DE60030435T2

DE60030435T2 - Verfahren zum austausch und zur freisetzung von aminen aus ihrem carbamoylfluorid

Info

Publication number: DE60030435T2
Application number: DE60030435T
Authority: DE
Inventors: Gilbert Guidot; Christophe Princeton ROCHIN; Laurent Saint-Jalmes
Original assignee: Rhodia Chimie SAS
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1999-07-05
Filing date: 2000-07-04
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2020-07-05
Also published as: ATE338020T1; EP1189872B1; ES2265955T3; EP1189872A1; RU2247107C2; CA2377743A1; AU6292400A; HUP0202082A3; FR2796067B1; HUP0202082A2; WO2001002337A1; DE60030435D1; FR2796067A1; JP4875268B2; JP2003503473A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen, welche gleichzeitig einen perfluorierten Kohlenstoff und eine Anilinfunktion aufweisen, wobei vom Carbamoylfluorid oder dem entsprechenden Isocyanat ausgegangen wird, und welche auf dem perfluorierten Kohlenstoff Chloratome anstelle von Fluoratomen aufweisen.
Der perfluorierte Kohlenstoff ist in diesem Fall ein Kohlenstoff aliphatischer Natur, d.h. er weist eine sp³-Hybridisierung auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren des Austauschs und der Hydrolyse in ein und demselben Reaktionsmilieu (d.h. ohne Zwischenisolierung) insbesondere mittels Fluorwasserstoff (Fluorwasserstoffsäure), welches oftmals in ein und demselben Reaktor durchgeführt wird.
Während der letzten Jahre und genauer gesagt während des letzten Jahrzehnts haben die Verbindungen, welche ein perfluoriertes aliphatisches Atom aufweisen im Bereich der Agrochemie und der Pharmazie zunehmend an Bedeutung gewonnen. Diese perfluorierten Produkte, welche meistens einen Perfluormethyl- oder Perfluorethylrest aufweisen, weisen nämlich physiologische Eigenschaften auf, welche zu einer besonderen Aktivität der sie tragenden Moleküle führt.
Deshalb resultieren zahlreiche Vorschläge in bezug auf Verfahren, welche zu derartigen Produkten führen. Oftmals ist das Fluorierungsmittel flüssiger Fluorwasserstoff (Fluorwasserstoffsäure), und das Ausgangssubstrat ist ein Isocyanat.
So kann man das Patent Nr. EP 129 214 A der Occidental Chemical Corporation und das Patent der Rechtsvorgängerin der Anmelderin, nämlich das im Namen von Rhône-Poulenc Spécialités Chemiques unter der Nr. 152 310 hinterlegte europäische Patent, nennen. In jüngerer Zeit wurde ein europäisches Patent im Namen der Hoechst AG unter der Nr. 639 556 veröffentlicht.
Diese Dokumente führen unterschiedliche Behandlungsvarianten in bezug auf Fluorwasserstoff aus.
Gemäß dieser Technik beginnt man mit dem Schutz der Aminfunktion mittels einer Isocyanatfunktion, beispielsweise durch Phosgenierung. Anschließend chloriert man im allgemeinen auf radikalische Weise das Kohlenstoffatom, welches bei dem endgültigen Schritt in einer perfluorierten Form vorliegen soll. Schließlich wird die so erhaltene chlorierte Verbindung einem Chlor/Fluor-Austausschritt in einem Milieu mit flüssigem wasserfreiem Fluorwasserstoff unterworfen.
Zwei Varianten sind heutzutage erforscht: Die Freisetzung des Amins mittels Erwärmen in Gegenwart eines großen Überschusses an Fluorwasserstoff (selbstverständlich wasserfrei), um Fluorphosgen zu erhalten, oder gleichermaßen eine Hydrolyse in einem Fluorwasserstoffmilieu mittels einer relativ weniger wichtigen Menge an Wasser.
Die Technik, welche den Abbau bzw. Zerfall von Carbamoylfluoriden zu Fluorphosgen verwendet, weist den bestimmten Nachteil auf, daß sie zur Freisetzung von Fluorphosgen beiträgt, dessen Giftigkeit dafür berühmt ist, größer als die des reinen Phosgens zu sein, welches während des Ersten Weltkrieges als Kampfgas verwendet wurde.
Ein weiterer Nachteil dieser Technik beruht auf den gesteigerten Verbrauch von Fluorwasserstoff, welcher ein relativ kostenintensives Reagenz ist, da es in einem großen Überschuß verwendet werden muß.
Die anderen Techniken, nämlich die Techniken unter Einsatz einer in situ-Hydrolyse von Carbamoylfluorid, führen zu Ausbeuten, welche weit davon entfernt sind, ausgezeichnet zu sein.
Diese geringen Ausbeuten belasten die Herstellungskosten des Endproduktes stark und somit die Rentabilität des gesamten Verfahrens.
Außerdem ist die Verwendung sehr großer Überschüsse an Fluorwasserstoff was einen Umlauf und eine Rezyklierung zur Senkung der Kosten sowie eine nachfolgende Dehydratation impliziert, in bezug auf die Herstellungskosten hinsichtlich des Verfahrens äußerst nachteilig.
Zudem wurde während der Studien, die zu der vorliegenden Erfindung geführt haben, gezeigt, daß selbst wenn der aromatische Kern des Moleküls an Elektronen verarmt, die Reaktivität der Carbamoylfluoride sehr bedeutsam ist und zu einer Vielzahl an Unterprodukten führt, welche der Umwandlungsausbeute schaden, d.h. der Umwandlungs- bzw. Transformationsselektivität.
Vor diesem Hintergrund liegt eine der Aufgaben der vorliegenden Erfindung darin, ein Verfahren zur Herstellung eines Anilins, welches zusätzlich ein perfluoriertes Kohlenstoffatom trägt, ausgehend von dem Isocyanat oder dem entsprechenden Carbamoylfluorid, bereitzustellen, welches den Erhalt hoher Ausbeuten ermöglicht, d.h. welches eine Umwandlungsausbeute (RT) von mindestens 75%, vorzugsweise mindestens 80%, besonders bevorzugt mindestens 90%, aufweist.
Eine vorzugsweise weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens vom vorgenannten Typ, welches den Erhalt einer Umwandlungsgrad (TT) von mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90%, ermöglicht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens vom vorgenannten Typ, welches den Erhalt einer Reaktionsausbeute (RR = TT × RT) von mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 90%, ermöglicht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens vom vorgenannten Typ, welches den Erhalt einer guten Ausbeute bei einer minimalen Menge an Fluorwasserstoff ermöglicht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens vom vorgenannten Typ, welches die Freisetzung von Fluorphosgen verhindert oder zumindest einschränkt bzw. begrenzt.
Diese und die anderen, nachfolgend auftretenden Aufgaben werden durch ein Verfahren zur Synthese von Verbindungen, welche gleichzeitig einen perfluorierten Kohlenstoff und eine Anilinfunktion aufweisen, gelöst, bei dem man ein arylisches Carbamoylfluorid, welches in Nachbarposition zu einer Doppelbindung, welche bekanntermaßen Carbokationen stabilisiert, aufweist und welches mindestens eins, vorzugsweise mindestens zwei, gegen Fluor auszutauschende Halogenatome trägt, mittels Inkontaktbringen des arylischen Carbamoylfluorids mit Fluorwasserstoff und Wasser in flüssiger Phase behandelt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren den Verfahrensschritt des Inkontaktbringens des Carbamoylfluorids mit dem Fluorwasserstoff umfaßt, wobei das Fluorwasserstoff/Carbamoylfluorid-Verhältnis während der Reaktion bei einem Wert von mindestens 4, vorzugsweise mindestens 5, konstantgehalten wird und dieses Verhältnis höchstens 11 beträgt, und daß die Zugabe des Wassers zu der Reaktionsmischung erst erfolgt, nachdem nur noch höchstens ein einziges gegen Fluor auszutauschendes Halogen pro Ausgangsmolekül vorhanden ist.
Somit wird erfindungsgemäß das Fluorwasserstoff/Carbamoylfluorid(HF/Substrat)-Verhältnis auf einen Wert von mindestens etwa 4, vorzugsweise mindestens 4,0, bevorzugt mindestens 5, besonders bevorzugt mindestens 6, konstantgehalten. Das Verhältnis beträgt vorzugsweise höchstens etwa 11, vorzugsweise 10, besonders bevorzugt höchstens 8.
In der vorliegenden Beschreibung wird der Ausdruck "etwa" verwendet, um auszudrücken, daß die ihm folgenden Werte mathematischen Rundungen entsprechen und insbesondere daß bei Abwesenheit eines Kommas, wenn die äußerst rechte(n) Ziffer(n) einer Zahl Nullen sind, diese Nullen Positionsnullen und keine signifikanten Ziffern sind, selbstverständlich sofern es nicht angegeben ist.
Was den Austausch anbelangt, so wird der obere Wert nur durch die wirtschaftliche Bedeutung begrenzt. Der niedrigere Wert der oberen Grenze hat jedoch einen Einfluß auf die Zugabe des Wassers, wie es nachfolgend ausgeführt wird.
Tatsächlich haben die zur vorliegenden Erfindung führenden Studien gezeigt, daß dem Fluorwasserstoff ab einem Verhältnis von 4 eine Schutzfunktion gegenüber Sekundärreaktionen zukommt, welche das Carbamoylfluorid verwenden. Wenn man sich unterhalb dieser Werte positioniert, beobachtet man eine bedeutsame Menge an Sekundärreaktionen, insbesondere eine Biuretbildung, eine Bildungsreaktion von schweren Verbindungen durch Kondensation von Alkylhalogeniden auf dem aromatischen Kern, etc.
Es ist angemessen, darauf aufmerksam zu machen, daß das Festhalten in bezug auf ein Verhältnis von 4 strikt ist und daß es angebracht ist, wenn man sich unterhalb hiervon positioniert oder, wenn während der Reaktion das Verhältnis unterhalb dieses Wertes sinkt, Wasserstoffsäure hinzuzugeben, um dieses Verhältnis während der Reaktion oberhalb von 4 zu belassen.
Somit sollte beispielsweise, wenn man zu Fluorwasserstoff ein Carbamoylfluorid unter der Form eines Isocyanats hinzugibt und dieses drei mit Fluor auszutauschende Chloratome aufweist, ausreichend Fluorwasserstoff hinzugegeben werden, damit dieser Wert während der gesamten Dauer der Reaktion beobachtet wird. Diese Zugabe kann gleichermaßen nach dem Start als auch direkt während des Austauschs durchgeführt werden. Die erste Option ist die einfachere.
In dem vorgenannten Fall ist es das einfachste, ein Gesamtverhältnis von etwa 8, nämlich 4, um die Austausch- und Additionsreaktionen auf der Isocyanatfunktion des Substrats zu gewährleisten, und 4 einzuhalten bzw. zu beobachten, um ein gutes Verhältnis zwischen Carbamoylfluorid und Fluorwasserstoff zu gewährleisten.
Erfindungsgemäß – und den durch einen Wert von weniger als oder gleich etwa 20 in bezug auf das Carbamoylfluorid/Fluorwasserstoff(HF/Substrat)-Verhältnis hervorgerufenen Vorschriften Rechnung tragend – wurde gezeigt, daß es bevorzugt ist, die Wasserzugabe nur an präzisen Abschnitten bzw. Phasen des Verfahrens durchzuführen.
Wenn man die Menge an Wasser in dem Milieu beherrschen will, ist der verwendete Fluorwasserstoff selbstverständlich im wesentlichen wasserfrei. Man kann jedoch die Zugabe von Wasser in bezug auf eine Form eines leicht- bzw. geringfügig hydratisierten Fluorwasserstoffs in Betracht ziehen. Die in der nachfolgenden Beschreibung in bezug auf die Hydrolyse angegebenen Wassermengen umfassen gegebenenfalls als Verunreinigung in dem Florwasserstoff enthaltene Wassermengen. Im allgemeinen verwendet man anfänglich vor dem Hydrolyseschritt Florwasserstoff, welcher insgesamt höchstens 0,1 QS (bezogen auf die Hydrolyse der Isocyanatfunktion oder des Carbamoylfluorids), vorzugsweise höchstens 0,05, bevorzugt höchstens 0,02 QS, Wasser enthält.
Somit ist es bevorzugt, mit der Zugabe des Wassers abzuwarten, bis höchstens ein mit einem Floratom auszutauschendes Chloratom vorliegt. Der Augenblick des Zugabebeginns des Wassers spielt eine nicht zu vernachlässigende Rolle hinsichtlich der endgültigen Ausbeute (siehe Beispiel 3 und 4, bei denen man einen Unterschied von etwa 20 Punkten in bezug auf die Ausbeute beobachtet).
Tatsächlich kann man die Reaktion in bezug auf Chlorwasserstoff verfolgen, welcher vom Milieu freigesetzt wird, insbesondere wenn man flüssigen reinen Florwasserstoff verwendet, und, wenn nicht mehr als höchstens ein mit Fluor auszutauschendes Chlor verbleibt, beginnen, die Zugabe von Wasser, welches der Hydrolyse des Carbamoylfluorids und der Verhinderung der Freisetzung von Fluorphosgen dient, in Betracht zu ziehen. Tatsächlich wird in Abwesenheit von Wasser um so mehr Fluorphosgen freigesetzt, je länger das Reaktionsmilieu Temperaturen oberhalb von 30°C, insbesondere oberhalb von 50°C, ausgesetzt wird. Es sei daran erinnert, daß Fluorphosgen ein sehr aggressives Gas und eine in den gasförmigen Säuren und insbesondere in Chlorwasserstoff besonders störende Verunreinigung darstellt.
Somit weist die Zugabe von Wasser einen doppelten Effekt auf:

– Hinsichtlich des Fortschreitens der Reaktion ist zu erwarten, daß der Austausch zur Maximierung der Ausbeute so vollständig wie möglich ist,
– hinsichtlich der Temperatur ist es bevorzugt, daß die Zugabe des Wasser derart erfolgt, daß die Verweilzeit unter Abwesenheit von Wasser des Reaktionsmilieus bei Temperaturen oberhalb von 50°C minimiert wird.

Es ist gleichermaßen bevorzugt, mit der Zugabe von Wasser zu warten, bis nur noch höchstens 0,5, insbesondere nur noch höchstens 0,2, auszutauschende Chloratome pro Molekül vorhanden sind.
Der Idealfall liegt vor, wenn man sogar abwartet, bis die Austauschreaktion vollständig oder quasi-vollständig ist. Unter vollständig oder quasi-vollständig versteht man, wenn als verbleibendes auszutauschendes Halogen höchstens nur noch 0,02 Chloratome pro Substratmolekül vorliegen; dieses entspricht dem Fall, wonach in dem Milieu oder dem Reaktorkopf und während einer weiteren Viertelstunde die durch den Austausch mit Fluor bedingte Freisetzung von Halowasserstoff durch gebräuchliche Meßverfahren bzw. -mittel nicht mehr nachweisbar ist. Als Beispiel für gebräuchliche Meßverfahren bzw. -mittel kann man die Variation des Drucks (beispielsweise im Falle von autogenem Druck) oder des Volumens (beispielsweise im Falle von konstantem Druck) oder im allgemeinen die Variation des Produktes PV oder schließlich die Dosierung von nichtvollständig ausgetauschten Restsubstraten beispielsweise mittels GPC (Gasphasenchromatographie) anführen.
Somit wird in der Austauschphase gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das mit im Vergleich zu Fluor schwereren Elementen halogenierte, vorzugsweise chlorierte Substrat einem Austausch bei einer Temperatur von höchstens 50°C, insbesondere höchstens 40°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von höchstens 20°C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts von flüssigem Fluorwasserstoff, unterzogen und dies für eine Dauer, welche zum Erreichen eines Austauschs ausreicht, bei welchem höchstens ein auszutauschendes Chloratom pro Molekül verbleibt.
Es ist wünschenswert, daß diese erste Phase bei einer Temperatur von mindestens –20°C, insbesondere mindestens –10°C, vorzugsweise mindestens –5°C, durchgeführt wird.
Somit wird diese erste Phase insbesondere bei einer in dem geschlossenen Intervall [–10°C, 40°C], insbesondere in dem geschlossenen Temperaturintervall (d.h. einschließlich der Grenzen) zwischen 0 und 40°C ([0, 40]) befindlichen Temperatur durchgeführt; vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20°C bis 40°C beendet.
Nach Erreichen des partiellen Austauschs, bei dem höchstens ein auszutauschendes Chloratom verbleibt (es jedoch wünschenswert, daß höchstens 0,2, vorzugsweise höchstens 0,1, bevorzugt höchstens 0,02, auszutauschende Chloratome verbleiben) und nachdem die Reaktionsmischung gegebenenfalls auf eine Temperatur zwischen 30°C und 50°C gebracht wurde, beginnt man, vorzugsweise schrittweise, mit der Zugabe von Wasser; die Wärme bzw. Temperatur steigt durch die Hydrolyse, gegebenenfalls unterstützt von einer externen Wärmequelle, welche in diesem Moment die Erhöhung der Temperatur ermöglicht, und man erreicht eine Temperatur zwischen etwa 70 und 100°C, im allgemeinen zwischen 80 und 90°C.
Wenn man die Freisetzung von Fluorphosgen weitestgehend vermeiden will, ist es empfehlenswert, das Wasser bei niedriger Temperatur hinzuzugeben. Somit beginnt die Zugabe von Wasser bei einer Temperatur von höchstens 50°C, insbesondere höchstens 30°C, vorzugsweise 25°C.
Nachdem die Zugabe von Wasser beendet ist, kann man die Reaktionsmischung in diesem letzten Temperaturbereich belassen bis die Freisetzung von Kohlendioxid unterbrochen ist. Es wird jedoch empfohlen, bei einer Temperatur von mindestens 70°C, insbesondere mindestens 80°C, vorzugsweise mindestens 90°C, und höchstens etwa 150°C, insbesondere höchstens 130°C, vorzugsweise höchstens 120°C, zu bleiben. Die Dauer dieser Fertigstellungsphase hängt von der Temperatur dieser Phase ab. Wie üblich nimmt die Dauer, welche die Vollendung des Erhaltes des Produktes ermöglicht, ab, je höher die Temperatur ist. Beispielsweise ermöglicht eine Dauer von 5 bis 8 Stunden bei 100°C den Erhalt einer hervorragenden Ausbeute.
Erfindungsgemäß berücksichtigt man gemäß einer diskontinuierlichen Ausführungsform, daß, wenn die Freisetzung von Kohlendioxid in die Gaszusammensetzung des Reaktorkopfes aufhört, das Verhältnis von Kohlendioxid während einer Viertelstunde 1% (absolut) nicht überschreitet; ist es empfehlenswert, die Dauer mit zwei zu multiplizieren, wenn man bei 70°C verfährt.
Obwohl man höhere Mengen an Wasser verwenden kann (bis zu 3, sogar 5 Äquivalente oder QS), verwendet man im allgemeinen höchstens etwa 2 Äquivalente. Der Tatsache Rechnung tragend, daß die Gegenwart von Wasser Rezyklierungsschritte und/oder gegebenenfalls eine Wiederaufbereitung von Fluorwasserstoff zum Erhalt des Anhydrids hervorrufen kann, ist die Wassermenge begrenzt, und sie liegt vorzugsweise zwischen dem 1fachen und dem 1,5fachen der stöchiometrischen Menge, vorzugsweise zwischen dem 1,05fachen und dem 1,4fachen der stöchiometrischen Menge; der optimale Wert liegt zwischen 1,1 und 1,2.
Wenn man Isocyanat als Ausgangsprodukt verwendet, was der häufigste Fall ist, sollte dieses in den Fluorwasserstoff zugegeben werden: Dieses ermöglicht eine bessere Beobachtung der unteren Grenze des HF/Substrat-Verhältnisses.
Um jegliche Nebenreaktion zu vermeiden, ist es sehr wichtig, daß die Reaktion zur Bildung von Carbamoylfluorid durch Reaktion von Fluorwasserstoff auf dem Isocyanat durch Addition bzw. Zugabe des Isocyanats in Fluorwasserstoff stattfindet.
Diese Zugabe findet vorzugsweise bei einer Temperatur von weniger als 10°C statt.
Der Fachmann wird feststellen, daß dieses Zugabeverfahren des Isocyanats in Fluorwasserstoff mit der Auflabe bzw. Maßgabe zusammenhängt, ein hohes Verhältnis zwischen Fluorwasserstoff und Isocyanat beizubehalten. Wenn man die Mischung im umgekehrten Sinne ansetzt, durchläuft man Konzentrationen, welche dieser Maßgabe nicht genügen.
Die Reaktion kann unter Druck und insbesondere unter einem solchen Druck, welcher in bezug auf die Reaktionsmischung autogen ist, stattfinden. Tatsächlich weist Fluorwasserstoff einen in bezug auf die Reaktionstemperaturen ausreichend niedrigen Siedepunkt auf, während des Drucks kann es teilweise oder vollständig in die gasförmige Phase überführt werden. Auch in den Phasen (zeitlicher Sinn), in denen man bei einer Temperatur oberhalb des Siedens arbeitet, ist man verpflichtet, einen höheren Druck als den atmosphärischen Druck beizubehalten.
Eine andere Lösung besteht darin, die Reaktion in Gegenwart eines Lösemittels durchzuführen. Man kann insbesondere aromatische Lösemittel verwenden, vorzugsweise elektronenarme aromatische Lösemittel, um Reaktionen zwischen dem Carbamoylfluorid und dem aromatischen Kern des Lösemittels zu vermeiden. Für diesen Verdünnungstyp sind Halogenaromate, wie verschiedene Mono-, Di- oder Trichlorbenzole, geeignet.
Jedoch reicht das Interesse der Verwendung dieser Lösemittel nicht aus, um sie systematisch zu verwenden; diese Verwendung ist nur im Lichte des weiteren bzw. zukünftigen Schrittes von signifikanter Interesse.
Polare aprotische Lösemittel können gleichermaßen zu guten Ergebnissen führen. Sie sind aber nicht bevorzugt.
Wenn man das zuvor Gesagte zusammenfaßt, weist das optimale Verfahren drei Phasen bzw. Schritte (zeitlicher Sinn) auf, nämlich:

– eine Austauschphase bei relativ niedriger Temperatur (siehe oben),
– eine Phase des Temperaturanstiegs; die Phase, bei welcher im allgemeinen die Wasserzugabe stattfindet (siehe oben),
– eine Fertigstellungsphase bei relativ hoher Temperatur (siehe oben).

Somit umfaßt das Verfahren gemäß einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform:

(a) die Zugabe von Isocyanat oder Halogenid, vorzugsweise Carbamoylfluorid, in den flüssigen Fluorwasserstoff, vorzugsweise wenn man unter atmosphärischen Druck bei einer Temperatur von höchstens etwa 10°C verfährt (etwa ist hier angegeben, um anzuzeigen, daß man sich im mathematischen Rundungsbereich befindet);
(b) gegebenenfalls, wenn die Zugabe durchgeführt worden ist, bringt man die Reaktionsmischung schrittweise auf eine Temperatur zwischen Raumtemperatur (etwa 20°C) und etwa 40°C;
(c) die Reaktionsmischung wird in dem Temperaturbereich des vorherigen Schrittes (a oder b) für einer Dauer konstantgehalten, welche ausreicht, daß nur noch höchstens ein einziges, insbesondere höchstens 0,1, mit dem Fluor auszutauschendes Chloratom bzw. auszutauschende Chloratome vorliegt bzw. vorliegen;
(d) die Reaktionsmischung wird dann auf eine Temperatur von mehr als 40°C gebracht, während man schrittweise Wasser hinzugibt. Dieses Wasser führt zu einer Erhöhung der Temperatur, wobei, begleitet von einem Erwärmungsverfahren, die Reaktionsmischung auf eine Temperatur in dem Intervall [70, 150], oftmals in dem Intervall [70, 100]°C (zwei signifikante Stellen) erwärmt wird. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur bis zu dem Augenblick belassen, bei dem die Reaktion abgeschlossen ist, was man anhand der Abwesenheit der Freisetzung von Kohlendioxid bestimmt.

Das Verfahren kann kontinuierlich oder in einem Kolbenreaktor durchgeführt werden.
Wenn man kontinuierlich verfährt, ist es wünschenswert, mindestens zwei Reaktoren zu verwenden:

– In dem ersten Reaktor führt man die erste Phase, nämlich die Mischung und den Austausch, durch; die Ausgangsverbindung (Substrat) und die Reagenzien werden dort eingetragen, vorzugsweise kontinuierlich, und die Verweildauer in dem Reaktor wird vorzugsweise derart geregelt, daß nur noch höchstens 0,2, vorzugsweise nur noch höchstens 0,1, auszutauschende Halogenatome verbleiben, vor dem Reaktorwechsel ist der zu beobachtende Temperaturbereich derart, wie für die Zugabe und den Austausch definiert;
– in dem zweiten Reaktor, wenn man nur zwei Reaktoren verwendet, trägt man das Wasser ein und vollendet die Reaktion bei einer Temperatur von mindestens 50°C, vorzugsweise mindestens 70°C, bevorzugt mindestens 90°C, sogar mindestens 100°C, und im allgemeinen von höchstens 170°C, vorzugsweise höchstens 150°C, bevorzugt höchstens 130°C.

Es kann vorteilhaft sein, einen dritten Reaktor vorzusehen, in welchem das Wasser zugegeben wird und welcher zwischen dem ersten und dem zweiten Reaktor positioniert ist; in diesem dritten Reaktor, dessen Temperatur zwischen der Temperatur des ersten Reaktors und derjenigen des zweiten Reaktors eingestellt wird, vorzugsweise zwischen 40 und 130°C, findet der Beginn der Hydrolyse statt und somit die Zugabe von Wasser; die Hydrolyse wird in dem zweiten Reaktor vollendet. Diese Anbindung eines Zwischenreaktors zwischen dem ersten und dem zweiten Reaktor ermöglicht insbesondere, in einem hohen Temperaturbereich der Fertigstellung zu arbeiten (vorzugsweise 90 bis 150°C, bevorzugt 100 (zwei signifikante Stellen) bis 130°C).
Gemäß einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Verfahren in einem Reaktor vom Typ Kolben bzw. in einem Kolbenreaktor durchgeführt werden, welcher sich theoretisch wie eine unendliche Anzahl von Elementarreaktoren mit Volumen δV verhält, wobei die Elementarreaktoren sich in einem Reaktor mit konstantem Querschnitt wie ein Kolben in einem Zylinder verschieben und eine Verschiebung der Bedingungen der Zugaben und der Umwandlungen erfahren, welche das Reaktionsmilieu in einem kontinuierlich arbeitenden Reaktor erfährt.
Die Form dieser Kolbenreaktoren ist im allgemeinen zylindrisch, was einen kreisförmigen Querschnitt impliziert; man kann sich jedoch andere Querschnitte vorstellen (beispielsweise elliptisch oder polygonal). Somit kann beispielsweise am Eingang das Reaktionsmilieu aus Fluorwasserstoff gegebenenfalls dem Lösemittel und dem Substrat bestehen; wenn es eine der zu einem ausreichenden Austausch benötigten Zeit entsprechende Verschiebung erfährt (siehe oben), leitet es nun während seiner Verschiebung die Phase des Temperaturanstiegs ein, während der das Wasser zugegeben wird, es folgt die Verschiebung des Milieus, was nun dem Fertigstellungsschritt entspricht. Um dem Vorhandensein einer gasförmigen Phase unter den meisten Arbeitsdrücken Rechnung zu tragen, ist es bevorzugt, daß der obere Abschnitt des Reaktors gasförmig ist und somit daß der Reaktor nicht vollständig mit Flüssigkeit gefüllt ist, was impliziert, daß nur der flüssige Teil des Reaktors ganz oder teilweise in einen Kolbenreaktor integriert werden kann.
Wie zu Beginn der vorliegenden Beschreibung angeführt, zieht die vorliegende Erfindung als Substrat im wesentlichen Isocyanate und Isocyanatderivate (Carbamoylhalogenid) in Betracht, welche gleichzeitig einen arylischen Kern, welcher Träger eines Stickstoffs der Isocyanatfunktion oder der Carbamoylhalogenidfunktion ist, und ein perhalogeniertes, im allgemeinen perchloriertes Kohlenstoffatom mit sp³-Natur, welches in einen perfluorierten Kohlenstoff umgewandelt werden soll, aufweisen.
Dieser Kohlenstoff muß in Nachbarposition zu einer Doppelbindung, die bekanntermaßen Carbokationen stabilisiert, positioniert sein (ohne daß der Reaktionsmechanismus notwendigerweise die Bildung eines Carbokations impliziert; die Anmelderin kennt die Mechanismen dieses Austauschs nicht). Diese Doppelbindung kann auch eine ungesättigte Bindung sein, und man betrachtet hier insbesondere Kohlenstoffe mit sp³-Natur, welche in Benzylposition in bezug auf einen aromatischen Kern sind, und insbesondere sp³-Kohlenstoffe, welche direkt mit dem arylischen Kern gemäß der Definition verbunden sind.
Die Doppelbindung kann gleichermaßen durch ein Chalkogenatom gebildet sein oder in α-Position zu einer Doppelbindung stehen, welche in der Lage ist, den Chlor/Fluor-Austausch auf dem sp³-Atom zu aktivieren. Dieser Konjugations- bzw. Bindungstyp wird in der auf die Anmelderin zurückgehenden europäischen Patentanmeldung EP 729 930 erklärt. Was diese betrifft, so sind die durch die Gegenwart einer ungesättigten Bindung oder allgemeiner einer Doppelbindung aktivierbaren Derivate in der Anmeldung WO 97/43231 beschrieben.
Erfindungsgemäß ist es hochgradig erwünscht, daß der aromatische Kern, welcher den Stickstoff der Isocyanatfunktion oder der Carbamoylhalogenidfunktion trägt, keine nitrierten Funktionen trägt. Tatsächlich beeinträchtigen nitrierte Funktionen oder Nitrofunktionen die Reaktion und führen zu einer Vielzahl von Unterprodukten.
Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß das Ausgangsmolekül überhaupt keine Nitrofunktion trägt. Der zu substituierende aliphatische Kohlenstoff ist im allgemeinen ein Trihalogenmethyl, welches zu Trifluormethyl führt.
Die Anzahl der Gesamtkohlenstoffe des Ausgangsmoleküls beträgt vorzugsweise höchstens 25, bevorzugt höchstens 15.
Es ist bevorzugt, daß der aromatische Kern an Elektronen verarmt ist, d.h. wenn man die in der Isocyanatfunktion oder in den Folgefunktionen vorhandene Stickstoffunktion außer Betracht läßt, daß die Summe der Hammett-Konstanten σp der Substituenten des Kerns größer 0, vorzugsweise größer oder gleich 0,15, besonders bevorzugt 0,25, ist.
In bezug auf die Hammett-Konstanten kann man sich auf ein Referenzbuch der organischen Chemie beziehen, nämlich Advanced Organic Chemistry, 3. Auflage, Jerry March, veröffentlich von John Wiley and Sons, 1985.
Der die auszutauschenden Halogene tragende sp³-Kohlenstoff trägt mindestens zwei Halogene.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsverbindungen, vorzugsweise in ihrer Carbamoylfluorid-Form, können vorzugsweise der folgenden Formel entsprechen: (R)_m-Ar(-Z-(CX₂)_p-GEA)-NH-CO-F
In dieser Formel weist der entsprechende Anilinteil die Formel (R)_m-Ar(-Z-(CX₂)_p-GEA)-NH-CO-H auf, wobei:

– AR ein vorzugsweise homozyklischer aromatischer Kern ist;
– X, gleich oder verschieden, ein Fluoratom oder einen Rest der Formel C_nF_2n+1 darstellt, wobei n eine ganze Zahl von höchstens 5, vorzugsweise höchstens 2, ist;
– p eine ganze Zahl von höchstens 2 ist;
– GEA eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine elektronenziehende Gruppe, deren gegebenenfalls vorhandene Funktionen unter den Reaktionsbedingungen inert sind, vorzugsweise Fluor, oder einen perfluorierten Rest der Formel C_nF_2n+1, wobei n eine ganze Zahl von höchstens 8, vorzugsweise von höchstens 5, ist, darstellt;
– die Gesamtkohlenstoffanzahl von -(CX₂)_p-GEA vorzugsweise zwischen 1 und 15, bevorzugt zwischen 1 und 10, liegt;
– m 0 oder eine ganze Zahl, ausgewählt im geschlossenen Intervall (d.h. einschließlich der Grenzen) von 1 bis 4 ist;
– R ein unter Verfahrensbedingungen inerter Substituent ist, vorzugsweise ausgewählt aus vorzugsweise leichten Halogenen (d.h. Chlor und Fluor) und Kohlenwasserstoffresten, vorzugsweise Alkyl, Aryl, Alkylchalkogenyl (wie Alkyloxyl), Arylchalkogenyl (wie Aryloxyl);
– Z eine einfache Bindung oder ein vorzugsweise leichtes Chalkogenatom (Schwefel oder Sauerstoff) darstellt.

Es ist bevorzugt, daß Ar vorzugsweise monozyklisch, bevorzugt mit sechs Kettengliedern, ist.
Insbesondere kann der der Ausgangsverbindung entsprechende Anilinteil der
entsprechen, wobei:

– Z eine Einfachbindung oder ein Chalkogenatom darstellt, wobei X₁, X₂ und X₃ gleiche oder voneinander verschiedene Halogene darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens 2 Halogene von Fluor verschieden sind;
– R₁ und R₂ Substituenten aus Halogenen, Alkylen, Arylen und Nitrilen sind.

Der Rest X₃ kann eine elektronenziehende Gruppe sein, welche nicht die Reaktion beeinflußt, und kann insbesondere eine perfluorierte Gruppe sein, welche im Bereich der Technik im allgemeinen als R_f bezeichnet wird.
Die Ausgangsverbindung kann insbesondere der Formel (die gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen inerten Substituenten sind nicht dargestellt) der Verbindungen der nachfolgenden Gleichungen entsprechen:
In der zweiten Gleichung stellt Z, gleich oder verschieden, ein vorzugsweise leichtes Chalkogen (Schwefel und insbesondere Sauerstoff) dar.
Die nachfolgenden nichtbegrenzenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:
Beispiel 1:
Man trägt in einen Reaktor HF (9 mol) bei einer Temperatur von –5°C ein. Man trägt nun Trichlormethylphenylisocyanat (1 mol) ein, welches man umzuwandeln wünscht, die Fluorierung beträgt 1 Stunde 30 bei einer Temperatur von 20°C.
Ein Fertigstellungsschritt wird bei einer Temperatur von 45°C zwei Stunden lang durchgeführt. Man beobachtet, daß nun weniger als 0,1 auszutauschendes Chloratom verbleibt.
Man gibt Wasser (1,05 mol) hinzu; innerhalb von einer Stunde erhöht sich die Temperatur auf 80°C.
Man erwärmt nun, um die Temperatur 2 Stunden lang auf 90°C zu bringen und beizubehalten.
Die isolierte Ausbeute beträgt nach Neutralisierung und Destillation etwa 93%.
Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel): Effekt von unzureichendem HF
Man trägt in einen Reaktor HF (3,45 mol) bei einer Temperatur von 0°C ein. HF wird auf 10°C erwärmt. Man trägt nun Trichlormethylphenylisocyanat (0,54 mol, 127,7 g) ein, welches man umzusetzen beabsichtigt. Die Fluorierung beträgt 2 Stunden bei einer Temperatur von 10°C.
Somit beträgt das HF/Carbamoylfluorid-Verhältnis während des Eintrags gleich 5,4, nach dem vollständigen Austausch beträgt es höchstens 2,4.
Das Reaktionsmilieu wird auf 100°C erwärmt, während des Anstiegs der Temperatur zwischen 70 und 80°C werden 0,81 mol Wasser eingetragen. Die Hydrolysereaktion wird 1 Stunde 30 Minuten lang bei 100°C durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu auf 10°C abgekühlt, auf einer Wasser/Eis-Mischung abgekühlt, mittels einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung neutralisiert; pTFMA wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung enthält 52 g pTFMA, was einer Ausbeute von 60% entspricht.
Beispiel 3: Bedeutung des Augenblicks der Wasserzugabe
Man trägt in einen Reaktor Wasser (0,614 mol) und HF (5,05 mol) bei einer Temperatur von 0°C ein. Die Mischung wird auf 10°C erwärmt. Man gibt nun, innerhalb von etwa 15 Minuten Trichlormethylphenylisocyanat (0,414 mol, 97,9 g) ein, welches man umzusetzen beabsichtigt, und man beläßt die Temperatur bei 10°C. Die Fluorierung wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von 10°C durchgeführt.
Das Reaktionsmilieu wird auf 100°C erwärmt. Die Hydrolysereaktion wird 1 Stunde lang bei 100°C durchgeführt. Anschließend wird das Reaktionsmilieu auf 10°C abgekühlt, auf einer Wasser/Eis-Mischung abgekühlt und mittels einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung neutralisiert; pTFMA wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird mittels HPLC analysiert; sie enthält 49 g pTFMA, was einer Ausbeute von 73,5% entspricht.
Beispiel 4:
Man trägt in einen Reaktor HF (6,62 mol) bei einer Temperatur von 0°C ein. HF wird auf 10°C erwärmt. Man gibt nun in etwa 15 Minuten Trichlormethylphenylisocyanat (0,544 mol, 128,6 g), das man umzusetzen beabsichtigt, hinzu; die Fluorierung dauert eine Stunde bei einer Temperatur von 10°C.
Das Reaktionsmilieu wird allmählich auf 100°C erwärmt. Wenn die Temperatur 70°C erreicht hat, überprüft man, ob der Austausch vollständig ist (d.h., daß das restliche Cl weniger als 2 Äquivalent-% beträgt). Während des Temperaturanstiegs von 70 auf 90°C trägt man 0,88 mol Wasser ein. Die Hydrolysereaktion dauert eine Stunde bei 100°C. Anschließend wird das Reaktionsmilieu auf 10°C abgekühlt, auf einer Wasser/Eis-Mischung gekühlt und mittels einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung neutralisiert; pTFMA wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird mittels Verdampfen von Dichlormethan konzentriert. Man erhält 92,3 g eines Öls, welches 93,7% pTFMA enthält, was einer Ausbeute von mehr als 98,6% entspricht.

Claims

Verfahren zur Synthese von Verbindungen, welche gleichzeitlich einen perfluorierten Kohlenstoff und eine Anilinfunktion aufweisen, bei dem man ein arylisches Carbamoylfluorid, das in seinen Molekül mindestens einen perhalogenierten aliphatischen Kohlenstoff in Nachbarposition zu einer Doppelbindung, die bekanntermaßen Carbokationen stabilisiert, aufweist und das mindestens 1, vorzugsweise mindestens 2, gegen Fluor auszutauschende Halogenatome trägt, mittels Inkontaktbringen des arylischen Carbamoylfluorids mit Fluorwasserstoff und Wasser in flüssiger Phase behandelt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren den Verfahrensschritt des Inkontaktbringens des Carbamoylfluorids mit dem Fluorwasserstoff umfaßt, wobei das Fluorwasserstoff/Carbamoylfluorid-Verhältnis während der Reaktion bei einem Wert von mindestens 4, vorzugsweise mindestens 5, konstantgehalten wird und dieses Verhältnis höchstens 11 beträgt, und daß die Zugabe des Wassers zu der Reaktionsmischung erst erfolgt, nachdem nur noch höchstens ein einziges gegen Fluor auszutauschendes Halogen pro Ausgangsmolekül vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorwasserstoff/Carbamoylfluorid-Verhältnis mindestens 6 beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Fluorwasserstoff/Carbamoylfluorid-Verhältnis höchstens 10, vorzugsweise höchstens 8, beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbamoylfluorid in situ durch Zugabe eines Isocyanats in flüssigen Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von höchstens 10°C gebildet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das die Temperatur bei einem Wert von höchstens 40°C konstantgehalten wird bis zu dem Moment, wo nur noch höchstens ein gegen Fluor auszutauschendes Halogen, vorzugsweise nur noch höchstens 0,1 Atome, vorhanden sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserzugabe bei einer Temperatur zwischen 10°C und 90°C erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserzugabe bei einer Temperatur von höchstens 50°C, vorzugsweise höchstens 30°C, beginnt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Wasserzugabe die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von mindestens 80°C und höchstens 130°C konstantgehalten wird, und dies, bis die Freisetzung von Kohlendioxid aufhört.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die in die Reaktionsmischung eingetragene Wassermenge einem Wert zwischen dem 1fachen bis 1,5fachen der für die Hydrolyse der Carbamoylfluoridfunktion erforderlichen stöchiometischen Menge entspricht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird und daß, wenn man das Wasser hinzugibt, die Temperatur des Reaktionsmilieus mindestens 70°C, vorzugsweise mindestens 90°C, vorzugsweise mindestens 100°C, beträgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird und daß man mindestens 2 Reaktoren verwendet: – In dem ersten Reaktor führt man die erste Phase, nämlich die Mischung und den Austausch, durch: Die Ausgangsverbindung und die Reagenzien werden dort eingetragen, vorzugsweise kontinuierlich, und die Verweildauer in dem Reaktor wird vorzugsweise derart geregelt, daß nur noch höchstens 0,2, vorzugsweise nur noch höchstens 0,1, auszutauschende Halogenatome verbleiben; vor dem Reaktorwechsel ist der zu beobachtende Temperaturbereich derart, wie für die Zugabe und den Austausch definiert; – In dem zweiten Reaktor, wenn man nur zwei Reaktoren verwendet, trägt man das Wasser ein und vollendet die Reaktion bei einer Temperatur von mindestens 50°C, vorzugsweise mindestens 70°C, bevorzugt mindestens 90°C, sogar mindestens 100°C, und im allgemeinen von höchstens 170°C, vorzugsweise höchstens 150°C, bevorzugt höchstens 130°C.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Kolbenreaktor durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der dem Carbamoylfluorid entsprechende Anilinteil der Formel (R)_m-Ar(-Z-(CX₂)_p-GEA)-NH-H entspricht, wobei: – Ar ein vorzugsweise homocyklischer aromatischer Kern ist; – X, gleich oder verschieden, ein Fluoratom oder einen Rest der Formel C_nF_2n+1 darstellt, wobei n eine ganze Zahl von höchstens 5, vorzugsweise höchstens 2, ist; – p eine ganze Zahl von höchstens 2 darstellt; – GEA eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine elektronenziehende Gruppe, deren gegebenenfalls vorhandene Funktionen unter den Reaktionbedingungen inert sind, vorzugsweise Fluor, oder einen perfluorierten Rest der Formel C_nF_2n+1, wobei n eine ganze Zahl von höchstens 8, vorzugsweise höchstens 5, ist, darstellt; – die Gesamtkohlenstoffanzahl von -(CX₂)_p-GEA vorzugsweise zwischen 1 und 15, bevorzugt zwischen 1 und 10, liegt; – m 0 oder eine ganze Zahl, ausgewählt im geschlossenen Intervall (d.h. einschließlich der Grenzen) von 1 bis 4 ist; – R ein unter Verfahrensbedingungen inerter Substituent ist, vorzugsweise ausgewählt aus vorzugsweise leichten Halogenen (d.h. Chlor und Fluor) und Kohlenwasserstoffresten, vorzugsweise Alkyl, Aryl, Alkylchalkogenyl (wie Alkyloxyl), Arylchalkogenyl (wie Aryloxyl); – Z eine einfache Bindung oder ein vorzugsweise leichtes Chalkogenatom (Schwefel oder Sauerstoff) darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der dem Carbamoylfluorid entsprechende Anilinteil der Formel
entspricht, wobei: – Z eine Einfachbindung oder ein Chalkogenatom darstellt, wobei X₁, X₂ und X₃ gleiche oder voneinander verschiedene Halogene darstellen mit der Maßgabe, daß mindestens 2 Halogene von Fluor verschieden sind; – R₁ und R₂ Substituenten aus Halogenen, Alkylen, Arylen und Nitrilen sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der dem Carbamoylfluorid entsprechende Anilinteil p-Trifluormethylanilin ist.