CN113304711A - 一种2-氯嘧啶的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯嘧啶的制备工艺，涉及化学药物中间体的制备技术领域。本发明包括：在反应釜内投入盐酸，再慢慢加入2‑氨基嘧啶，搅拌半小时后，再慢慢加入氯化锌、滴液漏斗中慢慢滴加已配好的亚硝酸钠溶液，控制内温5℃。滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀。时间在4小时左右；滴加完后，用在该温度下保温2小时，出料抽滤，滤液入分液漏斗中，加水、加氯仿萃取四次；萃取液入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至35℃拉足真空，将氯访尽量拉干；稍加热40℃左右，使产品全部溶解，加入无水乙醇100g，在40℃搅拌溶解30分钟，然后冷却到5℃过滤，抽滤入烘得成品；收率：65％以上。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的制备技术领域，特别是涉及一种2-氯嘧啶的制备工艺。
背景技术
2-氯嘧啶是嘧啶碱中较为重要的化合物，广泛应用于医药和农药的制备，合成农用化学杀菌剂或合成止疼药、抗癌药等药品。
目前，关于2-氯嘧啶的研究较少；如以2-羟基嘧啶为原料合成2-氯嘧啶的方法，原料2-羟基嘧啶不易获得，且产品收率不超过40％；张进等在2-氯嘧啶的合成工艺研究中公开的以丙二酸二乙酯和盐酸胍为原料，先制得4，6-二羟基-2-氨基嘧啶，再经氯化、脱氯，以2-氨基嘧啶为关键中间体，氯化制得2-氯嘧啶，该四步反应总收率为43.7％。
又如中国专利(CN102079725B)公开了一种制备2-氯嘧啶的方法，以盐酸胍、2-氨基嘧啶为原料生产2-氯嘧啶，工艺流程相对简单；中国专利(CN104387328A)公开了一种制备2-氯嘧啶的方法，收率较高的2-氯嘧啶；还如《浙江省医学科学院学报》2009年3月公开的2-氯嘧啶的合成方法，以尿嘧啶为原料，经两步反应得到2-氯嘧啶，收率为56％。
等等诸如此类的制备2-氯嘧啶的方法，均存在产率较低或原料不易获得等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-氯嘧啶的制备工艺，通过2-氨基嘧啶、盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液等为原料，经特定工艺流程及设备，制备2-氯嘧啶，解决了现有的制备2-氯嘧啶的方法产率较低或原料不易获得问题。
为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明为一种2-氯嘧啶的制备工艺，包括以下步骤：
步骤S001：在反应釜内投入盐酸，再缓慢加入2-氨基嘧啶，保证反应釜内温度不超过30℃，二者反应时有放热，但要保证温度不超过30℃；
步骤S002：采用搅拌机构搅拌半小时后，再通过滴液漏斗缓慢加入氯化锌，反应温度控制在10～20℃；氯化锌加完后在20℃下保温反应半小时以上；
步骤S003：采用冰水冷却至反应釜内温度为-2～2℃，然后开始通过滴液漏斗缓慢滴亚硝酸钠溶液，反应釜内温度控制在0～5℃，滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀；
步骤S004：滴加完后，在该温度下保温1～2小时；
步骤S005：出料抽滤，将滤液加入分液漏斗中，加水、加氯仿萃取四次；
步骤S006：将萃取液加入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至30～35℃拉足真空，将氯仿拉干；
步骤S007：加热至38～45℃，使产品全部溶解，加入无水乙醇，在40℃下搅拌溶解30分钟，然后冷却到0～5℃过滤，抽滤后烘得成品。
进一步地，所述2-氨基嘧啶、盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液、氯仿之间的投料重量比为：
1:(3.6～3.96):(4.2～4.3):(3～3.5):(26.2～27)。
进一步地，所述2-氨基嘧啶、盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液、水、氯仿之间的投料重量比为：
1:3.83:4.25:3.23:26.7。
进一步地，所述亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠与水的重量比为：1:(1.4～1.5)。
进一步地，所述步骤S002中的搅拌机构包括：
卡座，其套接在反应釜上；
驱动电机，其安装在卡座上；
搅拌组件，其接受驱动电机的驱动；
所述搅拌组件包括若干转动设置的动态叶片。
进一步地，所述搅拌组件包括主轴体，所述主轴体上卡接有负载柱，若干所述动态叶片安装在负载柱上。
进一步地，所述主轴体上开设有负载卡槽，所述负载卡槽的槽底开设有若干个插孔，所述负载柱上对称开设有两排与插孔相配合对应的固定柱，每排固定柱的数量为四个，所述负载柱安装在负载卡槽的内部。
进一步地，所述动态叶片的一端开设有转轴孔并通过转轴孔转动安装在固定柱上；
所述动态叶片靠近转轴孔的一端均匀开设有若干个齿槽，负载柱的一侧滑动安装有动态板，动态板的两侧对称设有若干个与齿槽配合使用的齿牙。
进一步地，所述负载卡槽的下方开设有第一矩形槽，第一矩形槽的内部安装有弹簧，负载卡槽的上方开设有第二矩形槽，主轴体内部位于第二矩形槽的上方开设有螺纹孔，螺纹孔的内部螺纹连接有螺纹杆，螺纹杆的底端位于第二矩形槽内。
进一步地，所述动态板的顶端位于第二矩形槽内与螺纹杆的底端相接触；动态板的底端位于第一矩形槽内与弹簧的顶端相接触。
本发明具有以下有益效果：
本发明以2-氨基嘧啶为原料，在盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液等的反应下，制备2-氯嘧啶，该工艺反应条件温和，且收率高达65％以上。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的搅拌组件爆炸图；
图2为本发明的搅拌机构的结构主视图；
图3为本发明的主轴体的结构剖视图；
图4为本发明的负载柱的结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：
采用2-氨基嘧啶60g、盐酸230g、氯化锌255g、亚硝酸钠+水78g+116g、氯仿1600g，经该工艺制备2-氯嘧啶，收率高达68％，具体工艺流程包括以下步骤：
步骤S001：在1000mL反应釜内投入盐酸230g，再缓慢加入2-氨基嘧啶60g，二者反应时有放热，但要保证温度不超过30℃，具体的，反应温度通过调整2-氨基嘧啶的速度进行控制，此为现有技术，本领域的技术人员根据公知常识可对2-氨基嘧啶的滴加速度自行进行调整；
步骤S002：采用搅拌机构搅拌40分钟后，再通过滴液漏斗缓慢加入255g氯化锌，反应温度控制在15℃；氯化锌加完后在20℃下保温反应50分钟；
步骤S003：采用冰水冷却至反应釜内温度为0℃左右，然后开始通过滴液漏斗缓慢滴亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠+水78g+116g)，反应釜内温度控制在5℃，滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀，时间在4小时左右；
反应化学方程式为：
步骤S004：滴加完后，在该温度下保温2小时；
步骤S005：出料抽滤，将滤液加入分液漏斗中，加水100g、加氯仿萃取四次，氯仿加入量为400g×4；
步骤S006：将萃取液加入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至35℃拉足真空，将氯仿尽量拉干；
步骤S007：加热至40℃左右，使产品全部溶解，加入无水乙醇100g，在40℃下搅拌溶解30分钟，然后冷却到0～5℃过滤，抽滤后烘得成品，收率：68％。
实施例二：
采用2-氨基嘧啶60g、盐酸220g、氯化锌253g、亚硝酸钠+水80g+120g、氯仿1600g，经该工艺制备2-氯嘧啶，收率高达66％，具体工艺流程包括以下步骤：
步骤S001：在1000mL反应釜内投入盐酸220g，再缓慢加入2-氨基嘧啶60g，同实施例一，盐酸与2-氨基嘧啶反应时有放热，但要保证温度不超过30℃；
步骤S002：采用搅拌机构搅拌半小时后，再通过滴液漏斗缓慢加入氯化锌253g，反应温度控制在20℃；氯化锌加完后在20℃下保温反应1小时；
步骤S003：采用冰水冷却至反应釜内温度为0℃左右，然后开始通过滴液漏斗缓慢滴亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠+水80g+120g)，反应釜内温度控制在5℃，滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀，时间在4小时；
步骤S004：滴加完后，在该温度下保温2小时；
步骤S005：出料抽滤，将滤液加入分液漏斗中，加水100g、加氯仿萃取四次400g×4；
步骤S006：将萃取液加入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至30℃拉足真空，将氯仿拉干；
步骤S007：加热至40℃左右，使产品全部溶解，加入无水乙醇100g，在40℃下搅拌溶解30分钟，然后冷却到3℃过滤，抽滤后烘得成品，收率：66％。
实施例三：
采用2-氨基嘧啶60g、盐酸216g、氯化锌252g、亚硝酸钠+水83g+122g、氯仿1580g，经该工艺制备2-氯嘧啶，收率高达65.5％，具体工艺流程包括以下步骤：
步骤S001：在1000mL反应釜内投入盐酸216g，再缓慢加入2-氨基嘧啶60g，二者反应时有放热，但要保证温度不超过30℃，具体的，反应温度通过调整2-氨基嘧啶的速度进行控制；
步骤S002：采用搅拌机构搅拌45分钟后，再通过滴液漏斗缓慢加入氯化锌252g，反应温度控制在20℃；氯化锌加完后在20℃下保温反应45分钟；
步骤S003：采用冰水冷却至反应釜内温度至0℃左右，然后开始通过滴液漏斗缓慢滴亚硝酸钠溶液(亚硝酸钠+水83g+122g)，反应釜内温度控制在4℃，滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀，时间在4小时左右；
步骤S004：滴加完后，在该温度下保温1.5小时；
步骤S005：出料抽滤，将滤液加入分液漏斗中，加水100g、加氯仿萃取四次395g×4；
步骤S006：将萃取液加入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至30～35℃拉足真空，将氯仿尽量拉干；
步骤S007：加热至45℃左右，使产品全部溶解，加入无水乙醇100g，在40℃下搅拌溶解30分钟，然后冷却到0℃过滤，抽滤后烘得成品，收率：65.5％。
实施例四：
作为本发明提供的一个实施例，优选的，上述步骤S002中的搅拌机构，如图1-4所示，包括：卡座1，其套接在反应釜上；驱动电机7，其安装在卡座1上；搅拌组件8，其接受驱动电机7的驱动；所述搅拌组件8包括若干转动设置的动态叶片807，采用该搅拌机构对反应釜中的反应物进行搅拌，通过搅拌组件8上动态叶片807的收放、搅拌组件8的转动速度对反应物进行搅拌，进而调整搅拌速度及搅拌程度，便于反应釜内化学反应的控制。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，卡座1上位于卡接槽道3的上方开设有安装孔，安装孔的内部安装有联轴器6，联轴器6与安装孔之间安装有密封圈2，卡座1的上端面通过电机支架9安装有驱动电机7，驱动电机7采用伺服电机，通过伺服电机调整搅拌组件8的转动速度，进而改变反应物的反应速度，便于反应的控制，搅拌组件8的一端位于卡接槽道3的内部，驱动电机7的输出轴端通过联轴器6与搅拌组件8的一端传动连接，卡座1的底部安装有密封环4，密封环4上安装有卡箍5；通过固定卡箍5，便于通过密封环4密封反应釜。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，所述搅拌组件8包括主轴体801，所述主轴体801上卡接有负载柱806，若干所述动态叶片807安装在负载柱806上，动态叶片807的设置，一方面便于动态叶片807的收放，进而便于搅拌机构放入/取出反应釜；另一方面，通过动态叶片807的设置，改变对反应釜中反应物的搅拌程度，进而调整反应速度。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，所述主轴体801上开设有负载卡槽802，所述负载卡槽802的槽底开设有若干个插孔803，所述负载柱806上对称开设有两排与插孔803相配合对应的固定柱813，每排固定柱813的数量为四个，所述负载柱806安装在负载卡槽802的内部，负载柱806可拆卸的活动安装在主轴体801上，便于拆卸维修。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，所述动态叶片807的一端开设有转轴孔814并通过转轴孔814转动安装在固定柱813上；所述动态叶片807靠近转轴孔814的一端均匀开设有若干个齿槽815，负载柱806的一侧滑动安装有动态板808，动态板808的两侧对称设有若干个与齿槽815配合使用的齿牙812，所述负载卡槽802的下方开设有第一矩形槽804，第一矩形槽804的内部安装有弹簧811，负载卡槽802的上方开设有第二矩形槽810，主轴体801内部位于第二矩形槽810的上方开设有螺纹孔805，螺纹孔805的内部螺纹连接有螺纹杆809，螺纹杆809的底端位于第二矩形槽810内，更为优选的，螺纹杆809的端部安装有一电机图中未画出，带动螺纹杆809进行旋转，进而带动动态叶片807进行转动，实现动态叶片807的收放。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，所述动态板808的顶端位于第二矩形槽810内与螺纹杆809的底端相接触；动态板808的底端位于第一矩形槽804内与弹簧811的顶端相接触，螺纹杆809的转动带动动态板808的移动，移动平稳，且通过弹簧811缓冲，使动态板808的运动更加缓冲，避免动态板808运动速度快，影响反应釜中的反应物的反应。
作为本发明提供的一个实施例，优选的，若干个所述插孔803与两排固定柱813的数量一一对应，且固定柱813的一端插接在插孔803内，所述卡座1的内部开设有与反应釜相配合的卡接槽道3，便于搅拌机构的安装。
一种2-氯嘧啶的制备工艺，在1000mL反应釜内投入盐酸，再慢慢加入2-氨基嘧啶，有放热，温度不超过30℃，搅拌半小时后，再慢慢加入氯化锌，温度控制在10～20℃。加完后在20℃下保温反应半小时以上；冰水冷却，至内温0℃左右，开始在滴液漏斗中慢慢滴加已配好的亚硝酸钠溶液，控制内温0～5℃。滴加时要严格控制好温度和速度，滴加速度要均匀。时间在4小时左右；滴加完后，用在该温度下保温1-2小时，出料抽滤，滤液入分液漏斗中，加水100g。加氯仿萃取四次400g×4；萃取液入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至30～35℃拉足真空，将氯访尽量拉干；稍加热40℃左右，使产品全部溶解，加入无水乙醇100g，在40℃搅拌溶解30分钟，然后冷却到0-5℃过滤，抽滤入烘得成品。收率：65％以上。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。
Claims (10)
1.一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S001：在反应釜内投入盐酸，再缓慢加入2-氨基嘧啶，保证反应釜内温度不超过30℃；
步骤S002：采用搅拌机构搅拌半小时后，再通过滴液漏斗缓慢加入氯化锌，反应温度控制在10～20℃，氯化锌加完后在20℃下保温反应半小时以上；
步骤S003：采用冰水冷却至反应釜内温度为-2～2℃，然后开始通过滴液漏斗缓慢滴亚硝酸钠溶液，反应釜内温度控制在0～5℃；
步骤S004：滴加完后，在该温度下保温1～2小时；
步骤S005：出料抽滤，将滤液加入分液漏斗中，加水、氯仿萃取四次；
步骤S006：将萃取液加入四口烧瓶中，先常压水浴将氯仿蒸尽后，再冷却至30～35℃拉足真空，将氯仿拉干；
步骤S007：加热至38～45℃，使产品全部溶解，加入无水乙醇，在40℃下搅拌溶解30分钟，然后冷却到0～5℃过滤，抽滤后烘得成品。
2.根据权利要求1所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述2-氨基嘧啶、盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液、氯仿之间的投料重量比为：
1:(3.6～3.96):(4.2～4.3):(3～3.5):(26.2～27)。
3.根据权利要求1所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述2-氨基嘧啶、盐酸、氯化锌、亚硝酸钠溶液、水、氯仿之间的投料重量比为：
1:3.83:4.25:3.23:26.7。
4.根据权利要求1所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述亚硝酸钠溶液中亚硝酸钠与水的重量比为：1:(1.4～1.5)。
5.根据权利要求1所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述步骤S002中的搅拌机构包括：
卡座，其套接在反应釜上；
驱动电机，其安装在卡座上；
搅拌组件，其接受驱动电机的驱动；
所述搅拌组件包括若干转动设置的动态叶片。
6.根据权利要求5所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述搅拌组件包括主轴体，所述主轴体上卡接有负载柱，若干所述动态叶片安装在负载柱上。
7.根据权利要求6所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述主轴体上开设有负载卡槽，所述负载卡槽的槽底开设有若干个插孔，所述负载柱上对称开设有两排与插孔相配合对应的固定柱，每排固定柱的数量为四个，所述负载柱安装在负载卡槽的内部。
8.根据权利要求7所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于：
所述动态叶片的一端开设有转轴孔并通过转轴孔转动安装在固定柱上；
所述动态叶片靠近转轴孔的一端均匀开设有若干个齿槽，负载柱的一侧滑动安装有动态板，动态板的两侧对称设有若干个与齿槽配合使用的齿牙。
9.根据权利要求7所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述负载卡槽的下方开设有第一矩形槽，第一矩形槽的内部安装有弹簧，负载卡槽的上方开设有第二矩形槽，主轴体内部位于第二矩形槽的上方开设有螺纹孔，螺纹孔的内部螺纹连接有螺纹杆，螺纹杆的底端位于第二矩形槽内。
10.根据权利要求9所述的一种2-氯嘧啶的制备工艺，其特征在于，所述动态板的顶端位于第二矩形槽内与螺纹杆的底端相接触；动态板的底端位于第一矩形槽内与弹簧的顶端相接触。
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