CN116253612A - 一种3，4，5-三氟溴苯的一锅法制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3，4，5‑三氟溴苯的一锅法制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2，6‑二氟苯胺为原料经由溴化、重氮化、氟化三步反应得到产物3，4，5‑三氟溴苯。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，有利于工业化。

Description

一种3，4，5-三氟溴苯的一锅法制备方法
技术领域
本发明涉及一种3，4，5-三氟溴苯的一锅法制备方法，具体涉及一种以2，6-二氟苯胺为原料经由溴化、重氮化、氟化三步反应得到产物3，4，5-三氟溴苯。
背景技术
3，4，5-三氟溴苯是SDHI杀菌剂氟唑菌酰胺的重要中间体。氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的酰胺类杀菌剂，亦为琥珀酸脱氢酶抑制剂。主要用于谷物、大豆、玉米、蔬菜、水果、经济作物等作物，通过叶面或种子处理防治多种病害。氟唑菌酰胺已在美国、澳大利亚、加拿大、新西兰、欧盟诸国等国家获得登记。文献中报道的合成3，4，5-三氟溴苯的方法主要有以下两种：1、采用1，2，3-三氯苯经由氟化、溴化制备；2、采用1，2，3-三氯苯经由硝化、还原、溴化、重氮化脱氮制备；第一种方案溴化的选择性不好，会产生较多比例异构体，分离收率低，成本增加；第二种方案采用增加氨基的方案提高选择性，步骤增加收率降低，成本增加且三废增多，且安全性、单位时间内产能不好控制；放量成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种3，4，5-三氟溴苯的制备方法，在有机溶剂中，一定温度下以2，6-二氟苯胺为原料经由溴化、重氮化、氟化三步反应得到产物3，4，5-三氟溴苯。本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，有利于工业化。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种4-环丙基取代的苯甲酸类似物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，一定温度下加入2，6-二氟苯胺和溴化试剂、催化剂A进行溴化反应得到产物2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I；
(2)在有机溶剂中，一定温度下加入2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I和重氮化试剂、氟化试剂一锅法反应得到产物3，4，5-三氟溴苯；
反应式为：
Figure BDA0003750150660000021
上述技术方案中，制备方法具体为：
(1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2，6-二氟苯胺、溴化试剂、催化剂A，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2，6-二氟苯胺液相色谱归一含量＜1％；得到2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I溶液；
(2)在氮气保护下向上述反应容器中依次加入2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、重氮化试剂、氟化试剂，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I液相色谱归一含量＜1％；脱溶后减压蒸馏得到得到产物3，4，5-三氟溴苯。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的2，6-二氟苯胺、溴化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的有机溶剂的用量和2，6-二氟苯胺的摩尔比为1-10:1，所述的2，6-二氟苯胺、催化剂A的摩尔比为1-20:1；步骤(2)中，所述的2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、重氮化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、氟化试剂的摩尔比为1:1-5。
上述技术方案中，步骤(1)、步骤(2)中所述的设定温度各自为0—120℃。
上述技术方案中，步骤步骤(1)中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种。
上述技术方案中，步骤(1)中所述的催化剂A为三氯化铁、氯化铜、铁粉、偶氮二异丁腈、BPO、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或者两种混合物。
上述技术方案中，步骤(1)中所述的溴化试剂为NBS、Br2、NaBr+H2O2、二溴海因中的任意一种或者两种混合物属。
上述技术方案中，步骤(2)中所述的重氮化试剂为亚硝酸钠、硫酸亚硝酰、亚硝酸叔丁基酯、亚硝酸异丙酯中的任意一种或者两种混合物。
上述技术方案中，步骤(2)中所述的氟化试剂为KF、HF、HF+Et3N、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵中的任意一种或者两种混合物。
优选的，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷等，所述的芳香族类溶剂为甲苯、二甲苯等，所述的醚类溶剂为四氢呋喃等，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯等，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇等，所述的含杂原子的强极性溶剂DMF、乙腈、DMSO等。
上述技术方案中，步骤(1)(2)中，所述的反应温度优选为30-60℃.
本发明方法原料来源多且成本优势明显，制备方法更加安全、方便，总收率高且三废较少，有利于工业化。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
实施例1：分步法制备3，4，5-三氟溴苯
Figure BDA0003750150660000031
/>
小试分步法制备目标产物：
(1)500mL反应釜中投入2,6-二氟苯胺12.9g(0.10mol)、二氯乙烷30mL、NBS21.3g(0.12mol)、催化剂偶氮二异丁腈0.3g，加热至40度搅拌反应12h，过滤除去副产物丁二酰亚胺，减压回收二氯乙烷，回收率90％，减压蒸馏得到大于98％的18.6g中间体I，收率90％；
(2)另一500mL反应釜中投入I中间体20.7g(0.10mol)、乙腈30mL、氢氟酸三乙胺盐16g(0.1mol)、滴加叔丁基亚硝酸酯12.4g(0.12mol)，加热至40度搅拌反应4h，中控合格后，减压回收乙腈，再加入酸水调pH＝2，加入乙酸乙酯萃取、分液、脱溶回收回收乙酸乙酯(直接套用至下一批反应)，回收率92％，减压蒸馏得>96％的3，4，5-三氟溴苯17.3g，收率83％；
实施例2：优化不同的条件合成3，4，5-三氟溴苯
Figure BDA0003750150660000041
小试方案与实施列1类似，具体见列表：
序号 溴化试剂 催化剂A 重氮化试剂 氟化试剂 总收率
1 NBS AIBN 叔丁基亚硝酸酯 氢氟酸三乙胺盐 74.7％
2 Br2 铁粉 叔丁基亚硝酸酯 氢氟酸三乙胺盐 72.5％
3 NaBr+H2O2 三氯化铁 异丙基亚硝酸酯 氢氟酸吡啶盐 76.1％
4 二溴海因 BPO 叔丁基亚硝酸酯 氢氟酸三乙胺盐 70.5％
5 NaBr+H2O2 三氯化铁 亚硝酸钠 氢氟酸 58％
6 NaBr+H2O2 三氯化铁 异丙基亚硝酸酯 氢氟酸 74.9％
实施例3：一锅法制备3，4，5-三氟溴苯
Figure BDA0003750150660000042
小试一锅法制备目标产物过程：
(1)500mL反应釜中投入2,6-二氟苯胺12.9g(0.10mol)、乙腈30mL、NBS 21.3g(0.12mol)、催化剂偶氮二异丁腈0.3g，加热至40度搅拌反应10h，中控合格后降温加入氢氟酸三乙胺盐16g(0.1mol)、滴加叔丁基亚硝酸酯12.4g(0.12mol)，加热至40度搅拌反应4h，中控合格后，减压回收乙腈，再加入酸水调pH＝2，加入乙酸乙酯萃取、分液、脱溶回收回收乙酸乙酯(直接套用至下一批反应)，回收率93％，减压蒸馏得>96％的3，4，5-三氟溴苯14.7g，总收率70％。
实施例4：一锅法制备3，4，5-三氟溴苯
Figure BDA0003750150660000051
公斤级一锅法制备目标产物过程：
(1)20L反应釜中投入2,6-二氟苯胺2.58kg(20mol)、乙腈6L、NBS 4.26kg(24mol)、催化剂偶氮二异丁腈50g，加热至40度搅拌反应10h，中控合格后降温加入氢氟酸三乙胺盐3.2kg(20mol)、滴加叔丁基亚硝酸酯2.48kg(24mol)，加热至40度搅拌反应4h，中控合格后，减压回收乙腈，再加入酸水调pH＝2，加入6L乙酸乙酯萃取、分液、脱溶回收回收乙酸乙酯(直接套用至下一批反应)，回收率95％，减压蒸馏得>96％的3，4，5-三氟溴苯3kg，总收率71.4％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种3，4，5-三氟溴苯的一锅法制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，一定温度下加入2，6-二氟苯胺和溴化试剂、催化剂A进行溴化反应得到产物2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I；
(2)在有机溶剂中，一定温度下加入2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I和重氮化试剂、氟化试剂一锅法反应得到产物3，4，5-三氟溴苯；
其中反应式为：
Figure FDA0003750150650000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂、2，6-二氟苯胺、溴化试剂、催化剂A，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2，6-二氟苯胺液相色谱归一含量＜1％；得到2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I溶液；
(2)在氮气保护下向反应容器中依次加入2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、重氮化试剂、氟化试剂，搅拌均匀后升至设定温度；在此温度下保温至总物料中2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I液相色谱归一含量＜1％；脱溶后减压蒸馏得到得到产物3，4，5-三氟溴苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的2，6-二氟苯胺、溴化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的有机溶剂的用量和2，6-二氟苯胺的摩尔比为1-10:1，所述的2，6-二氟苯胺、催化剂A的摩尔比为1-20:1；步骤(2)中，所述的2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、重氮化试剂的摩尔比为1:1-5，所述的2，6-二氟-4-溴苯胺中间体I、氟化试剂的摩尔比为1:1-5。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(2)中所述的设定温度各自为0—120℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂、含杂原子的强极性溶剂中的任意一种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂A为三氯化铁、氯化铜、铁粉、偶氮二异丁腈、BPO、碳酸钾、碳酸钠中的任意一种或者两种混合物。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的溴化试剂为NBS、Br2、NaBr+H2O2、二溴海因中的任意一种或者两种混合物。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的重氮化试剂为亚硝酸钠、硫酸亚硝酰、亚硝酸叔丁基酯、亚硝酸异丙酯中的任意一种或者两种混合物。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的氟化试剂为KF、HF、HF+Et3N、四丁基氟化铵、四甲基氟化铵中的任意一种或者两种混合物。
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CN117486670A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 山东国邦药业有限公司 一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法
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