CN115448835A - 一种2-氟-3-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，该合成方法的具体步骤如下：将氟化氢吡啶溶液和2‑氨基‑3‑(三氟甲基)苯甲酸混合，将所得混合液于冰盐浴下降温，分批次加入亚硝酸钠，得到重氮盐体系；加热反应得到重氮盐分解完毕的混合体系；向混合体系内加水，搅拌析晶，过滤，烘干，得到目标化合物2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯甲酸。本发明采用改良后的希曼反应，在无水条件下，直接分解重氮盐得到目标化合物，为合成2‑氟‑3‑(三氟甲基)苯甲酸拓展了新方法，此方法成功避免使用昂贵且危险的丁基锂，有效降低生产成本。本发明操作简单，所得产品收率高且稳定，具有很好的规模化前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲 酸的合成方法。
背景技术
2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸(CAS号：115029-22-6)是药物普克鲁胺合成 的重要中间体。根据现有文献报道，目前常用2-氟三氟甲苯、正丁基锂和二氧化 碳反应合成2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，该合成方法有以下缺点：需要使用价 格高昂且操作危险的化学品烷基锂，烷基锂属于空气中自燃的危险化学品，对设 备的要求比较严苛，该反应需要具备超低温和绝对无水的反应条件，生产成本高， 操作不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，以解 决上述背景技术中提出的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸混合，得到混合液， 其中，氟化氢吡啶溶液中HF含量为60～70％；
将所得混合液于冰盐浴下降温，分批次将亚硝酸钠固体加入到降温后的混合 液中，反应3～5h，得到重氮盐体系；
S2、加热步骤S1所得的重氮盐体系，反应6～10h，得到重氮盐分解完毕的 混合体系；向所得混合体系内加水，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到目标化 合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。
优选的，步骤S1中，冰盐浴将所得混合液降温至-10～0℃。
优选的，步骤S2中，重氮盐分解的反应温度为80～90℃。
作为本发明的进一步方案，步骤S1中，所述氟化氢吡啶溶液与2-氨基-3- (三氟甲基)苯甲酸的质量比为5～10：1。
作为本发明的进一步方案，步骤S1中，所述亚硝酸钠与2-氨基-3-(三氟甲 基)苯甲酸的摩尔比为1～1.5：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用改良后的希曼反应，在无水条件下，直接分解重氮盐得到目标化 合物，为合成2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸拓展了新方法，此方法成功避免使用 昂贵且危险的丁基锂，有效降低生产成本。本发明操作简单，所得产品收率高且 稳定，具有很好的规模化前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使 用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实 施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根 据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的反应方程式；
图2为本发明所得产物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、 完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的 实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前 提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例提供了一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其反应方程 式如下：
具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液(100g)和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(20g，0.10mol) 于四口反应瓶内搅拌，得到均匀分散的混合液，其中，氟化氢吡啶溶液中HF含 量为65％；
将所得混合液于冰盐浴下降温至-10～0℃，将亚硝酸钠固体(10.4g，0.15mol) 分批次加入到降温后的混合液中，保持混合液温度为-10～0℃反应3～5h，得到重 氮盐体系；
S2、将步骤S1所得的重氮盐体系加热至80～90℃，反应6～10h，得到重氮 盐分解完毕的混合体系；混合体系冷却至室温后，向所得混合体系内加水 (300mL)，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到15.0g黄色固体样品，收率为 75％，如图2谱图所示，所得样品为目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，经 检测，其纯度为96.6％。
本实施例所得样品的图谱数据如下：1HNMR(400MHz,溶剂CDCl3)：δ10.86 (br,1H),8.29-8.25(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.42-7.38(t,1H)。
实施例2：
本实施例提供了一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，本实施例与 实施例1的反应方程式均如附图1所示，其不同之处在于，具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液(400g)和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(40g，0.10mol) 于四口反应瓶内搅拌，得到均匀分散的混合液，其中，氟化氢吡啶溶液中HF含 量为65％；
将所得混合液于冰盐浴下降温至-10～0℃，将亚硝酸钠固体(20.8g，0.30mol) 分批次加入到降温后的混合液中，保持混合液温度为-10～0℃反应3～5h，得到重 氮盐体系；
S2、将步骤S1所得的重氮盐体系加热至80～90℃，反应6～10h，得到重氮 盐分解完毕的混合体系；混合体系冷却至室温后，向所得混合体系内加水 (600mL)，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到32.0g黄色固体样品，收率为 75％，经检测，所得样品为目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，其纯度为 97.5％。
本实施例所得样品的图谱数据如下：1HNMR(400MHz,溶剂CDCl3)：δ10.86 (br,1H),8.29-8.25(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.42-7.38(t,1H)，与实施例1一致。
实施例3：
本实施例提供了一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，本实施例与 实施例1的反应方程式均如附图1所示，其不同之处在于，具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液(200g)和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(40g，0.10mol) 于四口反应瓶内搅拌，得到均匀分散的混合液，其中，氟化氢吡啶溶液中HF含 量为65％；
将所得混合液于冰盐浴下降温至-10～0℃，将亚硝酸钠固体(13.8g，0.20mol) 分批次加入到降温后的混合液中，保持混合液温度为-10～0℃反应3～5h，得到重 氮盐体系；
S2、将步骤S1所得的重氮盐体系加热至80～90℃，反应6～10h，得到重氮 盐分解完毕的混合体系；混合体系冷却至室温后，向所得混合体系内加水 (600mL)，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到33.5g黄色固体样品，收率为 82％，经检测，所得样品为目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，其纯度为 96.1％。
本实施例所得样品的图谱数据如下：1HNMR(400MHz,溶剂CDCl3)：δ10.86 (br,1H),8.29-8.25(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.42-7.38(t,1H)，与实施例1一致。
实施例4：
本实施例提供了一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，本实施例与 实施例1的反应方程式均如附图1所示，其不同之处在于，具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液(2000g)和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸(500g， 2.44mol)于四口反应瓶内搅拌，得到均匀分散的混合液，其中，氟化氢吡啶溶 液中HF含量为65％；
将所得混合液于冰盐浴下降温至-10～0℃，将亚硝酸钠固体(169g，2.45mol) 分批次加入到降温后的混合液中，保持混合液温度为-10～0℃反应3～5h，得到重 氮盐体系；
S2、将步骤S1所得的重氮盐体系加热至80～90℃，反应6～10h，得到重氮 盐分解完毕的混合体系；混合体系冷却至室温后，向所得混合体系内加水 (6000mL)，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到405g黄色固体样品，收率为 80％，经检测，所得样品为目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，其纯度为96.3％。
本实施例所得样品的图谱数据如下：1HNMR(400MHz,溶剂CDCl3)：δ10.86 (br,1H),8.29-8.25(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.42-7.38(t,1H)，与实施例1一致。
本申请在无水条件下，直接分解重氮盐得到目标化合物，为合成2-氟-3-(三 氟甲基)苯甲酸拓展了新方法，此方法能够避免使用昂贵且危险的丁基锂，有效 降低生产成本。
以常规的希曼反应为对比例，对比例1-3均是以氟硼酸和2-氨基-3-(三氟甲 基)苯甲酸为原料，其反应方程式如下：
其具体步骤为：
S1：将2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸与48％四氟硼酸水溶液搅拌混合，冰 水浴降温至0～10℃，分批次加入亚硝酸钠，保持0～10℃反应3-5h，过滤，得到 滤饼；
S2：将滤饼加入到甲苯中，加热至温度100～140℃，反应10～20h，得到重 氮盐分解完毕的混合体系，冷却混合体系至室温，再加入5％氢氧化钠水溶液， 分液，得到水相，用浓盐酸调节pH为2～3，过滤，烘干，得到目标化合物2-氟 -3-(三氟甲基)苯甲酸。
对比例1-3中各原料的用量、及所得目标化合物的收率、纯度如下表所示。
由上表可知，较对比例1-3常规的希曼反应，本申请采用改良后的希曼反应 合成2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸，所得产品收率高且稳定，具有很好的规模化 前景。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有 详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本 说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例， 是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很 好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (5)
1.一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，其反应方程式如下：
具体包括以下步骤：
S1、将氟化氢吡啶溶液和2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸混合，得到混合液，其中，氟化氢吡啶溶液中HF含量为60～70％；
将所得混合液于冰盐浴下降温，分批次将亚硝酸钠固体加入到降温后的混合液中，反应3～5h，得到重氮盐体系；
S2、加热步骤S1所得的重氮盐体系，反应6～10h，得到重氮盐分解完毕的混合体系；向所得混合体系内加水，搅拌析晶1～2h，过滤，烘干，得到目标化合物2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，冰盐浴将所得混合液降温至-10～0℃。
3.根据权利要求1所述的一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，重氮盐分解的反应温度为80～90℃。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述氟化氢吡啶溶液与2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸的质量比为5～10：1。
5.根据权利要求4所述的一种2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述亚硝酸钠与2-氨基-3-(三氟甲基)苯甲酸的摩尔比为1～1.5：1。
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