６５％で、溶出時間は２０分であり、移動相Ｂ６５％～９０％で、溶出時間は５分間である。勾配溶出条件７：移動相Ｂ５％～１５％で、溶出時間は５分であり、移動相Ｂ１５％～４０％で、溶出時間は１５分である。酸性条件：移動相Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配溶出条件２：移動相Ｂ１５％～３０％で、溶出時間は５分であり、３０％～６５％で、溶出時間は１５分である。勾配溶出条件４：移動相Ｂ１０％～２０％で、溶出時間は５分であり、２０％～５５％で、溶出時間は１５分である。勾配溶出条件８：移動相Ｂ１０％～２０％で、溶出時間は５分であり、２５％～４５％で、溶出時間は２５分である。検出波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；流速：１５．０ｍＬ／分。２）カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ ＸＢ－Ｃ１８、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ。アルカリ条件：移動相Ａ：０．１％のアンモニア水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配溶出条件５：移動相Ｂ１５％～３５％で、溶出時間は５分であり、移動相Ｂ３５％～６５％で、溶出時間は１５分であり、検出波長：２１４ｎｍ＆２５４ｎｍ；流速：４０ｍＬ／分である。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（ｆｌａｓｈ ｓｙｓｔｅｍ／ＣｈｅｅｔａｈＴＭ）はＡｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＭＰ２００を使用し、付属の順相分離カラムはＦｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ Ｓｉｌｉｃａ－ＣＳ（２５ｇ、４０ｇ、８０ｇ、１２０ｇ、又は３３０ｇ）（Ｔｉａｎｊｉｎ Ｂｏｎｎａ－Ａｇｅｌａ）であり、溶出系は酢酸エチル／石油エーテル、又はジクロロメタン／メタノールであり、逆相分離カラムはＣ１８逆相カラム（１２ｇ、２０ｇ、又は４０ｇ）、（Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｎｔａｉ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）であり、溶出系はアセトニトリル／０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液又はアセトニトリル／１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液である。
薄層シリカゲルプレート（ｐｒｅｐ－ＴＬＣ）は、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートである。
本発明のすべての化合物は、超高速液体クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーによって分析することができる。
超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）はＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ Ｈｃｌａｓｓを使用し、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７ｕｍ、５μｍ、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：５ｍｍのリン酸二水素カリウム緩衝液であり、リン酸でｐＨを２．５に調節した。勾配溶出移動相Ｂ１０％～９０％で、溶出時間は７分であり、Ｂ９０％で６分間保持し、Ｂ９０％～１０％で、溶出時間は２分である。検出波長：２１４ｎｍ；カラム温度：４０℃である。流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎである。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）はＷａｔｅｒｓ ｅ２６９５、２４９８ ＵＶ／ＶＩＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを使用し、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：１０ｍｍのリン酸二水素カリウム緩衝液であり、アンモニア水でｐＨを８．０に調節した。勾配溶出：移動相Ｂ９０％で５分間保持し、Ｂ９０％～７０％で、溶出時間は５分であり、Ｂ７０％～４０％で、溶出時間は４分であり、Ｂ４０％～１５％で、溶出時間は１２分であり、Ｂ１５％～９０％で、溶出時間は２分であり、Ｂ９０％で２間保持した。検出波長：２１４＆２６２ｎｍ；カラム温度：３５℃である。流速：１ｍＬ／ｍｉｎである。
本発明に関するキラル化合物又は中間体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ）によって分離及び分析することができる。
本発明の化合物のキラル分析は高速液体クロマトグラフィーＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣを使用し、キラル分析カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（４．６×２５０ｍｍ、５ｕｍ）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃、注入量：５μＬ；検出波長：２１４及び／又は２５４ｎＭ；移動相：ｎ－ヘキサン（０．１％のジエチルアミン）／エタノール（０．１％ジエチルアミン）＝５０：５０である。
本発明の実施例に記載のマイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ） Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｓｔｅｍ ＥＵ（３５６００６）タイプのマイクロ波反応器を使用する。
本発明に特に明記しない限り、全ての実施例における反応は窒素雰囲気下又はアルゴン雰囲気下で実行される。
本発明の水素雰囲気は、１）反応系を約１Ｌの容量の水素バルーンに接続すること、２）常圧下、反応系に水素を直接かつ連続的に導入すること、３）密閉チューブで水素ガスで置換した後、密閉することによって実現できる。
中間体の合成：
中間体１：２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
氷浴条件下で、８－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシラート（３．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（４０７ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後、反応系を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却させた後、テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製して中間体１（０．８ｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．２。
中間体１（ｔｒａｎｓ）：２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（トランス）の合成
中間体１の合成方法を使用し、８－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシラート（トランス）を開始原料として、中間体１（ｔｒａｎｓ）を得た。
中間体２：（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
氷浴条件下で、８－ｔｅｒｔ－ブチル２－エチル（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２，８－ジカルボキシレート（合成方法はＷＯ２０１９／１７９５１５Ａ１化合物６＃を参照）（４．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５Ｍ、８．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）をバッチで加え、反応系を０℃で３時間撹拌した。次に、反応系に水（１ｍＬ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％、２ｍＬ）を順次に加え、得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を直接にフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製して中間体２（２．５ｇ、収率：６５％）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．２。
中間体３：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
中間体２の合成方法で中間体３を合成した。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３．２。
中間体６：２，５，７－トリクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オールの合成
ステップ１：４－アミノウラシル（１５．３ｇ、０．１２ｍｏｌ）及びシアノ酢酸（１２．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（６．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、冰水をゆっくりと加えて反応をクエンチングさせ、濾過し、ケーキを氷水で洗浄し、真空乾燥させて中間体６．１（１５ｇ）を得、淡黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９５．１。
ステップ２：中間体６．１（１５ｇ、７７ｍｍｏｌ）を臭化水素酸水溶液（４０％、１００ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、反応溶液を氷水でゆっくりと希釈し、濾過し、ケーキを氷水で洗浄し、真空乾燥させて中間体６．２（１０．３ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １９６．２。
ステップ３：中間体６．２（６．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した後減圧濃縮し、反応溶液をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、次に、ゆっくりと氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、ケーキを氷水で洗浄し、真空乾燥させて中間体６．３（６．１４ｇ）を得、褐色固体であった。
ステップ４：氷浴条件下で、中間体６．３（６．１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）懸濁液に炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、３０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル混合溶液でスラリー化させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体６（４．９４ｇ）を得、褐色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５０．０。
中間体７：２，５，７－トリクロロ－８－フルオロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－オールの合成
ステップ１：２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（５０ｇ、０．３１ｍｏｌ）、１－フルオロ－４－メチル－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンテトラフルオロボレート（１３１ｇ、０．３７ｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）混合溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応系を室温に冷却させた後、酢酸エチル（１７００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体７．１（５２ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１．０。
ステップ２：中間体７．１（５２ｇ、０．２９ｍｏｌ）、過ヨウ素酸（２６．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）及びヨード（７３ｇ、０．２９ｍｏｌ）の無水メタノール（５００ｍＬ）溶液を６０℃で５時間撹拌し、次に、直接に減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４Ｌ）、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４Ｌ）及び飽和食塩水（０．４Ｌ）で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体７．２（４５ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６．８。
ステップ３：中間体７．２（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２．７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を一酸化炭素で置換した後一酸化炭素の雰囲気（３０ｐｓｉ）下で、５０℃で２０時間撹拌した。次に、反応溶液を直接に減圧濃縮して中間体７．３（４ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３９．０。
ステップ４：氷浴条件下で、中間体７．３（３．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にトリクロロアセチルイソシアネート（３．７８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応系を室温で２時間撹拌した後直接に減圧濃縮し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリー化させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させた後、中間体７．４（５ｇ）を得、黄色固体であった。
ステップ５：中間体７．４（５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にアンモニアメタノール溶液（２０ｍＬ、７Ｍ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体７．５（２．９ｇ）を得、淡黄色固体であった。
ステップ６：中間体７．５（２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を８０℃で１時間撹拌した後直接に減圧濃縮し、残留物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体７．６（２．３ｇ）を得、褐色固体であった。
ステップ７：氷浴条件下で、中間体７．６（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液（２４ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応系を０℃で１時間撹拌し、次に、希塩酸（２Ｍ）を加えてｐＨ＝５に調節し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製して中間体７（１．５ｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６７．８。
中間体８：７－ブロモ－２，６－ジクロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４－オールの合成
ステップ１：抱水クロラール（１５ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液にそれぞれ無水硫酸ナトリウム（６９ｇ、４８６ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。３－ブロモ－２，５－ジフルオロアニリン（１５ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）、エタノール（４５ｍＬ）及び塩酸（１０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、上記反応系に加え、得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次に、室温に冷却させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体８．１（１２．５ｇ）を得、灰色固体であった。
ステップ２：６０℃で、中間体８．１（１２．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１００ｍＬ）に加え、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液を氷水にゆっくりと加え、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体８．２（１１．１ｇ）を得、赤黒色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．０。
ステップ３：氷浴条件下で、中間体８．２（１１．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１９０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）に過酸化水素（２１ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃で２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム固体をゆっくりと加えて反応系をクエンチングさせ、濃塩酸でｐＨ＝２～３に調節し、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体８．３（７．６ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５２．０。
ステップ４：中間体８．３（８．７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の濃硫酸（８５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（９．２ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却させ、反応溶液を氷水にゆっくりと加え、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体８．４（９ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．９。
ステップ５：中間体８．４（９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、濃アンモニア水（２００ｍＬ）をゆっくりと加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌を続け、水を加えて反応をクエンチングさせ、水相を酢酸エチル（４５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、減圧濃縮して中間体８．５（１０ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５．０。
ステップ６：中間体８．５（４．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にトリホスゲン（３．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させ、水で反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、減圧濃縮して中間体８．６（３．３ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１０．８。
ステップ７：中間体８．６（１．７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンで希釈し、次に、それぞれ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機相を分離し、減圧濃縮して中間体８．７（１．９ｇ）を得、黒色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６．８。
ステップ８：氷浴条件下で、中間体８．７（１．９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液（１１ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。塩酸（１．０Ｍ）でｐＨ＝６～７に調節し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して中間体８（１．３３ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．８。
中間体９：７－ブロモ－６－クロロ－５，８－ジフルオロキナゾリン－４－オールの合成
中間体８．４（１０．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（３６．３ｇ、３４９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５０ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却させた後水に注ぎ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体９（９．０ｇ）を得、灰色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．０。
中間体１０：２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－４－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（製品番号：ＰＣＳ０８３４、Ｎａｎｊｉｎｇ ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５６．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１００℃で５時間撹拌し、室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１０／１）により精製して中間体１０（０．１５ｇ）を得、黄色固体であった。
中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
ステップ１：氷浴条件下で、窒素ガスの保護下で、２－（２，６－ジブロモフェニル）アセトニトリル（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．５５ｇ、６０％）を加え、反応系を０℃で１０分間撹拌し、次に、反応系にエトキシカルボニルイソチオシアネート（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を９５℃で４時間撹拌し、減圧濃縮した後、水及び酢酸エチルでスラリー化させた。濾過し、ケーキを真空乾燥させて（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸エチル（１．７ｇ）を得、オレンジ色固体であった。
ステップ２：（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸エチル（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１７０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１．６６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させた後、直接に氷水に注ぎ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて２－アミノ－４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（０．７９ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５４．９。
ステップ３：２－アミノ－４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（０．７７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を窒素ガスの保護下で室温で８時間撹拌し、反応溶液を酢酸エチルで希釈した後水で洗浄し、有機相を分離し、減圧濃縮して（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ）を得、淡黄色固体であった。
ステップ４：（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（７５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１０５℃で６時間撹拌し、室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル＝０～１／１）により精製して中間体１１（６００ｍｇ）を得、淡黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４２３．０。
中間体１２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
ステップ１：２－ブロモ－３－クロロ－６－フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）及び２－メルカプト酢酸メチル（４６０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応系を６０℃で一晩撹拌した。反応系を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄し、有機相を分離し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～３０％）により精製して４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸メチル（７６０ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７．０。
ステップ２：４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸メチルエステル（７５０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（５１２ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で一晩撹拌した。希塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝３に調節し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮して４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（６７５ｍｇ）を得、淡黄色固体であった。
ステップ３：４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸（６７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９４３ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブタノール（２５６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１００℃で１２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～４０％）により精製して（４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）アミノカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ）を得、白色固体であった。
ステップ４：（４－ブロモ－５－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４０２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル＝０～４／１）により精製して中間体１２（２２３ｍｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４３２．２。
中間体１３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
中間体１２の合成方法を使用し、２－ブロモ－３，６－ジフルオロベンズアルデヒドで反応させて中間体１３を得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋ ３３８．２。
中間体１４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
中間体１２の合成方法を使用し、２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒドで反応させて中間体１４を得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ－５６＋Ｈ］＋ ３３４．２。
中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－７－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
中間体１１の合成方法を使用し、２－（６－ブロモ－２，３－ジフルオロフェニル）アセトニトリルで反応させて中間体１５を得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４４１．２。
中間体１６：（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸の合成
ステップ１：４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．１４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．５３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を窒素ガスの保護下で、室温で２時間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、有機相を水で洗浄し、有機相を分離し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル＝０～８０％）により精製して（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｇ）を得、淡黄色固体であった。
ステップ２：（４－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．１４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を室温で１０分間撹拌した。－７０℃で、上記反応系にｎ－ブチルリチウムのｎ－ヘキサン溶液（２．５Ｍ、２．３７ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、２５分間撹拌し、次に、ホウ酸トリイソプロピル（２．２３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を当該温度下で２５分間撹拌した後、室温に昇温させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。残留物を石油エーテルでスラリー化させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて中間体１６（１．５ｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５．２。
中間体１７：（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸の合成
中間体１６の合成方法を使用し、４－ブロモ－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンで反応させて中間体１７を得た。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１３．０。
中間体１８：ｔｅｒｔ－ブチル（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバメートの合成
ステップ１：１，２－シクロヘキサンジオン（５．２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にマロノニトリル（３．３７ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、硫黄粉末（２．２３ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）及びＬ－プロリン（０．５３ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を６０℃で一晩撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、濾過し、ケーキを酢酸エチルでスラリー化させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて２－アミノ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（２ｇ）を得、褐色固体であった。
ステップ２：２－アミノ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．１１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１．９１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を６０℃で一晩撹拌し、次に、直接に減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して（３－シアノ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ）を得、オフホワイト固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ３１５．２。
ステップ３：－７８℃で、（３－シアノ－４－オキソ－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．３２ｍＬ）を滴下した。反応系を当該温度下で、３時間撹拌を続け、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングさせ、減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シアノ－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート（２７ｍｇ）を得、オフホワイト固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．０。
ステップ４：２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－シアノ－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４－イルトリフルオロメタンスルホナート（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．６ｍｇ）、酢酸カリウム（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、８５℃で７時間撹拌し、室温に冷却させて珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体１８（２５ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ ４２５．２。
中間体１９：（１－（ジフルオロメチル）－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル混合物の合成
ステップ１：３－ブロモベンゼン－１，２－ジアミン（３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‘－ジ－Ｂｏｃ－Ｓ－メチルイソチオ尿素（９．２３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びＤ－（＋）－カンファースルホン酸（０．３７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液を室温で１２時間撹拌し、反応溶液を直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～６０％）により精製して（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．９ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．０。
ステップ２：（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（１．２５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液にブロモフルオロメチルホスホン酸ジエチル（２．４９ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１８時間撹拌し、氷水で反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～５０％）により精製して（７－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの混合物（１．４ｇ）を得、黄色油状物であった。
ステップ３：ステップ２で得られた生成物（１．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．６７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却させた後、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１００％）により精製して中間体１９（３６０ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ ＋Ｈ］＋ ３１０．２。
中間体２０：３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ステップ１：氷浴条件下で、４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（３．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び１，１－ジクロロメチルエーテル（２．０５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に四塩化チタン（２４．６ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応系をクエンチングさせた。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせてを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を少量のジクロロメタンに分散させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させて４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルバルデヒド（１．８ｇ）を得、オフホワイト固体であった。
ステップ２：氷浴条件下で、ナトリウム（６１０ｍｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解させてナトリウムエトキシド溶液を得た。氷浴条件下で、４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルバルデヒド（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及び２－アジド酢酸エチル（３．４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に上記ナトリウムエトキシド溶液をゆっくりと滴下した。滴下完了後、反応溶液を０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン＝４／１）により精製して２－アジド－３－（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）アクリル酸エチル（６６０ｍｇ）を得、淡褐色固体であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３：２－アジド－３－（４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）アクリル酸エチル（８２９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をキシレン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応系を窒素ガスで置換した後、１４５℃で０．５時間撹拌した。減圧濃縮して４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボキシレート（７３０ｍｇ）を得、淡褐色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３２４．０。
ステップ４：４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（２１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を９０℃で１３時間撹拌した。室温に冷却させ、減圧濃縮して有機溶媒除去した。水相を飽和クエン酸水溶液でｐＨ＝４に調節し、大量の固体を析出させた。濾過し、ケーキを水で洗浄した後、真空乾燥させて４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボン酸（３１０ｍｇ）を得、淡紫色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９６．０。
ステップ５：４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボン酸（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、銅粉末（７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びキノリン（１３ｍＬ）をマイクロ波チューブに入れた。反応系を１６０℃で５分間撹拌した。室温に冷却させ、塩酸（３Ｍ）でｐＨ＝５に調節し、酢酸エチルを加えて希釈した。濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール（７０ｍｇ）を得、淡褐色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ２５２．０。
ステップ６：４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（９１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８６ｍｇ）を得、淡褐色固体であった。
ステップ７：４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮ－ヨードスクシンイミド（７４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１５時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／ジクロロメタン＝４／１）により精製して４－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ：［Ｍ－５６＋Ｈ］ ＋ ４２２．０。
ステップ８：４－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．７ｍｇ、９．５μｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）反応系を窒素ガスで３回置換し、反応溶液を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却させ、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製して４－ブロモ－３－シアノ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７．０。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ９：ステップ８で得られた生成物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１３．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液を窒素ガスで３回置換し、反応系を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却させ、酢酸エチルで希釈した。濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝４／１）により精製して中間体２０（４３ｍｇ）を得、淡褐色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２５．２。
中間体２５：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ステップ１：２－アミノ－４－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３ｍＬ）及び醋酸（３ｍＬ）を密封チューブに入れた。反応溶液を１４０℃で２時間撹拌し、室温に冷却させた後、減圧濃縮した。残留物に石油エーテル／酢酸エチル（１／１）混合溶液を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、ケーキを真空乾燥させてＮ－（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）アセトアミド（５８２ｍｇ）を得、白色固体であった。
ステップ２：Ｎ－（４－ブロモ－３－シアノベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）アセトアミド（５３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４９２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に２－ブロモ酢酸エチル（３５７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を６５℃で１６時間撹拌し、次に、反応系を密封チューブに移し、１２５℃で１６時間撹拌を続けた。室温に冷却させた後、減圧濃縮して３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ ＋ ３３９．２。
ステップ３＆４：３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－２－カルボン酸エチル（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の混合物溶液に水酸化カリウム（４１１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を加熱還流して一晩撹拌した。室温に冷却させた後、反応系に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌続け、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）により精製して４－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６９．０。
ステップ５：ステップ４で得られた生成物（１５ｍｇ、３２μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４ｍｇ）、酢酸カリウム（９．５ｍｇ、９６μｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２４ｍｇ、９６μｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝４／１）により精製して中間体２５（１５ｍｇ）を得、褐色固体であった。
中間体２６：９－シアノ－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール［１，２－ａ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
ステップ１：２－ブロモ－６－フルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ－イミダゾール（６７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、有機相をそれぞれ水及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して８－ブロモ－９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－９－オン（２０ｍｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９．０。
ステップ２：氷浴条件下で、８－ブロモ－９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－９－オン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（７ｍＬ）及びエタノール（０．２ｍＬ）混合溶液にｐ－トルエンスルホニルイソシアネート（５２０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を３５℃で４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して８－ブロモ－９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－９－カルボニトリル（３００ｍｇ）を得、褐色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０．０。
ステップ３：８－ブロモ－９Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－９－カルボニトリル（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌し、減圧濃縮して８－ブロモ－９－シアノ－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．２。
ステップ４：ステップ３で得られた生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１７ｍｇ、２１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（１０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝４／１）により精製して中間体２６（５０ｍｇ）を得、褐色固体であった。
中間体２１：１－（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エタノールの合成
ステップ１：－７８℃条件で、ジメチルスルホキシド（７．６１ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（７．４１ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴下し、反応溶液を１時間撹拌し、次に、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノール（３．１ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応溶液を１時間撹拌を続け、トリエチルアミン（１９．７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を上記反応溶液に加え、室温にゆっくりと昇温させて一晩撹拌した。反応系をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルバルデヒド（３ｇ）を得、黄色油状物であった。
ステップ２：－４０℃条件で、ヨウ化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１２．７ｍＬ、３Ｍ）を（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルバルデヒド（３．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にゆっくりと加え、反応系をゆっくりと室温に昇温させて一晩撹拌した。反応系にそれぞれテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、次に、直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）により精製して中間体２１（２．５ｇ）を得、褐色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７４．１。
中間体２２：（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（２Ｈ２）メタノールの合成
ステップ１：（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルバルデヒド（５．５ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に２－メチルブタ－２－エン（１２．３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（６．３ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム（４．７５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応溶液を室温で２時間撹拌し、水を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮し、有機溶媒を除去し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、減圧濃縮して（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸（３．６５ｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７４．２。
ステップ２：氷浴条件下で、（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸（３．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（４．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次に、直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１／２０）により精製して（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸メチル（１．１５ｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １８８．２。
ステップ３：氷浴条件下で、（２Ｒ，７ａＳ）２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸メチル（１．１５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に重水素化アルミニウムリチウム（４７１ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）及び酢酸エチル（６０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応系を室温で１時間撹拌を続け、濾過し、濾液を減圧濃縮して中間体２２（９００ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２．２。
中間体２３：（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールの合成
ステップ１：（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノール（５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（１１．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３．２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）を加え、反応系をクエンチングさせた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝０～１／４）により精製して（２Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（１４ｇ）を得、無色油状物であった。
ステップ２：（２Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン（１６．５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２３．１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及び二酸化ルテニウム水和物（３１３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を室温で２時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０～１／３）により精製して（６Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３（２Ｈ）－オン（１２ｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２。
ステップ３：氷浴条件下で、（６Ｒ，７ａＳ）－７ａ－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－６－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－３（２Ｈ）－オン（３．８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に重水素化アルミニウムリチウム（７７５ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応系を８０℃で２時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加え、反応系をクエンチングさせ、反応系を室温で０．５時間撹拌を続け、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製して中間体２３（６００ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２．２。
中間体２４：（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（２Ｈ２）メタノールの合成
ステップ１：（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸メチ（７００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）混合溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び二酸化ルテニウム水和物（２８．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。反応系を室温で２時間撹拌し、珪藻土で濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、減圧濃縮して（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸メチル（６００ｍｇ）を得、黒色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０２．２。
ステップ２：氷浴条件下で、（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロ－５－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に重水素化アルミニウムリチウム（３７５ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応系を８０℃で０．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えて反応系をクエンチングさせ、反応系を室温で０．５時間撹拌を続け、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１／１０）により精製して中間体２４（４５０ｍｇ）を得、黄色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２７－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
化合物の合成：
実施例１：５－エチニル－４－（１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３，１４－ペンタアザ－６，９－メタノナフト［１，８－ａｂ］ヘプタン－２－イル）ナフタレン－２－オール（化合物Ｉ－１－１又はＩ－１－２）の合成
ステップ１：氷浴条件下で、中間体１（０．６３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．３２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で、１時間撹拌し、次に、反応系に中間体７（０．７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した後水（１ｍＬ）を加え、反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝５／１）により精製して化合物８－１（１．１ｇ、収率：８９％）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．２。
ステップ２：化合物８－１（１．１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（２．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）を加えた。反応系を１００℃で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製して化合物８－２（０．５ｇ、収率：４７％）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．２。
ステップ３：氷浴条件下で、（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノール（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で、１時間撹拌し、次に、化合物８－２（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を上記混合物に加え、反応系を室温で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１０／１）により精製して化合物８－３（０．２４ｇ、収率：６５％）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７９．２。
ステップ４：化合物８－３（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリイソプロピル（（６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）シラン（２０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（２２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合溶液を１００℃でマイクロ波で５時間反応させ、反応系を室温に冷却させた後減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１０／１）により精製して化合物８－４（１５０ｍｇ、収率：６０％）を得、黒色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９１１．４。
ステップ５：氷浴条件下で、化合物８－４（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌し、次に、直接に減圧濃縮し、残留物にアセトニトリル（５ｍＬ）及びアンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、更に減圧濃縮して化合物８－５（１００ｍｇ）を得、黒色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６７．４。
ステップ６：化合物８－５（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応系を５０℃で２時間撹拌し、直接に減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件１）により精製して化合物Ｉ－１－１（１３．１ｍｇ、２つシス－トランス異性体混合物）及びＩ－１－２（６．０ｍｇ）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－１－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ３．８３２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ －７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．５７ （ｍ， ５Ｈ）；Ｉ－１－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．６４９分間であり、ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ１０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ），７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４－４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９－２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．６１ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例２：化合物Ｉ－１－１の合成
ステップ１：化合物８－４をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件１）により分離して化合物８－４Ａ（Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０．４６２、１７．４６０分）を得た。
ステップ２＆３：実施例１のステップ５～６の合成方法を使用し、化合物８－４Ａで反応させて化合物Ｉ－１－１を得、それは２つシス－トランス異性体混合物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．２；ＵＰＬＣ ＲＴ＝３．７８４分間。
実施例３：５－エチニル－４－（１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－１，１０ａ，１１，１３，１４－ペンタアザ－６，９－メタノナフト［１，８－ａｂ］ヘプタン－２－イル）ナフタレン－２－オール（化合物Ｉ－２）の合成
実施例１の合成方法を使用し、中間体１及び６を開始原料として化合物Ｉ－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件１）を合成し、土っぽい黄色固体であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ２．４４６、２．５１２、２．５６７、２．６２０分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９３．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．７１－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２－７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．３４－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０－４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－ ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１－３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０－２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８４－１．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６－１．４２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４：４－（３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－エチニルナフタレン－２－オール（化合物Ｉ－３）の合成
実施例１の合成方法を使用して、中間体１及び８を開始原料として化合物Ｉ－３（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件１）を合成し、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４．２。
実施例５：５－エチニル－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３，１４－ペンタアザ－６，９－メタノナフト［１，８－ａｂ］ヘプタン－２－イル）ナフタレン－２－オール・ジトリフルオロ酢酸（化合物Ｉ－４）の合成
化合物９－１の合成：実施例１のステップ１～４の合成方法を使用し、中間体２及び７を開始原料として、化合物９－１（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件２）を合成し、白色固体であった。Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ＝１０．５５６分。
実施例１のステップ５～６の合成方法を使用し、化合物９－１を反応させて化合物Ｉ－４を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７－４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－ ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５－１．９１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９－１．５１ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例６：５－エチニル－４－（（５ａＲ，６Ｒ，９Ｓ）－１－フルオロ－１２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－４－オキサ－３，１０ａ，１１，１３，１４－ペンタアザ－６，９－メタノナフト［１，８－ａｂ］ヘプタン－２－イル）ナフタレン－２－オール・ジトリフルオロ酢酸（化合物Ｉ－５）の合成
化合物１０－１の合成：実施例１のステップ１～４の合成方法を使用し、中間体３及び７を開始原料として、化合物１０－１（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件２）を合成し、白色固体であった。Ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ ＲＴ＝１７．２５６分。
実施例１のステップ５～６の合成方法を使用し、化合物１０－１を反応させて化合物Ｉ－５（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件２）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１１．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８８－４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１８－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５－１．５７ （ｍ， ５Ｈ）。
実施例７：２－アミノ－４－（３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（ｔｒａｎｓ）・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－６－１又はＩ－６－２）の合成
ステップ１：氷浴条件下で、中間体１（ｔｒａｎｓ）（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応系を０℃で１時間撹拌した後、中間体９（１．４６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝６に調節し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１０／１）により精製して化合物１１－１（１．３ｇ、収率：６０％）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１７．０。
ステップ２：化合物１１－１（１．３０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（２．６９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応系を１００℃で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、有機相を順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１）により精製して化合物１１－２（０．９５ｇ、収率：７５％）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．０。
ステップ３：化合物１１－２（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル］パラジウム（II）（９５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）混合物を窒素ガスで置換した後、１０５℃で、６時間撹拌し、反応系を直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１０／１）により精製して化合物１１－３（１５０ｍｇ、収率：５４％）を得、白色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６９３．２。
ステップ４：氷浴条件下で、化合物１１－３（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件、勾配溶出条件２）により精製して化合物Ｉ－６－１（７９．２ｍｇ）及びＩ－６－２（５６．１ｍｇ）を得、いずれも黄色固体であった。Ｉ－６－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．９４４分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ， １Ｈ），２．１７－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）。Ｉ－６－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．１５０分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例８：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－７）の合成
化合物１２－１の合成：実施例１のステップ１～４の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１１）で化合物１２－１を合成し、淡黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８５０．２。
化合物１２－１（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３５℃で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件、勾配溶出条件２）により精製して化合物Ｉ－７（１３．３ｍｇ）を得、白色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．３８９及び４．４８２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ）： δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４－４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０－ ４．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－ ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８－２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３－１．８８ （ｍ， ６Ｈ）， １．８２－１．７０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例９：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－７－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－７－２）の合成
化合物１２－１（８８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３５℃で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを中性に調節し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、減圧濃縮した。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件５）により精製して化合物Ｉ－７－１（２８１ｍｇ）及びＩ－７－２（２２９ｍｇ）を得、いずれもオフホワイト固体であった。Ｉ－７－１：ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．７２４分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８５－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－ ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４８－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１－ ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．５２ （ｍ， ７Ｈ）。Ｉ－７－２：ＨＰＬＣ ＲＴ ＝ １７．１６２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５０．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８２－７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－ ４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２－３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８４－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．５８－１．４８ （ｍ， １Ｈ）。
実施例１０：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－８－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－８－２）の合成
実施例７の合成方法を使用し、中間体２及び９を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１５）で化合物Ｉ－８－１及びＩ－８－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件４）を合成し、いずれも淡黄色固体であった。Ｉ－８－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．４１３分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．１１８分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１１．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８－４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７－４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４－３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）。Ｉ－８－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．５６６分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．４８９分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１１．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７－５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２－４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９－２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１１：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン・トリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－９）の合成
実施例７のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び９を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステルで化合物Ｉ－９（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件４）を合成し、黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ３．５１９及び３．８１１分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， １０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０－７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４－ ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１－４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０－ ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１－１．８０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１２：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－１０－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－１０－２）の合成
実施例７の合成方法を使用し、中間体２及び９を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１１）で化合物Ｉ－１０－１及びＩ－１０－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、酸性条件、勾配溶出条件４）を合成し、いずれも淡黄色固体であった。Ｉ－１０－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．９５２分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １５．５８４分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６－４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ），２．１７－２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）。Ｉ－１０－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．１５３分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １５．９６６分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．０； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ －４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０－４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０－２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－１．８８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例１３：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－１１－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－１１－２）の合成
化合物Ｉ－７の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１５）で化合物Ｉ－１１を合成し、淡黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．８０５及び４．８７７分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５－５．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２－ ４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５－４．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４３－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４－２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３４－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２－２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２－１．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ （ｓ， １Ｈ）。
化合物Ｉ－１１（２８ｍｇ）をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件７）により分離して化合物Ｉ－１１－１（６．８５ｍｇ）及びＩ－１１－２（３．３８ｍｇ）を得た。Ｉ－１１－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．７８３分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．４０３分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８．０。Ｉ－１１－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．８２０分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １８．０２３分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８．０。
実施例１４：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－１２－１）及び４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－１２－２）の合成
ステップ１：化合物１３－１（実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、化合物１３－１を合成した）（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－４－イル）ボロン酸（２５．８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液を窒素ガスで置換した後、上記反応系にリン酸カリウム（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、更に窒素ガスで反応系を置換し、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．２８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、反応系を１００℃の条件下で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％～６％）により精製して化合物１３－２（５５ｍｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８２６．２。
ステップ２：化合物１３－２（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応溶液を３５℃で３時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件６）により精製して化合物Ｉ－１２－１（１０．１ｍｇ）及びＩ－１２－２（３．９ｍｇ）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－１２－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．０５１分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．５５８分；、ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８－３．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．５７ （ｍ， ６Ｈ）。Ｉ－１２－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．１６４分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．０７６分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８２－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８－７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６－３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７－２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１６－２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－１．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－ １．５１ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例１５：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ－１３）の合成
ステップ１：化合物１３－１（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、中間体１０（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にリン酸カリウム（５６．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル］パラジウム（II）（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素ガスで置換した後、１０５℃の条件下で、３１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％～６％）により精製して化合物１４－２（５５ｍｇ）を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９３４．４。
ステップ２：化合物１４－２（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に塩化水素－１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を室温で２時間撹拌した後、直接に減圧濃縮し、残留物にアセトニトリル（５ｍＬ）及びアンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、更に減圧濃縮した後ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件１）により精製して化合物Ｉ－１３（９．９ｍｇ）を得、黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ２．９９５及び３．１４５分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３４．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３８－５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０－４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９－４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３－４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．５５ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１６：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－１４）の合成
ステップ１：氷浴条件下で、化合物１５－１（実施例１のステップ１～４の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１３）で化合物１５－１を合成した）（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合溶液にクロロスルホニルイソシアナート（３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、１０分間撹拌を続けた後室温に昇温させ、３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応系をクエンチングさせ、反応系を直接に減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０～１０％）により化合物１５－２（１５ｍｇ）を得、淡黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８６８．２。
ステップ２：化合物Ｉ－７の合成方法を使用し、化合物１５－２を反応させて化合物Ｉ－１４を得、淡褐色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４２６及び４．５１６分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６８．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５９－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７５－ ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０－ ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．０８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１７：５－クロロ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－アミン・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－１５）の合成
化合物Ｉ－７の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１２）で化合物Ｉ－１５を合成し、淡黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．８１１及び４．８７９分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９．２。
実施例１８：５－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－アミン・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－１６）の合成
化合物Ｉ－７の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステルで化合物Ｉ－１６を合成し、黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４３６及び４．５０７分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５．２； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５－５．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４－４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３－４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４－１．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１９：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（１－（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－１７）の合成
化合物１６－１の合成：実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、ステップ３の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールを中間体２１に置き換えて化合物１６－１を合成し、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７０．２。
化合物Ｉ－１７の合成：化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物１６－１及び対応するボロン酸ピナコールエステルで化合物Ｉ－１７を合成し、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６－５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４－５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３－４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４１－４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－ ２．１１ （ｍ，４Ｈ）， ２．０３－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）。
化合物Ｉ－１７（１００ｍｇ）をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件７）により分離して化合物Ｉ－１７－１（１５．１ｍｇ）及びＩ－１７－２（１９．７ｍｇ）を得、いずれも立体異性体混合物であった。Ｉ－１７－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４５１及び４．５５９分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．０。Ｉ－１７－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．５４８和４．５９３分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．０。
実施例２０：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（１－（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）エトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－１８）の合成
化合物Ｉ－１４の合成方法を使用し、化合物１６－１及び中間体１３を反応させて化合物Ｉ－１８を得、ピンク色固体であり、それは立体異性体混合物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．７５－７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０－５．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５－４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５－４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４－３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５０－２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６－２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２－１．５３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２１：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－１９－１）及び４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－７－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－１９－２）の合成
化合物Ｉ－１２－１及びＩ－１２－２の合成方法を使用し、化合物１３－１及び中間体１７を反応させて化合物Ｉ－１９－１及びＩ－１９－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件１）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－１９－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４４６分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．１５２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４．２。Ｉ－１９－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．５０２分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．７１０分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２－３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１－３．４７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．０， １２．０Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８９－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２－１．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０－１．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２２：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－２０－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－２０－２）の合成
化合物１９－１の合成：実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、ステップ３の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールを中間体２３に置き換えて化合物１９－１を合成し、黄色固体であった。
化合物Ｉ－２０－１及びＩ－２０－２の合成：利用化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物１９－１及び中間体１１を反応させて化合物Ｉ－２０－１及びＩ－２０－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣアルカリ性条件、勾配溶出条件５）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２０－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．３７２分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．７９３分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８０－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１－ ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７－ ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０－３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１－３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４－１．６３ （ｍ， ７Ｈ）。Ｉ－２０－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４１５分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．３２２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８１－７．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７－ ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ； １Ｈ）， ３．６０－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５－１．５３ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例２３：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（１－（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－２１）の合成
化合物Ｉ－１４の合成方法を使用し、化合物１３－１及び中間体１４を反応させて化合物Ｉ－２１を得、ピンク色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．５６５及び４．６３１分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．２。
実施例２４：７－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－２２又はＩ－２３）及び４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－２２又はＩ－２３）の合成
ステップ１：化合物１３－１（３６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、中間体１９（９５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル）］パラジウム（II）（１７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応系を窒素ガスで置換した後、１１０℃の条件下で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、減圧濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）により精製して化合物１７－１（１１０ｍｇ）を得、黄色固体であった。
ステップ２：中間体１７－１（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温の条件下で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（酸性条件、勾配溶出条件７）により精製して化合物Ｉ－２２（３．５ｍｇ）及びＩ－２３（１．７ｍｇ）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２２：ＨＰＬＣ ＲＴ＝１５．６５５分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９．２。Ｉ－２３：ＨＰＬＣ ＲＴ＝１６．０１７分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５９．２。
実施例２５：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（（２Ｈ２）メトキシ））－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－２４－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（（２Ｈ２）メトキシ））－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－２４－２）の合成
化合物１８－１の合成：実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、ステップ３の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールを中間体２２に置き換えて化合物１８－１を合成し、黄色固体であった。
化合物Ｉ－２４－１及びＩ－２４－２の合成：化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物１８－１及び中間体１１を反応させて化合物Ｉ－２４－１及びＩ－２４－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件５）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２４－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．３４１分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．８２１分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８４－７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２－ ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０－３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９－１．５１ （ｍ， ７Ｈ）。Ｉ－２４－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．４２６分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １７．３５４分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ７．８８－７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８－４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５－３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８－１．９８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０－１．４４ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例２６：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル・ジトリフルオロ酢酸塩（化合物Ｉ－２５）の合成
化合物Ｉ－７の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、対応するボロン酸ピナコールエステル（中間体１８）で化合物Ｉ－２５を合成し、淡黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．２７６及び４．３６２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５２．２。
実施例２７：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－３－アミン、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－２６－１）及び４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピラゾール－３－アミン、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－２６－２）の合成
ステップ１：化合物１２－１（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を５０℃で２時間撹拌し、反応系を氷水浴で０℃に冷却させた後、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で継続して２時間撹拌し、反応系を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物２０－１（１５０ｍｇ、粗生成物）を得、褐色油状物であった： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ８６５．３。
ステップ２：化合物２０－１（１５０ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌し、次に、直接に減圧濃縮して化合物２０－２（１５０ｍｇ、粗生成物）を得、褐色油状物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ７６５．２。
ステップ３：化合物２０－２（１５０ｍｇ、粗生成物）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温で１時間撹拌した後減圧濃縮し、残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（アルカリ性条件、勾配溶出条件１）により精製して化合物Ｉ－２６－１（４．４ｍｇ）及びＩ－２６－２（４．９ｍｇ）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２６－１：ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １５．４５２分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６５．１；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９４－７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７０－５．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７４－１．４９ （ｍ， ４Ｈ）。Ｉ－２６－２：ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １５．８３８分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６５．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．９２－７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．６９－５．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８－４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４７－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－３．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２－２．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３３－２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．５３ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２８：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（（２Ｈ２）メトキシ））－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－２７－１）及び２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）（（２Ｈ２）メトキシ））－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－２７－２）の合成
化合物２１－１の合成：実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、ステップ３の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールを中間体２４に置き換えて化合物２１－１を合成し、淡黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．２。
化合物Ｉ－２７－１及びＩ－２７－２の合成：化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物２１－１及び中間体１１を反応させて化合物Ｉ－２７－１及びＩ－２７－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件１）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２７－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝４．３４７分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１６．７５８分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８４－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７－５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３－２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６－１．５２ （ｍ， ７Ｈ）。Ｉ－２７－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝４．５００分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１７．２９３分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ７．８５－７．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１１－２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－ １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．４９ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例２９：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピロール－３－カルボニトリル、アトロプ異性体１（化合物Ｉ－２８－１）及び４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｃ］ピロール－３－カルボニトリル、アトロプ異性体２（化合物Ｉ－２８－２）の合成
化合物Ｉ－１２－１及びＩ－１２－２の合成方法を使用し、化合物１３－１及び中間体２０を反応させて化合物Ｉ－２８－１及びＩ－２８－２（ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、アルカリ性条件、勾配溶出条件１）を得、いずれも白色固体であった。Ｉ－２８－１：ＵＰＬＣ ＲＴ＝４．９６０分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１７．６８７分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７４．２。Ｉ－２８－２：ＵＰＬＣ ＲＴ＝４．９７２分；ＨＰＬＣ ＲＴ＝１８．２５１分；ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７４．２；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３－３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９－２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７－１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１－ １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．４４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０：２－アミノ－４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（１－（（（Ｒ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－３－カルボニトリル（化合物Ｉ－２９）の合成
化合物２２－１の合成：実施例１のステップ１～３の合成方法を使用し、中間体２及び８を開始原料として、ステップ３の（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メタノールを（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノールに置き換えて化合物２２－１を合成し、黄色油状物であった。
化合物Ｉ－２９の合成：化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物２２－１及び対応するボロン酸ピナコールエステルで化合物Ｉ－２９を合成し、黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０６．２；ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ４．２０６及び４．３５３分；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ９．８２－９．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４５－４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７－３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８－１．７８ （ｍ， ８Ｈ）。
実施例３１：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール（化合物Ｉ－３０）の合成
実施例のステップ４～６の合成方法を使用し、化合物１３－１及び（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランを反応させて化合物Ｉ－３０を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．２；ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．２２８分間であり、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８７－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１－４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８－３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５－２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３２：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－（５，５－２Ｈ２）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－５－エチニル－６－フルオロナフタレン－２－オール（化合物Ｉ－３１）の合成
実施例のステップ４～６の合成方法を使用し、化合物１９－１及び（（２－フルオロ－６－（メトキシメトキシ）－８－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフタレン－１－イル）エチニル）トリイソプロピルシランを反応させて化合物Ｉ－３１を得、黄色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．２；ＵＰＬＣ ＲＴ＝ ５．２２５分；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ７．８７－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４－５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６－４．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４１－４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４－３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２－２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９－１．３０ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３３：４－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｂ］ピロール－３－アミン（化合物Ｉ－３２）の合成
化合物Ｉ－１３の合成方法を使用して、化合物１３－１及び中間体２５を反応させて化合物Ｉ－３２を得、褐色固体であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６４．２。
実施例３４：８－（（５ａＳ，６Ｓ，９Ｒ）－３－クロロ－１－フルオロ－１３－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ－イル）メトキシ）－５ａ，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロ－５Ｈ－６，９－エピミノアゼピノ［２’，１’：３，４］［１，４］オキサゼピノ［５，６，７－ｄｅ］キナゾリン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［１，２－ａ］インドール－９－カルボニトリル（化合物Ｉ－３３）の合成
化合物Ｉ－１３の合成方法を使用し、化合物１３－１及び中間体２６を反応させて化合物Ｉ－３３を得、黄色固体であり、それは２つのアトロプ異性体混合物であった。ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７．２；ＨＰＬＣ ＲＴ＝ １６．５７４及び１７．１４７分。
実施例１～３４の中間体構造及び同定データは下記の表１に示される通りである。
生物学的実施例：
実施例１：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）結合試験
表面プラズモン共鳴技術を使用して、化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の結合能力を検出し、アミノカップリングキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、ＢＲ－１００６－３３）を使用してＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ タンパク質（Ｔｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃTM、３１０００）をＣＭ５チップ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、２９－１４９６－０３）にカップリングさせた：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドとＮ－ヒドロキシスクシンイミドを１：１の比率で混合し、１０μＬ／ｍｉｎの流速で４２０秒間活性化させた後、酢酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）で希釈した６２．５μｇ／ｍＬのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎタンパク質を注入し、４００秒間活性化させ、最後に１Ｍのエタノールアミンで４２０秒間ブロックした。ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎタンパク質のカップリング量は約１００００ＲＵであった。実験緩衝液として緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、１μＭのＧＤＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＴＣＥＰ）を使用し、ＫＲａｓ Ｇ１２Ｄタンパク質を緩衝液Ａで５μｇ／ｍＬに希釈し、１０μＬ／ｍｉｎの流速でＦｃ２チャンネルに２００秒間注入した。捕獲量は３５９０～３８９０ＲＵであった。
試験化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭの濃縮ストック溶液に製造し、緩衝液Ａで５０倍に希釈して最終ＤＭＳＯ濃度が２％の濃縮ストック溶液を得、更に緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．０２％のＴｗｅｅｎ２０、１μＭのＧＤＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、２％のＤＭＳＯ）を使用して、試験最高濃度まで希釈し、次に緩衝液Ｂを使用して８つの濃度に３倍に希釈した。
Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でマルチサイクル動態試験法を設定した：７回のサイクルの開始、４回のサイクルのゼロ濃度、そして化合物を低濃度から高濃度まで順次にロードした。各サイクルは９０秒結合し、２４０秒解離させた。溶媒の校正範囲は１．５％～２．５％であり、合計６点であった。流速は５０μＬ／ｍｉｎであった。
実験緩衝液として緩衝液Ｂを使用し、２５℃でデータを収集した。データ分析にはＢｉａｃｏｒｅ Ｉｎｓｉｇｈｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用し、リファレンスチャネルシグナルを差し引いた後、０ｎＭをブランク濃度として使用して試料の結合曲線を取得し、１：１結合親和性と速度論モードを使用して分析した。
実施例２：ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ結合試験
ＴＲ－ＦＲＥＴ方法を使用して、化合物とＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質の結合能力を検出し、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質に対する化合物の阻害活性を評価した。ｈｕｍａｎ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ Ｈｉｓ－ｔａｇｇｅｄ（Ｃｉｓｂｉｏ、６３ＡＤＫ０００ＣＢ２７ＰＥＧ）タンパク質をＰＰＩ Ｅｕ検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ、６１ＤＢ９ＲＢＦ）で１００倍に希釈し、５μＬを３８４ウェルプレートに加え、２０００ｒで４０秒間遠心分離した。ジメチルスルホキシドを使用して１０ｍＭの試験化合物の濃縮ストック溶液を製造し、３倍勾配希釈し、更にＰＰＩ Ｅｕ検出緩衝液で作業溶液（０．５％のＤＭＳＯ）に希釈し、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加え、対照群は０．５％のジメチルスルホキシドを加え、試験化合物の最大濃度は１０μＭであり、２０００ｒで４０秒間遠心分離した。ＰＰＩ Ｅｕ検出緩衝液を使用して８０ｎＭのＧＤＰ標準作業溶液（Ｃｉｓｂｉｏ、６３ＡＤＫ０００ＣＢ２７ＰＥＧ）を製造し、５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートに加え、ＧＤＰ標準作業溶液の最終濃度は２０ｎＭであった。２０００ｒで４０秒間遠心分離し、室温で３０分間反応させた。ＰＰＩ Ｅｕ検出緩衝液を使用して１×６Ｈｉｓ Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体とＧＴＰ－Ｒｅｄ試薬（Ｃｉｓｂｉｏ、６３ＡＤＫ０００ＣＢ２７ＰＥＧ）を製造し、１：１の体積比で混合した後、３８４ウェルプレートに５μＬを加え、２０００ｒで４０秒間遠心分離し、室温で３０分間培養した。マイクロプレートリーダーで６２０ｎｍ及び６６５ｎＭでの蛍光強度を検出し、ＫＲＡＳＧ１２Ｄタンパク質に対する化合物の阻害活性を４パラメーター方程式に当てはめて得た。結果は表２に示される通りである：
実施例３：ｐＥＲＫ細胞レベル試験
本実験では、ＰＨＯＳＰＨＯ－ＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ ２０４）（Ｃｉｓｉｂｏ、６４ＥＲＫＰＥＨ）キットを使用して、ヒト胃癌細胞ＡＧＳ又はヒト膵臓癌細胞ＡＳＰＣ－１におけるＥＲＫ１／２のリン酸化レベルを検出し、ＥＲＫ１／２のリン酸化レベルでＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対する化合物の阻害効果を研究した。
初日、ＡＧＳ細胞（ＡＴＣＣ）懸濁液の濃度を２．１×１０５細胞／ｍＬに調節し、９５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに広げ、即ちウェル当たり細胞数は２×１０４であり、細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターに置き、一晩培養した。翌日、化合物を１００％のジメチルスルホキシドで勾配希釈し、その後更に完全培地（ＲＰＭＩ－１６４０＋１０％のＦＢＳ＋１％のＰＳ）で化合物作業溶液に希釈し、５μＬ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレートに加え、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーターで４時間培養した。培養完了後、培地を吸い除去し、５０μＬ／ウェルで１×溶解緩衝液を加え、室温で３０分間振とうした。白色の３８４ウェルシャローウェルプレートに１６μＬの溶解溶液を加え、更に事前に製造した４μＬの抗体混合溶液を加え、プレートシーリングメンブレンでプレートをシーリングし、室温で一晩培養した。３日目に、ＨＴＲＦ設定を使用してＴＥＣＡＮ Ｍ１０００ Ｐｒｏプレートリーダーで検出を実行し、化合物のＩＣ５０値を計算した。結果は表３に示される通りである：
実施例４：細胞増殖試験
初日、対数増殖期のＡＧＳヒト胃癌細胞、ＡＳＰＣ－１ヒト膵臓癌細胞又はＧＰ２Ｄヒト結腸癌細胞（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．）を採取し、適量のトリプシンを加えて消化させた後、１０％のウシ胎児血清、１％のペニシリン―ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０（Ｇｉｂｃｏ）培地で単一細胞懸濁液を製造し、計数後細胞の密度を調節し、各ウェルの細胞数が３０００になるように９５μＬ／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、次に、細胞培養プレートを３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに置き、一晩培養した。翌日、１０ｍＭのＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤濃縮ストック溶液をジメチルスルホキシド溶液で３倍に勾配希釈し、次にＡＧＳ完全培養培地で作業溶液に希釈し、５μＬ／ウェルで細胞培養プレートに、化合物の最高濃度が１０μＭ、最低濃度が０．００１５μＭになるように加え、対照群は０．５％のジメチルスルホキシドであった。短時間遠心分離した後、細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き、７２時間培養した。５日目に細胞培養プレートを取り出し、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）などの検出試薬を各ウェルに加え、暗所で１０分間培養した後、マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００ Ｐｒｏ）を使用して発光を検出した。Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを使用してデータを分析し、４パラメーター方程式で曲線を当てはめ、阻害剤のＩＣ５０値を計算した。結果は表４に示される通りである：
実施例５：ＧＰ２Ｄヒト結腸癌細胞マウス皮下移植腫瘍モデルのｉｎ ｖｉｖｏ薬効実験
細胞培養：ヒト結腸癌ＧＰ２Ｄ細胞を、１０％のウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地中で、３７℃の、５％のＣＯ２を含む恒温インキュベーター内で単層培養を維持させた。腫瘍細胞は週に２回継代培養した。対数増殖期の細胞を収集し、接種のために計数した。
実験動物：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、１８～２２ｇ、Ｇｅｍｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄから購入した。
下記の表５に示すように、ビヒクル、Ｒｅｆ．Ａ及びＩ－７－２に対して合計５つの実験群を設定した。
実験方法：ＧＰ２Ｄ細胞株（５．０×１０６＋Ｍ個／匹）を実験用マウスの右背部皮下に接種し、接種量は１匹あたり０．１ｍＬとし、定期的に腫瘍の成長を観察し、腫瘍が約１５０ｍｍ３に成長した時点で、腫瘍サイズとマウスの体重に応じてランダムに群分けし、表１に示される投与スケジュールに従って投与し、全実験中、マウスの体重と腫瘍サイズを週に２回測定した。
腫瘍サイズの計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝０．５×（腫瘍長径×腫瘍短径２）。
実験結果は表６をに示された通りである。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｖは、－Ｏ－であり、
    Ｚは、Ｃであり、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８又はＮであり、
    Ｘは、Ｎであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ３は、Ｃであり、
    Ｒ１は、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、又は選択的に１つ又は複数のＲ９基により任意位置で置換され、
    Ｒ２は、水素、－ＲＡ、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＡ又は－ＳＲＡであり、
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素であり、
    Ｕは、Ｎであり、Ｒ６は、存在しなく、
    Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－であり、
    各Ｒ８は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルコキシであり、
    各Ｒ９は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２又は－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル又はＣ３－８シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２及び－Ｂ（ＯＲ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
    各Ｒ１０は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はオキソであり、
    ＲＡは、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル又は５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、又は選択的に１つ又は複数のＲｃにより任意位置で置換され、
    ＲＢは、水素、シアノ、ヒドロキシ又はＣ１－６アルキルであり、
    ＲＡ及びＲＢは、独立して置換基であるか、又はＲＡ及びＲＢは互いに結合して４～８員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は選択的に１つ又は複数のヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’’及び－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）２から選択される置換基により任意位置で置換され、
    Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン、ハロＣ１－６アルキル、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＣＮ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－Ｎ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、－（ＣＨ２）ｎ－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－（ＣＨ２）ｎ－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２又は－（ＣＨ２）ｎ－Ｂ（ＯＲ’’）２であり、Ｒｃにおいて、前記Ｃ１－６アルキレン、Ｃ３－８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１つ又は複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ及びＣ１－６アルキルから選択される置換基により任意位置で置換され、
    各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル、ハロＣ１－４アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－４アルキル、シアノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ－Ｃ１－４アルキル、アミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ－Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、６～１０員ヘテロアリール、Ｃ３－８シクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－４アルキル、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－４アルキル又は６～１０員ヘテロアリール－Ｃ１－４アルキルであり、
    各Ｒ’’は、独立して水素又はＣ１－６アルキルであり、
    ｎは、０、１、２、３又は４であり、
    ｑは、０、１、２又は３であり、
    ｔは、０、１、２又は３である。）
  2. Ｚは、Ｃであり、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、Ｎであり、或いはＺは、Ｃであり、Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、ＣＲ８であり、
    及び／又は、各Ｒ８は、独立して水素又はハロゲンであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２は、水素又は－ＯＲＡであり、
    及び／又は、ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換され、
    及び／又は、Ｒｃは、重水素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であり、
    及び／又は、各Ｒ’は、独立して水素、Ｃ１－４アルキル又はハロＣ１－４アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  4. ＲＡは、３～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキルであり、前記ＲＡは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのＲｃにより任意位置で置換され、
    及び／又は、Ｒｃは、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、フェニル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ’又は－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’）２であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、－ＯＲＡであり、ＲＡは、

    であり、前記ＲＡは、非置換であるか、又は選択的に１～５つのＲｃにより任意位置で置換されることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２は、－ＯＲＡであり、ＲＡは、

    であり、前記ＲＡは、非置換であるか、又は選択的に１～５つのフッ素、重水素及びメチルにより任意位置で置換されることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、フェニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル又はイミダゾ［１，２－ａ］ピリジルであり、前記Ｒ１は、非置換であるか、又は選択的に１～３つのＲ９基により任意位置で置換され、
    及び／又は、Ｒ９は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’又は－ＳＲ’であり、Ｒ９において、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、或いは選択的に１～３つのハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びアミノから選択される置換基により任意位置で置換されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、下記のいずれか１つの構造であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。


  9. Ｒ２は、下記のいずれか１つの構造であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。

  10. 式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｖは、Ｏであり、ｑは、１であり、Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｘ１は、Ｎであり、ｔは、０であり、Ｒ３は、Ｈであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１及びＺ２は請求項１～９のいずれか一項に定義される通りである。）
  11. Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立してＣＲ８であり、各Ｒ８は、それぞれ独立してフッ素又は塩素であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  12. Ｚ１は、ＣＲ８であり、Ｚ２は、Ｎであり、Ｒ８は、フッ素又は塩素であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ２は、

    であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
  14. 下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。




  15. 下記のいずれか１つの構造、又は薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。





  16. 下記のいずれか１つの構造であって、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．７２４分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１６２分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．１１８分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．４８９分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．５８４分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．９６６分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．４０３分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１８．０２３分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．５５８分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．０７６分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１５２分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．７１０分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．８２１分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．３５４分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．７９３分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．３２２分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．４５２分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１５．８３８分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．６８７分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１８．２５１分間であり、

    アトロプ異性体１、ＨＰＬＣ保持時間は、１６．５７４分間であり、

    アトロプ異性体２、ＨＰＬＣ保持時間は、１７．１４７分間である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩。
    （ここで、ＨＰＬＣ分析方法は下記の通りである：カラムはＷｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍであり；移動相Ａはアセトニトリルであり、移動相Ｂは１０ｍｍのリン酸二水素カリウム緩衝液であり、アンモニア水でｐＨを８．０に調節し、勾配溶出：移動相Ｂ９０％で５分間保持し、Ｂ９０％～７０％で、溶出時間は５分であり、Ｂ７０％～４０％で、溶出時間は４分であり、Ｂ４０％～１５％で、溶出時間は１２分であり、Ｂ１５％～９０％で、溶出時間は２分であり、Ｂ９０％で２分間保持し、検出波長は２１４及び／又は２６２ｎｍであり、カラム温度は３５℃であり、流速は１ｍＬ／ｍｉｎである。）
  17. 下記のいずれか１つの方法である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩の製造方法。
    方法１：

    方法２：

    （ただし、Ｌｅｖ１はハロゲン（好ましくは塩素又は臭素）であり、Ｐはアミノ保護基であり、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｘ１、Ｌ、Ｒ１及びＲＡの定義のは請求項１に記載された通りである。）
  18. 下記のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩。


  19. 治療有効量の活性成分及び薬学的に許容される助剤を含む、医薬組成物であって、前記活性成分は請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  20. ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤薬物の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
  21. 癌を治療及び／又は緩和するための医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、安定的な重水素化誘導体又は薬学的に許容される塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物の使用。
  22. 前記癌は、腫瘍細胞のＤＮＡ中にＧ１２Ｄ突然変異したＫＲＡＳ遺伝子を含む癌であり、前記癌は、好ましくは膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌（好ましくは小細胞肺癌又は非小細胞肺癌）、直腸癌及び結腸直腸癌の１つ又は複数である、請求項２１に記載の使用。
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