CN113956209A - Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 - Google Patents

Nh-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种NH‑1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法。该制备方法包括：使包含叠氮钠、醛基化合物、第一酸及炔烃化合物的第一分散液在催化剂的作用下进行环加成反应，生成中间产物A；使中间产物A在第二酸或碱的作用下进行消除反应，生成NH‑1,2,3‑三氮唑类化合物。基于上述合成路线，本发明具有原料廉价更易得、操作更简单方便、反应效率更高、过程更可控、安全性更高、能耗更低、三废更少、综合成本更低且更易放大生产等优点。

Description

NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。
背景技术
NH-1,2,3-三氮唑是一类具有重要生物活性的含氮杂环化合物，其在医药、农药、防腐剂、染料和光学材料等领域有着广泛的应用。
现有关于NH-1,2,3-三氮唑的合成方法，主要有以下两种类型：1）以邻二羰基化合物（或邻二羰基化合物的等价物）、肼和胺为原料进行缩合制备。如Sakai等报道了α,α-二氯代羰基化合物与对甲苯磺酰肼和氨合成N-取代或非取代-1,2,3-三氮唑（Bull.Chem.Soc.Jpn.1986,59,179）。如Clark和Sutton等人分别报道了更高效的以α,α-二烷氧基羰基化合物、对甲苯磺酰肼和氨为原料合成N-取代或非取代-1,2,3-三氮唑的“一锅法”工艺（Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,6740；Synlett,2019,175）。2）以叠氮化物与炔烃进行环加成得到N-取代-1,2,3-三氮唑，再脱去氮上的保护基制备。如Yamamoto等报道了使用碘化亚铜催化三甲基硅基叠氮与炔烃加成，由于三甲基硅基在反应过程中会脱去，从而直接合成了4-取代-NH-1,2,3-三氮唑（Eur.J.Org.Chem.2004,18,3789）。如专利CN109232447A和CN109456275A分别报道了以叔丁基叠氮和对甲氧基苄基叠氮为原料，与炔烃加成生成对应的1-叔丁基-1,2,3-三氮唑和1-对甲氧基苄基-1,2,3-三氮唑，再分别脱去叔丁基和对甲氧基苄基保护基以制得NH-1,2,3-三氮唑的方法。上述两种类型合成路线如下所示：
Figure 766160DEST_PATH_IMAGE001
除此以外，Yadav等人（TetrahedronLetters,2009,50,6029–6031）还报道了一种使用三甲基硅基叠氮、醛、醇与炔的四组分反应一步制备得到了一系列的NH-烷氧基-1,2,3-三氮唑。该制备方法的合成路线如下所示：
Figure 793022DEST_PATH_IMAGE002
然而，上述以邻二羰基化合物（或邻二羰基化合物的等价物）、肼和胺为原料进行缩合制备存在以下缺点：其原料来源不易、成本较高、步骤繁琐、收率较低且三废高，经济性较差。上述以叠氮化物与炔烃进行环加成制备存在以下缺点：叠氮化物需要额外的保护和去保护步骤，且其叠氮化物中采用的取代基价格较昂贵、脱除不易，成本较高，经济性较差。
上述使用三甲基硅基叠氮、醛、醇与炔的四组分反应存在以下缺点：该方法使用TMSN3作为叠氮来源，其成本较高，且制备过程中还使用了当量的铜粉为催化剂，进一步降低了操作便利性和工艺经济性。
综上，现有技术中存在或安全性较低、或能耗大、或三废产生多、或生产成本高的问题。因此，有必要提供一种安全性更高、能耗更小、三废产生更少、生产成本低的NH-1,2,3-三氮唑的合成方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，以解决现有技术中制备NH-1,2,3-三氮唑时存在的或安全性较低、或能耗大、或三废产生多、或生产成本高等问题。为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，NH-1,2,3-三氮唑类化合物具有以下结构：
Figure 118961DEST_PATH_IMAGE003
；制备方法包括：使包含叠氮钠、醛基化合物、第一酸及炔烃化合物的第一分散液在催化剂的作用下进行环加成反应，生成中间产物A；使中间产物A在第二酸或碱的作用下进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物；醛基化合物具有式
Figure 547669DEST_PATH_IMAGE004
所示结构，炔烃化合物具有式
Figure 871334DEST_PATH_IMAGE005
所示结构；其中，R1、R2各自独立地为氢、烷基、芳香基、取代硅基或酯基；R3为氢、烷基或芳香基。
进一步地，R3为氢、C1~C6烷基或苯基；R1、R2各自独立的为氢、C1~C4烷基、苯基、取代硅基或酯基；更优选醛基化合物为正己醛或苯甲醛；炔烃化合物为苯乙炔、叔丁基乙炔、丙炔酸甲酯、乙炔或三甲基硅基乙炔。
进一步地，叠氮钠、第一酸与醛基化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）:（1~15）。优选地，第一酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸或三氟乙酸中的一种或多种；更优选烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸中的一种或多种；更优选芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸中的一种或多种；更优选烷基磺酸为甲基磺酸和/或三氟甲基磺酸；更优选芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸中的一种或多种。进一步优选第一酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸、苯甲酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
进一步地，叠氮钠与炔烃化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）；优选地，催化剂和炔烃化合物的摩尔比为（1~50）：100，更优选为（1~10）：100；优选地，第二酸与叠氮钠的摩尔比为（0.5~5）：1；优选地，碱与叠氮钠的摩尔比为（0.5~5）：1。
进一步地，第一分散液中还包含有溶剂；优选地，溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或水中的一种或多种。
进一步地，第一分散液中还包含有配体化合物；优选地，配体化合物为抗坏血酸、抗坏血酸钠、三乙胺、三正丁胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、联吡啶、二甲氨基吡啶、1,10-菲咯啉、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、三苯基膦、1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦、苯甲硫醚、二甲硫醚、苯甲酸或2-氨基苯酚中的一种或多种；更优选地，配体化合物为三乙胺、抗坏血酸钠、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或多种。
进一步地，催化剂为乙酰丙酮铜、醋酸铜及其水合物、氯化铜及其水合物、硫酸铜及其水合物、四氟硼酸铜及其水合物、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、六氟磷酸四乙氰铜、氧化铜或氧化亚铜中的一种或多种；优选地，催化剂为硫酸铜、碘化亚铜或噻吩-2-甲酸亚铜(I)中的一种或多种。
进一步地，环加成反应过程中，反应温度为40~60℃；优选地，消除反应过程中，反应温度为50~60℃。
进一步地，制备方法包括以下步骤：将溶剂、叠氮钠、第一酸及醛基化合物一次性或分批加入反应釜中混合，以进行加成反应，生成中间产物B；将配体化合物、中间产物B、炔烃化合物与催化剂一次性或分批加入反应釜中混合，以进行环加成反应，生成中间产物A；将中间产物A和第二酸或碱一次性或分批加入反应釜中混合，以进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物；优选地，加成反应过程中，反应时间为10~15min；优选地，环加成反应过程中，反应时间为6~10h；优选地，消除反应过程中，反应时间为6~24h。
进一步地，制备方法包括以下步骤：将叠氮钠及第一酸置于打料瓶A中混合，将醛基化合物及溶剂置于打料瓶B中，将催化剂及配体化合物置于打料瓶C中混合；将打料瓶A中的混合物、打料瓶B中的醛基化合物、打料瓶C中的催化剂及炔烃化合物连续通入反应釜中，以进行环加成反应，生成中间产物A并将其连续出料；将中间产物A和第二酸或碱连续通入反应釜中，以进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物并将其连续出料；优选地，打料瓶A中的混合物的质量流量为1.59~1.65g/min，打料瓶B中的醛基化合物的质量流量为1.32~1.43g/min，打料瓶C中的催化剂的质量流量为0.62~0.75g/min，炔烃化合物的质量流量为0.30~0.40g/min；优选地，中间产物A的质量流量为3.04~3.12g/min，第二酸或碱的质量流量各自独立地为0.46~0.52g/min；优选地，环加成反应过程中，反应时间为60~80min；优选地，消除反应过程中，反应时间为120~140min。
进一步地，第二酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或氯化铵中的一种或多种；优选烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸中的一种或多种；优选芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸中的一种或多种；优选烷基磺酸为甲基磺酸和/或三氟甲基磺酸；优选芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸中的一种或多种；优选地，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种；进一步优选第二酸为盐酸或三氟乙酸；进一步优选碱为氢氧化钠或碳酸氢钠。
基于上述合成路线，本发明具有原料廉价更易得、操作更简单方便、反应效率更高、过程更可控、安全性更高、能耗更低、三废更少、综合成本更低、更易放大生产等优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所描述的，现有技术中存在或安全性较低、或能耗大、或三废产生多、或生产成本高的问题。为了解决这一问题，本发明提供了一种NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法。NH-1,2,3-三氮唑类化合物具有以下结构：
Figure 385492DEST_PATH_IMAGE006
该制备方法包括：使包含叠氮钠、醛基化合物、第一酸及炔烃化合物的第一分散液在催化剂的作用下进行环加成反应，生成中间产物A；使中间产物A在第二酸或碱的作用下进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物；醛基化合物具有式Ⅰ所示结构，炔烃化合物具有式Ⅱ所示结构；其中，R1、R2各自独立地为氢、烷基、芳香基、取代硅基或酯基；R3为氢、烷基或芳香基。
Figure 515122DEST_PATH_IMAGE007
Figure 736019DEST_PATH_IMAGE008
式Ⅰ 式Ⅱ
首先，反应体系中叠氮钠、醛基化合物与第一酸快速生成1-叠氮基-1-R3甲醇，其结构式为
Figure 165338DEST_PATH_IMAGE009
。随着反应进程的持续进行，生成的1-叠氮基-1-R3甲醇与炔烃化合物在催化剂的作用下，以进一步进行环加成反应，生成中间产物A，其中，中间产物A为氮的1位取代和2位取代的产物混合物，即
Figure 901213DEST_PATH_IMAGE010
。然后，中间产物A在第二酸或碱的作用下，以进行消除反应，脱去氮上的取代基（羟基R3基），生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物。其合成路线如下所示：
Figure 568955DEST_PATH_IMAGE011
基于上述合成路线，本发明具有原料廉价更易得、操作更简单方便、反应效率更高、过程更可控、安全性更高、能耗更低、三废更少、综合成本更低、更易放大生产等优点。
在一些可选的实施方式中， R3为氢、C1~C6烷基或苯基； R1、R2各自独立地为氢、C1~C4烷基、苯基、取代硅基或酯基。例如醛基化合物为正己醛或苯甲醛；炔烃化合物为苯乙炔、叔丁基乙炔、丙炔酸甲酯、乙炔或三甲基硅基乙炔。第一酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸、苯甲酸、三氟甲磺酸或对甲苯磺酸。
优选地，叠氮钠、第一酸与醛基化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）:（1~15）。基于此，可以更有效地平衡1-叠氮基-1-R3甲醇的生成速率与后续消耗速率，进而可以促使后续环加成反应可以更稳定的进行，继而得到收率较高的中间产物A。
为了进一步提高NH-1,2,3-三氮唑类化合物的收率，优选叠氮钠与炔烃化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）。
为了进一步提高环加成反应的效率及产物收率，优选催化剂和炔烃化合物的摩尔比为（1~50）：100；更优选为（1~10）：100。
为了进一步提高脱除反应的效率及产物收率，在一种优选的实施方式中，第二酸与叠氮钠的摩尔量比为（0.5~5）：1。在另一种优选的实施方式中，碱与叠氮钠的摩尔量比为（0.5~5）：1。
为了进一步提高中间产物A的产率继而提高NH-1,2,3-三氮唑类化合物的产率，优选第一酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸或三氟乙酸中的一种或多种。同时，第一酸选自上述类型，其操作安全性相较于强酸而言更佳。更优选地，烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸；芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸；烷基磺酸为甲基磺酸或三氟甲基磺酸；芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸。
优选地，第一分散液中还包含有溶剂；优选溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或水中的一种或多种。基于此，反应原料的溶解性更佳，为反应原料提供了更适宜的反应环境，进一步提高了环加成反应的反应效率及产物产率。
为了进一步提高催化效率，从而提高产物的产率，优选催化剂为乙酰丙酮铜、醋酸铜及其水合物、氯化铜及其水合物、硫酸铜及其水合物、四氟硼酸铜及其水合物、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、六氟磷酸四乙氰铜、氧化铜或氧化亚铜中的一种或多种；优选地，催化剂为硫酸铜、碘化亚铜或噻吩-2-甲酸亚铜(I)中的一种或多种。
为了进一步提高催化剂的催化效率及其使用稳定性，优选第一分散液中还包含有配体化合物；优选配体化合物为抗坏血酸、抗坏血酸钠、三乙胺、三正丁胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、联吡啶、二甲氨基吡啶、1,10-菲咯啉、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、三苯基膦、1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦、苯甲硫醚、二甲硫醚、苯甲酸或2-氨基苯酚中的一种或多种。在配体化合物和催化剂的协同作用下，产物的产率更高，反应效率更高；更优选地，配体化合物为三乙胺、抗坏血酸钠、二异丙基乙胺或吡啶中的一种或多种。
为了进一步提高环加成反应的反应稳定性及产物收率，优选环加成反应过程中，反应温度为40~60℃。为了进一步提高消除反应的反应稳定性及产物收率，优选消除反应过程中，反应温度为50~60℃。
在一种优选的实施方案中，制备方法包括以下步骤：将溶剂、叠氮钠、第一酸及醛基化合物一次性或分批次加入反应釜中混合，以进行加成反应，生成中间产物B；将中间产物B、炔烃化合物与催化剂分批次加入反应釜中混合，以进行环加成反应，生成中间产物A；将配体化合物、中间产物A和第二酸或碱分批次加入反应釜中混合，以进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物。优选地，加成反应过程中，反应时间为10~15min；优选地，环加成反应过程中，反应时间为6~10h；优选地，消除反应过程中，反应时间为6~24h。额外说明的是，分批是指几种原料按设计的量的关系各自分成几批，每次投入一批进行反应，相当于间歇式投料反应。基于此，反应操作更灵活，更易于适应不同的操作条件。其中，中间产物B即为上述1-叠氮基-1-R3甲醇，其结构式为
Figure 706675DEST_PATH_IMAGE012
。
在一种更优选的实施方案中，制备方法包括以下步骤：将叠氮钠及第一酸置于打料瓶A中混合，将醛基化合物和溶剂置于打料瓶B中，将催化剂和配体化合物置于打料瓶C中混合；将打料瓶A中的混合物、打料瓶B中的醛基化合物、打料瓶C中的催化剂及炔烃化合物连续通入反应釜中，以进行环加成反应，生成中间产物A并将其连续出料；将中间产物A和第二酸或碱连续通入反应釜中，以进行消除反应，生成NH-1,2,3-三氮唑类化合物并将其连续出料。基于此，进一步提高了制备过程中的操作安全性，降低了成本，且产品的收率进一步得到提高。
优选地，打料瓶A中的混合物的质量流量为1.59~1.65g/min，打料瓶B中的醛基化合物的质量流量为1.32~1.43g/min，打料瓶C中的催化剂的质量流量为0.62~0.75g/min，炔烃化合物的质量流量为0.30~0.40g/min；优选地，中间产物A的质量流量为3.04~3.12g/min，第二酸或碱的质量流量各自独立地为0.46~0.52g/min。基于此，反应原料的混合更均匀、且其之间的接触面积更大、反应更充分，反应过程平稳性更佳、安全性更佳、效率更高。从而每一反应步骤得到的反应产物收率更高。优选地，环加成反应过程中，反应时间为60~80min；优选地，消除反应过程中，反应时间为120~140min。
本发明上述制备方法既可以间歇反应的形式进行，也可以流动反应的形式进行。反应原料可以一次性加入后反应，也可在反应进程中持续不断的加入，这是本领域技术人员根据自身需求可以自行实施的，在此不多赘述。
为了进一步提高脱除反应效率，在一种优选的实施方案中，第二酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或氯化铵中的一种或多种。在另一种优选的实施方案中，碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。优选烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸中的一种或多种；优选芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸中的一种或多种；优选烷基磺酸为甲基磺酸和/或三氟甲基磺酸；优选芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸中的一种或多种；进一步优选第二酸为盐酸或三氟乙酸；进一步优选碱为氢氧化钠或碳酸氢钠。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
批次反应：
Figure 700039DEST_PATH_IMAGE013
向反应瓶中加入正己醛（46.2g，1.5eq），叠氮钠（20.0g，1.0eq）的水（100mL）溶液，乙酸（27.7g，1.5eq），1,4-二氧六环（100mL），搅拌10min。加入硫酸铜（2.55g，0.05eq），抗坏血酸钠（12.2g，0.2eq）。继续搅拌10min，加入苯乙炔（34.6g，1.1eq），升温至40~45℃反应6h。将反应后体系降温至室温，过滤一层0.5g/g的硅藻土，固体用5V乙酸乙酯洗涤。将过滤后体系加氯化钠固体饱和，然后用10V乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩得粗品，不经处理直接用于下一步反应。
在反应瓶中用甲醇（100mL）将上一步的粗品溶解，加入4M的氢氧化钠溶液（15mL，2.0eq），升温至50~55℃回流搅拌2h反应。将反应后体系降温至室温，用4M HCl调节pH至8左右，浓缩至无馏分，然后加入200mL水室温搅拌2h析晶，固体过滤，然后真空干燥得到目标产品（白色固体，33.5g，两步总收率77%）。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=8.02(s,1H),7.85-7.88(m,2H),7.42-7.51(m,3H)。
实施例2
批次反应：
Figure 923210DEST_PATH_IMAGE014
向反应瓶中加入正己醛（46.2g，1.5eq），叠氮钠（20.0g，1.0eq）的水（100mL）溶液，三氟乙酸（42.2g，1.2eq），乙酸乙酯（100mL），搅拌10min。加入碘化亚铜（2.93g，0.05eq），三乙胺(3.11g，0.1eq)。继续搅拌10min，加入叔丁基乙炔（27.8g，1.1eq），升温至50~55℃反应10h。将反应后体系降温至室温，过滤一层0.5g/g的硅藻土，固体用5V乙酸乙酯洗涤。将过滤后体系加氯化钠固体饱和，然后用10V乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩得粗品，不经处理直接用于下一步反应。
在反应瓶中用乙酸乙酯（100mL）将上一步的粗品溶解，加入3M的盐酸（40mL，4.0eq），升温至50~55℃搅拌6h。反应完毕，体系降至室温，用碳酸氢钠调节pH至8左右，浓缩至无馏分，然后加入200mL水室温搅拌2h析晶，固体过滤，然后真空干燥得到目标产品（白色固体，27.8g，两步总收率72%）。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.47(s,1H),1.16(s,9H)。
实施例3
批次反应：
Figure 394643DEST_PATH_IMAGE015
向反应瓶中加入DMF（100mL，5V），苯甲醛（65.22g，2.0eq），叠氮钠（20.0g，1.0eq）的水（100mL，5V）溶液，特戊酸（47.1g，1.5eq），搅拌10min。加入噻吩-2-甲酸亚铜(I)（5.87g，0.1eq），二异丙基乙胺（7.45g，0.2eq）。继续搅拌10min，加入丙炔酸甲酯（28.5g，1.1eq），升温至50~55℃反应8h。将反应后体系降温至室温，过滤一层0.5g/g的硅藻土，固体用5V乙酸乙酯洗涤。将过滤后体系加氯化钠固体饱和，然后用10V乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩得粗品，不经处理直接用于下一步反应。
在反应瓶中用二氯甲烷（100mL）将上一步的粗品溶解，加入三氟乙酸（35.1g，1.0eq），升温至50~55℃回流搅拌6h。反应完毕，体系降至室温，用碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，粗品用快速硅胶柱层析纯化得到目标产品（白色固体，24.5g，两步总收率65%）。
核磁数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.53(s,1H),3.82(s,3H)。
实施例4
连续反应：
Figure 386869DEST_PATH_IMAGE016
将干燥洁净的280mL盘管加热至55~60℃，取叠氮钠（500.0g，1.0eq）、水(2L)及乙酸（1178.2g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（846.5g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（61.4g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺（93.1g，0.1eq）置于打料瓶C中，将叔丁基乙炔（695.0g，1.1eq）置于打料瓶D中，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，乙酸）：1.59g/min，泵B（醛基试剂）：1.32g/min，泵C（催化剂）：0.62g/min。泵D（炔基试剂）：0.30g/min，在盘管保留60min。盘管出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至55~60℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：3.04g/min，泵B（浓盐酸）：0.46g/min，保留时间120min。反应完毕，体系降至室温，用碳酸氢钠调节pH至8左右，浓缩至无馏分，然后加入200mL水室温搅拌2h析晶，固体过滤，最后得到白色固体产品789.5g，收率82%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.47(s,1H),1.16(s,9H)。
实施例5
批次反应
Figure 551134DEST_PATH_IMAGE017
在一500毫升高压反应釜中加入DMSO（100mL，5V），苯甲醛（65.22g，1.0eq），叠氮钠（20.0g，1.0eq）和乙酸（18.5g，1.5eq），搅拌10min。加入硫酸铜（2.94g，0.05eq），吡啶（2.12g，0.1eq），继续搅拌10min。然后向体系中通入乙炔气，使体系压力为0.6MPa，升温至50~55℃反应6h。将反应后体系降温至室温，过滤一层0.5g/g的硅藻土，固体用5V乙酸乙酯洗涤。将过滤后体系加氯化钠固体饱和，然后用10V乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩得粗品，不经处理直接用于下一步反应。
在反应瓶中用甲醇（100mL）将上一步的粗品溶解，加入KOH（34.5g，2.0eq），50~55℃搅拌12h。反应完毕，体系降至室温，用碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至无馏分，粗品用快速硅胶柱层析纯化得到目标产品（无色液体，15.1g，两步总收率71%）。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
实施例6
连续反应
Figure 996022DEST_PATH_IMAGE018
将干燥洁净的280mL盘管加热至50~55℃，取叠氮钠（500.0g，1.0eq）和水（2L）及乙酸（1178.2g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（846.5g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（61.4g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺(93.1g，0.1eq)置于打料瓶C中，将乙炔气源与物料混合段相连，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，乙酸）：1.29g/min，泵B（醛基试剂）：1.60g/min，泵C（催化剂）：0.58g/min，乙炔气流速：110mL/min，保留时间60min。出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至50~55℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：1.52g/min，泵B（浓盐酸）：1.34g/min，保留时间120min。反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩除去溶剂，得到浅黄色液体产品419.2g，收率79%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
实施例7
连续反应
Figure 271146DEST_PATH_IMAGE019
将干燥洁净的280mL盘管加热至50~55℃，取叠氮钠（500.0g，1.0eq）和水（2L）及苯甲酸（1408.86g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（846.5g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（61.4g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺(93.1g，0.1eq)置于打料瓶C中，将乙炔气源与物料混合段相连，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，乙酸）：2.02g/min，泵B（醛基试剂）：1.60g/min，泵C（催化剂）：0.58g/min，乙炔气流速：110mL/min，保留时间60min。出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至50~55℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：1.52g/min，泵B（浓盐酸）：1.34g/min，保留时间120min。反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩除去溶剂，得到浅黄色液体产品405.6g，收率76%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
实施例8
连续反应
Figure 383458DEST_PATH_IMAGE020
将干燥洁净的280mL盘管加热至50~55℃，取氮化钠（500.0g，1.0eq）和水（2L）及三氟甲磺酸（1731.39g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（478.15g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（54.18g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺(43.92g，0.1eq)置于打料瓶C中，将乙炔气源与物料混合段相连，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，三氟甲磺酸）：3.31g/min，泵B（醛基试剂）：2.13g/min，泵C（催化剂）：0.86g/min，乙炔气流速：110mL/min，保留时间45min。出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至50~55℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：1.52g/min，泵B（浓盐酸）：1.34g/min，保留时间150min。反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8左右，反应结束后，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩除去溶剂，得到浅黄色液体产品400.2g，收率75%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
实施例9
Figure 390729DEST_PATH_IMAGE021
将干燥洁净的280mL盘管加热至55~60℃，取叠氮钠（500.0g，1.0eq）和水（2L）及对甲苯磺酸（1824.87g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（846.5g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（61.4g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺（93.1g，0.1eq）置于打料瓶C中，将乙炔气源与物料混合段相连，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，甲苯磺酸）：1.96g/min，泵B（醛基试剂）：1.40g/min，泵C（催化剂）：0.52g/min，乙炔气流速：110mL/min，保留时间60min。出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至55~60℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：1.52g/min，泵B（浓盐酸）：1.34g/min，保留时间120min。反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩除去溶剂，得到浅黄色液体产品405.6g，收率76%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
实施例10
Figure 609000DEST_PATH_IMAGE022
将干燥洁净的280mL盘管加热至55~60℃，取叠氮钠（500.0g，1.0eq）和水（2L）及乙酸（1178.2g，1.5eq）置于打料瓶A中，将正己醛（846.5g，1.1eq），乙酸乙酯（2.5L）置于打料瓶B中，将硫酸铜（61.4g，0.05eq）的水（1L）溶液，三乙胺（93.1g，0.1eq）置于打料瓶C中，将三甲基硅基乙炔（831.1g，1.1eq）置于打料瓶D中，待盘管温度稳定后开始打料，泵A（叠氮钠，乙酸）：1.59g/min，泵B（醛基试剂）：1.32g/min，泵C（催化剂）：0.62g/min。泵D（炔基试剂）：0.35g/min。保留时间60min，期间炔烃上的三甲基硅基在反应中即自行脱除。出料口直接连接接收瓶作为消除反应的打料瓶A，将浓盐酸（1.3L，12M，2.0eq）加入消除反应的打料瓶B中，待干燥洁净的420mL盘管反应器加热至55~60℃，且温度稳定后开始打料，泵A（原料）：3.04g/min，泵B（浓盐酸）：0.46g/min，保留时间120min。反应结束后，碳酸氢钠调节pH至8左右，分液，水相用5V乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，浓缩除去溶剂，最后得到浅黄色液体产品366.4g，收率69%。
核磁数据：1HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.86(s,2H)。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述NH-1,2,3-三氮唑类化合物具有以下结构：
Figure 918708DEST_PATH_IMAGE001
所述制备方法包括：
使包含叠氮钠、醛基化合物、第一酸及炔烃化合物的第一分散液在催化剂的作用下进行环加成反应，生成中间产物A；
使所述中间产物A在第二酸或碱的作用下进行消除反应，生成所述NH-1,2,3-三氮唑类化合物；
所述醛基化合物具有式Ⅰ所示结构，所述炔烃化合物具有式Ⅱ所示结构；
Figure 372823DEST_PATH_IMAGE002
Figure 417003DEST_PATH_IMAGE003
式Ⅰ 式Ⅱ
所述中间产物A为具有式
Figure 956569DEST_PATH_IMAGE004
所示结构和具有式
Figure 744396DEST_PATH_IMAGE005
所示结构的混合物；其中，R1、R2各自独立地为氢、烷基、芳香基、取代硅基或酯基；R3为氢、烷基或芳香基。
2.根据权利要求1所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于， 所述叠氮钠、所述第一酸与所述醛基化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）:（1~15）；
所述第一酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸或三氟乙酸中的一种或多种；
所述烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸中的一种或多种；所述芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸中的一种或多种；所述烷基磺酸为甲基磺酸和/或三氟甲基磺酸；所述芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述叠氮钠与所述炔烃化合物的摩尔比为（0.5~1）:（1~5）；和/或
所述催化剂和所述炔烃化合物的摩尔比为（1~50）：100；和/或
所述第二酸与所述叠氮钠的摩尔比为（0.5~5）：1；和/或
所述碱与所述叠氮钠的摩尔比为（0.5~5）：1。
4.根据权利要求1或2所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一分散液中还包含有溶剂；所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇或水中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一分散液中还包含有配体化合物。
6.根据权利要求5所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述配体化合物为抗坏血酸、抗坏血酸钠、三乙胺、三正丁胺、三乙醇胺、二异丙基乙胺、四甲基乙二胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、联吡啶、二甲氨基吡啶、1,10-菲咯啉、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、三苯基膦、1,1’-联萘-2,2’-双二苯膦、苯甲硫醚、二甲硫醚、苯甲酸或2-氨基苯酚中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为乙酰丙酮铜、醋酸铜、氯化铜、硫酸铜、四氟硼酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜(I)、六氟磷酸四乙氰铜、氧化铜或氧化亚铜中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述环加成反应过程中，反应温度为40~60℃；所述消除反应过程中，反应温度为50~60℃。
9.根据权利要求5所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将所述溶剂、所述叠氮钠、所述第一酸及所述醛基化合物一次性或分批加入反应釜中混合，以进行加成反应，生成中间产物B，所述中间产物B具有式
Figure 50088DEST_PATH_IMAGE006
所示结构；
将所述配体化合物、所述中间产物B、所述炔烃化合物与所述催化剂一次性或分批加入反应釜中混合，以进行所述环加成反应，生成所述中间产物A；
将所述中间产物A和所述第二酸或所述碱一次性或分批加入反应釜中混合，以进行所述消除反应，生成所述NH-1,2,3-三氮唑类化合物。
10.根据权利要求5所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将所述叠氮钠及所述第一酸置于打料瓶A中混合，将所述醛基化合物及所述溶剂置于打料瓶B中，将所述催化剂及所述配体化合物置于打料瓶C中混合；
将所述打料瓶A中的混合物、所述打料瓶B中的醛基化合物、所述打料瓶C中的催化剂及所述炔烃化合物连续通入反应釜中，以进行所述环加成反应，生成所述中间产物A并将其连续出料；
将所述中间产物A和所述第二酸或所述碱连续通入反应釜中，以进行所述消除反应，生成所述NH-1,2,3-三氮唑类化合物并将其连续出料。
11.根据权利要求10所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述打料瓶A中的混合物的质量流量为1.59~1.65g/min，所述打料瓶B中的醛基化合物的质量流量为1.32~1.43g/min，所述打料瓶C中的催化剂的质量流量为0.62~0.75 g/min，所述炔烃化合物的质量流量为0.30~0.40g/min；所述中间产物A的质量流量为3.04~3.12g/min，所述第二酸或所述碱的质量流量各自独立地为0.46~0.52g/min；
所述环加成反应过程中，反应时间为60~80min；所述消除反应过程中，反应时间为120~140min。
12.根据权利要求1或2所述的NH-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二酸为烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸或氯化铵中的一种或多种；和/或
所述烷基羧酸为甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、草酸、乳酸或柠檬酸中的一种或多种；所述芳基羧酸为苯甲酸、苯乙酸或水杨酸中的一种或多种；所述烷基磺酸为甲基磺酸和/或三氟甲基磺酸；所述芳基磺酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、十二烷基苯磺酸或萘磺酸中的一种或多种；和/或
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的一种或多种。
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