JP4875268B2 - アミンのそのカルバモイルフルオライドからの交換および遊離の改善 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明の主題は、ペルフルオロ炭素およびアニリン官能基の両方を含む化合物を、ペルフルオロ炭素においてフッ素原子の代わりに塩素原子を含むそのカルバモイルフルオライドまたは対応するイソシアネートから合成する方法である。
【０００２】
この場合、ペルフルオロ炭素は脂肪族性の炭素であり、すなわち、それはｓｐ３混成を有する。
【０００３】
本発明は、より特定的には、同じ反応媒質（すなわち、中間体の単離なしに）特にフッ化水素酸をベースとした反応媒質中かつしばしば同じ反応器中における交換および加水分解の方法を対象とする。
【０００４】
近年特にここ１０年間で、ペルフルオロ脂肪族原子を含む化合物は、農芸化学および製薬の分野においてますます重要になってきた。これは、これらのペルフルオロ生成物は、一般にペルフルオロメチルまたはペルフルオロエチル基を含むが、それらを含む分子を特に活性にする生理学的性質を有する故である。
【０００５】
それ故、かかる生成物をもたらすことになる方法について、数多くの提案が出されてきた。一般に、フッ化剤は液状フッ化水素酸であり、そして出発物質はイソシアネートである。
【０００６】
かくして、Occidental Chemical Corporationの特許出願ＥＰ−Ａ−１２９，２１４および本出願人会社の法的前任者の特許、すなわち、Rhone-Poulenc Specialites Chimiquesの出願に係る欧州特許第１５２，３１０号が挙げられ得る。一層最近には、Hoechst AGの欧州特許第６３９，５５６号が発行された。
【０００７】
これらの刊行物は、フッ化水素酸経路における様々な代替処理形態を公知にした。
【０００８】
この技法によれば、出発点は、イソシアネート官能基でのたとえばホスゲン化によるアミン官能基の保護である。次いで、最終段階においてペルフルオロ形態になければならない炭素が、一般にラジカル様式にて、塩素化される。最後に、かくして得られた塩素化化合物が、無水の液状フッ化水素酸媒質中で塩素／フッ素交換の段階に付される。
【０００９】
二つの代替形態が、今日までに探究されてきた。すなわち、大過剰のフッ化水素酸（無論、無水）の存在下で加熱してフルオロホスゲンを生じさせることによるアミンの遊離、またはその代わりに比較的少量の水を有するフッ化水素酸媒質中での加水分解。
【００１０】
フルオロホスゲンへのカルバモイルフルオライドの分解を用いる技法は、フルオロホスゲン（その毒性は、第一次世界大戦中毒ガスとして用いられた本来のホスゲンの毒性よりはるかに大きいと考えられる）の発生を伴うという疑いのない不利を示す。
【００１１】
この技法の別の不利は、比較的高価な試薬であるフッ化水素酸の増大消費量であり、何故ならそれは大過剰にて用いられねばならないからである。
【００１２】
他方の技法、すなわちカルバモイルフルオライドのその場での加水分解を用いる技法は、優れているとはとても言えない収率しかもたらさない。
【００１３】
これらの低収率は、最終生成物の原価にとっておよびかくして全操作の収益性にとって重大な負担となる。
【００１４】
更に、控え目に言っても費用のかかる再循環および在庫を伴う非常に大過剰のフッ化水素酸の使用、並びに引き続く脱水もまた、操作原価に関して極めて不利にする。
【００１５】
最後に、本発明につながった研究中、分子の芳香核が電子について減少されていた場合でさえ、カルバモイルフルオライドの反応性は非常に高くそして転化収率すなわち転化選択度に有害である多種の副生成物をもたらした、ということが示された。
【００１６】
こういう理由で、本発明の目的の一つは、ペルフルオロ炭素原子を追加的に含むアニリンを対応するイソシアネートまたはカルバモイルフルオライドから得る方法であって、高収率を得ることを可能にするすなわち少なくとも７５％に好ましくは８０％に一層好ましくは９０％に等しい転化収率（ＣＹ）を示す該方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、少なくとも８０％に等しい好ましくは少なくとも９０％に等しい転化度（ＤＣ）を有することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、少なくとも８０％に等しい好ましくは少なくとも９０％に等しい反応収率（ＲＹ＝ＤＣ×ＣＹ）を有することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、最小量のフッ化水素酸でもって良好な収率を得ることを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、フルオロホスゲンの発生を避けるかまたは少なくとも該発生を制限することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００２１】
これらの目的並びに引き続いて明らかになる他の目的は、カルバモイルフルオライドまたはイソシアネートを液相においてフッ化水素酸とおよび水と接触させる方法において、フッ化水素酸対カルバモイルフルオライド（ＨＦ／カルバモイルフルオライド）の比率を反応持続時間の間少なくともおおよそ４に有利には４．０に好ましくは５に一層好ましくは６に等しい値に維持すること、およびこの比率は有利には多くともおおよそ１１に好ましくは１０に一層好ましくは８に等しいことを特徴とする上記方法により達成される。
【００２２】
本明細書において、用語「おおよそ（約）」は、それに続く値が数学的に丸まられた値に相当すること並びに特に、小数点の不存在において数値の右側数字（１個または複数個）がゼロであるとき、これらのゼロは位取りのゼロであって有効数字ではない（無論、別段特記されていない限り）ことを強調するために用いられる。
【００２３】
交換に関して、上限値は、経済的重要性を有するにすぎない。しかしながら、この低い上限値は、あとで分かるようにされるように、水の添加に影響を及ぼす。
【００２４】
これは、本発明につながった研究により、４の比率から出発すると、カルバモイルフルオライドが関与する副反応に関してフッ化水素酸が保護的役割を果たすということが示された故である。これらの値未満では、多量の副反応、特に、ビウレットの形成、重質生成物がアシルハライドと芳香核との縮合により形成される反応、等が観察される。
【００２５】
４の比率に関する制約は厳格であること、並びに該比率がこの値未満である場合または該比率が反応中この値未満に下がる場合、この比率を反応中４より高く維持するためにフッ化水素酸を再び添加することが得策である、ということが指摘されるべきである。
【００２６】
かくして、たとえば、カルバモイルフルオライドがイソシアネートの形態にてフッ化水素酸中に導入されかつフッ素と交換する塩素原子が３個存在する場合、この値が反応全体を通じて守られるのに十分な液状フッ化水素酸を添加することが必要である。この添加は、交換の開始時において、交換中と丁度同じくらい容易に行われ得る。第１の選択肢がより単純である。
【００２７】
このより単純な選択肢は、先の事例において、８の程度の全体的比率（すなわち、交換についてのおよび基質のイソシアネート官能基への付加についての反応に備えるために４並びにカルバモイルフルオライド対フッ化水素酸の良好な比率に備えるために４）を守るべきである。
【００２８】
本発明によれば並びにフッ化水素酸対カルバモイルフルオライド（ＨＦ／カルバモイルフルオライド）の比率についておおよそ２０より小さいかまたは等しい値によりもたらされる制約にかんがみて、水の添加は本方法の特定の段階においてのみ行われることが好ましいということが示された。
【００２９】
媒質中の水の量を制御することが望まれる場合、用いられるフッ化水素酸は、無論、本質的に無水である。しかしながら、わずかに水和されたフッ化水素酸の形態での水の添加を想定することは可能である。加水分解の目的のために本明細書の残部において対象とされる水の量は、フッ化水素酸中の不純物として存在し得る水の量を含む。一般に、最初に加水分解段階の前に、多くとも０．１ＳＡ（化学量論量）（イソシアネートまたはカルバモイルフルオライド官能基に関して）有利には多くとも０．０５ＳＡ好ましくは多くとも０．０２ＳＡの総量の水を含むフッ化水素酸が用いられる。
【００３０】
かくして、フッ素原子と交換される塩素原子が多くとも１個存在するようになるまで水を導入するのを待つことが好ましい。水の導入の開始時機は、最終収率に関して無意味でない役割を果たす（収率についておおよそ２０ポイントの差が観察される例３および４参照）。
【００３１】
実際、媒質から放出される塩化水素酸に関して反応を監視することが可能であり（特に、純粋な液状フッ化水素酸が用いられる場合）、またフッ素と交換される残存塩素が多くとも１個しか存在しない時、カルバモイルフルオライドを加水分解するためにおよびフルオロホスゲンの発生を防止するために用いられる水の添加を想定し始めることが可能である。実際、水の不存在下では、フルオロホスゲンの発生は、反応混合物が３０℃より大特に５０℃より大の温度に長時間曝されるにつれて比例的に増大する。フルオロホスゲンは高度に攻撃性のガスであり、また気体状の酸特に塩化水素酸中の非常に厄介な不純物である、ということが覚えておかれるべきである。
【００３２】
かくして、水の導入は、二重の影響を有する。すなわち、
・反応の進行に関して、収率を最大にするために、交換ができる限り完全になるまで待つことが得策である。
・温度に関して、５０℃より大の温度において反応混合物により水の不存在下で費やされる時間を最小にするように水の導入が行われることが好ましい。
【００３３】
水の添加を行う前に、交換される塩素原子が１分子当たり０．５個しか更には０．２個さえしか残存しないようになるまで待つことが更に好ましい。
【００３４】
更に、理想的には、交換反応が完全または実質的に完全になるまで待つことである。表現「完全または実質的に完全」は、交換される残留ハロゲンとして、１分子の基質当たり多くとも０．０２個の塩素しか存在しないことを意味すると解される。これは、媒質中または反応器のヘッドスペース中においてかつその後の４分の１時間中において、フッ素との交換によるハロゲン化水素酸の放出が慣用の測定手段によりもはや検出可能でないことに相当する。慣用の測定手段の例として、圧力の変動（たとえば、自然発生圧の場合）もしくは容量の変動（一定圧の場合）、または一層一般的には積ＰＶの変動もしくはその代わりに最後に、完全には交換していなかった残留基質の定量的決定（たとえば、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）による）が挙げられ得る。
【００３５】
かくして、交換段階において、本発明の好ましい具体的態様によれば、フッ素より重いハロゲンによりハロゲン化された（一般に、塩素化された）基質が、多くとも５０℃に等しい有利には多くとも４０℃に等しい温度にて好ましくは多くとも２０℃に等しい温度にて一層好ましくは液状フッ化水素酸の沸点未満の温度にて、交換される塩素原子を１分子当たり多くとも１個しか残さない交換を得るのに十分な時間、交換に付される。
【００３６】
この第１段階が少なくとも−２０℃に有利には少なくとも−１０℃に好ましくは少なくとも−５℃に等しい温度にて行われることが望ましい。
【００３７】
かくして、この第１段階は、有利には、［−１０℃，４０℃］の閉範囲内の有利には０℃と４０℃の間（［０，４０］）の閉温度範囲（すなわち、両限度を含む）内の温度にて行われ、しかして反応は好ましくは２０℃ないし４０℃から選ばれた温度にて完了される。
【００３８】
交換される塩素原子が多くとも１個しか残されない（しかし、それが多くとも０．２個有利には多くとも０．１個好ましくは多くとも０．０２個しか残存しないことが望ましい）部分交換が達成されると、随意に反応混合物を３０℃と５０℃の間の温度にもたらした後、水の添加が有利には徐々に始められ、加水分解により放出された熱が、随意に追加的に外部加熱と共に、この時点にて温度を増大することを可能にし、そしておおよそ７０℃とおおよそ１００℃の間一般に８０℃と９０℃の間の温度が達成される。
【００３９】
フルオロホスゲンの放出をできる限り避けることが所望される場合、水を低温において添加することが推奨される。かくして、水の添加は、高くとも５０℃に等しい有利には多くとも３０℃好ましくは２５℃に等しい温度にて始められる。
【００４０】
水の添加が完了すると、反応混合物は、この後者の温度範囲に、二酸化炭素ガスの発生が止むまで維持され得るが、しかし少なくとも７０℃に有利には少なくとも８０℃に好ましくは少なくとも９０℃に等しくかつ高くともおおよそ１５０℃に有利には高くとも１３０℃に好ましくは高くとも１２０℃に等しい温度を有することが推奨される。この最終段階の持続時間は、この段階における温度に依存する。通常のとおり、温度が高ければ高いほど、生成物の生成を完了させることを可能にする持続時間は一層短くなる。指標として、１００℃において、５〜８時間の持続時間が、優秀な収率を得ることを可能にする。
【００４１】
本発明によれば、回分的実施において、反応器のヘッドスペース中のガスの組成において二酸化炭素ガスの割合が1/4時間にわたって１％（絶対条件で）より多く上昇しない時、二酸化炭素ガスの発生は止んだと考えられる。操作が７０℃にて行われる場合、時間を２倍にすることが得策である。
【００４２】
比較的多量の水（３当量またはＳＡまで、実際には５当量またはＳＡまでさえ）を用いることが可能であるけれども、一般に多くともおおよそ２当量が用いられる。フッ化水素酸が可能的に再処理されおよび／または再循環されてそれを無水にて得る操作を水の存在が妨害し得ることにかんがみて、用いられる水の量は制限され、そして有利には化学量論量の１倍と１．５倍の間好ましくは化学量論量の１．０５倍と１．４倍の間に制限され、しかして最適値は１．１と１．２の間にある。
【００４３】
イソシアネートが出発物質として用いられる場合（最も頻繁な場合である）、それをフッ化水素酸に添加することが得策である。これは、ＨＦ／カルバモイルフルオライド比率の下限を一層うまく守ることを可能にする。
【００４４】
いかなる副反応をも避けるために、フッ化水素酸とイソシアネートとの反応によるカルバモイルフルオライドの形成のための反応がフッ化水素酸へのイソシアネートの添加により行われることが非常に重要である。
【００４５】
この添加は、有利には、１０℃未満の温度にて行われる。
【００４６】
フッ化水素酸へイソシアネートを添加するこの操作が、フッ化水素酸対イソシアネートの高い比率を維持するという制限と完全に一致する、ということを当業者は気づくであろう。これは、混合が逆方向で行われる場合この制限が守られない中間濃度が伴われる故である。
【００４７】
反応は、加圧下で、特に反応混合物について自然発生的である圧力下で行われ得る。これは、フッ化水素酸が反応温度において圧力に応じて部分的にまたは完全に気相に変わり得るのに十分に低い沸点を有する故である。従って、操作が該沸点より高い温度にて行われる段階（時間的意味で）において、大気圧より高い圧力を維持することが必要である。
【００４８】
別の解決策は、反応を溶媒の存在下で行うことに存する。特に、芳香族溶媒特に電子が減少される芳香族溶媒（カルバモイルフルオライドと溶媒の芳香核の間の反応を避けるために）が用いられ得る。様々なモノ、ジまたはトリクロロベンゼンのようなハロ芳香族化合物は、このタイプの希釈に良好に適合する。
【００４９】
しかしながら、これらの溶媒の使用の利点は、それらが系統的に用いられるためには不十分である。この使用は、後続段階の観点から有意的利点を有するにすぎない。
【００５０】
極性の非プロトン性溶媒もまた、良好な結果を与え得る。しかしながら、それらは、好ましいものではない。
【００５１】
上記において展開されてきたことを要約すると、最適回分法は、３つの段階（時間的意味で）を含む。すなわち、
・比較的低温における交換段階（上記参照）、
・一般に水の添加の状況にある温度上昇段階（上記参照）、
・比較的高温における最終段階（上記参照）。
【００５２】
かくして、本発明の特に有利な実施によれば、本方法は、
ａ）イソシアネートまたはハライド有利にはカルバモイルフルオライドを液状フッ化水素酸に、有利には操作が大気圧にて行われる場合高くともおおよそ１０℃（おおよそは、この値が数学的に丸められていることを指摘するためにここにおいて置かれている）に等しい温度にて、添加する；
ｂ）随意に、添加が完了されると、反応混合物は徐々に周囲温度（おおよそ２０℃）とおおよそ４０℃の間の温度にもたらされる；
ｃ）反応混合物が、前段階（ａまたはｂ）の温度範囲に、フッ素と交換される塩素原子が多くとも１個有利には多くとも０．１個しか存在しないようになるのに十分な時間維持される；
ｄ）水が徐々に添加されながら、反応混合物は引き続いて４０℃より大の温度にもたらされる。この水は温度の増大をもたらすことになり、しかしてこれは加熱操作と共に、反応混合物を［７０，１５０］℃の範囲一層しばしば［７０，１００］℃（有効数字２桁）の範囲内の温度にもたらす。反応混合物はこの温度に、反応が終了される（二酸化炭素ガスの発生の不存在により決定される）時まで維持される
ことに存する。
【００５３】
本方法はまた、連続的にまたは「栓流」型反応器において実施され得る。
【００５４】
操作が連続的に行われる場合、少なくとも２基の反応器を用いることが望ましい。すなわち、
・第１反応器において、第１段階すなわち混合および交換が実施され；基質および試薬はその中に有利には連続的に導入され、この反応器中における滞留時間は、有利には、交換されるハロゲン原子が多くとも０．２個好ましくは多くとも０．１個しか残存しないようになるように調整され、反応器を変える前に、守られねばならない温度範囲は導入および交換について定められたとおりの範囲である。
・第２反応器において、それらの２基しかない場合、水が導入され、そして反応は少なくとも５０℃に有利には少なくとも７０℃に好ましくは少なくとも９０℃に実際に少なくとも１００℃さえかつ一般に高くとも１７０℃に有利には高くとも１５０℃に好ましくは高くとも１３０℃の温度にて完了にもたらされる。
【００５５】
水が導入される第３反応器を用意しそして第１と第２の間に設置されることが有利であり得、しかして温度状況が第１反応器の温度と「第２」反応器の温度の間有利には４０℃と１３０℃の間にあるこの第３反応器において、加水分解の開始および従って水の導入が行われ、そしてこの加水分解は「第２」反応器において完了にもたらされる。第１と第２の間の中間反応器のこの追加は、特に、最終温度の高い範囲（有利には９０から１５０℃好ましくは１００（有効数字２桁）から１３０℃）にて操作することを可能にする。
【００５６】
本発明の別の具体的態様によれば、本方法は、栓流型の反応器において行われ得、しかして栓流型反応器は理論的には無数の個々の反応器のように挙動し、シリンダー中のピストンのように容量δＶがほぼ一定の横断面でもって反応器中において移動しそしてその移動中、回分条件下で操作される反応器の反応媒質が付される条件、添加および転化に付される。
【００５７】
これらの栓流型反応器の形状は一般に円筒形（円形横断面を意味する）であるが、しかし他の横断面（たとえば、楕円形または多角形）を想定することは可能である。かくして、たとえば入口において、反応媒質はフッ化水素酸、随意的溶媒および基質から組成され；それが十分な変化（上記参照）に必要な時間に相当する移動に付された時、それは次いでその移動中温度上昇段階に入り、しかしてこの段階中水が添加され；次いで媒質の移動の残部は最終段階に相当する。最も普通の作動圧における気相の存在を考慮に入れるために、反応器の上部が気体であることおよびかくして反応器は完全には液体で満たされないこと（反応器の液体部分のみがほぼ栓流型反応器として分類され得るということを意味する）を前もって考慮することが好ましい。
【００５８】
本明細書の冒頭において述べられたように、本発明は、本質的に、基質として、イソシアネート官能基のまたはカルバモイルハライド官能基の窒素を担持するアリール核と、ペルフルオロ炭素に転化する目的のためにｓｐ３特質を有するペルハロゲン化（一般にペル塩素化）炭素原子との両方を示すイソシアネートおよびイソシアネート誘導体（カルバモイルハライド）を対象とする。
【００５９】
この炭素は、カルボカチオンを安定化させると考えられる二重項に近い位置に位置されねばならない（反応機構はカルボカチオンの形成を必ずしも伴わない；本出願人会社はこの交換機構について理解が乏しい）。この二重項はまた不飽和であり得、そして特に、ここにおいて対象とされる炭素は、芳香核に関してベンジル位置にあるｓｐ３特質を有する炭素、とりわけ本定義のアリール核に直接的に結合されたｓｐ３炭素である。
【００６０】
また二重項は、カルコゲン原子により与えられ得、あるいは上記ｓｐ３原子において塩素／フッ素交換を活性化することの可能な二重結合に関してアルファ位置に位置され得る。このタイプの共役は、本出願人会社の欧州特許出願ＥＰ７２９，９３０に説明されている。それらに関する限り、不飽和のまたは一層一般に二重結合の存在により活性化され得る誘導体は、ＷＯ９７／４３２３１に開示されている。
【００６１】
本発明によれば、イソシアネート官能基のまたはカルバモイルハライド官能基の窒素を担持する芳香核がニトロ官能基を担持しないことが高度に望ましい。これは、ニトロ官能基が反応を妨害しそして多種の副生成物をもたらすことになる故である。
【００６２】
一層一般に、基質分子がニトロ官能基を何ら含まないことが好ましい。置換されるべき脂肪族炭素は、一般に、トリハロメチルであり、しかしてトリフルオロメチルをもたらすことになる。
【００６３】
基質分子中の炭素の総数は、有利には、多くとも２５に好ましくは多くとも１５に等しい。
【００６４】
芳香核に電子が欠乏されること、すなわち、イソシアネート官能基のまたはそれに由来する官能基の一部である窒素官能基を考慮に入れないで該核の置換基のハメット定数σｐの和が０より大、有利には０．１５より大かまたは等しく一層好ましくは０．２５より大かまたは等しいことが好ましい。
【００６５】
ハメット定数について、有機化学に関する参考書すなわち１９８５年にJohn Wiley and Sonsにより出版されたJerry MarchのAdvanced Organic Chemistry第３版が参照され得る。
【００６６】
交換されるハロゲンを担持するｓｐ３炭素は、少なくとも２個のハロゲンを含む。
【００６７】
本発明によりカルバモイルフルオライド形態にて用いられ得る基質は、好ましくは、式
（Ｒ）ｍ−Ａｒ（−Ｚ−（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｆ
を有し得る。
【００６８】
この式において、対応するアニリン部は、式 （Ｒ）ｍ−Ａｒ（−Ｚ−（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧ）−ＮＨ−Ｈを有し、しかしてここで
□ Ａｒは、芳香核好ましくは同素環式芳香核であり、
□ Ｘ単位は、同じまたは異なり、フッ素または式ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは、多くとも５に好ましくは多くとも２に等しい整数である）の基を表し、
□ ｐは、多くとも２に等しい整数を表し、
□ ＥＷＧは、炭化水素質基、電子吸引基（そのあり得る官能基は、反応条件下で不活性である）有利にはフッ素、または式ＣｎＦ２ｎ＋１（多くとも８に有利には多くとも５に等しい整数）のペルフルオロ残基を表し、
□ −（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧの総炭素数は、有利には１と１５の間好ましくは１と１０の間にあり、
□ ｍは、０、または１〜４の閉区間（すなわち、両限度を含む）内で選ばれた整数であり、
□ Ｒは、操作条件下で不活性でありそして有利にはハロゲン（有利には、軽ハロゲン（すなわち、塩素およびフッ素））および炭化水素質基（好ましくは、アルキル、アリール、アルキルカルコゲニル（アルキルオキシルのような）またはアリールカルコゲニル（アリールオキシルのような）基）から選ばれる置換基であり、
□ Ｚは、単結合またはカルコゲン原子有利には軽カルコゲン原子（硫黄および酸素）を表す。
【００６９】
Ａｒは有利には単環式（好ましくは、６環員を有する）であることが好ましい。
【００７０】
特に、基質に対応するアニリンは、式
【００７１】
【化１】
【００７２】
に相当し得、しかしてここで
□ Ｚは、単結合またはカルコゲン原子を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じまたは異なるハロゲンを表し、但し少なくとも二つのハロゲンはフッ素以外であることを条件とし、
□ Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、アルキル、アリールまたはニトリルからの置換基である。
【００７３】
Ｘ３基は、反応を妨害しない電子吸引基であり得、また特にペルフルオロ基（一般に、この技術分野においてＲｆで示される）であり得る。
【００７４】
基質化合物は、特に、次の反応式
【００７５】
【化２】
【００７６】
の化合物の式（反応条件下で不活性である随意的置換基は現されていない）を有し得る。
【００７７】
２番目の反応式において、Ｚ単位は、同じまたは異なり、カルコゲン有利には軽カルコゲン（硫黄および特に酸素）を表す。
【００７８】
次の非制限的例は、本発明を例示する。
例１
ＨＦ（９ｍｏｌ）を、−５℃の温度にて反応器中に導入する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（１ｍｏｌ）を導入し、そしてフッ素化を２０℃の温度にて１時間３０分続ける。
【００７９】
最終操作を、４５℃の温度にて２時間行う。それで、交換される塩素原子は０．１個未満残存することが観察される。
【００８０】
水（１．０５ｍｏｌ）を添加する。温度を、１時間かけて８０℃に上昇させる。
【００８１】
次いで、この混合物を加熱して、温度を９０℃にもたらしそして２時間維持する。
【００８２】
中和および蒸留後の単離収率は９３％である。
例２ − （比較）不十分なＨＦの影響
ＨＦ（３．４５ｍｏｌ）を、−０℃の温度にて反応器中に導入する。このＨＦを、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．５４ｍｏｌ，１２７．７ｇ）を導入し、そしてフッ素化を１０℃の温度にて２時間続ける。
【００８３】
かくして、導入中、ＨＦ／カルバモイルフルオライド比率は５．４に等しい。完全交換後、それは２．４にすぎない。
【００８４】
反応媒質を１００℃に加熱し、かつ０．８１ｍｏｌの水を７０℃と８０℃の間の温度の上昇中導入する。加水分解反応を、１００℃にて１時間３０分続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液は５２ｇのｐＴＦＭＡを含み、すなわち６０％の収率である。
例３ − 水が導入される時機の役割
水（０．６１４ｍｏｌ）およびＨＦ（５．０５ｍｏｌ）を、０℃の温度にて反応器中に導入する。この混合物を、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．４１４ｍｏｌ，９７．９ｇ）を、温度を１０℃に維持しながらおおよそ１５分かけて導入する。フッ素化を、１０℃の温度にて１時間続ける。
【００８５】
この反応媒質を、１００℃に加熱する。加水分解反応を、１００℃にて１時間続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液をＨＰＬＣにより分析する。それは４９ｇのｐＴＦＭＡを含み、すなわち７３．５％の収率である。
例４
ＨＦ（６．６２ｍｏｌ）を、−０℃の温度にて反応器中に導入する。このＨＦを、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．５４４ｍｏｌ，１２８．６ｇ）をおおよそ１５分かけて導入し、そしてフッ素化を１０℃の温度にて１時間続ける。
【００８６】
この反応媒質を、徐々に１００℃にもたらす。温度が７０℃に達した時、交換が完全であること（すなわち、残留Ｃｌが当量で表して２％未満であること）が確認される。０．８８ｍｏｌの水を、７０℃と９０℃の間の温度の上昇中導入する。加水分解反応を、１００℃にて１時間続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液を、ジクロロメタンを蒸発させることにより濃縮する。９２．３ｇの油が得られ、しかして該油は９３．７％のｐＴＦＭＡを含み、すなわち９８．６％より大きい収率である。
本発明の主題は、ペルフルオロ炭素およびアニリン官能基の両方を含む化合物を、ペルフルオロ炭素においてフッ素原子の代わりに塩素原子を含むそのカルバモイルフルオライドまたは対応するイソシアネートから合成する方法である。
【０００２】
この場合、ペルフルオロ炭素は脂肪族性の炭素であり、すなわち、それはｓｐ３混成を有する。
【０００３】
本発明は、より特定的には、同じ反応媒質（すなわち、中間体の単離なしに）特にフッ化水素酸をベースとした反応媒質中かつしばしば同じ反応器中における交換および加水分解の方法を対象とする。
【０００４】
近年特にここ１０年間で、ペルフルオロ脂肪族原子を含む化合物は、農芸化学および製薬の分野においてますます重要になってきた。これは、これらのペルフルオロ生成物は、一般にペルフルオロメチルまたはペルフルオロエチル基を含むが、それらを含む分子を特に活性にする生理学的性質を有する故である。
【０００５】
それ故、かかる生成物をもたらすことになる方法について、数多くの提案が出されてきた。一般に、フッ化剤は液状フッ化水素酸であり、そして出発物質はイソシアネートである。
【０００６】
かくして、Occidental Chemical Corporationの特許出願ＥＰ−Ａ−１２９，２１４および本出願人会社の法的前任者の特許、すなわち、Rhone-Poulenc Specialites Chimiquesの出願に係る欧州特許第１５２，３１０号が挙げられ得る。一層最近には、Hoechst AGの欧州特許第６３９，５５６号が発行された。
【０００７】
これらの刊行物は、フッ化水素酸経路における様々な代替処理形態を公知にした。
【０００８】
この技法によれば、出発点は、イソシアネート官能基でのたとえばホスゲン化によるアミン官能基の保護である。次いで、最終段階においてペルフルオロ形態になければならない炭素が、一般にラジカル様式にて、塩素化される。最後に、かくして得られた塩素化化合物が、無水の液状フッ化水素酸媒質中で塩素／フッ素交換の段階に付される。
【０００９】
二つの代替形態が、今日までに探究されてきた。すなわち、大過剰のフッ化水素酸（無論、無水）の存在下で加熱してフルオロホスゲンを生じさせることによるアミンの遊離、またはその代わりに比較的少量の水を有するフッ化水素酸媒質中での加水分解。
【００１０】
フルオロホスゲンへのカルバモイルフルオライドの分解を用いる技法は、フルオロホスゲン（その毒性は、第一次世界大戦中毒ガスとして用いられた本来のホスゲンの毒性よりはるかに大きいと考えられる）の発生を伴うという疑いのない不利を示す。
【００１１】
この技法の別の不利は、比較的高価な試薬であるフッ化水素酸の増大消費量であり、何故ならそれは大過剰にて用いられねばならないからである。
【００１２】
他方の技法、すなわちカルバモイルフルオライドのその場での加水分解を用いる技法は、優れているとはとても言えない収率しかもたらさない。
【００１３】
これらの低収率は、最終生成物の原価にとっておよびかくして全操作の収益性にとって重大な負担となる。
【００１４】
更に、控え目に言っても費用のかかる再循環および在庫を伴う非常に大過剰のフッ化水素酸の使用、並びに引き続く脱水もまた、操作原価に関して極めて不利にする。
【００１５】
最後に、本発明につながった研究中、分子の芳香核が電子について減少されていた場合でさえ、カルバモイルフルオライドの反応性は非常に高くそして転化収率すなわち転化選択度に有害である多種の副生成物をもたらした、ということが示された。
【００１６】
こういう理由で、本発明の目的の一つは、ペルフルオロ炭素原子を追加的に含むアニリンを対応するイソシアネートまたはカルバモイルフルオライドから得る方法であって、高収率を得ることを可能にするすなわち少なくとも７５％に好ましくは８０％に一層好ましくは９０％に等しい転化収率（ＣＹ）を示す該方法を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、少なくとも８０％に等しい好ましくは少なくとも９０％に等しい転化度（ＤＣ）を有することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、少なくとも８０％に等しい好ましくは少なくとも９０％に等しい反応収率（ＲＹ＝ＤＣ×ＣＹ）を有することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００１９】
本発明の別の目的は、最小量のフッ化水素酸でもって良好な収率を得ることを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、フルオロホスゲンの発生を避けるかまたは少なくとも該発生を制限することを可能にする上記のタイプの方法を提供することである。
【００２１】
これらの目的並びに引き続いて明らかになる他の目的は、カルバモイルフルオライドまたはイソシアネートを液相においてフッ化水素酸とおよび水と接触させる方法において、フッ化水素酸対カルバモイルフルオライド（ＨＦ／カルバモイルフルオライド）の比率を反応持続時間の間少なくともおおよそ４に有利には４．０に好ましくは５に一層好ましくは６に等しい値に維持すること、およびこの比率は有利には多くともおおよそ１１に好ましくは１０に一層好ましくは８に等しいことを特徴とする上記方法により達成される。
【００２２】
本明細書において、用語「おおよそ（約）」は、それに続く値が数学的に丸まられた値に相当すること並びに特に、小数点の不存在において数値の右側数字（１個または複数個）がゼロであるとき、これらのゼロは位取りのゼロであって有効数字ではない（無論、別段特記されていない限り）ことを強調するために用いられる。
【００２３】
交換に関して、上限値は、経済的重要性を有するにすぎない。しかしながら、この低い上限値は、あとで分かるようにされるように、水の添加に影響を及ぼす。
【００２４】
これは、本発明につながった研究により、４の比率から出発すると、カルバモイルフルオライドが関与する副反応に関してフッ化水素酸が保護的役割を果たすということが示された故である。これらの値未満では、多量の副反応、特に、ビウレットの形成、重質生成物がアシルハライドと芳香核との縮合により形成される反応、等が観察される。
【００２５】
４の比率に関する制約は厳格であること、並びに該比率がこの値未満である場合または該比率が反応中この値未満に下がる場合、この比率を反応中４より高く維持するためにフッ化水素酸を再び添加することが得策である、ということが指摘されるべきである。
【００２６】
かくして、たとえば、カルバモイルフルオライドがイソシアネートの形態にてフッ化水素酸中に導入されかつフッ素と交換する塩素原子が３個存在する場合、この値が反応全体を通じて守られるのに十分な液状フッ化水素酸を添加することが必要である。この添加は、交換の開始時において、交換中と丁度同じくらい容易に行われ得る。第１の選択肢がより単純である。
【００２７】
このより単純な選択肢は、先の事例において、８の程度の全体的比率（すなわち、交換についてのおよび基質のイソシアネート官能基への付加についての反応に備えるために４並びにカルバモイルフルオライド対フッ化水素酸の良好な比率に備えるために４）を守るべきである。
【００２８】
本発明によれば並びにフッ化水素酸対カルバモイルフルオライド（ＨＦ／カルバモイルフルオライド）の比率についておおよそ２０より小さいかまたは等しい値によりもたらされる制約にかんがみて、水の添加は本方法の特定の段階においてのみ行われることが好ましいということが示された。
【００２９】
媒質中の水の量を制御することが望まれる場合、用いられるフッ化水素酸は、無論、本質的に無水である。しかしながら、わずかに水和されたフッ化水素酸の形態での水の添加を想定することは可能である。加水分解の目的のために本明細書の残部において対象とされる水の量は、フッ化水素酸中の不純物として存在し得る水の量を含む。一般に、最初に加水分解段階の前に、多くとも０．１ＳＡ（化学量論量）（イソシアネートまたはカルバモイルフルオライド官能基に関して）有利には多くとも０．０５ＳＡ好ましくは多くとも０．０２ＳＡの総量の水を含むフッ化水素酸が用いられる。
【００３０】
かくして、フッ素原子と交換される塩素原子が多くとも１個存在するようになるまで水を導入するのを待つことが好ましい。水の導入の開始時機は、最終収率に関して無意味でない役割を果たす（収率についておおよそ２０ポイントの差が観察される例３および４参照）。
【００３１】
実際、媒質から放出される塩化水素酸に関して反応を監視することが可能であり（特に、純粋な液状フッ化水素酸が用いられる場合）、またフッ素と交換される残存塩素が多くとも１個しか存在しない時、カルバモイルフルオライドを加水分解するためにおよびフルオロホスゲンの発生を防止するために用いられる水の添加を想定し始めることが可能である。実際、水の不存在下では、フルオロホスゲンの発生は、反応混合物が３０℃より大特に５０℃より大の温度に長時間曝されるにつれて比例的に増大する。フルオロホスゲンは高度に攻撃性のガスであり、また気体状の酸特に塩化水素酸中の非常に厄介な不純物である、ということが覚えておかれるべきである。
【００３２】
かくして、水の導入は、二重の影響を有する。すなわち、
・反応の進行に関して、収率を最大にするために、交換ができる限り完全になるまで待つことが得策である。
・温度に関して、５０℃より大の温度において反応混合物により水の不存在下で費やされる時間を最小にするように水の導入が行われることが好ましい。
【００３３】
水の添加を行う前に、交換される塩素原子が１分子当たり０．５個しか更には０．２個さえしか残存しないようになるまで待つことが更に好ましい。
【００３４】
更に、理想的には、交換反応が完全または実質的に完全になるまで待つことである。表現「完全または実質的に完全」は、交換される残留ハロゲンとして、１分子の基質当たり多くとも０．０２個の塩素しか存在しないことを意味すると解される。これは、媒質中または反応器のヘッドスペース中においてかつその後の４分の１時間中において、フッ素との交換によるハロゲン化水素酸の放出が慣用の測定手段によりもはや検出可能でないことに相当する。慣用の測定手段の例として、圧力の変動（たとえば、自然発生圧の場合）もしくは容量の変動（一定圧の場合）、または一層一般的には積ＰＶの変動もしくはその代わりに最後に、完全には交換していなかった残留基質の定量的決定（たとえば、ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）による）が挙げられ得る。
【００３５】
かくして、交換段階において、本発明の好ましい具体的態様によれば、フッ素より重いハロゲンによりハロゲン化された（一般に、塩素化された）基質が、多くとも５０℃に等しい有利には多くとも４０℃に等しい温度にて好ましくは多くとも２０℃に等しい温度にて一層好ましくは液状フッ化水素酸の沸点未満の温度にて、交換される塩素原子を１分子当たり多くとも１個しか残さない交換を得るのに十分な時間、交換に付される。
【００３６】
この第１段階が少なくとも−２０℃に有利には少なくとも−１０℃に好ましくは少なくとも−５℃に等しい温度にて行われることが望ましい。
【００３７】
かくして、この第１段階は、有利には、［−１０℃，４０℃］の閉範囲内の有利には０℃と４０℃の間（［０，４０］）の閉温度範囲（すなわち、両限度を含む）内の温度にて行われ、しかして反応は好ましくは２０℃ないし４０℃から選ばれた温度にて完了される。
【００３８】
交換される塩素原子が多くとも１個しか残されない（しかし、それが多くとも０．２個有利には多くとも０．１個好ましくは多くとも０．０２個しか残存しないことが望ましい）部分交換が達成されると、随意に反応混合物を３０℃と５０℃の間の温度にもたらした後、水の添加が有利には徐々に始められ、加水分解により放出された熱が、随意に追加的に外部加熱と共に、この時点にて温度を増大することを可能にし、そしておおよそ７０℃とおおよそ１００℃の間一般に８０℃と９０℃の間の温度が達成される。
【００３９】
フルオロホスゲンの放出をできる限り避けることが所望される場合、水を低温において添加することが推奨される。かくして、水の添加は、高くとも５０℃に等しい有利には多くとも３０℃好ましくは２５℃に等しい温度にて始められる。
【００４０】
水の添加が完了すると、反応混合物は、この後者の温度範囲に、二酸化炭素ガスの発生が止むまで維持され得るが、しかし少なくとも７０℃に有利には少なくとも８０℃に好ましくは少なくとも９０℃に等しくかつ高くともおおよそ１５０℃に有利には高くとも１３０℃に好ましくは高くとも１２０℃に等しい温度を有することが推奨される。この最終段階の持続時間は、この段階における温度に依存する。通常のとおり、温度が高ければ高いほど、生成物の生成を完了させることを可能にする持続時間は一層短くなる。指標として、１００℃において、５〜８時間の持続時間が、優秀な収率を得ることを可能にする。
【００４１】
本発明によれば、回分的実施において、反応器のヘッドスペース中のガスの組成において二酸化炭素ガスの割合が1/4時間にわたって１％（絶対条件で）より多く上昇しない時、二酸化炭素ガスの発生は止んだと考えられる。操作が７０℃にて行われる場合、時間を２倍にすることが得策である。
【００４２】
比較的多量の水（３当量またはＳＡまで、実際には５当量またはＳＡまでさえ）を用いることが可能であるけれども、一般に多くともおおよそ２当量が用いられる。フッ化水素酸が可能的に再処理されおよび／または再循環されてそれを無水にて得る操作を水の存在が妨害し得ることにかんがみて、用いられる水の量は制限され、そして有利には化学量論量の１倍と１．５倍の間好ましくは化学量論量の１．０５倍と１．４倍の間に制限され、しかして最適値は１．１と１．２の間にある。
【００４３】
イソシアネートが出発物質として用いられる場合（最も頻繁な場合である）、それをフッ化水素酸に添加することが得策である。これは、ＨＦ／カルバモイルフルオライド比率の下限を一層うまく守ることを可能にする。
【００４４】
いかなる副反応をも避けるために、フッ化水素酸とイソシアネートとの反応によるカルバモイルフルオライドの形成のための反応がフッ化水素酸へのイソシアネートの添加により行われることが非常に重要である。
【００４５】
この添加は、有利には、１０℃未満の温度にて行われる。
【００４６】
フッ化水素酸へイソシアネートを添加するこの操作が、フッ化水素酸対イソシアネートの高い比率を維持するという制限と完全に一致する、ということを当業者は気づくであろう。これは、混合が逆方向で行われる場合この制限が守られない中間濃度が伴われる故である。
【００４７】
反応は、加圧下で、特に反応混合物について自然発生的である圧力下で行われ得る。これは、フッ化水素酸が反応温度において圧力に応じて部分的にまたは完全に気相に変わり得るのに十分に低い沸点を有する故である。従って、操作が該沸点より高い温度にて行われる段階（時間的意味で）において、大気圧より高い圧力を維持することが必要である。
【００４８】
別の解決策は、反応を溶媒の存在下で行うことに存する。特に、芳香族溶媒特に電子が減少される芳香族溶媒（カルバモイルフルオライドと溶媒の芳香核の間の反応を避けるために）が用いられ得る。様々なモノ、ジまたはトリクロロベンゼンのようなハロ芳香族化合物は、このタイプの希釈に良好に適合する。
【００４９】
しかしながら、これらの溶媒の使用の利点は、それらが系統的に用いられるためには不十分である。この使用は、後続段階の観点から有意的利点を有するにすぎない。
【００５０】
極性の非プロトン性溶媒もまた、良好な結果を与え得る。しかしながら、それらは、好ましいものではない。
【００５１】
上記において展開されてきたことを要約すると、最適回分法は、３つの段階（時間的意味で）を含む。すなわち、
・比較的低温における交換段階（上記参照）、
・一般に水の添加の状況にある温度上昇段階（上記参照）、
・比較的高温における最終段階（上記参照）。
【００５２】
かくして、本発明の特に有利な実施によれば、本方法は、
ａ）イソシアネートまたはハライド有利にはカルバモイルフルオライドを液状フッ化水素酸に、有利には操作が大気圧にて行われる場合高くともおおよそ１０℃（おおよそは、この値が数学的に丸められていることを指摘するためにここにおいて置かれている）に等しい温度にて、添加する；
ｂ）随意に、添加が完了されると、反応混合物は徐々に周囲温度（おおよそ２０℃）とおおよそ４０℃の間の温度にもたらされる；
ｃ）反応混合物が、前段階（ａまたはｂ）の温度範囲に、フッ素と交換される塩素原子が多くとも１個有利には多くとも０．１個しか存在しないようになるのに十分な時間維持される；
ｄ）水が徐々に添加されながら、反応混合物は引き続いて４０℃より大の温度にもたらされる。この水は温度の増大をもたらすことになり、しかしてこれは加熱操作と共に、反応混合物を［７０，１５０］℃の範囲一層しばしば［７０，１００］℃（有効数字２桁）の範囲内の温度にもたらす。反応混合物はこの温度に、反応が終了される（二酸化炭素ガスの発生の不存在により決定される）時まで維持される
ことに存する。
【００５３】
本方法はまた、連続的にまたは「栓流」型反応器において実施され得る。
【００５４】
操作が連続的に行われる場合、少なくとも２基の反応器を用いることが望ましい。すなわち、
・第１反応器において、第１段階すなわち混合および交換が実施され；基質および試薬はその中に有利には連続的に導入され、この反応器中における滞留時間は、有利には、交換されるハロゲン原子が多くとも０．２個好ましくは多くとも０．１個しか残存しないようになるように調整され、反応器を変える前に、守られねばならない温度範囲は導入および交換について定められたとおりの範囲である。
・第２反応器において、それらの２基しかない場合、水が導入され、そして反応は少なくとも５０℃に有利には少なくとも７０℃に好ましくは少なくとも９０℃に実際に少なくとも１００℃さえかつ一般に高くとも１７０℃に有利には高くとも１５０℃に好ましくは高くとも１３０℃の温度にて完了にもたらされる。
【００５５】
水が導入される第３反応器を用意しそして第１と第２の間に設置されることが有利であり得、しかして温度状況が第１反応器の温度と「第２」反応器の温度の間有利には４０℃と１３０℃の間にあるこの第３反応器において、加水分解の開始および従って水の導入が行われ、そしてこの加水分解は「第２」反応器において完了にもたらされる。第１と第２の間の中間反応器のこの追加は、特に、最終温度の高い範囲（有利には９０から１５０℃好ましくは１００（有効数字２桁）から１３０℃）にて操作することを可能にする。
【００５６】
本発明の別の具体的態様によれば、本方法は、栓流型の反応器において行われ得、しかして栓流型反応器は理論的には無数の個々の反応器のように挙動し、シリンダー中のピストンのように容量δＶがほぼ一定の横断面でもって反応器中において移動しそしてその移動中、回分条件下で操作される反応器の反応媒質が付される条件、添加および転化に付される。
【００５７】
これらの栓流型反応器の形状は一般に円筒形（円形横断面を意味する）であるが、しかし他の横断面（たとえば、楕円形または多角形）を想定することは可能である。かくして、たとえば入口において、反応媒質はフッ化水素酸、随意的溶媒および基質から組成され；それが十分な変化（上記参照）に必要な時間に相当する移動に付された時、それは次いでその移動中温度上昇段階に入り、しかしてこの段階中水が添加され；次いで媒質の移動の残部は最終段階に相当する。最も普通の作動圧における気相の存在を考慮に入れるために、反応器の上部が気体であることおよびかくして反応器は完全には液体で満たされないこと（反応器の液体部分のみがほぼ栓流型反応器として分類され得るということを意味する）を前もって考慮することが好ましい。
【００５８】
本明細書の冒頭において述べられたように、本発明は、本質的に、基質として、イソシアネート官能基のまたはカルバモイルハライド官能基の窒素を担持するアリール核と、ペルフルオロ炭素に転化する目的のためにｓｐ３特質を有するペルハロゲン化（一般にペル塩素化）炭素原子との両方を示すイソシアネートおよびイソシアネート誘導体（カルバモイルハライド）を対象とする。
【００５９】
この炭素は、カルボカチオンを安定化させると考えられる二重項に近い位置に位置されねばならない（反応機構はカルボカチオンの形成を必ずしも伴わない；本出願人会社はこの交換機構について理解が乏しい）。この二重項はまた不飽和であり得、そして特に、ここにおいて対象とされる炭素は、芳香核に関してベンジル位置にあるｓｐ３特質を有する炭素、とりわけ本定義のアリール核に直接的に結合されたｓｐ３炭素である。
【００６０】
また二重項は、カルコゲン原子により与えられ得、あるいは上記ｓｐ３原子において塩素／フッ素交換を活性化することの可能な二重結合に関してアルファ位置に位置され得る。このタイプの共役は、本出願人会社の欧州特許出願ＥＰ７２９，９３０に説明されている。それらに関する限り、不飽和のまたは一層一般に二重結合の存在により活性化され得る誘導体は、ＷＯ９７／４３２３１に開示されている。
【００６１】
本発明によれば、イソシアネート官能基のまたはカルバモイルハライド官能基の窒素を担持する芳香核がニトロ官能基を担持しないことが高度に望ましい。これは、ニトロ官能基が反応を妨害しそして多種の副生成物をもたらすことになる故である。
【００６２】
一層一般に、基質分子がニトロ官能基を何ら含まないことが好ましい。置換されるべき脂肪族炭素は、一般に、トリハロメチルであり、しかしてトリフルオロメチルをもたらすことになる。
【００６３】
基質分子中の炭素の総数は、有利には、多くとも２５に好ましくは多くとも１５に等しい。
【００６４】
芳香核に電子が欠乏されること、すなわち、イソシアネート官能基のまたはそれに由来する官能基の一部である窒素官能基を考慮に入れないで該核の置換基のハメット定数σｐの和が０より大、有利には０．１５より大かまたは等しく一層好ましくは０．２５より大かまたは等しいことが好ましい。
【００６５】
ハメット定数について、有機化学に関する参考書すなわち１９８５年にJohn Wiley and Sonsにより出版されたJerry MarchのAdvanced Organic Chemistry第３版が参照され得る。
【００６６】
交換されるハロゲンを担持するｓｐ３炭素は、少なくとも２個のハロゲンを含む。
【００６７】
本発明によりカルバモイルフルオライド形態にて用いられ得る基質は、好ましくは、式
（Ｒ）ｍ−Ａｒ（−Ｚ−（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｆ
を有し得る。
【００６８】
この式において、対応するアニリン部は、式 （Ｒ）ｍ−Ａｒ（−Ｚ−（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧ）−ＮＨ−Ｈを有し、しかしてここで
□ Ａｒは、芳香核好ましくは同素環式芳香核であり、
□ Ｘ単位は、同じまたは異なり、フッ素または式ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは、多くとも５に好ましくは多くとも２に等しい整数である）の基を表し、
□ ｐは、多くとも２に等しい整数を表し、
□ ＥＷＧは、炭化水素質基、電子吸引基（そのあり得る官能基は、反応条件下で不活性である）有利にはフッ素、または式ＣｎＦ２ｎ＋１（多くとも８に有利には多くとも５に等しい整数）のペルフルオロ残基を表し、
□ −（ＣＸ２）ｐ−ＥＷＧの総炭素数は、有利には１と１５の間好ましくは１と１０の間にあり、
□ ｍは、０、または１〜４の閉区間（すなわち、両限度を含む）内で選ばれた整数であり、
□ Ｒは、操作条件下で不活性でありそして有利にはハロゲン（有利には、軽ハロゲン（すなわち、塩素およびフッ素））および炭化水素質基（好ましくは、アルキル、アリール、アルキルカルコゲニル（アルキルオキシルのような）またはアリールカルコゲニル（アリールオキシルのような）基）から選ばれる置換基であり、
□ Ｚは、単結合またはカルコゲン原子有利には軽カルコゲン原子（硫黄および酸素）を表す。
【００６９】
Ａｒは有利には単環式（好ましくは、６環員を有する）であることが好ましい。
【００７０】
特に、基質に対応するアニリンは、式
【００７１】
【化１】
に相当し得、しかしてここで
□ Ｚは、単結合またはカルコゲン原子を表し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、同じまたは異なるハロゲンを表し、但し少なくとも二つのハロゲンはフッ素以外であることを条件とし、
□ Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、アルキル、アリールまたはニトリルからの置換基である。
【００７３】
Ｘ３基は、反応を妨害しない電子吸引基であり得、また特にペルフルオロ基（一般に、この技術分野においてＲｆで示される）であり得る。
【００７４】
基質化合物は、特に、次の反応式
【００７５】
【化２】
の化合物の式（反応条件下で不活性である随意的置換基は現されていない）を有し得る。
【００７７】
２番目の反応式において、Ｚ単位は、同じまたは異なり、カルコゲン有利には軽カルコゲン（硫黄および特に酸素）を表す。
【００７８】
次の非制限的例は、本発明を例示する。
例１
ＨＦ（９ｍｏｌ）を、−５℃の温度にて反応器中に導入する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（１ｍｏｌ）を導入し、そしてフッ素化を２０℃の温度にて１時間３０分続ける。
【００７９】
最終操作を、４５℃の温度にて２時間行う。それで、交換される塩素原子は０．１個未満残存することが観察される。
【００８０】
水（１．０５ｍｏｌ）を添加する。温度を、１時間かけて８０℃に上昇させる。
【００８１】
次いで、この混合物を加熱して、温度を９０℃にもたらしそして２時間維持する。
【００８２】
中和および蒸留後の単離収率は９３％である。
例２ − （比較）不十分なＨＦの影響
ＨＦ（３．４５ｍｏｌ）を、−０℃の温度にて反応器中に導入する。このＨＦを、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．５４ｍｏｌ，１２７．７ｇ）を導入し、そしてフッ素化を１０℃の温度にて２時間続ける。
【００８３】
かくして、導入中、ＨＦ／カルバモイルフルオライド比率は５．４に等しい。完全交換後、それは２．４にすぎない。
【００８４】
反応媒質を１００℃に加熱し、かつ０．８１ｍｏｌの水を７０℃と８０℃の間の温度の上昇中導入する。加水分解反応を、１００℃にて１時間３０分続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液は５２ｇのｐＴＦＭＡを含み、すなわち６０％の収率である。
例３ − 水が導入される時機の役割
水（０．６１４ｍｏｌ）およびＨＦ（５．０５ｍｏｌ）を、０℃の温度にて反応器中に導入する。この混合物を、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．４１４ｍｏｌ，９７．９ｇ）を、温度を１０℃に維持しながらおおよそ１５分かけて導入する。フッ素化を、１０℃の温度にて１時間続ける。
【００８５】
この反応媒質を、１００℃に加熱する。加水分解反応を、１００℃にて１時間続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液をＨＰＬＣにより分析する。それは４９ｇのｐＴＦＭＡを含み、すなわち７３．５％の収率である。
例４
ＨＦ（６．６２ｍｏｌ）を、−０℃の温度にて反応器中に導入する。このＨＦを、１０℃に加熱する。次いで、転化するよう所望されるトリクロロメチルフェニルイソシアネート（０．５４４ｍｏｌ，１２８．６ｇ）をおおよそ１５分かけて導入し、そしてフッ素化を１０℃の温度にて１時間続ける。
【００８６】
この反応媒質を、徐々に１００℃にもたらす。温度が７０℃に達した時、交換が完全であること（すなわち、残留Ｃｌが当量で表して２％未満であること）が確認される。０．８８ｍｏｌの水を、７０℃と９０℃の間の温度の上昇中導入する。加水分解反応を、１００℃にて１時間続ける。次いで、この反応媒質を１０℃に冷却し、水と氷の混合物上に流しそして水酸化カリウム水溶液で中和し、そしてｐＴＦＭＡをジクロロメタンで抽出する。このジクロロメタン溶液を、ジクロロメタンを蒸発させることにより濃縮する。９２．３ｇの油が得られ、しかして該油は９３．７％のｐＴＦＭＡを含み、すなわち９８．６％より大きい収率である。
Claims (10)
- 分子中に少なくとも１個のペルハロゲン化脂肪族炭素を含みかつ該炭素がフッ素と交換されるハロゲン原子を少なくとも１個有するアリールカルバモイルフルオライドを、フッ化水素酸および水と液相において接触させて処理する、フッ素化炭素とアニリン官能基の両方を含む化合物の合成方法において、該カルバモイルフルオライドをフッ化水素酸と接触させる段階を含み、しかもフッ化水素酸対カルバモイルフルオライドのモル比率を反応中少なくとも６に等しい値に維持すること、および該比率が多くとも１１に等しいことを特徴とする上記方法。
- 該カルバモイルフルオライドを、高くとも１０℃に等しい温度において液状フッ化水素酸へのイソシアネートの添加によりその場で形成させる、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
- フッ素と交換されるハロゲン原子が基質分子当たり多くとも１個しか残存しないようになる時まで、温度を高くとも４０℃に等しい値に維持する、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
- 反応混合物への水の添加を、フッ素と交換されるハロゲンが１個しか残存しないようになった後にのみ行い、しかも該添加を１０℃と９０℃の間の温度にて行う、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- 水の添加を、高くとも５０℃に等しい温度にて始める、ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
- 水の添加が完了すると、反応混合物を、二酸化炭素ガスの発生が止むまで、少なくとも８０℃に等しくかつ高くとも１３０℃に等しい温度に維持する、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
- 反応混合物中に導入される水の量が、カルバモイルフルオライド官能基の加水分解について必要とされる化学量論量の１倍と１．５倍の間の値に等しい、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
- 方法を連続的に行い、かつ水を導入する時反応媒質の温度が少なくとも７０℃に等しいことを特徴とする請求項１〜３，６及び７のいずれかに記載の方法。
- 方法を連続的に行い、かつ少なくとも２基の反応器を用い、
・第１反応器において、第１段階すなわち混合および交換を実施し；基質および試薬をその中に導入し、この反応器中における滞留時間を、交換されるハロゲン原子が多くとも０．２個しか残存しないようになるように調整し；反応器を変える前に、守らねばならない温度範囲は導入および交換について定められたとおりの範囲であり、
・第２反応器において、それらの２基しかない場合、水を導入し、そして反応を少なくとも５０℃にかつ一般に高くとも１７０℃に等しい温度にて完了にもたらす、ことを特徴とする請求項１〜３，６，７又は８に記載の方法。 - 反応を、栓流型反応器において行う、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
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