CN117486670B - 一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法 - Google Patents
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- C07C303/22—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof from sulfonic acids, by reactions not involving the formation of sulfo or halosulfonyl groups; from sulfonic halides by reactions not involving the formation of halosulfonyl groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
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- C07C303/30—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reactions not involving the formation of esterified sulfo groups
Abstract
本发明公开了一种3,4,5‑三氟溴苯的合成方法，包括以下步骤：邻二氯苯经过磺化生成3,4‑二氯苯磺酰氯，硝化生成3,4‑二氯‑5‑硝基苯磺酰氯，酯化生成3,4‑二氯‑5‑硝基苯磺酸甲酯，氯基氟化生成3,4‑二氟‑5‑硝基苯磺酸甲酯，水解生成2,3‑二氟硝基苯，溴化生成5‑溴‑1,2‑二氟‑3‑硝基苯，还原生成5‑溴‑2,3‑二氟苯胺，重氮氟化生成3,4,5‑三氟溴苯；本方法合成路线副产物少，后处理简单，成本低，安全性高，属于有机化工技术领域。
Description
技术领域
本申请属于有机化工技术领域，涉及一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法。
背景技术
3,4,5-三氟溴苯是一种重要的农药中间体，主要用于合成琥珀酸脱氢酶抑制剂（SDHI）类杀菌剂氟唑菌酰胺，氟唑菌酰胺是巴斯夫公司开发的一种高选择性吡唑酰胺类杀菌剂，其结构新颖，广谱高效，已成为杀菌剂研究的新热点，同时3,4,5-三氟溴苯也是一种重要的液晶中间体，可用于生产第4代TFT彩色液晶材料。
国内合成3,4,5-三氟溴苯常用的合成路线是以邻二氯苯为原料，经硝化后精馏提纯再分步结晶得到2,3-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯，其中2,3-二氯硝基苯经氟化得到2-氟-3-氯硝基苯，氯化得到2,6-二氯氟苯，再经硝化得到二氯一氟硝基苯混合物，经氟化分离得到2,3,4-三氟硝基苯，经还原得到2,3,4-三氟苯胺，再经溴化与重氮还原得到3,4,5-三氟溴苯；上述路线冗长，过程中使用了多次的氟化，硝化等反应，反应需要在高温下进行，且过程放热剧烈，热量变化大，危险性高，且硝化反应选择性差，使整体收率偏低，需要额外的手段处理产生的副产物。
专利CN104496824A报道了一种以邻二氯苯为原料制备2,3,4-三氟硝基苯的方法；该方法将邻二氯苯与由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相减压精馏后再分步结晶得到2,3-二氯硝基苯和3,4-二氯硝基苯，将制得的2,3-二氯硝基苯经氟化反应得到2-氟-3-氯硝基苯，再经氯化反应得到2,6-二氯氟苯，2,6-二氯氟苯经硝化反应得到2,4-二氯-3-氟硝基苯与3,5-二氯-4-氟硝基苯，分离出2,4-二氯-3-氟硝基苯后，将有机溶剂与氟化钾混合脱水后加入到2,4-二氯-3-氟硝基苯中，在相转移催化剂与高温下进行氟化反应，结束后减压蒸除溶剂后精馏得到2,3,4-三氟硝基苯。
专利CN103420842B报道了一种由2,6-二氯氟苯为原料制备2,3,4-三氟硝基苯的方法；该方法在硫酸条件下，2,6-二氯氟苯与硝酸发生硝化反应，反应完全后，经后处理得到二氯一氟硝基苯混合物，将混合物与氟化钾，相转移催化剂和3,5-二氯-4-氟硝基苯混合后得到混合体系进行氟代反应，反应完全后，经后处理与分离得到3,5-二氯-4-氟硝基苯和2,3,4-三氟硝基苯。
专利CN108911991A报道了一种由2,3,4-三氟硝基苯为原料制备2,3,4-三氟苯胺的方法；该方法在无溶剂条件下将催化剂和磷酸盐加入2,3,4-三氟硝基苯中，在高压釜中催化加氢制备2,3,4-三氟苯胺。
专利CN112010733B报道了一种由2,3,4-三氟硝基苯为原料制备3,4,5-三氟溴苯的合成方法；该方法将2,3,4-三氟硝基苯溶于甲醇中并加入镍催化剂，在氢气下还原，精馏后得到2,3,4-三氟苯胺，使用溴素和双氧水进行溴代制得2,3,4-三氟-6-溴苯胺粗品，再使用亚硝基硫酸进行重氮反应，使用水-硫酸-次亚磷酸钠-氧化亚铜体系还原重氮盐，后处理得到3,4,5-三氟溴苯。
专利CN103601613A报道了一种由2,3,4-三氟苯胺为原料制备3,4,5-三氟溴苯的合成方法；该方法将2,3,4-三氟苯胺分散于溶剂中，滴加溴素进行溴代反应，反应完全后，经过后处理得到2,3,4-三氟-6-溴苯胺；将亚硝酸钠溶解于硫酸中，搅拌条件下，滴加得到的2,3,4-三氟-6-溴苯胺，进行重氮化反应，得到重氮盐中间体；在次磷酸和铜催化剂的作用下，得到的重氮盐中间体发生脱氨基反应，反应完成后，经过后处理得到所述的3,4,5-三氟溴苯。
上述工艺经历多次氟化，氯化，硝化等反应，这些反应需要的温度高，过程放热剧烈，热量变化大，危险性高；硝化反应选择性差，整体收率偏低，需要额外的工艺处理产生的副产物。
发明内容
本发明提供了一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，解决了3,4,5-三氟溴苯在合成过程放热剧烈，危险性高，整体收率偏低，后处理纯化复杂的问题。
本申请实施例提供了一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，包括以下步骤：
步骤（1）：磺化反应：邻二氯苯与氯磺酸反应，后处理得到3,4-二氯苯磺酰氯；
步骤（2）：硝化反应：3,4-二氯苯磺酰氯与硝酸钾在浓硫酸中反应，后处理得到3,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯；
步骤（3）：酯化反应：3,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯与碳酸钾在甲醇中反应，后处理得到3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯；
步骤（4）：氯基氟化反应：3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与氟化钾、四苯基溴化膦在N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中反应，后处理得到3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯；
步骤（5）：水解反应： 3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯后处理加水继续反应，后处理得到2,3-二氟硝基苯；
步骤（6）：溴化反应：2,3-二氟硝基苯与二溴海因在浓硫酸中反应，后处理得到5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯；
步骤（7）：还原反应：5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯与Raney Ni催化剂在氢气中反应，后处理得到5-溴-2,3-二氟苯胺；
步骤（8）：重氮氟化反应：5-溴-2,3-二氟苯胺与亚硝基硫酸在硫酸中反应，反应结束后淬灭，料液与氧化亚铜和氢氟酸反应，后处理得到3,4,5-三氟溴苯。
优选的，所述磺化反应中邻二氯苯与氯磺酸的摩尔比为1 : 2-3.3，尤其是摩尔比为1 : 2.2，反应时间为10-14 h，尤其是反应时间为12 h。
优选的，所述硝化反应中邻二氯苯与硝酸钾的摩尔比为1 : 1.0-1.2，尤其是摩尔比为1 : 1.1，反应时间为6-8 h，尤其是反应时间为7 h。
优选的，所述酯化反应中邻二氯苯与碳酸钾的摩尔比为1 : 2-3.1，尤其是摩尔比为1 : 2.8，反应时间为3-5 h，尤其是反应时间为4 h。
优选的，所述氯基氟化反应中3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与氟化钾的摩尔比为1: 1.0-1.5，尤其是摩尔比为1 : 1.2，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与四苯基溴化膦的摩尔比为1 : 0.15-0.25，尤其是摩尔比为1 : 0.2。
优选的，所述氯基氟化反应中反应时间为14-20 h，尤其是反应时间为16 h，反应温度为200-230 ℃，尤其是反应温度为220 ℃。
优选的，所述溴化反应中2,3-二氟硝基苯与二溴海因的摩尔比为1 : 0.5-0.7，尤其是摩尔比为1 : 0.6，反应时间为2-4 h，尤其是反应时间为3 h，反应温度为40-60 ℃，尤其是反应温度为50 ℃。
优选的，所述还原反应中2,3-二氟硝基苯与Raney Ni的摩尔比为1 : 0.1-0.3，尤其是摩尔比为1 : 0.2，反应中氢气压力为0.5-1.5 MPa，反应温度为60-80 ℃，尤其是反应温度为70 ℃。
优选的，所述重氮氟化反应中5-溴-2,3-二氟苯胺与氧化亚铜的摩尔比为1 :0.05-0.15，尤其是摩尔比为1 : 0.1，5-溴-2,3-二氟苯胺与氢氟酸的摩尔比为1 : 1-1.7，尤其是摩尔比为1 : 1.3。
优选的，所述重氮氟化反应中硫酸为50 wt%硫酸，亚硝基硫酸为40 wt%亚硝基硫酸，淬灭反应使用50 wt%尿素溶液。
一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，具体反应路线如下：
本发明通过使用二溴海因代替溴素，减少了溴素带来的对人员与环境的危害；优化路线后提高了收率，相比传统合成路线减少了多步硝化、氯化、溴化反应，降低了反应的危险性，并且该路线副产物少，后处理简单，成本低，是一条更环保，安全，高选择性，高收率的合成3,4,5-三氟溴苯路线。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一实施例提供的质谱图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。
实施例1
步骤（1）磺化反应：在装有温度计，机械搅拌装置的四口瓶中加入23.30 g的氯磺酸，冷却至0 ℃后滴加14.70 g（100 mmol）邻二氯苯，滴加结束后升温至70 ℃，磺化反应10h，稍冷却后将反应料液滴加入冰水中，以少量水洗出反应瓶内残留物料，于室温下分液，取有机相；
步骤（2）硝化反应：将得到的有机相滴加至0 ℃的浓硫酸（50 g）中，缓慢加入10.11 g（100 mmol）的硝酸钾，控制温度不超过10 ℃，硝化反应6 h，将反应料液滴加入100g冰水中，过滤出沉淀，使用甲醇溶解沉淀；
步骤（3）酯化反应：将上述甲醇溶液移入带有温度计、机械搅拌装置、回流冷凝管的四口瓶中，加入20.73 g的碳酸钾，加热至50 ℃，酯化反应3 h，过滤，减压蒸馏除去甲醇，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯20.15 g，使用液相色谱标准曲线计算标定其纯度为98.25 %，收率69.20 %；
步骤（4）氯基氟化反应：于装有分水器的四口瓶中依次加入5.81 g（100 mmol）氟化钾，60 g DMF与60 g甲苯，在机械搅拌下加热至120-130 ℃回流，分水，待无水分蒸出后打开分水器排出水，升温至185 ℃除去甲苯；待无甲苯蒸出后氮气保护降温至室温转入高压釜，加入29.14 g（101.86 mmol）粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯，6.29 g四苯基溴化膦，密闭升温至200 ℃反应14 h；
步骤（5）水解反应：反应结束后将反应体系减压蒸馏除去DMF，过滤，将滤液加入水中，于室温下搅拌5 h进行水解，分液，精馏，得到12.35 g纯度为99.78 %（以气相色谱峰面积计算）的2,3-二氟硝基苯，收率77.45 %；
步骤（6）溴化反应：于带有搅拌器、冷凝器、温度计的四口烧瓶中加入浓硫酸32 g，控制温度在30-40 ℃，搅拌下缓慢加入15.94 g（100 mmol）2,3-二氟硝基苯，再加入14.30g（50 mmol）二溴海因，加料过程保持30-40 ℃，加料完成后控制温度为40 ℃反应2 h，加入少量水，保温搅拌15min，趁热分液除去酸水层，有机相再加入少量热水洗涤后分液，使用乙醇溶解有机相；
步骤（7）还原反应：在上述乙醇溶液中加入0.80 g的Raney Ni催化剂，密闭高压釜，通入氮气，确认装置气密性良好后用氮气置换釜内空气三次；打开氢气瓶总阀，用减压阀调至0.5 MPa压力，打开釜上进气阀，使氢气进入反应釜中，再用氢气置换3次，调节至0.5MPa压力，再将反应釜加热到60 ℃，开动搅拌，每当压力降0.1 MPa时补加氢气到指定值，当釜内压力不再变化时，再保持压力10 min，将产物从釜中取出，过滤后蒸馏回收乙醇并得到14.89 g纯度为97.68 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率69.93 %。催化剂水洗后可回收利用；
步骤（8）重氮氟化反应：于带有温度计，机械搅拌装置的四口瓶中加入21.09 g（101 mmol）上述5-溴-2,3-二氟苯胺与80.09 g硫酸（50 wt %），开启搅拌，于0-5 ℃下缓慢滴加32.73 g亚硝基硫酸（40 wt%），滴加时间1 h，滴加结束后继续搅拌15 min，滴加10.06g尿素水溶液（50 wt %）淬灭，另一四口瓶中加入0.72 g（5 mmol）氧化亚铜与5.03 g氢氟酸（40 %），加热至60 ℃，滴加制备好的上述重氮料液，滴加时间1 h，滴加结束后继续搅拌15min，分液，精馏得到17.69 g纯度为99.36 %的3,4,5-三氟溴苯，收率83.30 %。
实施例2
本实施方法和实施例 1 不同的是氯磺酸质量为25.91 g，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.20 g，纯度为98.36 %，收率72.88 %。
实施例3
本实施方法和实施例 1 不同的是氯磺酸质量为38.87 g，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.25 g，纯度为98.16 %，收率72.91 %。
对比实施例1/2/3，其余条件相同，氯磺酸摩尔比由2提高至2.2，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由69.20 %提高至72.88 %，继续提高氯磺酸至时3.3，收率基本不变为72.91 %，所以邻二氯苯与氯磺酸最优摩尔比为1 : 2.2。
实施例4
本实施方法和实施例2不同的是步骤（1）的反应时间为12 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.78 g，纯度为98.34 %，收率74.86 %。
实施例5
本实施方法和实施例2不同的是步骤（1）的反应时间为14 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.69 g，纯度为98.35 %，收率74.56 %。
对比实施例2/4/5，其余条件相同，反应时间由10 h延长至12 h，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由72.88 %提高到74.86 %，延长反应时间至14 h，收率降为74.56 %，所以最优反应时间为12 h。
实施例6
本实施方法和实施例4不同的是硝酸钾质量为11.12 g（110 mmol），其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.98 g，纯度为98.24 %，收率75.47 %。
实施例7
本实施方法和实施例4不同的是硝酸钾质量为12.13 g（120 mmol），其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.70 g，纯度为98.47 %，收率74.69 %。
对比实施例4/6/7，其余条件相同，硝酸钾摩尔比由1.0提高至1.1，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由74.86 %提高至75.47 %，继续提高硝酸钾摩尔比至1.2，收率降为74.69 %，所以邻二氯苯与硝酸钾最优摩尔比为1 :1.1。
实施例8
本实施方法和实施例6不同的是步骤（2）的反应时间为7 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯22.06 g，纯度为98.19 %，收率75.71 %。
实施例9
本实施方法和实施例6不同的是步骤（2）的反应时间为8 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯21.98 g，纯度为98.23 %，收率75.47 %。
对比实施例6/8/9，其余条件相同，反应时间由6 h延长至7 h，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由75.47 %提高至75.71 %，延长反应时间至8 h，收率降为75.47 %，所以最优反应时间为7 h。
实施例10
本实施方法和实施例8不同的是碳酸钾质量为27.64 g，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯22.54 g，纯度为98.31 %，收率77.45 %。
实施例11
本实施方法和实施例8不同的是碳酸钾质量为31.10 g，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯22.49 g，纯度为98.43 %，收率77.37 %。
对比实施例8/10/11，其余条件相同，碳酸钾摩尔比由2提高至2.8，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由75.71 %提高至77.45 %，继续提高碳酸钾摩尔比至3.1，收率降为77.37%，所以邻二氯苯与碳酸钾最优摩尔比为1 : 2.8。
实施例12
本实施方法和实施例10不同的是步骤（3）的反应时间为4 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯22.64 g，纯度为98.51 %，收率77.95 %。
实施例13
本实施方法和实施例10不同的是步骤（3）的反应时间为5 h，其余操作相同，得到粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯22.69 g，纯度为98.34 %，收率77.99 %。
对比实施例10/12/13，其余条件相同，反应时间由3 h延长至4 h，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯的收率由77.45 %提高至77.95 %，延长反应时间至5 h，收率基本不变为77.99 %，所以最优反应时间为4 h。
按照实施例12条件制备出503.64 g粗品3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯，纯度为98.19 %，以下实例均使用其作为反应原料。
实施例14
本实施方法和实施例12不同的是氟化钾质量为6.97 g（120 mmol），其余操作相同，得到13.45 g纯度为99.80 %的2,3-二氟硝基苯，收率84.37 %。
实施例15
本实施方法和实施例12不同的是氟化钾质量为8.72 g（150 mmol），其余操作相同，得到13.08 g纯度为99.82 %的2,3-二氟硝基苯，收率82.06 %。
对比实施例12/14/15，其余条件相同，氟化钾摩尔比由1.0提高至1.2，2,3-二氟硝基苯的收率由77.45 %提高至84.37 %，继续提高氟化钾摩尔比至1.5，收率降为82.06 %，所以3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与氟化钾最优摩尔比为1 : 1.2。
实施例16
本实施方法和实施例14不同的是四苯基溴化膦质量为8.39 g，其余操作相同，得到13.98 g纯度为99.73 %的2,3-二氟硝基苯，收率87.63 %。
实施例17
本实施方法和实施例14不同的是四苯基溴化膦质量为10.48 g，其余操作相同，得到13.94 g纯度为99.85 %的2,3-二氟硝基苯，收率87.49 %。
对比实施例14/16/17，其余条件相同，四苯基溴化膦摩尔比由0.15提高至0.2，2,3-二氟硝基苯的收率由84.37 %提高至87.63 %，继续提高四苯基溴化膦摩尔比至0.25，收率降为87.49 %，所以3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与四苯基溴化膦最优摩尔比为1 : 0.2。
实施例18
本实施方法和实施例16不同的是步骤（4）的反应温度为210 ℃，其余操作相同，得到14.10 g纯度为99.81 %的2,3-二氟硝基苯，收率88.46 %。
实施例19
本实施方法和实施例16不同的是步骤（4）的反应温度为220 ℃，其余操作相同，得到14.29 g纯度为99.76 %的2,3-二氟硝基苯，收率89.60 %。
实施例20
本实施方法和实施例16不同的是步骤（4）的反应温度为230 ℃，其余操作相同，得到14.27 g纯度为99.78 %的2,3-二氟硝基苯，收率89.49 %。
对比实施例16/18/19/20，其余条件相同，反应温度由200 ℃提升至210 ℃，2,3-二氟硝基苯的收率由87.63 %提高至88.46 %，继续提升反应温度至220 ℃，收率提高至89.60 %，继续提升反应温度至230 ℃，收率降为89.49 %，所以最优反应温度为220 ℃。
实施例21
本实施方法和实施例19不同的是步骤（4）的反应时间为16 h，其余操作相同，得到14.56 g纯度为99.87 %的2,3-二氟硝基苯，收率91.40 %。
实施例22
本实施方法和实施例19不同的是步骤（4）的反应时间为18 h，其余操作相同，得到14.49 g纯度为99.80 %的2,3-二氟硝基苯，收率90.89 %。
实施例23
本实施方法和实施例19不同的是步骤（4）的反应时间为20 h，其余操作相同，得到14.36 g纯度为99.78 %的2,3-二氟硝基苯，收率90.06 %。
对比实施例19/21/22/23，其余条件相同，反应时间由14 h延长至16 h，2,3-二氟硝基苯的收率由89.60 %提高至91.40 %，延长反应时间至18 h，收率降为90.89 %，继续延长反应时间至20 h，收率降为90.06 %，所以最优反应时间为16 h。
按照实施例21条件制备出500.69 g纯度为99.83 %的2,3-二氟硝基苯，以下实例均使用其作为反应原料。
实施例24
本实施方法和实施例21不同的是二溴海因质量为17.16 g（60 mmol），其余操作相同，得到16.25 g纯度为98.64 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率77.06 %。
实施例25
本实施方法和实施例21不同的是二溴海因质量为20.01 g（70 mmol），其余操作相同，得到15.89 g纯度为97.23 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率74.28 %。
对比实施例21/24/25，其余条件相同，二溴海因摩尔比由0.5提高至0.6，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由69.93 %提高到77.06 %，继续提高二溴海因摩尔比至0.7，收率降为74.28 %，所以2,3-二氟硝基苯与二溴海因最优摩尔比为1 : 0.6。
实施例26
本实施方法和实施例24不同的是步骤（6）的反应时间为3 h，其余操作相同，得到17.59 g纯度为98.36 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率83.18 %。
实施例27
本实施方法和实施例24不同的是步骤（6）的反应时间为4 h，其余操作相同，得到17.09 g纯度为96.89 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率79.61 %。
对比实施例24/26/27，其余条件相同，反应时间由2 h延长至3 h，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由77.06 %提高至83.18 %，延长反应时间至4 h，收率降为79.61 %，所以最优反应时间为3 h。
实施例28
本实施方法和实施例26不同的是步骤（6）的反应温度为50 ℃，其余操作相同，得到18.29 g纯度为98.65 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率86.75 %。
实施例29
本实施方法和实施例26不同的是步骤（6）的反应温度为60 ℃，其余操作相同，得到18.35g纯度为98.05%的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率86.50%。
对比实施例26/28/29，其余条件相同，反应温度由40 ℃提升至50 ℃，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由83.18 %提高至86.75 %，继续提升反应温度至60 ℃，收率降为86.50 %，所以最优反应温度为50 ℃。
实施例30
本实施方法和实施例28不同的是Raney Ni质量为1.59 g，其余操作相同，得到19.05 g纯度为98.78 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率90.47 %。
实施例31
本实施方法和实施例28不同的是Raney Ni质量为2.40 g，其余操作相同，得到18.98 g纯度为98.97 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率90.31 %。
对比实施例28/30/31，其余条件相同，Raney Ni摩尔比由0.1提高至0.2，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由86.75 %提高至90.47 %，继续提高Raney Ni摩尔比至0.3，收率降为90.31 %，所以2,3-二氟硝基苯与Raney Ni最优摩尔比为1 : 0.2。
实施例32
本实施方法和实施例30不同的是氢气压强为1.0 MPa，其余操作相同，得到19.21g纯度为99.03 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率91.46 %。
实施例33
本实施方法和实施例30不同的是氢气压强为1.5 MPa，其余操作相同，得到19.04g纯度为97.58 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率89.32 %。
对比实施例30/32/33，其余条件相同，氢气压强由0.5 MPa提高至1.0 MPa，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由90.47 %提高至91.46 %，继续提高氢气压强至1.5 MPa，收率降为89.32 %，所以最优氢气压强为1.0 MPa。
实施例34
本实施方法和实施例32不同的是步骤（7）的反应温度为70 ℃，其余操作相同，得到19.35 g纯度为98.79 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率91.90 %。
实施例35
本实施方法和实施例32不同的是步骤（7）的反应温度为80 ℃，其余操作相同，得到19.29 g纯度为98.64 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，收率91.48 %。
对比实施例32/34/35，其余条件相同，反应温度由60 ℃提升至70 ℃，5-溴-2,3-二氟苯胺的收率由91.46 %提高至91.90 %，继续提升反应温度至80 ℃，收率降为91.48 %，所以最优反应温度为70 ℃。
按照实施例34条件制备出315.99 g纯度为98.64 %的5-溴-2,3-二氟苯胺，以下实例均使用其作为反应原料。
实施例36
本实施方法和实施例34不同的是氧化亚铜质量为1.44 g（10 mmol），其余操作相同，得到18.65 g纯度为99.68 %的3,4,5-三氟溴苯，收率88.11 %。
实施例37
本实施方法和实施例34不同的是氧化亚铜质量为（15 mmol），其余操作相同，得到18.59 g纯度为99.29 %的3,4,5-三氟溴苯，收率87.48 %。
对比实施例34/36/37，其余条件相同，氧化亚铜摩尔比由0.05提高至0.1，3,4,5-三氟溴苯的收率由83.30 %提高至88.11 %，继续提高氧化亚铜摩尔比至0.15，收率降为87.48 %，所以5-溴-2,3-二氟苯胺与氧化亚铜最优摩尔比为1 : 0.1。
实施例38
本实施方法和实施例36不同的是氢氟酸质量为6.71 g，其余操作相同，得到19.08g纯度为99.59 %的3,4,5-三氟溴苯，收率90.06 %。
实施例39
本实施方法和实施例36不同的是氢氟酸质量为8.38 g，其余操作相同，得到19.11g纯度为99.53 %的3,4,5-三氟溴苯，收率90.14 %。
对比实施例36/38/39，其余条件相同，氢氟酸摩尔比由1提高至1.3，3,4,5-三氟溴苯的收率由88.11 %提高到90.06 %，继续提高氢氟酸摩尔比至1.7，收率基本不变为90.14%，所以5-溴-2,3-二氟苯胺与氢氟酸最优摩尔比为1 : 1.3。
按照实施例38条件制备出19.08 g纯度为99.59 %的3,4,5-三氟溴苯，如图1所示，3,4,5-三氟溴苯Exact Mass：209.93，m/z：209.93，结构正确。
本发明提供了一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，以邻二氯苯为原料，于氯磺酸中进行磺化反应生成3,4-二氯苯磺酰氯，3,4-二氯苯磺酰氯和硝酸钾在硫酸中于0 ℃进行硝化反应，生成3,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯，与甲醇在碱性条件下酯化得到3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯，用DMF溶解，加入氟化钾与四甲基氯化铵进行氯基氟化反应，得到3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯，反应结束后蒸出溶剂，将3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯水解并分液得到2,3-二氟硝基苯，再加入二溴海因与浓硫酸进行溴化反应得到5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯，在雷尼镍的催化下还原得到5-溴-2,3-二氟苯胺，使用亚硝基硫酸与氢氟酸进行重氮氟化反应，精馏得到3,4,5-三氟溴苯；本方法使用二溴海因代替溴素，减少了溴素带来的对人员与环境的危害，引入磺酰基，提高了硝化反应的空间选择性，从而提高了收率，相比传统合成路线减少了多步硝化、氯化、溴化反应，降低了反应的危险性，并且该路线副产物少，后处理简单，成本低，是一条更环保，安全，高选择性，高收率的合成3,4,5-三氟溴苯路线。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）磺化反应：邻二氯苯与氯磺酸反应，后处理得到3,4-二氯苯磺酰氯；
（2）硝化反应：3,4-二氯苯磺酰氯与硝酸钾在浓硫酸中反应，后处理得到3,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯；
（3）酯化反应：3,4-二氯-5-硝基苯磺酰氯与碳酸钾在甲醇中反应，后处理得到3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯；
（4）氯基氟化反应：3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与氟化钾、四苯基溴化膦在N，N-二甲基甲酰胺和甲苯中反应，后处理得到3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯；
（5）水解反应： 3,4-二氟-5-硝基苯磺酸甲酯后处理加水继续反应，后处理得到2,3-二氟硝基苯；
（6）溴化反应：2,3-二氟硝基苯与二溴海因在浓硫酸中反应，后处理得到5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯；
（7）还原反应：5-溴-1,2-二氟-3-硝基苯与Raney Ni催化剂在氢气中反应，后处理得到5-溴-2,3-二氟苯胺；
（8）重氮氟化反应：5-溴-2,3-二氟苯胺与亚硝基硫酸在硫酸中反应，反应结束后淬灭，料液与氧化亚铜和氢氟酸反应，后处理得到3,4,5-三氟溴苯。
2. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述磺化反应中邻二氯苯与氯磺酸的摩尔比为1 : 2-3.3，反应时间为10-14 h。
3. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述硝化反应中反应时间为6-8 h。
4. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述酯化反应中反应时间为3-5 h。
5. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述氯基氟化反应中3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与氟化钾的摩尔比为1 : 1.0-1.5，3,4-二氯-5-硝基苯磺酸甲酯与四苯基溴化膦的摩尔比为1 : 0.15-0.25。
6. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述氯基氟化反应中反应时间为14-20 h，反应温度为200-230 ℃。
7. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述溴化反应中2,3-二氟硝基苯与二溴海因的摩尔比为1 : 0.5-0.7，反应时间为2-4 h，反应温度为40-60 ℃。
8. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述还原反应中氢气压力为0.5-1.5 MPa，反应温度为60-80 ℃。
9. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述重氮氟化反应中5-溴-2,3-二氟苯胺与氧化亚铜的摩尔比为1 : 0.05-0.15，5-溴-2,3-二氟苯胺与氢氟酸的摩尔比为1 : 1-1.7。
10. 根据权利要求1所述的一种3,4,5-三氟溴苯的合成方法，其特征在于，所述重氮氟化反应中硫酸为50 wt%硫酸，亚硝基硫酸为40 wt%亚硝基硫酸，淬灭反应使用50 wt%尿素溶液。
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