JP2003503473A - アミンのそのカルバモイルフルオライドからの交換および遊離の改善 - Google Patents
アミンのそのカルバモイルフルオライドからの交換および遊離の改善Info
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Abstract
Description
、過フッ素化炭素においてフッ素原子の代わりに塩素原子を含むそのカルバモイ
ルフルオライドまたは対応するイソシアネートから合成する方法である。
特にフッ化水素酸をベースとした反応媒質中かつしばしば同じ反応器中における
交換および加水分解の方法を対象とする。
よび製薬の分野においてますます重要になってきた。これは、これらの過フッ素
化生成物は、一般にペルフルオロメチルまたはペルフルオロエチル基を含むが、
それらを含む分子を特に活性にする生理学的性質を有する故である。
されてきた。一般に、フッ化剤は液状フッ化水素酸であり、そして出発物質はイ
ソシアネートである。
214および本出願人会社の法的前任者の特許、すなわち、Rhone-Poulenc Spec
ialites Chimiquesの出願に係る欧州特許第152,310号が挙げられ得る。
一層最近には、Hoechst AGの欧州特許第639,556号が発行された。
た。
によるアミン官能基の保護である。次いで、最終段階において過フッ素化形態に
なければならない炭素が、一般にラジカル様式にて、塩素化される。最後に、か
くして得られた塩素化化合物が、無水の液状フッ化水素酸媒質中で塩素/フッ素
交換の段階に付される。
素酸(無論、無水)の存在下で加熱してフルオロホスゲンを生じさせることによ
るアミンの遊離、またはその代わりに比較的少量の水を有するフッ化水素酸媒質
中での加水分解。
オロホスゲン(その毒性は、第一次世界大戦中毒ガスとして用いられた本来のホ
スゲンの毒性よりはるかに大きいと考えられる)の発生を伴うという疑いのない
不利を示す。
あり、何故ならそれは大過剰にて用いられねばならないからである。
る技法は、優れているとはとても言えない収率しかもたらさない。
にとって重大な負担となる。
フッ化水素酸の使用、並びに引き続く脱水もまた、操作原価に関して極めて不利
にする。
いた場合でさえ、カルバモイルフルオライドの反応性は非常に高くそして転化収
率すなわち転化選択度に有害である多種の副生成物をもたらした、ということが
示された。
アニリンを対応するイソシアネートまたはカルバモイルフルオライドから得る方
法であって、高収率を得ることを可能にするすなわち少なくとも75%に好まし
くは80%に一層好ましくは90%に等しい転化収率(CY)を示す該方法を提
供することである。
に等しい転化度(DC)を有することを可能にする上記のタイプの方法を提供す
ることである。
に等しい反応収率(RY=DC×CY)を有することを可能にする上記のタイプ
の方法を提供することである。
可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
発生を制限することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
ライドまたはイソシアネートを液相においてフッ化水素酸とおよび水と接触させ
る方法において、カルバモイルフルオライド対フッ化水素酸(HF/基質)の比
率を反応持続時間の間少なくともおおよそ4に有利には4.0に好ましくは5に
一層好ましくは6に等しい値に維持すること、およびこの比率は有利には多くと
もおおよそ11に好ましくは10に一層好ましくは8に等しいことを特徴とする
上記方法により達成される。
られた値に相当すること並びに特に、小数点の不存在において数値の右側数字(
1個または複数個)がゼロであるとき、これらのゼロは位取りのゼロであって有
効数字ではない(無論、別段特記されていない限り)ことを強調するために用い
られる。
この低い上限値は、あとで分かるようにされるように、水の添加に影響を及ぼす
。
イルフルオライドが関与する副反応に関してフッ化水素酸が保護的役割を果たす
ということが示された故である。これらの値未満では、多量の副反応、特に、ビ
ウレットの形成、重質生成物がアシルハライドと芳香核との縮合により形成され
る反応、等が観察される。
合または該比率が反応中この値未満に下がる場合、この比率を反応中4より高く
維持するためにフッ化水素酸を再び添加することが得策である、ということが指
摘されるべきである。
フッ化水素酸中に導入されかつフッ素と交換する塩素原子が3個存在する場合、
この値が反応全体を通じて守られるのに十分な液状フッ化水素酸を添加すること
が必要である。この添加は、交換の開始時において、交換中と丁度同じくらい容
易に行われ得る。第1の選択肢がより単純である。
ち、交換についてのおよび基質のイソシアネート官能基への付加についての反応
に備えるために4並びにカルバモイルフルオライド対フッ化水素酸の良好な比率
に備えるために4)を守るべきである。
)の比率についておおよそ20より小さいかまたは等しい値によりもたらされる
制約にかんがみて、水の添加は本方法の特定の段階においてのみ行われることが
好ましいということが示された。
無論、本質的に無水である。しかしながら、わずかに水和されたフッ化水素酸の
形態での水の添加を想定することは可能である。加水分解の目的のために本明細
書の残部において対象とされる水の量は、フッ化水素酸中の不純物として存在し
得る水の量を含む。一般に、最初に加水分解段階の前に、多くとも0.1SA(
化学量論量)(イソシアネートまたはカルバモイルフルオライド官能基に関して
)有利には多くとも0.05SA好ましくは多くとも0.02SAの総量の水を
含むフッ化水素酸が用いられる。
るまで水を導入するのを待つことが好ましい。水の導入の開始時機は、最終収率
に関して無意味でない役割を果たす(収率についておおよそ20ポイントの差が
観察される例3および4参照)。
り(特に、純粋な液状フッ化水素酸が用いられる場合)、またフッ素と交換され
る残存塩素が多くとも1個しか存在しない時、カルバモイルフルオライドを加水
分解するためにおよびフルオロホスゲンの発生を防止するために用いられる水の
添加を想定し始めることが可能である。実際、水の不存在下では、フルオロホス
ゲンの発生は、反応混合物が30℃より大特に50℃より大の温度に長時間曝さ
れるにつれて比例的に増大する。フルオロホスゲンは高度に攻撃性のガスであり
、また気体状の酸特に塩化水素酸中の非常に厄介な不純物である、ということが
覚えておかれるべきである。
まで待つことが得策である。 ・温度に関して、50℃より大の温度において反応混合物により水の不存在下で
費やされる時間を最小にするように水の導入が行われることが好ましい。
0.2個さえしか残存しないようになるまで待つことが更に好ましい。
ある。表現「完全または実質的に完全」は、交換される残留ハロゲンとして、1
分子の基質当たり多くとも0.02個の塩素しか存在しないことを意味すると解
される。これは、媒質中または反応器のヘッドスペース中においてかつその後の
4分の1時間中において、フッ素との交換によるハロゲン化水素酸の放出が慣用
の測定手段によりもはや検出可能でないことに相当する。慣用の測定手段の例と
して、圧力の変動(たとえば、自然発生圧の場合)もしくは容量の変動(一定圧
の場合)、または一層一般的には積PVの変動もしくはその代わりに最後に、完
全には交換していなかった残留基質の定量的決定(たとえば、GC(ガスクロマ
トグラフィー)による)が挙げられ得る。
より重いハロゲンによりハロゲン化された(一般に、塩素化された)基質が、多
くとも50℃に等しい有利には多くとも40℃に等しい温度にて好ましくは多く
とも20℃に等しい温度にて一層好ましくは液状フッ化水素酸の沸点未満の温度
にて、交換される塩素原子を1分子当たり多くとも1個しか残さない交換を得る
のに十分な時間、交換に付される。
は少なくとも−5℃に等しい温度にて行われることが望ましい。
利には0℃と40℃の間([0,40])の閉温度範囲(すなわち、両限度を含
む)内の温度にて行われ、しかして反応は好ましくは20℃ないし40℃から選
ばれた温度にて完了される。
0.2個有利には多くとも0.1個好ましくは多くとも0.02個しか残存しな
いことが望ましい)部分交換が達成されると、随意に反応混合物を30℃と50
℃の間の温度にもたらした後、水の添加が有利には徐々に始められ、加水分解に
より放出された熱が、随意に追加的に外部加熱と共に、この時点にて温度を増大
することを可能にし、そしておおよそ70℃とおおよそ100℃の間一般に80
℃と90℃の間の温度が達成される。
において添加することが推奨される。かくして、水の添加は、高くとも50℃に
等しい有利には多くとも30℃好ましくは25℃に等しい温度にて始められる。
スの発生が止むまで維持され得るが、しかし少なくとも70℃に有利には少なく
とも80℃に好ましくは少なくとも90℃に等しくかつ高くともおおよそ150
℃に有利には高くとも130℃に好ましくは高くとも120℃に等しい温度を有
することが推奨される。この最終段階の持続時間は、この段階における温度に依
存する。通常のとおり、温度が高ければ高いほど、生成物の生成を完了させるこ
とを可能にする持続時間は一層短くなる。指標として、100℃において、5〜
8時間の持続時間が、優秀な収率を得ることを可能にする。
成において二酸化炭素ガスの割合が1/4時間にわたって1%(絶対条件で)より
多く上昇しない時、二酸化炭素ガスの発生は止んだと考えられる。操作が70℃
にて行われる場合、時間を2倍にすることが得策である。
)を用いることが可能であるけれども、一般に多くともおおよそ2当量が用いら
れる。フッ化水素酸が可能的に再処理されおよび/または再循環されてそれを無
水にて得る操作を水の存在が妨害し得ることにかんがみて、用いられる水の量は
制限され、そして有利には化学量論量の1倍と1.5倍の間好ましくは化学量論
量の1.05倍と1.4倍の間に制限され、しかして最適値は1.1と1.2の
間にある。
それをフッ化水素酸に添加することが得策である。これは、HF/基質比率の下
限を一層うまく守ることを可能にする。
よるカルバモイルフルオライドの形成のための反応がフッ化水素酸へのイソシア
ネートの添加により行われることが非常に重要である。
アネートの高い比率を維持するという制限と完全に一致する、ということを当業
者は気づくであろう。これは、混合が逆方向で行われる場合この制限が守られな
い中間濃度が伴われる故である。
得る。これは、フッ化水素酸が反応温度において圧力に応じて部分的にまたは完
全に気相に変わり得るのに十分に低い沸点を有する故である。従って、操作が該
沸点より高い温度にて行われる段階(時間的意味で)において、大気圧より高い
圧力を維持することが必要である。
に電子が減少される芳香族溶媒(カルバモイルフルオライドと溶媒の芳香核の間
の反応を避けるために)が用いられ得る。様々なモノ、ジまたはトリクロロベン
ゼンのようなハロ芳香族化合物は、このタイプの希釈に良好に適合する。
めには不十分である。この使用は、後続段階の観点から有意的利点を有するにす
ぎない。
らは、好ましいものではない。
時間的意味で)を含む。すなわち、 ・比較的低温における交換段階(上記参照)、 ・一般に水の添加の状況にある温度上昇段階(上記参照)、 ・比較的高温における最終段階(上記参照)。
ッ化水素酸に、有利には操作が大気圧にて行われる場合高くともおおよそ10℃
(おおよそは、この値が数学的に丸められていることを指摘するためにここにお
いて置かれている)に等しい温度にて、添加する; b)随意に、添加が完了されると、反応混合物は徐々に周囲温度(おおよそ20
℃)とおおよそ40℃の間の温度にもたらされる; c)反応混合物が、前段階(aまたはb)の温度範囲に、フッ素と交換される塩
素原子が多くとも1個有利には多くとも0.1個しか存在しないようになるのに
十分な時間維持される; d)水が徐々に添加されながら、反応混合物は引き続いて40℃より大の温度に
もたらされる。この水は温度の増大をもたらすことになり、しかしてこれは加熱
操作と共に、反応混合物を[70,150]℃の範囲一層しばしば[70,10
0]℃(有効数字2桁)の範囲内の温度にもたらす。反応混合物はこの温度に、
反応が終了される(二酸化炭素ガスの発生の不存在により決定される)時まで維
持される ことに存する。
い。すなわち、 ・第1反応器において、第1段階すなわち混合および交換が実施され;基質およ
び試薬はその中に有利には連続的に導入され、この反応器中における滞留時間は
、有利には、交換されるハロゲン原子が多くとも0.2個好ましくは多くとも0
.1個しか残存しないようになるように調整され、反応器を変える前に、守られ
ねばならない温度範囲は導入および交換について定められたとおりの範囲である
。 ・第2反応器において、それらの2基しかない場合、水が導入され、そして反応
は少なくとも50℃に有利には少なくとも70℃に好ましくは少なくとも90℃
に実際に少なくとも100℃さえかつ一般に高くとも170℃に有利には高くと
も150℃に好ましくは高くとも130℃の温度にて完了にもたらされる。
有利であり得、しかして温度状況が第1反応器の温度と「第2」反応器の温度の
間有利には40℃と130℃の間にあるこの第3反応器において、加水分解の開
始および従って水の導入が行われ、そしてこの加水分解は「第2」反応器におい
て完了にもたらされる。第1と第2の間の中間反応器のこの追加は、特に、最終
温度の高い範囲(有利には90から150℃好ましくは100(有効数字2桁)
から130℃)にて操作することを可能にする。
得、しかして栓流型反応器は理論的には無数の個々の反応器のように挙動し、シ
リンダー中のピストンのように容量δVがほぼ一定の横断面でもって反応器中に
おいて移動しそしてその移動中、回分条件下で操作される反応器の反応媒質が付
される条件、添加および転化に付される。
が、しかし他の横断面(たとえば、楕円形または多角形)を想定することは可能
である。かくして、たとえば入口において、反応媒質はフッ化水素酸、随意的溶
媒および基質から組成され;それが十分な変化(上記参照)に必要な時間に相当
する移動に付された時、それは次いでその移動中温度上昇段階に入り、しかして
この段階中水が添加され;次いで媒質の移動の残部は最終段階に相当する。最も
普通の作動圧における気相の存在を考慮に入れるために、反応器の上部が気体で
あることおよびかくして反応器は完全には液体で満たされないこと(反応器の液
体部分のみがほぼ栓流型反応器として分類され得るということを意味する)を前
もって考慮することが好ましい。
、イソシアネート官能基のまたはカルバモイルハライド官能基の窒素を担持する
アリール核と、過フッ素化炭素に転化する目的のためにsp3特質を有する過ハ
ロゲン化(一般に過塩素化)炭素原子との両方を示すイソシアネートおよびイソ
シアネート誘導体(カルバモイルハライド)を対象とする。
位置されねばならない(反応機構はカルボカチオンの形成を必ずしも伴わない;
本出願人会社はこの交換機構について理解が乏しい)。この二重項はまた不飽和
であり得、そして特に、ここにおいて対象とされる炭素は、芳香核に関してベン
ジル位置にあるsp3特質を有する炭素、とりわけ本定義のアリール核に直接的
に結合されたsp3炭素である。
おいて塩素/フッ素交換を活性化することの可能な二重結合に関してアルファ位
置に位置され得る。このタイプの共役は、本出願人会社の欧州特許出願EP72
9,930に説明されている。それらに関する限り、不飽和のまたは一層一般に
二重結合の存在により活性化され得る誘導体は、WO97/43231に開示さ
れている。
の窒素を担持する芳香核がニトロ官能基を担持しないことが高度に望ましい。こ
れは、ニトロ官能基が反応を妨害しそして多種の副生成物をもたらすことになる
故である。
れるべき脂肪族炭素は、一般に、トリハロメチルであり、しかしてトリフルオロ
メチルをもたらすことになる。
5に等しい。
れに由来する官能基の一部である窒素官能基を考慮に入れないで該核の置換基の
ハメット定数σpの和が0より大、有利には0.15より大かまたは等しく一層
好ましくは0.25より大かまたは等しいことが好ましい。
iley and Sonsにより出版されたJerry MarchのAdvanced Organic Chemistry第3
版が参照され得る。
む。
くは、式 (R)m−Ar(−Z−(CX2)p−EWG)−NH−CO−F を有し得る。
とも5に好ましくは多くとも2に等しい整数である)の基を表し、 □ pは、多くとも2に等しい整数を表し、 □ EWGは、炭化水素質基、電子吸引基(そのあり得る官能基は、反応条件下
で不活性である)有利にはフッ素、または式CnF2n+1(多くとも8に有利
には多くとも5に等しい整数)の過フッ素化残基を表し、 □ −(CX2)p−EWGの総炭素数は、有利には1と15の間好ましくは1
と10の間にあり、 □ mは、0、または1〜4の閉区間(すなわち、両限度を含む)内で選ばれた
整数であり、 □ Rは、操作条件下で不活性でありそして有利にはハロゲン(有利には、軽ハ
ロゲン(すなわち、塩素およびフッ素))および炭化水素質基(好ましくは、ア
ルキル、アリール、アルキルカルコゲニル(アルキルオキシルのような)または
アリールカルコゲニル(アリールオキシルのような)基)から選ばれる置換基で
あり、 □ Zは、単結合またはカルコゲン原子有利には軽カルコゲン原子(硫黄および
酸素)を表す。
。
または異なるハロゲンを表し、但し少なくとも二つのハロゲンはフッ素以外であ
ることを条件とし、 □ R1およびR2は、ハロゲン、アルキル、アリールまたはニトリルからの置
換基である。
般に、この技術分野においてRfで示される)であり得る。
し得る。
軽カルコゲン(硫黄および特に酸素)を表す。
るよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート(1mol)を導入
し、そしてフッ素化を20℃の温度にて1時間30分続ける。
.1個未満残存することが観察される。
。
る。
を、10℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェ
ニルイソシアネート(0.54mol,127.7g)を導入し、そしてフッ素
化を10℃の温度にて2時間続ける。
完全交換後、それは2.4にすぎない。
の温度の上昇中導入する。加水分解反応を、100℃にて1時間30分続ける。
次いで、この反応媒質を10℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化
カリウム水溶液で中和し、そしてpTFMAをジクロロメタンで抽出する。この
ジクロロメタン溶液は52gのpTFMAを含み、すなわち60%の収率である
。例3 − 水が導入される時機の役割 水(0.614mol)およびHF(5.05mol)を、0℃の温度にて反
応器中に導入する。この混合物を、10℃に加熱する。次いで、転化するよう所
望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート(0.414mol,97.
9g)を、温度を10℃に維持しながらおおよそ15分かけて導入する。フッ素
化を、10℃の温度にて1時間続ける。
続ける。次いで、この反応媒質を10℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそし
て水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてpTFMAをジクロロメタンで抽出す
る。このジクロロメタン溶液をHPLCにより分析する。それは49gのpTF
MAを含み、すなわち73.5%の収率である。例4 HF(6.62mol)を、−0℃の温度にて反応器中に導入する。このHF
を、10℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェ
ニルイソシアネート(0.544mol,128.6g)をおおよそ15分かけ
て導入し、そしてフッ素化を10℃の温度にて1時間続ける。
が完全であること(すなわち、残留Clが当量で表して2%未満であること)が
確認される。0.88molの水を、70℃と90℃の間の温度の上昇中導入す
る。加水分解反応を、100℃にて1時間続ける。次いで、この反応媒質を10
℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そ
してpTFMAをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液を、ジク
ロロメタンを蒸発させることにより濃縮する。92.3gの油が得られ、しかし
て該油は93.7%のpTFMAを含み、すなわち98.6%より大きい収率で
ある。
Claims (10)
- 【請求項1】 分子中に少なくとも1個の過ハロゲン化脂肪族炭素を含みか
つ該炭素がフッ素と交換されるハロゲン原子を少なくとも1個有利には少なくと
も2個担持するアリールカルバモイルフルオライドの処理方法であって、後者を
フッ化水素酸および水と液相において接触させることによる該方法において、該
方法が該カルバモイルフルオライドをフッ化水素酸と接触させる段階を含み、し
かもフッ化水素酸対カルバモイルフルオライドの比率を反応中少なくとも4に好
ましくは少なくとも5に等しい値に維持すること、および該比率が多くとも11
に等しいことを特徴とする上記方法。 - 【請求項2】 該カルバモイルフルオライドを、高くとも10℃に等しい温
度において液状フッ化水素酸へのイソシアネートの添加によりその場で形成させ
る、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 フッ素と交換されるハロゲン原子が基質分子当たり多くとも
1個有利には多くとも0.1個しか残存しないようになる時まで、温度を高くと
も40℃に等しい値に維持する、ことを特徴とする請求項1又は2に記載の方法
。 - 【請求項4】 反応混合物への水の添加を、フッ素と交換されるハロゲンが
1個しか残存しないようになった後にのみ行い、しかも該添加を10℃と90℃
の間の温度にて行う、ことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - 【請求項5】 水の添加を、高くとも50℃に等しい有利には高くとも30
℃に等しい温度にて始める、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 水の添加が完了すると、反応混合物を、二酸化炭素ガスの発
生が止むまで、少なくとも80℃に等しくかつ高くとも130℃に等しい温度に
維持する、ことを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 【請求項7】 反応混合物中に導入される水の量が、カルバモイルフルオラ
イド官能基の加水分解について必要とされる化学量論量の1倍と1.5倍の間の
値に等しい、ことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 【請求項8】 方法を連続的に行い、かつ水を導入する時反応媒質の温度が
少なくとも70℃に有利には少なくとも90℃に好ましくは少なくとも100℃
に等しいことを特徴とする請求項1〜3,6及び7のいずれかに記載の方法。 - 【請求項9】 方法を連続的に行い、かつ少なくとも2基の反応器を用い、
・第1反応器において、第1段階すなわち混合および交換を実施し;基質および
試薬をその中に有利には連続的に導入し、この反応器中における滞留時間を、有
利には、交換されるハロゲン原子が多くとも0.2個好ましくは多くとも0.1
個しか残存しないようになるように調整し;反応器を変える前に、守らねばなら
ない温度範囲は導入および交換について定められたとおりの範囲であり、 ・第2反応器において、それらの2基しかない場合、水を導入し、そして反応を
少なくとも50℃に有利には少なくとも70℃に好ましくは少なくとも90℃に
実際には100℃さえにかつ一般に高くとも170℃に有利には高くとも150
℃に好ましくは高くとも130℃に等しい温度にて完了にもたらす、 ことを特徴とする請求項1〜3,6,7又は8に記載の方法。 - 【請求項10】 反応を、栓流型反応器において行う、ことを特徴とする請
求項1〜7のいずれかに記載の方法。
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