CN111362775A - 一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2‑溴‑5‑氟三氟甲苯的合成方法，包括如下步骤：以三氟甲苯为原料，先将三氟甲苯和硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂混合，进行溴化反应得到2‑溴三氟甲苯；将得到的2‑溴三氟甲苯于DMSO溶剂中，加入氟化钾和KCoF4进行氟化反应，得到2‑溴‑5‑氟三氟甲苯。本发明以三氟甲苯为原料，是全新的合成路线，溴化和氟化条件温和，反应产率高，所用的原料易购且价格低廉，因此该方法具有较高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的合成方法，特别适用于医药及农药中间体化合物2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
2-溴-5-氟三氟甲苯为淡黄色液体，是重要的医药、农药和新型液晶材料中间体，随着其用途不断扩大，市场需求量也日益扩大。其合成方法国外未见报道，国内有几篇专利报道了该化合物的合成方法，如专利CN102951996报道了以间氟三氟甲苯为原料，介绍以间氟三氟甲苯为原料，采用先硝化，再经过还原，最后经过重氮化，溴化的方法来合成2-溴-5-氟三氟甲苯，该方法合成步骤较多，成本高，三废量很大，处理费用很高，对环境不友好，总收率76.1％。专利CN104447183报道了以间三氟甲基苯胺为原料，先用氨基保护试剂将氨基保护，再与溴化试剂进行苯环溴代，脱氨基保护基，最后经希曼反应氟代合成目标化合物，总收率82％。专利CN104610015报道了以间氟三氟甲苯为原料，以硫酸溶液为溶剂，溴酸或溴酸盐为溴化试剂直接溴代得目标化合物，最高收率93.9％。以上合成方法都是以间氟三氟甲苯或间三氟甲基苯胺为原料，原料价格都较高。另外，专利CN104447183用到了氨基保护剂，苯环溴代用到大量溶剂及氧化剂，这不仅增加了生产成本，还产生大量三废。专利CN104610015同样在苯环溴代反应中产生大量废酸，且不易处理。
本发明开发的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法有别于现有公开的合成技术和合成方法，且产率高，产品纯度高。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足，以三氟甲苯为原料，开发出一条易于工业化、原料廉价易得、反应收率高和产品纯度高的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其包括如下步骤：
(1)先将三氟甲苯和硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂混合，其中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比为1.0:(20-50)：(1-5)：(1-5)：(0.01-0.1)；在室温下反应2-10小时，得到2-溴三氟甲苯；
(2)将步骤(1)得到的2-溴三氟甲苯于DMSO溶剂中，加入氟化钾和KCoF4进行反应，得到2-溴-5-氟三氟甲苯；其中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(1.0-5.0)：(3.0-10.0)。
进一步的，步骤(1)中所使用的硫酸质量浓度为30-90％，优选浓度60-90％。
进一步的，步骤(1)中所使用的催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)中的任何一种或任何多种的混合物，最优选为PdCl2(dppf)。
进一步的，步骤(1)中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比优选为1.0:(25-40)：(2-5)：(2-5)：(0.01-0.1)。
进一步的，步骤(1)中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比优选为1.0:(25-30)：(3-5)：(3-5)：(0.01-0.1)；。
进一步的，步骤(1)中在室温下反应5-10小时。
进一步的，步骤(2)中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(2.0-5.0)：(5.0-8.0)。
进一步的，步骤(2)中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(3.0-5.0)：(6.0-8.0)。
进一步的，步骤(2)中反应温度为150-189℃。
进一步的，步骤(2)中反应温度为189℃。
进一步的，步骤(2)中反应时间为5-10小时。
有益效果
1.本发明以三氟甲苯为原料，经过溴化、氟化得到2-溴-5-氟三氟甲苯，是全新的合成路线，为2-溴-5-氟三氟甲苯的制备提供了新的选择。
2.本发明以溴化条件温和，反应产率高，催化剂易回收利用。
3.本发明氟化方法简单，产率高，所得产品纯度高。
4.本发明所用的原料易购且价格低廉，因此该方法具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明合成方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。
实施例1
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、60％硫酸(60ml)、溴化钾(1.5g)、溴化亚铜(2.0g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))(0.5g)混合，在室温下搅拌反应8小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.2g；产率96.3％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(50mL)、氟化钾(2.0g)和KCoF4(6.0g)，在加热回流下进行反应5小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.3g，收率为92.6％。
实施例2
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、80％硫酸(50ml)、溴化钾(1.8g)、溴化亚铜(2.5g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))(0.6g)混合，在室温下搅拌反应6小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.1g；产率92.1％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(60mL)、氟化钾(2.5g)和KCoF4(7.0g)，在加热回流下进行反应5小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.4g，收率为96.7％。
实施例3
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、30％硫酸(70ml)、溴化钾(1.6g)、溴化亚铜(3.0g)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))(0.7g)混合，在室温下搅拌反应6小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.0g；产率86.6％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(60mL)、氟化钾(3.0g)和KCoF4(7.5g)，在加热回流下进行反应8小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.35g，收率为94.6％。
实施例4
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、30％硫酸(70ml)、溴化钾(1.6g)、溴化亚铜(3.0g)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)(0.8g)混合，在室温下搅拌反应6小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.15g；产率93.1％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(60mL)、氟化钾(3.1g)和KCoF4(6.5g)，在加热回流下进行反应8小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.27g，收率为91.3％。
实施例5
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、30％硫酸(70ml)、溴化钾(2.1g)、溴化亚铜(3.5g)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)(1.0g)混合，在室温下搅拌反应8小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.28g；产率98.7％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(60mL)、氟化钾(2.9g)和KCoF4(7.9g)，在加热回流下进行反应8小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.36g，收率为95.0％。
实施例6
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、60％硫酸(60ml)、溴化钾(1.5g)、溴化亚铜(2.0g)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))(0.4g)混合，在室温下搅拌反应8小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯1.9g；产率82.3％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(50mL)、氟化钾(2.5g)和KCoF4(8.0g)，在加热回流下进行反应5小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.38g，收率为95.8％。
实施例7
在100mL烧瓶中依次加入三氟甲苯(1.5g)、60％硫酸(60ml)、溴化钾(2.5g)、溴化亚铜(4.0g)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))(0.8g)混合，在室温下搅拌反应8小时，过滤，在滤液中加入100ml水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴三氟甲苯2.1g；产率90.9％。
在100mL烧瓶中依次加入2-溴三氟甲苯(2.3g)、DMSO(50mL)、氟化钾(2.3g)和KCoF4(6.5g)，在加热回流下进行反应5小时，蒸除部分溶剂后加入100mL水，然后二氯甲烷萃取，柱层析得到2-溴-5-氟三氟甲苯2.23g，收率为89.7％。
Claims (10)
1.一种2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
(1)先将三氟甲苯和硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂混合，其中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比为1.0:(20-50)：(1-5)：(1-5)：(0.01-0.1)；在室温下反应2-10小时，得到2-溴三氟甲苯；
(2)将步骤(1)得到的2-溴三氟甲苯于DMSO溶剂中，加入氟化钾和KCoF4进行反应，得到2-溴-5-氟三氟甲苯；其中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(1.0-5.0)：(3.0-10.0)。
2.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(1)中所使用的硫酸质量浓度为30-90％。
3.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(1)中所使用的催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、氯化钯(PdCl2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(PdCl2(dppf))、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)中的任何一种或任何多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(1)中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比为1.0:(25-40)：(2-5)：(2-5)：(0.01-0.1)。
5.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(1)中三氟甲苯与硫酸、溴化钾、溴化亚铜、催化剂摩尔比为1.0:(25-30)：(3-5)：(3-5)：(0.01-0.1)。
6.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(1)中在室温下反应5-10小时。
7.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(2.0-5.0)：(5.0-8.0)。
8.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(2)中2-溴三氟甲苯与氟化钾、KCoF4摩尔比为1.0:(3.0-5.0)：(6.0-8.0)。
9.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为150-189℃。
10.根据权利要求1所述的2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法，其特征在于步骤(2)中反应时间为5-10小时。
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