CZ151193A3

CZ151193A3 - 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid

Info

Publication number: CZ151193A3
Application number: CZ931511A
Authority: CZ
Inventors: Michael Dr Matzke; Klaus-Helmut Dr Mohrs; Siegfried Dr Raddatz; Romanis Fruchtmann; Reiner Prof Muller-Peddinghaus; Armin Dr Hatzelmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1992-08-11
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1994-03-16
Also published as: NO932709L; IL106622A; SK86593A3; FI933512A; IL106622A0; JPH06157463A; DE4226519A1; EP0582908A1; DK0582908T3; MX9304582A; HUT70041A; NO932709D0; CN1087337A; HU9302313D0; NO179513B; ZA935795B; FI933512A0; NZ248343A; ES2117070T3; AU668574B2

Description

Oblast Techniky

Vynález se týká 2-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použiti v léčivech.

Dosavadní stav techniky

Substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl me·· thoxy)fenyloctové a a-substituované deriváty kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové jsou známé z EP 344519 (US 4 970 215) a z EP 339 416.

~P oďs t a-t-a—v vná-lez-u-——— --:Předmětem předloženého vynálezu jsou 2-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové obecného vzorce I

A

B

D

ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, r! značí atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, azidovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylthíoskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou.alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 8 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy a značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR^Sí^R^ nebo -NR^R⁷ , přičemž a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a r5 značí trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, krerá je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo , přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nítroskupínou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupincu, hydroxyskupinou nebo přímou nebo ____________________________rozvětvenou. :alkyloyo.u...ne.b.o_alk.oxy^.oy.ou_skupinou________ se vž3y”až 6~uKrí'kovými 'atomy] ^: a jejich soli.

V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Fyziologicky neškodné soli sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být soli uvedených látek podle vynálezu s minerálními kyselinami, sulfonovými kyselinami nebo karboxylovými kyselinami.

Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ěthansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou,. kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyse_l.i.n.o.u_v_innou-,—kyse-l-i-nou—e-i-t-ronovout—kyselenou^-f umarovdu kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.

Jako fyziologicky neškodné soli je možno rovněž uvést soli s jednomocnými kovy, nebo amoniové soli sloučenin podle předloženého vynálezu. Obzvláště výhodné jsou například soli s alkalickými kovy, jako jsou sodné soli nebo draselné soli, jakož i amonné soli.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se chovají buď. jako obraz a zrcadlový obraz (enanxiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diasxereomery) . Předložený vynález se týká jak enanxiomerů nebo diastereomerů, tak také jejich příslušných směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělix na stereoisomerně jednotné součásti (viz E.L, Eliel, Stereochemistřy of Carbon Compounds, McGrav Hill, 1962) .

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinóu nebo kyanoskupinou.

r! značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu. azidovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo čyklohexylovou skupinou, nebo cykloprpoylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, čyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, čyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu a _r3_znači_hy.droxyskupinu_T_ přímou-.neboí rozvětvenou aíkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -NR⁴S02R^ nebo -NR^R⁷ , přičemž

R⁴ , R^ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a ff

R znáči trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chlóru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nebo přímou nebo.-rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až -4 uhlíkovými atomy, nebo __ Přímou nebo, rozvětvenou _al.k-V-l.O-v-ou^skup-i-nu—s—a-ž-—----6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, * a jejich soli.

ί

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

Rl značí atom fluoru, chloru nebó bromu, nitroskupinu, j azidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinyiovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinou, nebo cykloprpoylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu a π

R^J značí hydroxvskupinu, přímou nebo rozvěxvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými axomy, nebo skupinu vzorce -NR^SOjR^ nebo -NR^R⁷ , přičemž

4. ή 7

R , R° a R^z jsou sxejné nebo různé a značí vodíkový axom nebo mexhylovou skupinu a značí xrifluormexhylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, kxerá je popřípadě subsxixuovaná axomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo xrifluormexhylovou skupinou, nebo , přímou nebo rozvěxvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými axomy, kxerá je popřípadě subsxixuovaná fenylovou skupinou, kxerá sama může býx subsxixuovaná axomem fluoru, chloru nebo bromu, mexhylovou skupinou nebo mexhoxyskupinou, a jejich soli.

--------------Zcela -obzvlášxě- výhodné- j sou- sloučeniny--obecného-----*---vzorce ΐ ve kxerých B, D, E, G a L značí vodíkový atom. Rovněž xak jsou zcela obzvlášxě výhodné sloučeniny, ve kxerých je zbyxek -CHR^-CO-R^ v poloze 4 k chinolylmexhoxylovému zbyxku.

Předměxem předloženého vynálezu je rovněž způsob výroby sloučeni obecného vzorce I , jehož podsxaxa spočívá v xom, že se [A] fenoly obecného vzorce II

ve kxerém má R¹ výše uvedený význam * _t 9

R má význam uvedený pro R“, ale ne;

mači vodíkový axom a

R^c značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými axomy, exherifikují pomocí 2-halogenmexhylchinolinů obecného vzorce III '

(ΙΠ), ve kxerém mají A, B, D, E, G a L výše uvedený význam a

T značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v inerxních rozpoušxědlech, nebo se [B] fenoly obecného vzorce Ila

ve kterém mají

R^J

R^£ výše uvedený význam.

nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzou Ia

ve kterém mají A, B, D, E, G, L, R^3, a R® výše uvedený význam, a tyto se potom alkylují v inertních rozpouštědlech pomocí sloučenin obecného vzorce IV

-----------------------,r?’.„v-------------->-------------(-I-V-)----------------9 * ve kterém má R výše uvedený význam a

V značí atom chloru, bromu nebo jodu, a v případe kyselin (R = OH) se ester zmýdelní, α

a v případě, že substituent R značí skupinu vzorce -NR⁴SO2R5 nebo -NR®R? , se kyseliny (R^ = OH) , popřípa dě po předchozí aktivaci, sulfoamidujί, popřípadě amidují, pomocí odpovídajících, sulfonamidů vzorce V , aminů nebo amoniaku vzorce VI nhr⁴so^-r⁵ nhr⁶r⁷ (V) (VI)

5 6 7 ve kxerých mají R , R , R a R mají výše uvedený význam a v případě, že subsxixuenx R^ značí alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, když se vychází z odpovídajících halo< I ni ]Cř obscficho vzorce τ _Λ / n 1 CL Λ hčiluKCJl výhodně brom), nechají se reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII (C₄H₉)₃Sn - R¹’ (VII), ve kxerém η *

R značí alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými axomy za přítomnosti palladiového(0) kaxalysáxoru, výhodně xexraki.s (xrif enylfosf in) palladia (0) , a v případě, že subsxixuenx značí alkylovou skupinu s až .8 uhlíkovými - atomy, popřípadě se potom obvyklými metodami hydrogenuje, a v případě enanxiomerů se odpovídající enanxiomerně čisté kyseliny vzorce I (R^ « OH) pomocí obvyklých metod rozdělují, a substixuenxy A, B, D, £, G, L a R^ se popřípadě při každém z výše uvedených stupňů pomocí obvyklých metod zavádějí nebo mění.

Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázorniz pomocí následujících reakčních schemaz :

ÍA]

CO-K

Etherifikace se může prováděl v inertních organických rozpouštědlech , popřipadé^z.a_.p.ř-i-tomnost-i—base- J-a-k-o—rozpouštědla pro etherifikaci je možno uvést inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například dioxan, tetrahydrofuran nebo diethvlether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo triamid kyseliny hexamethylf osf orečné . Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.

Jako base pro etherifikaci je možno použít anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý nebo organické aminy (trialkyl/C-^-Cg/aminy), jako je například triethylamin, nebo heterocykly, jako je například pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin.

Je také možné použít jako base. alkalické kovy, jako je například sodík, nebo jejich hydridy, jako je například hydrid sodný.

Etherifikace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 10 °C až 100 °C .

Etherifikace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.

Všeobecně se používá 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol halogenidu obecného vzorce III , vztaženo ná jeden mol reakčního partnera. Base se všeobecně používá v množství 0,5 až 5 mol, výhodně 1 až 3 mol, vztaženo na halogenid..

Jako rozpouštědla pro alkyláci jsou vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především ethery, jako je například dioxan, glykoldimethylether, tetrahydrofuran nebo diethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako . je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril, aceton, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, —----------ethylacetát-,-' triethylamin-pyridin-nebo - dimethy-l-sui-f-ox-i-d-----Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel.

Jako výhodný je možno uvést dichlormethan.

Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C a za normálního tlaku.

Amidace a sulfoamidace se provádí všeobecně v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base a dehvdratačního činidla.

Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří především halogenované uhlovodíky, j_a k.o_j_e_nap.ř_í .klad—d i ch-l-o-tme-i-ha-n-;—τ-r-i-chTormez han—----tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan nebo trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, zoluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále nizromezhan, dimethylformamid, acezonizril nebo zriamid kyseliny hexamezhylfosforečné. Rovněž ,tak je možno použíz směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvésr dichlormexhan.

Jako base jsou pro amidaci a sulfoamidaci vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří výhodné hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný nebo draselný, methanolát sodný nebo draselný nebo terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například triethylamin, benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin nebo N-methylpiperidin.

Amidace a sulfoamidace se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 25 °C až 40 °C .

Amidace a sulfoamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

. Při provádění amidace a sulfoamidace sé base používá všeobecné v množství l až 3 mol, výhodné 1 až 1,5 mol, /

vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.

Jako dehydratační činidla jsou vhodné karbodiimidy. jako je například diisopropylkarbodiimid, ďicyklohexylkarbodiimid nebo N- (3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid-hydrochlorid . karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, dále anhydrid kyseliny propanfosforečné, isobutylchlorformiát, benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesxerazid kyseliny fosfonové nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za příxomnosxi base, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin, nebo dicyklohexylkarbodiimid a N-hydroxysukcinimid.

Obzvláště se ukázalo jako účelné, když se uvedená reakce provádí v proudu amoniaku (R°R^/ = H) za lehkého přetlaku.

Zmyd^Tn/vahl·^--esterů^- KárbóxýlóvýchkyšeTin se provádí pomocí obvyklých metod tak, že se ester zpracovává v inertních rozpouštědlech běžnou basí.

Jako base jsou pro zmýdelnění vhodné běžné anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.

Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda, nebo organická rozpouštědla obvyklá pro zmýdelňování. K těmto _ patři_výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol,_ ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možno používat směsi uvedených rozpoušTsdsl.

Zmýdelňování se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí Ό °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .

Všeobecně se zmýdelňování provádí za normálního xlaku, je vsak ale xaké možné pracovax za sníženého nebo zvýšeného xlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa .

Při provádění zmýdelňování se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol esteru. Obzvláště výhodně se používají molární množství reaktantů.

Hydrogenace se provádí všeobecně v inertních rozpoušxědlech, jako jsou alkoholy, například v methylalkoholu, ethylalkoholu, propylalkoholu nebo isopropylalkoholu, výhodné v methylalkoholu a za přítomnosti.katalysátoru na basi vzácných kovů, jako je například platina, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo Raneyův nikl. Hydrogenace se provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně teplota místnosti až 100 °C a za normálního tlaku nebo za přetlaku.

Čisté enantiomery sloučenin podle, .předloženého

- L V vynálezu obecného vzorce I se mohou vyrobit tak, že se odpovídající racemáty kyselin pomocí obvyklých metod rozdělí na enantiomery a tyto se potom nechají dále reagovat, jak je uvedeno výše.

Fenoly obecného vzorce II a Ila jsou známé, nebo obzvláště v případě, kdy R¹ značí alkylovou skupinu, jsou jako konkrétní zástupci látky nové a mohou se například vyrobit tak, že se u sloučenin obecného vzorce VIII

(Vin), ve kterém

X značí ochrannou skupinu hydroxyskupiny, jsako je například benzylová skupina, terčbuty lová skupina nebo také methylová skupina a ^_~R ’ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu š až 7 uhlíkovými atomy, v případě sloučenin obecného vzorce Ila , ve kterých R”=H, nejprve buď hydrogenací, výhodně reakcí s vodíkem na Pd/C provede otevření kruhu, potom se pomocí obvyklých metod uvolní hydroxylová funkce, například pomocí bromovodíku, a v posledním kroku se esterifikuje odpovídajícím alkoholem za přítomnosti kyseliny, výhodně kyseliny sírové, a v případě sloučenin obecného vzorce II ,¹ ve kterých substituent R neznačí vodíkový atom, se sloučeniny obecného vzorce VIII nejprve převedou pomocí sloučenin výše uvedeného obecného'vzorce IV alkylací na sloučeniny obec20 ného vzorce IX

X-0

o

R' (IX) *

a potom se provede otevření kruhu, odštěpení ochranné skupiny a esterifikace, jak je uvedeno výše.

Alkylace a hydrogenace se provádí za již výše uvedených podmínek.

Reakce s vodíkem na Pd/C se provádí všeobecně v některém zvýše uvedených rozpouštědel, výhodně v methylalkoholu, při teplotě v rozmezí 0 °C až 70 °C , výhodně 10 °C až 50 °C a při tlaku 0,1 MPa,

Esterifikace se provádí všeobecně s odpovídajícími alkoholy za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou částečně známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit tak, že se například vychází ze chráněných 4-hydroxybenzyldialkylaminů, které se nechají reagovat s odpovídajícími aldehydy za přítomnosti basí, výhodné butyllithia, v některém z výše uvedených rozpouštědel, především diethyletheru. na odpovídající 2-hydroxymethylbenzyldialkylsloučeniny a tyto se po21 tom pomocí esteru kyseliny chlormravenéí, kyanidu draselného a hydroxidu draselného cyklisují na odpovídající 1-substixuované isochromanonové sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou z větší části nové a mohou se například vyrobit pomocí výše uvedených postupů.

Odštěpování ochranných skupin z odpovídajících etherů vzorců VIII a IX se.provádí obvyklými metodami, například hydrogenolytickým štěpením benzyletherů ve výše uvedených inertních rozpouštědlech a za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit.

Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše popsaného postupu.

Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VI a VII jsou o sobě známé.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v.léčivech. Tyto látky mohou působit jako inhibitor enzymatických reakcí v rámci látkové výměny kyseliny arachidonové, obzvláště S-lipoxygenasy.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují překvapivě vysokou aktivitu in vitro jako.inhibitor syntesy leukotrienu a silný účinek in vivo po orální aplikaci.

Jsou tedy výhodné pro ošetření a zamezení zánětů, obzvláště onemocnění dýchacích cest, jako je například _ale.rg.i_cké_a.s_xma_,_b_ro_n.chi-ti-d.a_,__em.p.hy_s_ema_,.._š-Okov_á_p_lí ce_.__ pulmonální hypertonie, zánětlivé rheuma.a edemy, dna, thrombosy a thromboembolie, ischemie (poruchy periferního, kardiálního a cerebrálního prokrvení) , srdeční a mozkové infarkty, poruchy srdečního rytmu, angína pectoris, arteriosklerosa, při transplantacích tkání, dermatosy, jako je například psoriasis, zánětlivé dermatosy, například čkzčniy dertnaxophvxove infekce kůže b^-kxcrierui, meiastasy a rovněž pro cytoprotekci v gastrointestinálním traktu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jak v humánní, tak také ve veterinární medicíně.

Hodnoty farmakologického účinku látek podle předloženého vynálezu se stanovují následující metodou :

Jako míra pro inhibicí 5-lipoxygenasy in vitro se stanovuje uvolňování leukotřienu B₄ (LTB₄) na polymorfně zrnitých lidských leukocytech (PMN) po přídavku substance a Ca-Ionophoru A 23187 pomocí reversní fázové HPLC podle P. Borgeata a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979) .

Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných nosičů nebo pomocných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I , nebo z jedné nebo několika účinných sloučenin obecného vzorce I sestávají. Dále je předmětem předloženého vynálezu také způsob výroby těchto přípravků.

Účinné sloučeniny obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích přítomné v koncentraci asi 0,1 až

--7

99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních celkové směsi.

Vedle účinných- látek obecného vzorce 1 mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.

Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s nosičem nebo nosiči nebo pomocnou látkou nebo pomocnými látkami.

Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat při aplikaci pro docílení účinných výsledků účinnou látku nebo účinné látky obecného vzorce I v množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně asi 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.

Může být ale případně potřebné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na_ty;pu__apli_ka.ce_ale_také.._na_individuální_______ snášenl'ivost i—vůčy-medikamentir; riá t ý p ú a' tíži^- onemocnění; na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.

£4 '

Příklady provedení vynálezu ^VýcftozT“ š“lou ceTTihy ~ ~

Příklad I

Methylester kyseliny 2-brom-4-hvdroxyfenylocxové

HO

Br ,co₂ch₃

Roztok 70 g (0,303 mol·) kyseliny 2-brom-4-hydroxyfenyloctové ve 560 ml methylalkoholu a 14 ml kyseliny sírové se míchá po dobu 3 hodin při xeploxě 80 °C . Poxom se ve vakuu zahusxí a získaný zbytek se vyjme do dichlormethanu. Organická fáze se postupné promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (dichlormethan/methanol = 20 : 1) .

Výtěžek : 54,3 g (73,1 % teorie) .

Příklad

II

N- [2- (1-hydroxyisob.utyl)-4-methoxy]benzyldimethylamin h₃co

N{CH₃)₂

Ke směsi 12,5 g (0,075 mol) p-methoxvbenzv1dimethylaminu se 60 ml dieihvletheru p.a. se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C přikape 140 ml 1,6 molárniho roztoku butyllithia v hexanu (0,224 mol) Vsázka se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se přikape 21,5 g (0,298 mol) isobutyraldehydu tak, že reakční směs vře pod zpětným chladičem. Potom se míchá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem, smísí se se 150 ml vody a organická fáze se extrahuje polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se z vodné fáze extrahuje diethyletherem po zalkalisování 2 N hydroxidem sodným na pH 12 . Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, ve vakuu se zahustí a získaný zbytek se čisti na silikagelu 60 (dichlormethan/methanol =9:1).

Výtěžek : 13,7 g (77 % teorie) olejovité látky.

Příklad III l-isopropyl-7-methoxy-3-isochromanon

Ke směsi 23,7 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu II a 60 g hydrogenuhličitanu sodného ve 375 ml toluenu p.a. se při teplotě místnosti přikape roztok 148 ml (1,55 mol) ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 200 ml toluenu p.a.. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti, potom se přefiltruje a filtrát se ve vakuu odpaří. Získaný zbytek se smísí s 90 ml dimethylformamidu p.a a 20 g (0,3 mol) kyanidu draselného a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin pří teplotě místnosti. Potom se smísí s vodou, extrahuje šě^-diéthyleífieřem',organická—fáze— se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se rozmíchá ve 45 ml methylalkoholu, smísí se s 15 g hydroxidu draselného a 100 ml vody a směs se zahřívá po dobu 8 hodin pod zpětným chladičem.

Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se přidá voda a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu 60 (petrolether/diethylether -1:1) .

Výtěžek : 12,3 G (55,8 % teorie) olejovité látky.

Příklad IV

4-cyklohepty1-1 - isopropyl - 7-methoxy-3 -isochromanon

,5,3 g (0,024 mol) sloučeniny z příkladu III a 8,5 g (0,048 mol) cykloheptylbromidu se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu p.a., načež se pod argonovou atmosférou při teplotě 0 °C přikape roztok 5,9 g (0,053 mol) terc.butylátu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin. potom se smísí s ledovou vodou a okyselí se polckoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 5 až 6 . Extrahuje se ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného .a ve vakuu se zahus tí. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/díethylether = 1:1) .

Výtěžek : 3,5 g (46 % teorie) olej ovité kapaliny.

PříkladV

Kyselina 2-isobutyl-4-methoxyfenyloctová

-------4-76— g—(OvO-2- -mel-)—sloučeniny—z_přikladu III se hydrogenuje ve 200 ml methylalkoholu p.a: pO^přidavku—l—e' palladia na uhlí (10%) po dobu 5 hodin za tlaku 0,1 MPa Potom se ze směsi odfiltruje katalysátor a filtrát se zahustí. Získaný zbytek se vyjme do diethyletheru a organická fáze se extrahuje 3% hydroxidem sodným. Alkalická vodná fáze se za chlazení okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje diethyletherem. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se organická fáze ve vakuu zahustí.

Výtěžek : 2,8 g (64 % teorie) olejovité kapaliny.

Příklad VI

Kyselina 2-cykloheptyl-2-(2-isobutyl-4-methoxyfenyl)octová

Analogicky jako je popsáno v příkladě V se v názvu uvedená sloučenina vyrobí hydrogenaci 4,3 g (0,014 mol) sloučeniny z příkladu IV za přítomnosti 1 g palladia na uhlí (10%) .

Výtěžek : 1,8 g (41,6 % teorie)

Teplota tání : 119 °C .

Příklad VII

Kyselina 4-hydroxy-2-isobutylfenýloctová

Směs 2,6 g (0,012 mol) sloučeniny z příkladu V a 50 ml 8,8 N (48%) kyseliny bromovodíkove se zahřívá po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí vodou a produkt se extrahuje ethylesterem kyše- 2') linv octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí.

Výtěžek : 2,4 g surového produktu, který se přímo použije k následující reakci.

Příklad VIII

Kyselina 2-cykloheptyl-2- (4-hydroxy-2-isobutylfenyl)octová

Směs 3,9 g (0,012 mol) sloučeniny z příkladu VI, ml 8,8 N (48%) kyseliny bromovodíkové a 25 ml ledové ’ kyseliny “octové se zahřívá- po- dobu- --3_hodin_p.o.d._zpětným____ chladičem. Potom se reakční směs zředí vodou a extrahuje—se~ ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu 60 (petrolether/diethylether = 1 : 1) . Výtěžek : 3,4 g (91,2 % teorie) olej ovité kapaliny.

Příklad IX

Methylester kyseliny 4-hydroxy-2-isobutylfenyloctové

2,4 g surového produktu z příkladu VII se po přídavku 30 ml methylalkoholu p.a. a 0,7 ml koncentrované kyseliny sírové zahřívá po dobu 3 hodin pod zpětným chladičem. Po zředění vqdou se směs extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbyxek se chromatografuje na silikagelu 60 (dichlormexhan/mexhylalkohol = 50 : 1) .

Výtěžek : 1,7 g (65,4 % teorievztaženo na sloučeninu z. příkladu V) . .

Příklad 'X

Mexhylester kyseliny 2-cyklohepxyl-2-(4-hydroxy-2-isobuxylfenyl)octové

Analogicky jako je popsáno v příkladě IX se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 2 g (7 mmol) sloučeniny z příkladu VIII._A

Příklad 2

Methylester kyseliny 2-[2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyl-octové

K roztoku 5,9 g (0,015 mol) sloučeniny z příkladu 1 a 4,6 g (0,031 mol) cyklopentylbromidu ve 20 ml dimethylformamidu se se při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou přikape roztok 3,77 g (0,034 mol) terč.-butylátu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin při -tepLoxě_miS-tnosti. načež se vl~ij e~~dčf~ledove~vody. Potom-seextrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. . Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/diethylether =1:1).

Výtěžek : 5,6 g (80,6 %’ teorie) olejóvité látky.

Příklad 3 a 4

Methylester kyseliny 2-[2-allyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl] -2-cyklopentyloctové (příklad 3)

L

Výtěžek : 1,8 g (86 % teorie) olej.ovité látky.

Výrobní příklady

Příklad 1

Merhylesxer kyseliny 2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy) fenylOCTOVĚ

Směs 14,7 g (0,06 mol) mexhylesxeru kyseliny

2-brom-4-hydroxy-fenyloctové a 20,7 g. (0,15 mol) uhličitanu draselného ve 150 ml dimethylformamidu p.a. se míchá *

po dobu 1,5 hodiny při teplotě 100 °C . Po přídavku 12,8 g (0,06 mol) hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu se míchá dalších 8 hodin při teplotě 100 °C . Rozpouštědlo se potom z větší části ve vakuu odpaří, získaný zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se čistí pomocí sloupcové chromatografie (dichlormethan/methylalkohol = = 50 : 1) .

Výtěžek ·· 14,8 g (63,9 % teorie)

Teplota tání : 90 °C .

Výtěžek : 11,1 g ((3)allyl-/(4)cyklopropyl = 7 : 3)(73,5 % teorie)

Příklad 5

Methylester kyseliny 2-allyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyloctové

Analogicky jako je popsáno v příklade 3 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 15,2 g (0,040) mol) sloučeKiny ž přikradu 1 a Γ4γ4'^_£^_'~(Ό7θ'44^_τηΌΐ) a-l^-lyl tributy i^-cínu za přítomnosti 1,8 g (1,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)-palladia(O) .

Výtěžek : 8,7 g (62,5 % teorie) olej ovité látky.

b

Příklad 6 a · 4

Methylester kyseliny 2-[4-(chinoÍin-2-yl-methoxy)-2-propylfenyl]-2-cyklopentyloctové (příklad 6)

CO₂C'^H3

Methylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-cyklopropylfenvl]-2-cyklopentyloctové (příklad 4)

O

Reakční směs ze 16 g (0,035 mol) methylesteru kyseliny 2-(2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctové, 13,2 g (0,039 mol) allyltributylcínu a 1,6 g (1,4 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) ve 160 ml toluenu p.a. se míchá po dobu 19 hodin pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu světla při teplotě 120 °C Potom se pevná látka odfitruje a roztok se ve vakuu odpaří. Směs produktů se čistí pomocí sloupcové chromatografie (petrolether/diethylether =1 : 1), přičemž produkty se na tomto sloupci nedělí.

Příklad 7

Methylester kyseliny 4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-propýl-fenyloctové

8,7 g (0,025 mol) sloučeniny z příkladu 5 se analogicky jako je popsáno v příkladě 6a 4 hydrogenuje za přítomnosti 1,3 g palladia na uhlí (10%) .

Výtěžek ; 3,6 g (42,3 % teorie) olej ovité látky.

P^r i K~1 ad 8'

Methylester kyseliny 2-(2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cykloheptyloctové

Methylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-cyklopropylfenyl]-2-cyklopentyloctové (příklad 4)

11,1 g smési produktů z přikladu 3 a. 4 se rozpustí ve 190 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za přítomnosti

1,5 g palladia na uhlí (10%) po dobu 4 hodin za tlaku 0,15 MPa. Katalysátor se potom odfiltruje, filtrát se ve vakuu zahustí a směs produktů se chromatografuje na silikagelu 60 (petrolether/ethylacetát = 10 : 1) .

Výtěžek : 5,9 g (příklad 6),

2,5 g (příklad 4),

Analogicky jako je popsáno v příklade 2 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 23,6 g (0,061 mol) sloučeniny z příkladu 1 , 21,6 g (0,'l22 mol) ' cyklóheptylbromidu a 15 g (0,122 mol) terč.-butylátu dtraselného.

Výtěžek : 16,4 g (55,6 % teorie).

Příklad 9

Methylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-vinylfenyl]-2-cykÍopentyloctové

Směs 2,3 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu 2 , '1,6 g (5 mmol) tributylcínu a 223 mg (0,2 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) ve 40 ml toluenu p.a. se zahřívá po dobu 15 hodin pod argonovou atmosférou a za zamezení přístupu světla pod zpětným chladičem. Potom se pevná látka odfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Následuje chromatografické čištění na silikagelu 60 za použití směsi petroletheru a diethyletheru (1 ; 1) . Získaný produkt je znečištěný cínatou solí a muže se nechat přímo dále reagovat.

Výtěžek ; 2,5 g surového produktu ve formě olej ovité kapaliny.

Příklad 10

Methylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-erhv1fenyl]- 2-cyklopentyloctové

g (0,01 mol) sloučeniny z příkladu 9 se rozpustí v 10 ml dichlormethanu p.a. .a 70 ml methylalkoholu p.a. a hydrogenuje se po dobu 6 hodin za tlaku 0,2 MPa za přítomnosti 800 mg palladia na uhlí (10%) . Potom se katalysátor odfiltruje, filtrát se zahustí na objem 70 ml a znovu se hydrogenuje po dobu 4 hodin za tlaku 0,2 MPa za přítomnosti 800 mg palladia na uhlí. Po odfiltrování katalysáťoru se filtrát ve vakuu zahustí a získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu 60 .

Výtěžek : 1,1 g (27,4 % teorie) olejovité látky.

Příklad 11 *

Methylester kyseliny 2-[4-chinolin-2-yl-methoxy)-2-vinylfenyl]-2-cykloheptyloctové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 9 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze 7,2 g (0,015 mol) sloučeniny z příkladu 8 , 4,8 g (0,015 mol) tributylcínu a za přítomnosti 670 mg (0,006 mol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) 1

Výtěžek : 6,8 g surového produktu, znečištěného cínatými solemi, který se může přímo podrobit další reakci.

E~ř—í—k—l~a_d-12.

Methylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-fenyl ethinylfenyl] -2-cýklopentyloctové

CO₂CH₃

0

Směs 9,8 g (0,022 mol) sloučeniny z příkladu 2,

20—g--(-0-,-054—mol-) —-f-eny 1-e-th-i-ny-l-buxylcí-nu-a—2 ,-3 -g *-(~2~-πππόΙ^-)*·’ xexrakis (xrif enylf osf in)-palladia(O) v 80 ml toluenu p.a. se zahřívá po dobu 36 hodin pod argonovou atmosférou a 2a zamezení přístupu světla pod zpětným chladičem. Poxom se reakční smés ve vakuu zahustí a získaný zbyxek se čistí pomocí sloupcové chromatografie (pexroleiher/diexhylexher .= 1:1).

Výtěžek : 9,0 g (87,7 % teorie) olejovixé látky.

Příklad 13

Mexhylester kyseliny 4-(chinolín-2-vl-mexhoxy)-2-isobutylfenylocxové

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z 1,7 g (7,7 mmol) mexhylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-isobuxylfenylocxové, 2,64 g (0,019 mol) uhličitanu draselného a 1,63 g (7,7 mmol) hydrochloridu 2-chlormexhyÍchinolinu.

Výtěžek : 2,17 g (78 % teorie) olejovixé kapaliny.

Příklad 14

Mexhylester kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-mexhoxy)-2-isobu41 tvlfenyl]-2-cvkloheptyloctové

CO₂CH₃

Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z i,59 g (5 mmol) methyleste— ru kyseliny 2-(4-hydróxy-2-isobutylfenyl)-2-cykloheptyloctové, 1,66 g (12 mmol) uhličitanu draselného a 1,07 g (5 mmol) hydrochloridu 2-chlormethylchinolinu.

Výtěžek : 2 g (89 % teorie) olejovité kapaliny.

Příklad 15

Kyselina 2-[2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentyloctová

co₂h

2,2 g (4,8 mmol) sloučeniny z příkladu 2 se smísí s 50 ml methylalkoholu a 8 ml 1 N hydroxidu sodného. Rea-kční^-směs^-se^-zahřívá^-po^-dobu 20^—ho“di“ň~po'd‘^_z'perný'rn “chíadičem, potom se ve vakuu zahustí, vyjme se do směsi vody a diethyletheru a promyje se diethyletherem. Vodná fáze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se surový produkt chromatografuje na silikagelu 60 (dichlormethan/ methylalkohol =9:1) .

Výtěžek : 1,85 g (86,8 % teorie)

Teplota tání : 73 až 75 °C .

Příklad 16

Kyselina 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-isobutylfenyl]-2-cykloheptyloctová

O

Směs 2 g (4,3 mmol) sloučeniny z příkladu 14 , ml isopropylalkoholu a 12.ml 1 N hydroxidu sodného se zahřívá po dobu 12 hodin pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs. ve vakuu zahustí, smísí se s vodou a diéthyletherem a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se ve vakuu zahustí a získaný edukt se znovu zmýdelňuje. Spojené vodné fáze se okyselí 2. N kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se krysxalisuje z methylalkoholu. K úplnému zmýdelnění se provádějí tři reakční cykly. Výtěžek : 1,45 g (76,7 % teorie)

Teplota tání : 178 až 180 °C .

Analogicky jako je popsáno v příkladech 15 a 16 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 1 .

'Τ' a 'ό u 1 k a

Příklad R¹

R²

t.t.{°C) výtěžek (rozo. )(% teor. )

176-178 83,5 (CH₃OH)

129-131 3,1 (CH2CI2)

19'

138-140 73 (GH₃OH)

152-153 37 (Diethylether)

129-131 , 86,2 (Ethylacetát)

145-147- 67,2 (Diethylether)

- 115-117 _ . 25,8 (Ethylacetát)

215-217 ₍ 78 (Ethylacetát)

Příklad 25

N-{2-[2-brom-4-(chinolin-2-yl-methoxy)fenyl]-2-cyklopentylacetyl}-methansulfonamid

co-nh-so₂-ch₃

Roztok 1,2 g (2,64 mmol) sloučeniny z příkladu 15, 280 mg (2,9 mmol) methansulfonamidu, 0,76 g (3,96 mmol) hydrochloridu N- (3-dimethylamino-propyl) -N’ -ethylkarbodiimidu a 0,35 g (2,9 mmol) 4-dimethylaminopyridinu v 60 ml dichlormethanu p.a. se míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se organická fáze promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu 60 (dichlormethan/methylalkohol = 50

Výtěžek : 0,9 g (65,9 % teorie) olejovité látky.

Příklad. 26

N- {2 - [ 4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-propylfenyl]acetyl)-N-methyl-methansulfonamid

K suspensi 0,67 g (2 mmol) kyseliny 2-[4-(chinolin-2-yl-methoxy)-2-propylfenyl]octové a 0,55 ml (4 mmol) triethylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu p.a. se při teplotě 0 °C přikape 0,37 ml (4,8 mmol) chloridu kyseliny methansulf onové. Po 15 minutách se při teplotě 0 °C přikape roztok. 0,59 g (3,6 mmol) N-methyltrifluormethansulfonamidu a 0,49 g (4 mmol) 4-dimethylamínopyridinu v 5 ml tetrahydrofuranu p.a.. Reakční směs sé míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se vlije do ledové vody a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se vysuší pomocí bezvodého .síranu sodného a ve vakuu se zahustí. Následuje čištění získaného zbytku pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu 60 (dichlormethan/methylalkohol = 20 : 1) .

Výtěžek : 0,73 g (76 % teorie)

Teplota tání : 111 až 112 °C ..

Analogicky jako je popsáno v příkladech 25 a 26 se vyrobí sloučeniny uvedené v tabulce 2 .

T a. b u .1 k a 2

«ί

-NHSO₂-C₆H₄-p-CH₃ olej

38,3

Br

H

Z'

H

-NHSO₂CH₃ .

-NHSO₂CH₃

-nhso₂ch₃

-N(CH₃)SO₂CF₃

155-157 89,5 (CHnCD

133-134. 62,4 (Diethylether) t·

130-132 40,4 (0^(¾)

93-95 62,7 (CH₂Cl2)

-nhso₂ch₃

97-99 55,4 (CH₂Cl2)

-NHSO_?CH,

88-90 44,1 (Diethylether)

- 48 Tabulka 2 (pokračování)

-NH₂ 119-121 38,7 (Diethylether)

-NH₂ 109-111 63,1 (CHp.)

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2-Substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové obecného vzorce I *1 ve kterém _

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinóu nebo kyanoskupinou,

Rl značí,atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, azidovou skupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo trifluormethylthioskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovouskupinu’ se vždy až 8 uhlíkovými atomy.

které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou Tíe bo^—cy kŤoal-ky To v o u—sk u p-i-n ou—se —3—a-ž—8—uh 1-í-k o-v-ým i--atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, η „

R“ značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6^ruhlíkovými atomy, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 uhlíkovými atomy a značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, nebo ...

skupinu vzorce -NR^SC^R^ nebo -NR^R⁷ , přičemž

R^ , R^ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a

R^ značí trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, nítroskupínou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthio51 skupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy.

a jejich soli.
2. 2-Subst ituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-:fe· nyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A, B, D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinou, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, r! značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinu, nitroskupinu, azidovou skupinu,. hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou nebo cyklohexyiovou skupinou, nebo cykloprpoylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexyiovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,

R- značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou ogku^in^fs 32^^4 uhlíkovými atomy, nebo cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu nebo cyklooktylovou skupinu a

R značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skuDinu. nebo 1 ' skupinu vzorce -NR^SC^R⁵ nebo -NR^R⁷ , přičemž

R⁴ , R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a r5 značí trifluormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluóru, chloru, bromu nebo jodu, kyanoskupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a jej ich soli .
3. 2-Substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém

A, B. D, E, G a L jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, hydroxyskupinu, atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo _f přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,

R¹ značí atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, azidovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu'se vždy až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované fenylovou skupinou, nebo cyklopropylovou skupinou, nebo cykloprpoylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, nebo cykloheptylovou skupinu a

R^ značí hydroxyskupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR⁴SO2R^ nebo -NR^R⁷ , přičemž 4 6 7

R , R° a R^z jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

R*⁵ značí trif luormethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substiΊ4 tuovaná fenylovou skupinou, která sama může být substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou.

a jejich soli.
4. 2-£ubstituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenvloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém A B, D, E, G a L značí vodíkový atom, a jejich soli,
5. 2-Substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém j zbytek -CHR²-COr3 v poloze 4 k chinolylmethoxylovému zbytku, a jejich soli. .
6. 2-Substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové podle nároku 1 obecného vzorce I , pro terapeutické použití.
7. Způsob výroby 2-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové podle nároku 1 , vyznačující se t i m , že se [A] fenoly obecného vzorce II ve kterém má výše uvedený význam,

2 ’ 2

R má význam uvedený pro R , ale neznačí vodíkový atom a

R značí alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy.

etherifikují pomocí 2-'halogenmethylchinolinů obecného vzorce IÍI «

*í (iw, ve kterém mají A, B, D, E, G a L výše uvedený význam, a

T značí atom halogenu, výhodně chloru nebo bromu, v inertních rozpouštědlech, nebo se [B] fenoly obecného vzorce Ha ve kterém mají R á R° výše uvedený význam, nejprve převedou reakcí se sloučeninami obecného vzorce III v inertních rozpouštědlech na sloučeniny obecného vzorce la ve kterém mají A, B, D, E, G, L, R¹ a R^ výše uvedený význam, a tyto se potom alkylují v inertních rozpouštědlech pomocí sloučenin obecného vzorce IV

R²’- V (IV), ve kterém má R výše uvedený význam a

V značí atom chloru, bromu nebo jodu, a v případě kyselin (R² = OH) se ester zmýdelní, a v případě, že substituent R³ značí skupinu vzorce

-NR⁴SO₂R⁵ nebo -NR⁶R⁷ , se kyseliny (R³ = OH) , popřípadě po předchozí aktivaci, sulfoamidujί, popřípadě amidují, % pomocí odpovídajících sulfonamidů vzorce V , aminů nebo amoniaku vzorce VI $

NHR⁴SO₂-R⁵ (V)

NHR⁶R⁷ (VI), •ve ktérých maj í R⁴. R^, R⁶ a R⁷ mají výše uvedeny význam.

f a v případě, že substituent značí alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, když se vychází z odpovídajících halogenovaných sloučenin obecného vzorce Ia (R^ = halogen, výhodně brom), nechají se reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII * (C₄H₉)₃Sn - R¹’ (VII), é , ve kterem

-i '

R značí alkenylovou nebo alkinylovou skupinu s 1 až
8 uhlíkovými atomy za přítomnosti palladiového(O) katalysátoru, výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) , a v případě, že substituent R¹ značí alkylovou skupinu s

1 až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě se potom obvyklými metodami hydrogenuje, a v případě enantiomerů se odpovídající enantiomerně čisté kyseliny vzorce I (R^J = OH) pomocí obvyklých metod rozdělují, a substituenty A, B, D, E, C, L a R* se popřípadě při $ každém z výše uvedených stupňů pomocí obvyklých metod < zavádějí nebo mění.

T

8. Léčivo, obsahující alespoň jeden 2-substituovaný derivát kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové podle nároku 1.
9.

Léčivo podle nároku 8 , obsahující 2-substituované deriváty kyseliny chinolylmethoxy-fenyloctové v množství

0-,--1-a-ž—9-9-,-5 —hmotnostní ch_celkové—směsi—-------__. ~ ________
10. Použití 2-substituovaných derivátů kyseliny chinolylmethoxy- fenyloctové podle nároku 1 pro výrobu léčiv. p