JPH05222021A - 新規な置換テトラヒドロフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（I）の置換テトラヒドロフラン。 〔式中、Ａ，Ｂは常に異り、Ｏ或いは基−ＣＨＲ^５を表
わし；Ｒ^１はＨ、（置換）Ｃ_≦８−アルキルを表わし；
Ｒ^２はＨ、（置換）Ｃ_≦８−アルキル、（置換）Ｃ_≦８
−アシル、（置換）ベンゾイルを表わし；Ｒ^３は水素、
（フェニル置換）Ｃ_≦８アルキルを表わし；或いはＲ^２
及びＲ^３が一緒になって基＝ＣＨＲ^５を表わし；Ｄは
Ｏ，Ｓ，ＮＨを表わし；Ｒ^４はＨ，Ｃ_≦８−アルキル、
（置換）フェニルを表わし；Ｒ^５はＨ、（置換）Ｃ_≦８
−アルキルを表わす式（Ｉ）を代表する例示化合物は別
図の構造式で表わされる。 【効果】 式（I）の置換テトラヒドロフランは抗真菌
性医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な置換されたテトラ
ヒドロフラン、その製造法、及びその薬剤、特に抗真菌
性薬剤としての使用法に関する。２−アミノ−３−ホモ
フラノシドが抗バクテリヤ活性をもつことはすでに公知
である〔参照日本国特許第２９７９４５号（Ｊ６−３１
５０−２７１−Ａ）〕。対応するエナミノエステルの共
役酸の形の化合物２−アミノ−３−エトキシカルボニル
−ジヒドロフラン及び２−アミノ−３−エトキシカルボ
ニル−４−メチル−４，５−ジヒドロフランは更に刊行
物テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、２６、
（１５）、３８４９〜５６に記述されている。今や本発
明は一般式（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ａ及びＢは常に異なり且つ酸素原子を表わし、
或いは式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵は水素或いは
随時ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボ
キシルにより又はそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは
分岐鎖アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
されていてもよい炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキルを示し、Ｒ¹は水素を表わし、或いは随時ハロゲ
ン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルであ
ってよい同一又は異なる置換基により、又はそれぞれ炭
素数６までの直鎖又は分岐鎖アルコキシ、アシル又はア
ルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基によ
りモノ又はジ置換されていてよい炭素数８までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキルを表わし、但しＲ⁶及びＲ⁷は同一
でも異なってもよく且つ水素、フェニル又は炭素数６ま
での直鎖もしくは分岐鎖アルキルを示し、Ｒ²は水素を
表わし、或いは随時ヒドロキシルもしくはホルミルであ
ってよい同一の又は異なる置換基により、又は炭素数６
までの直鎖もしくは分岐鎖アシルにより、又は随時ハロ
ゲン、ニトロ又はシアノであってよい同一のもしくは異
なる置換基で又は炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキルでモノ又はジ置換されていてもよいフェニルもし
くはベンゾイルにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アシルを表わし、或いは随時上述
した如く置換されていてもよいベンゾイルを表わし、或
いは式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸は炭素数８ま
での直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル又はフェニ
ルを示し、ここにこの後者は随時ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシであってよい同一の又は異なる置換基によ
り或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより或
いは上述した基−ＮＲ⁶Ｒ⁷によりモノ又はジ置換されて
いてもよく、なおＲ⁶及びＲ⁷は上述した意味を有し、更
にＲ²は随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフ
ルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はそれぞれ炭素
数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アシル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニルであってよい同一の又
は異なる置換基により或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂
Ｒ⁸の基によりモノ、ジ又はトリ置換されていてよいフ
ェニルを表わし、但しＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味
を有し、Ｒ³は水素を表わし、或いは随時フェニルで置
換されていてもよい炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アル
キルを表わし、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｃ
ＨＲ⁵′の基を表わし、但しＲ⁵′はＲ⁵の上述した意味
を有するが、これと同一でも異なってもよく、Ｄは酸素
又は硫黄原子を表わし、或いは＞ＮＨ基を表わし、そし
てＲ⁴は水素を表わし、或いは炭素数８までの直鎖もし
くは分岐鎖アルキル又はフェニルを表わし、但し後者は
随時ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボ
キシル、トリフルオルメチル又はトリフルオルメトキシ
であってよい同一の又は異なる置換基により、直鎖又は
分岐鎖アルコキシにより、そしてフェニルの場合には更
にそれぞれ炭素数６までのアルキル、アシル又はアルコ
キシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂
Ｒ⁸によりモノ、ジ又はトリ置換されていてよく、なお
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味を有し、或いはＤが＞
ＮＨ基を表わす場合には、Ｒ⁴は式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表
わし、但しＲ⁸は上述した意味を有する〕の新規な置換
テトラヒドロフラン、適当ならばその異性体形、並びに
それらの酸付加塩及び金属塩錯体に関する。本発明によ
る化合物はその塩の形で存在していてもよい。ここでは
一般に有機又は無機の塩基又は酸との塩が言及しうる。
付加させうる酸は好ましくはハロゲン酸例えば塩酸及び
臭化水素酸、特に塩酸、及び更に燐酸、硝酸、硫酸、単
及び二官能性カルボン酸及びヒドロキシカルボン酸例え
ば酢酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、グルコン
酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、サリチル
酸、ソルビン酸及び乳酸、並びにスルホン酸例えばｐ−
トルエンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸
又はカンファースルホン酸を含む。生理学的に許容しう
る塩は、遊離のカルボキシル基を有する本発明の化合物
の金属又はアンモニウム塩であってもよい。特に好適な
塩は例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカ
ルシウム塩、更にアンモニア又は有機アミン例えばエチ
ルアミン、ジ又はトリエチルアミン、ジ又はトリエタノ
ールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノ
エタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジアミン
に由来するアンモニウム塩である。本発明による化合物
は、像及び鏡像としてふるまう（対掌体）、或いは像及
び鏡像としてふるまわない（ジアステレオマー）立体異
性体形で存在していてよく、或いはジアステレオマー混
合物として又は純粋なシスもしくはトランス異性体とし
て存在していてよい。本発明は対掌体、ラセミ体形及び
ジアステレオマー混合物及び純粋な異性体に関する。ジ
アステレオマーと同様に、ラセミ体形は公知の方法によ
って立体異性体的に均一な成分に分離することができる
〔参照、Ｅ．Ｉ．エリール（Ｅｌｉｅｌ）、「炭素化合
物の立体化学」、マックグロウ・ヒル（ＭｃＧｒａｗ
Ｈｉｌｌ）、１９６２〕。一般式（Ｉ）の好適な化合物
は、Ａ及びＢが常に異なり且つ酸素原子を表わし或いは
式−ＣＨ⁵の基を表わし、但しＲ⁵が水素或いは随時ハロ
ゲンもしくはヒドロキシルにより、又はそれぞれ炭素数
４までの直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ又はアルコキシ
カルボニルにより置換されていてよい炭素数６までの直
鎖又は分岐鎖アルキルを示し、Ｒ¹が水素を表わし、或
いは随時ハロゲンもしくはヒドロキシルにより、それぞ
れ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、アシ
ルもしくはアルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ
⁶Ｒ⁸の基により置換されていてよい直鎖又は分岐鎖アル
キルを表わし、但しＲ⁶及びＲ⁷は同一でも異なってもよ
く且つ水素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを示し、Ｒ²が水素を表わし、或いは随時ヒドロキシ
ルもしくはホルミルにより、炭素数４までの直鎖もしく
は分岐鎖アシルにより、又は随時ハロゲン、ニトロもし
くはシアノで置換されたフェニルもしくはベンジルによ
り、又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキルに
より置換されていてよい炭素数６までの直鎖又は分岐鎖
アルキルを表わし、或いは炭素数６までの直鎖又は分岐
鎖アシルを表わし、或いは随時上述した如く置換されて
いてもよいベンゾイルを表わし、或いは式−ＳＯ₂Ｒ⁸の
基を表わし、但しＲ⁸が炭素数６までの直鎖又は分岐鎖
アルキル、フェニル或いはベンジルを示し、但し後者は
随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオルメチル又はトリフルオルメトキシであってよい同
一の又は異なる置換基によりそれぞれ炭素数４までの直
鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシにより、或い
は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷の上述した基によりモノ又はジ置換され
ていてよく、なおＲ⁶及びＲ⁷は上述した意味を有し、更
にＲ²が随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフ
ルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はそれぞれ炭素
数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アシル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニルであってよい同一の又
は異なる置換基により或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂
Ｒ⁸の基によりモノ又はジ置換されていてもよいフェニ
ルを表わし、但しＲ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味を有
し、Ｒ³が水素を表わし、或いは炭素数６までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキル又はベンジルを表わし、或いはＲ
²及びＲ³が一緒になって式＝ＣＨＲ⁵′の基を表わし、
但しＲ⁵′がＲ⁵の上述した意味を有し且つこれを同一で
も異なってもよく、Ｄが酸素又は硫黄原子を表わし、或
いは＞ＮＨ基を表わし、そしてＲ⁴が水素を表わし、或
いは炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はフ
ェニルを表わし、但し後者が随時ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシであってよい同一の又は異なる置換基によ
り、或いはそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖
アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニルにより、
或いは−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂Ｒ⁸の基によりモノ又はジ
置換されていてよく、但しＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した
意味を有し、或いはＤが＞ＮＨ基を表わす場合、Ｒ⁴が
式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸が上述した意味を
有する、もの、適当ならばその異性形、並びにその酸付
加塩及び金属塩錯体である。一般式（Ｉ）の特に好適な
化合物は、Ａ及びＢが常に異なり且つ酸素原子を表わ
し、或いは式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵が水素或
いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを示し、Ｒ
¹が水素を表わし、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐
鎖アルキルを表わし、Ｒ²が水素を表わし、或いは炭素
数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭
素数４までの直鎖又は分岐鎖アシルを表わし、或いは式
−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸が炭素数４までの直
鎖もしくは分岐鎖アルキル、フェニル或いはベンジルを
表わし、但し後者が随時ヒドロキシル、弗素、塩素、臭
素、ニトロ、シアノ、メチル、エチル又はメトキシで置
換されていてよく、Ｒ³が水素を表わし、或いは炭素数
４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いはＲ²
及びＲ³が一緒になって式＝ＣＨＲ⁵′の基を表わし、但
しＲ⁵′がＲ⁵の上述した意味を有し且つこれと同一でも
異なってもよく、Ｄが酸素又は硫黄原子を表わし、或い
は＞ＮＨ基を表わし、Ｒ⁴が水素を表わし、或いは炭素
数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はフェニルを
表わし、但し後者が随時弗素、塩素、臭素、ニトロ、シ
アノ、メトキシ又はエトキシにより或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷
又は−ＳＯ₂Ｒ⁸により置換されていてもよく、なおＲ⁶
及びＲ⁷が同一でも異なってもよく且つ水素、メチル又
はエチルを示し、、そしてＲ⁸が上述した意味を有し、
或いはＤが＞ＮＨ基を表わす場合、Ｒ⁴が式−ＳＯ₂Ｒ⁸
の基を表わし、但しＲ⁸が上述した意味を有する、も
の、適当ならばその異性形、並びにその酸付加塩及び金
属塩錯体である。一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、
２つの置換基−ＮＲ²Ｒ³及び−ＣＯ−Ｄ−Ｒ⁴がシス位
にあるものである。更に今回、〔Ａ〕 Ａが−ＣＨＲ⁵
基を表わし且つＢが酸素原子を表わす場合、一般式（Ｉ
Ｉ）

【化３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有し、Ｄ′は酸素
原子を表わし、そしてＲ⁴′はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わ
す〕の化合物を、最初に触媒好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下において酸化剤好ましくは四酢酸鉛及びアル
コール（Ｒ⁹−ＯＨ）を用いる酸化的転位により一般式
（ＩＩＩ）

【化４】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ⁴′、Ｒ⁵及びＤ′は上述した意味を有
し、そしてＲ⁹は対応するアルコール（Ｒ⁹−ＯＨ）の
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチ
ルを表わす〕の化合物に転化し、次いで対応する酸付加
塩、好ましくは塩酸塩を、酸、好ましくは塩酸の存在下
に不活性な溶媒中で遊離させ、またエステル基（−ＣＯ
₂Ｒ⁹）を開裂し、或いは〔Ｂ〕 Ａが酸素原子を表わし
且つＢが−ＣＨＲ⁵基を表わす場合、一般式（ＩＶ）

【化５】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有し、そしてＲ¹⁰
はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わす〕の化合物を、最初に水
の存在下、エーテル好ましくはジエチルエーテル中にお
いて反応させて一般式（Ｖ）

【化６】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有する〕の化合物
を得、そして次の工程においてこの化合物を酸好ましく
は塩酸、続いて酸化プロピレンを用いて環を開環するこ
とにより一般式（Ｉａ）

【化７】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有する〕の化合物
に転化し、エステルの場合にはこの酸を常法によりエス
テル化し、酸〔（Ｉ）→Ｄ＝Ｏ；Ｒ⁴＝Ｈ〕の場合には
適当ならば対応するエステルを常法により加水分解し、
そしてＤ及びＲ⁴に対して上述した他の基の場合には同
様に常法により、例えば適当ならば予じめ活性化した対
応するカルボン酸を出発物質とし、適当ならば助剤例え
ば触媒及び脱水剤の存在下にアミド化、スルホン化又は
スルホンアミド化することにより誘導体を製造する、該
一般式（Ｉ）の化合物の製造法が発見された。本発明の
方法は次の方程式によって例示することができる：

【化８】 〔Ａ〕及び〔Ｂ〕の方法に適当な溶媒は、水及び反応条
件下に変化しないすべての不活性な有機溶媒である。こ
れらは好ましくはアルコール例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール及びイソプロパノール、エーテル例
えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、グリコールモノメチルエーテル又はグリコールジメ
チルエーテル、或いはアミド例えばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、又はヘキサメチルリン酸ト
リアミド、或いは氷酢酸ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル又はピリジンを含む。エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン及びジエチルエーテルは好適であ
る。反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。
反応は一般に＋１０〜＋１５０℃、好ましくは＋２０〜
＋１００℃、特に溶媒の沸点で行われる。反応は常圧下
に、また昇圧又は減圧（例えば０．５〜３バール）下に
行うことができる。それは一般に常圧下に行われる。本
発明の方法の変化〔Ａ〕及び〔Ｂ〕を行う場合、反応に
関与する物質はいずれか所望の割合で使用しうる。しか
しながら一般にはモル量の反応物が用いられる。本発明
による物質は、好ましくは溶媒を真空下に留去し、そし
て適当ならば氷冷後に結晶残渣を得、これを適当な溶媒
から再結晶する方法によって単離、精製される。いくつ
かの場合には、本発明の化合物をクロマトグラフィーに
よって精製することが必要である。適当な酸化剤は例え
ば次亜ハロゲン酸塩例えば〔ビス−（トリフルオルアセ
トキシ）−ヨード〕ベンゼン、（ヒドロキシ−ｐ−トル
エンスルホニロキシヨーダニル）−ベンゼン、ヨードベ
ンゼンジアセテート、ヨードシルベンゼン又は四酢酸鉛
である。四酢酸鉛は好適である。酸化的転位に適当な触
媒は、塩基例えば有機アミン、塩化スズ（ＩＶ）又はジ
−ｎ−ブチルスズジラウレート、好ましくは有機アミン
である。反応は触媒なしにも進行しうる。適当な塩基
は、有機アミン（トリアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆）アミン）、
例えばトリエチルアミン、或いは複素環化合物例えばピ
リジン、メチルピペリジン、ピペリジン、又はモルフォ
リンである。トリエチルアミンは好適である。鉱酸は一
般に酸として使用される。ここで好適に使用される酸は
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸又は言及した酸の混合
物である。塩酸は好適である。触媒は一般式（ＩＩ）の
化合物１モル当り０〜１０モル、好ましくは１．５〜
３．５モルの量で使用される。酸は一般式（ＩＩＩ）及
び（Ｖ）の化合物１モル当りそれぞれ２〜３０モル、好
ましくは５〜１５モルの量で使用される。カルボン酸エ
ステルの加水分解は常法により、即ちエステルを不活性
な溶媒中において通常の塩基で処理することによって行
われる。最初に生成する塩を酸での処理によって遊離の
カルボン酸に転化することは可能である。カルボン酸エ
ステルの加水分解は、同様に上述した酸の１つを用いて
行うことができる。加水分解に適当な塩基は通常の無機
塩基であるこれらは好ましくはアルカリ金属水酸化物又
はアルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム又は水酸化バリウム、或いはアルカリ金
属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウム又は炭
酸水素ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコレート例
えばナトリウムエタノレート、ナトリウムメタノレー
ト、カリウムエタノレート、カリウムメタノレート又は
カリウムｔｅｒｔ−ブタノレートを含む。水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムは特に好適に使用される。加水
分解に適当な溶媒は、水又は加水分解に通常の有機溶媒
である。これらは好ましくはアルコール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又は
ブタノール、或いはエーテル例えばテトラヒドロフラン
又はジオキサン、或いはジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシドを含む。アルコール例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール又はイソプロパノールは
特に好適に使用される。上述した溶媒の混合物を用いる
ことも可能である。加水分解は一般に０〜＋１００℃、
好ましくは＋２０〜＋８０℃の温度で行われる。加水分
解は一般に常圧下に行われる。しかしながら加水分解を
減圧下又は昇圧下に行なうこともできる（例えば０．５
〜５バール）。加水分解を行うためには、塩基又は酸を
エステル１モル当り一般に１〜３モル、好ましくは１〜
１．５モルの量で使用する。モル量の反応物は特に好適
に使用される。この反応を行う場合、本発明の化合物の
塩が第１段階において中間体として生成する。これは単
離することができる。本発明による酸は、塩を通常の無
機酸で処理することによって得られる。これらは好まし
くは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸を含
む。カルボン酸の製造においては、加水分解の塩基性反
応混合物を、塩を単離することなしに第２工程で酸性に
することが有利であると判明した。次いで常法により酸
を単離することができる。アミド化及びスルホン化又は
スルホンアミド化を、上述した誘導体化の可能性のある
例としてここに説明しよう。アミド化は一般に不活性な
溶媒中塩基の及び脱水剤の存在下に行われる。ここに適
当な溶媒は反応条件下に変化しない不活性な有機溶媒で
ある。これらはハロゲノ炭化水素例えばジクロルメタ
ン、トリクロルメタン、テトラクロルメタン、１，２−
ジクロルエタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタ
ン、又はトリクロルエチレン、炭化水素例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、又はシクロヘキサ
ン、或いは石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル又はヘキサメチルリン酸トリアミ
ドを含む。溶媒の混合物を用いることも可能である。ジ
クロルメタンは特に好適である。アミド化に適当な塩基
は通常の塩基性化合物である。これらは好ましくはアル
カリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物例えば
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
又は水酸化バリウム、水酸化ヒドリド例えば水素化ナト
リウム、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸
塩例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、或いはアル
カリ金属アルコレート例えばナトリウムメタノレート又
はエタノレート、カリウムメタノレート又はエタノレー
ト、又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレート、或いは有機ア
ミン例えばベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシ
ド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ピリジ
ン、トリエチルアミン、又はＮ−メチルピペリジンを含
む。アミド化は一般に０〜１５０℃、好ましくは２５〜
４０℃の温度範囲で行われる。アミド化は一般に常圧下
に行われる。しかしながら、それは減圧下又は昇圧下に
行うことも可能である（例えば０．５〜５バールの範
囲）。適当な脱水試剤は、カルボジイミド例えばジイソ
プロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′
−エチルカルボジイミド塩酸塩、或いはカルボニル化合
物例えばカルボニルジイミダゾール、或いは１，２−オ
キサゾリウム化合物例えば２−エチル−５−フェニル−
１，２−オキサゾリウム３−スルホネート、或いは適当
ならば塩基例えばトリエチルアミン又はＮ−エチルモル
フォリン又はＮ−メチルピペリジン又はジシクロヘキシ
ルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの
存在下におけるプロパンリン酸無水物又はイソブチルク
ロルホーメート又はベンゾトリアゾリロキシ−トリス−
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオルホスフ
ェート又はホスホン酸ジフェニルエステルアミド又はメ
タンスルホニルクロライドである〔参照、Ｊ．Ｃ．シー
ハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）、Ｓ．Ｌ．ルディス（Ｌｕｄｉ
ｓ）、Ｊ．アム・ケム・ソク（Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．）９５、８７５（１９７３）；Ｆ．Ｅ．フラーマン
（Ｆｒｅｒｍａｎ）らＪ．バイオル・ケム（Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．）２２５、５０７（１９８２）；及びＮ．
Ｂ．ベノトン（Ｂｅｎｏｔｏｎ）、Ｋ．クルロダ（Ｋｌ
ｕｒｏｄａ）、イント・ペプト・プロト・レス（Ｉｎ
ｔ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．）１３、４０３（１
９７９）、１７、１８７（１９８１）〕。スルホン化又
はスルホンアミド化は、適当ならば上述した塩基及び脱
水剤を用いて、上述した不活性な溶媒中で行われる。ス
ルホン化又はスルホンアミド化は一般に常圧下に行われ
る。しかしながらこれは減圧下又は昇圧下に行うことも
できる（例えば０．５〜５バールの範囲）。スルホン化
及びスルホンアミド化は一般に０〜＋１５０℃、好まし
くは＋２５〜＋４０℃の温度範囲で行われる。文献から
公知の市販のアミン及びその誘導体はアミド化に適当で
ある〔参照、フーベン（Ｈｏｕｂｅｎ）−ワイル（Ｗｅ
ｙｌ）、「有機化学法」、第ＸＩ／１及びＸＩ／２
巻〕。スルホン化及びスルホンアミド化は、一般に同様
に通常のスルホン酸及び活性化されたその誘導体を用い
て行われる〔参照、フーベン−ワイル、「有機化学
法」、第ＩＸ巻、４０７頁以降；及びバイルスタイン
（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）１１、２６〕。酸のエステル化
は、常法により、即ち適当ならば上述した溶媒中触媒の
存在下に酸を対応するアルコールと反応させることによ
って行われる。このアルコールは好ましくは溶媒として
も用いられる。触媒としては、無機酸例えば硫酸、又は
無機酸クロライド例えば塩化チオニルが使用できる。触
媒は反応物１モル当り一般に０．０１〜１モル、好まし
くは０．０５〜０．５モルの量で使用される。エステル
化及びアミド化の双方は、カルボン酸の活性化段階例え
ば対応する酸から塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リ
ン、三臭化リン、又はオキザクルクロライドとの反応に
より製造することができる酸ハライドを介して進行しう
る。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、通常の塩生成法に
よる簡単な方法で、例えば式（Ｉ）の化合物を適当な溶
媒に溶解し、そして酸例えば塩酸を添加することによっ
て得ることができる。それは既知の方法例えば濾過によ
り単離でき、また適当ならば不活性な有機溶媒で洗浄す
ることによって精製することができる。一般式（ＩＩ）
の化合物は、ほとんど、特に対応するシス異性体は新規
であり、一般式（ＶＩ）

【化９】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ⁴′、Ｒ⁵及びＤは上述した意味を有す
る〕の化合物を、文献から公知の方法により、好ましく
はルテニウムの存在下における接触水素化により還元す
る方法〔参照、ポリム（Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．）７、７２
（１９７５）〕で製造することができる。一般式（Ｖ
Ｉ）の化合物は公知であり、或いは常法によって製造す
ることができる〔参照、ＪＡＣＳ、７７、１０５５、４
０６９〕。一般式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、上
述した方法で製造することができる。一般式（ＩＶ）の
化合物は、新規であり、一般式（ＶＩＩ）

【化１０】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有し、そしてＲ¹¹
及びＲ¹¹′は同一でも異なってもよく且つＣ₁〜Ｃ₈アル
キル基を表わす〕を最初に溶媒混合物好ましくはテトラ
ヒドロフラン及び水中においてアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウム、カリウム又はリチウム好ましく
は水酸化リチウムで加水分解して対応するカルボン酸を
得、次いでこれを＋８０〜＋１８０℃、好ましくは１５
０℃の温度で無水プロピオン酸と反応させて一般式（Ｖ
ＩＩＩ）

【化１１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有する〕の化合物
を得、そして最後の工程においてこの化合物を＋２０〜
＋８０℃、好ましくは８０℃で一般式（ＩＸ）

【化１２】（Ｒ¹⁰)₃ＳｉＮ₃ （ＩＸ） の化合物と反応させる、方法によって製造することがで
きる。一般式（ＶＩＩ）の化合物はいくつかの場合公知
であり〔参照、ヨーロッパ特許第２２，０８６号；Ｊ．
ケム・ソク（Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、パーキン・トラン
ス（Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ）ｕ２、８７５〜８８
６；オルグ・コート・プラスト・ケム（Ｏｒｇ．Ｃｏａ
ｔ．Ｐｌａｓｔ．Ｃｈｅｍ．）、４４、１０８〜１１
４；Ｊ．マクロモル・サイ−ケム（Ｍａｃｒｏｍｏｌ．
Ｓｃｉ．Ｃｈｅｍ．）、Ａ１３（４）、４７７〜５０
１）〕、或いは新規である。後者の場合、それは上述し
た方法で製造することができる。一般式（ＩＩＩ）の化
合物は多くが新規であり、例えば上述した方法で製造す
ることができる。一般式（ＩＸ）の化合物はそれ自体公
知であり、或いは通常の方法によって製造することがで
きる〔参照、例えばフィーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）１、１
２３６；３、３１６；５、７１９；６、６３２；７、３
９４；９、２１又は１０、１４〕。一般式（Ｖ）及び
（Ｉａ）の化合物は、同様に新規であり、上述した方法
で製造することができる。上述した製造法は単なる例示
である。本発明による一般式（Ｉ）の化合物の製造法は
これらの方法に限定されず、これらの方法のいずれの改
変法も同一の過程で製造に使用することができる。本発
明の一般式（Ｉ）の化合物及びその酸付加塩は殺微生
物、特に有能な抗真菌活性を有する。それは特に皮膚糸
状菌及び不完全酵母菌並びに二相菌に対して、例えばカ
ンジダ種例えばカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄ
ａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、エピデルモフィトン（Ｅｐｉ
ｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ）種例えば有毛表皮菌、アスペ
ルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種例えば黒色コウ
ジカビ菌及びアスペルギルス・ヒュミガッス（ｆｕｍｉ
ｇａｔｕｓ）、白癬菌種例えば毛瘡白癬菌、小胞子菌種
例えばミクロスポロン・フェリネウム（Ｍｉｃｒｏｓｐ
ｏｒｏｎ ｆｅｌｉｎｅｕｍ）、及びトルロプシス（Ｔ
ｏｒｕｌｏｐｓｉｓ）種例えばトルロプシス・グラブラ
タ（ｇｌａｂｒａｔａ）に対して非常に広い抗真菌活性
範囲を有する。これらの微生物の列挙はいずれの場合も
駆除しうる胞子を限定するものでなく、単なる例示にす
ぎない。言及しうる人間の医薬における用法例は例えば
毛瘡白癬菌及びその他の白癬菌種、小胞子菌及び有毛表
皮糸状菌、分芽菌及び二相菌、更に真菌によって引き起
こされる皮膚糸状菌症及び全身的糸状菌症である。動物
用医薬で例示しうる用法例はすべての皮膚糸状菌症及び
全身的糸状菌症、特に上述した病原体によって引き起こ
されるものである。本発明による化合物を、マウスにお
けるカンジダ症に対して静脈内、皮下及び経口投与する
ことによりその生体内抗真菌活性を試験した：雄のＣＦ
₁−ＳＰＦマウスに、生理学的ＮａＣｌ溶液中の胞子懸
濁液（０．２ｍｌ／動物）を尾の静脈に注射することに
より、動物当り１〜３×１０⁶個のＣ．アルビカンスの
胞子細胞を感染させた。未処置の対照動物は、これらの
感染条件下に腎臓のカンジダ症を発現し、用いた動物の
９５〜１００％がこの感染により感染から６日以内に死
亡した。感染した動物を１日２回、感染の日から始め
て、本発明による化合物２×２５〜２×２０ｍｇ／体重
ｋｇの投薬量で経口的及び非経口的に処置した時、動物
の６０〜９０％が良好な状態で感染を生き抜いた。Ｃ．
アルビカンス胞子の、感染から４日目における感染させ
且つ処置する動物の腎臓内の数は、未処理の感染した対
照動物のそれよりも平均して２桁低かった。本新規な活
性基質は、公知の方法により通常の組成物、例えば錠
剤、被覆錠剤、丸薬、粒剤、エーロゾル、シロップ、乳
剤、懸濁剤、及び溶液剤に転化することができ、これに
は不活性、無毒性、かつ薬理学的に適当な賦形剤又は溶
媒が使用される。治療学的に活性な化合物は、それぞれ
の場合全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、即ち
指示する投与量を与えるのに十分な量で存在すべきであ
る。組成物は、例えば適当ならば乳化剤及び／又は分散
剤を用いることにより活性物質を溶媒及び／又は賦形剤
で増量することによって製造される。この場合水を希釈
剤として用いる時には、適当ならば有機溶媒を補助溶媒
として使用することができる。投与は常法により、好ま
しくは経口的に又は非経口的に、特に舌下的に又は静脈
内に行われる。非経口投与の場合、適当な液体賦形剤を
用いる活性物質の溶液が使用できる。一般に効果的な結
果を達成するには、静脈内投与の場合約０．００１〜１
０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇ／ｋ
ｇ、また経口投与の場合には約０．０１〜２５ｍｇ／体
重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を投与
することが有利であると判明した。これにも拘らず、時
には特に体重又は投与方法、個人の薬剤に対する挙動、
その組成、並びに投与を行う時間又は間隔に依存して上
述した量から逸脱することも必要である。斯くしていく
つかの場合には上述した最小量以下で処置することが十
分であり、一方他の場合には上述した上限量を越えなけ
ればならない。多量の投与の場合には、これらを１日に
わたりいくつかの個々の投与量に分割することが有利な
場合もある。出発化合物

【実施例Ｉ】２，３−シス−３−カルボキサミド−テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸エチル

【化１３】 ２，３−シス−３−カルボキサミド−フラン−２−カル
ボン酸エチル（１．００ｇ、５．２３ミリモル）のエタ
ノール６０ｍｌ中溶液を、ロジウム担持活性炭（５％）
５００ｍｇの存在下に１２０℃及び８０バールで水素化
し、混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を真空
下に蒸発させた。この残渣をシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーに供した（酢酸エチル：メタノール＝１０：
１）。 収量：０．７３ｇ（理論量の７５％） Ｃ₈Ｈ₁₃ＮＯ₄（１８７．２） 融点：８８℃

【実施例ＩＩ】２，３−シス−３−（ｔｅｒｔ−ブチロ
キシカルボニル）アミノ−テトラヒドロ−２−フラン−
カルボン酸エチル

【化１４】 実施例Ｉからの化合物（０．４５ｇ、２．４０ミリモ
ル）の、ｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍｌ中溶液に酢酸鉛
（ＩＶ）（１．１５ｇ、２．６０ミリモル）を添加し、
この混合物を還流下に１５分間加熱した。トリエチルア
ミン（１ｍｌ）を滴下し、混合物を還流下に更に２時間
加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、エーテル３０ｍｌ
を添加し、混合物を濾過し、エーテルを真空下に蒸発さ
せた。この残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに
供した（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）。 収量：０．２０８ｇ（理論量の３３％） Ｃ₁₂Ｈ₂₁ＮＯ₅（２５９．３） 融点：７５℃

【実施例ＩＩＩ】テトラヒドロフラン−３，４−ジカル
ボン酸

【化１５】 ３，４−ジカルボキシメチル−テトラヒドロフラン４０
ｇ（０．２１モル）を、テトラヒドロフラン１５０ｍｌ
及びＨ₂Ｏ ８０ｍｌの溶媒混合物中水酸化リチウム１
０．４ｇ（０．４３モル）と共に室温で２０時間撹拌し
た。テトラヒドロフランの殆んどを留去し、水性残渣を
６Ｎ硫酸でｐＨ１にした。ＮａＣｌの飽和後、混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機相を一緒にし、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。次いで濾過した溶液を濃縮した：２
３．４ｇ（理論量の７０％）、淡色の油。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）： δ＝３．２８（ｍ，２Ｈ）；３．７５〜４．００（ｍ，
４Ｈ）。

【実施例ＩＶ】（±）−シス−テトラヒドロフラン−
３，４−ジカルボン酸無水物

【化１６】 （±）−３，４−ジカルボキシ−テトラヒドロフラン２
３ｇ（０．１４モル）を無水プロピオン酸１００ｍｌと
一緒に１５０℃に６．５時間加熱した。蒸留後に目的の
化合物１１ｇ（理論量の６５％）を得た。 ＩＲ（ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）：１７９０及び１８４５（ブロ
ード）ｃｍ^-1。

【実施例Ｖ】（±）−シス−２−イソシアナト−３−カ
ルボキシトリメチルシリル−テトラヒドロフラン

【化１７】 （±）−シス−テトラヒドロフラン−３，４−ジカルボ
ン酸無水物１２ｇ（０．０８４モル）を、アジドトリメ
チルシラン１３ｍｌ（０．０９８モル）と一緒に８０℃
までゆっくり加熱した。混合物を８０℃で４５分間撹拌
した後、冷却し且つ真空下に濃縮した。この結果目的の
化合物１７ｇ（理論量の８８％）を得た。これは更に精
製することなしに更に反応させることができた。ＩＲ
（ＣＨ₂Ｃｌ₂溶液）：１７１０、１７９０、２２６０ｃ
ｍ^-1。

【実施例ＶＩ】（±）−シス−２−アミノ−テトラヒド
ロフラン−３−Ｎ−カルボン酸無水物

【化１８】 （±）−シス−２−イソシアナト−３−カルボキシトリ
メチルシリル（テトラヒドロフラン）１５ｇ（０．０６
５ｇ）を、ジエチルエーテル１００ｍｌ中において水
０．５ｍｌと共に５分間激しく撹拌し、次いで溶液を＋
４℃で終夜結晶化させた。斯くして融点１３３〜１３９
℃の目的の化合物５．５ｇ（理論量の５３％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度％）１５８（ＭＨ⁺）（１）；
１２７（６５）；５５（１００）。製造実施例

【実施例１】２，３−シス−３−アミノ−テトラヒドロ
−２−フラン−カルボン酸エチル塩酸塩

【化１９】 ＨＣｌの４Ｎジオキサン溶液１．５ｍｌ中実施例ＩＩか
らの化合物（０．１５０ｇ、０．５８ミリモル）の溶液
を室温で２時間撹拌した。この溶液を真空下に濃縮し、
残渣を６０℃／０．１ｍｍＨｇ下に２時間乾燥した。 収量：０．１０５ｇ（理論量の９３％） Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₃×ＨＣｌ（１５９．２×３６．５） 融点：１５３℃

【実施例２】２，３−シス−４−アミノ−テトラヒドロ
−２−フランカルボン酸塩酸塩

【化２０】 ３Ｎ塩酸５ｍｌ中実施例１からの化合物（０．０５４
ｇ、０．２８ミリモル）の溶液を還流下に２時間加熱し
た。この溶液を真空下に濃縮し、残渣を５０℃／０．１
ｍｍＨｇ下に２時間乾燥した。 収量：０．０４５ｇ（理論量の９８％） Ｃ₅Ｈ₉ＮＯ₃×ＨＣｌ（１３１．１×３６．５） 融点：２１４℃

【実施例３】（±）−シス−２−アミノ−３−カルボキ
シ−テトラヒドロフラン

【化２１】 （±）−シス−２−アミノ−テトラヒドロフラン−３−
Ｎ−カルボン酸無水物０．８ｇ（５ミリモル）を６Ｎ
ＨＣｌ １０ｍｌに添加し、混合物を室温で４０分間撹
拌した。これを乾燥するまで濃縮し、油状残渣をエタノ
ール５ｍｌ中に入れ、混合物をプロピレンオキシド０．
８ｍｌと一緒に室温で１２時間撹拌した。生成物を濾別
し、高真空で乾燥した後、融点２１５〜２１７℃の物質
０．４ｇ（理論量の６０％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）： δ＝３．４２（ｍ，−ＣＨＣＯ₂Ｈ；１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：１３２（ＭＨ⁺）。 本発明の特徴及び態様は以下の通りである： １．一般式

【化２２】 〔式中、Ａ及びＢは常に異なり且つ酸素原子を表わし、
或いは式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵は水素或いは
随時ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボ
キシルにより又はそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは
分岐鎖アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
されていてもよい炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキルを示し、Ｒ¹は水素を表わし、或いは随時ハロゲ
ン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルであ
ってよい同一又は異なる置換基により、又はそれぞれ炭
素数６までの直鎖又は分岐鎖アルコキシ、アシル又はア
ルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基によ
りモノ又はジ置換されていてよい炭素数８までの直鎖も
しくは分岐鎖アルキルを表わし、但しＲ⁶及びＲ⁷は同一
でも異なってもよく且つ水素、フェニル又は炭素数６ま
での直鎖もしくは分岐鎖アルキルを示し、Ｒ²は水素を
表わし、或いは随時ヒドロキシルもしくはホルミルであ
ってよい同一の又は異なる置換基により、又は炭素数６
までの直鎖もしくは分岐鎖アシルにより、又は随時ハロ
ゲン、ニトロ又はシアノであってよい同一のもしくは異
なる置換基で又は炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキルでモノ又はジ置換されていてもよいフェニルもし
くはベンゾイルにより置換されていてもよい炭素数８ま
での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数８
までの直鎖又は分岐鎖アシルを表わし、或いは随時上述
した如く置換されていてもよいベンゾイルを表わし、或
いは式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸は炭素数８ま
での直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル又はフェニ
ルを示し、ここにこの後者は随時ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
オルメトキシであってよい同一の又は異なる置換基によ
り或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより或
いは上述した基−ＮＲ⁶Ｒ⁷によりモノ又はジ置換されて
いてもよく、なおＲ⁶及びＲ⁷は上述した意味を有し、更
にＲ²は随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフ
ルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はそれぞれ炭素
数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アシル、アル
コキシ又はアルコキシカルボニルであってよい同一の又
は異なる置換基により或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂
Ｒ⁸の基によりモノ、ジ又はトリ置換されていてよいフ
ェニルを表わし、但しＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味
を有し、Ｒ³は水素を表わし、或いは随時フェニルで置
換されていてもよい炭素数８までの直鎖又は分岐鎖アル
キルを表わし、或いはＲ²及びＲ³は一緒になって式＝Ｃ
ＨＲ⁵′の基を表わし、但しＲ⁵′はＲ⁵の上述した意味
を有するが、これと同一でも異なってもよく、Ｄは酸素
又は硫黄原子を表わし、或いは＞ＮＨ基を表わし、そし
てＲ⁴は水素を表わし、或いは炭素数８までの直鎖もし
くは分岐鎖アルキル又はフェニルを表わし、但し後者は
随時ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボ
キシル、トリフルオロメチル又はトリフルオルメトキシ
であってよい同一の又は異なる置換基により、直鎖又は
分岐鎖アルコキシにより、そしてフェニルの場合には更
にそれぞれ炭素数６までのアルキル、アシル又はアルコ
キシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂
Ｒ⁸によりモノ、ジ又はトリ置換されていてよく、なお
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味を有し、或いはＤが＞
ＮＨ基を表わす場合には、Ｒ⁴は式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表
わし、但しＲ⁸は上述した意味を有する〕の置換テトラ
ヒドロフラン。 ２．Ａ及びＢが常に異なり且つ酸素原子を表わし或いは
式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵が水素或いは随時ハ
ロゲンもしくはヒドロキシルにより、又はそれぞれ炭素
数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ又はアルコキ
シカルボニルにより置換されていてよい炭素数６までの
直鎖又は分岐鎖アルキルを示し、Ｒ¹が水素を表わし、
或いは随時ハロゲンもしくはヒドロキシルにより、それ
ぞれ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、ア
シルもしくはアルコキシカルボニルにより、又は式−Ｎ
Ｒ⁶Ｒ⁸の基により置換されていてよい直鎖又は分岐鎖ア
ルキルを表わし、但しＲ⁶及びＲ⁷は同一でも異なっても
よく且つ水素或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アル
キルを示し、Ｒ²が水素を表わし、或いは随時ヒドロキ
シルもしくはホルミルにより、炭素数４までの直鎖もし
くは分岐鎖アシルにより、又は随時ハロゲン、ニトロも
しくはシアノで置換されたフェニルもしくはベンジルに
より、又は炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
により置換されていてよい炭素数６までの直鎖又は分岐
鎖アルキルを表わし、或いは炭素数６までの直鎖又は分
岐鎖アシルを表わし、或いは随時上述した如く置換され
ていてもよいベンゾイルを表わし、或いは式−ＳＯ₂Ｒ⁸
の基を表わし、但しＲ⁸が炭素数６までの直鎖又は分岐
鎖アルキル、フェニル或いはベンジルを示し、但し後者
は随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオルメチル又はトリフルオルメトキシであってもよ
い同一の又は異なる置換基によりそれぞれ炭素数４まで
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はアルコキシにより、
或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷の上述した基によりモノ又はジ置換
されていてよく、なおＲ⁶及びＲ⁷は上述した意味を有
し、更にＲ²が随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はそれぞ
れ炭素数４までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アシ
ル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルであってよい
同一の又は異なる置換基により或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は
−ＳＯ₂Ｒ⁸の基によりモノ又はジ置換されていてもよい
フェニルを表わし、但しＲ⁶，Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意
味を有し、Ｒ³が水素を表わし、或いは炭素数６までの
直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はベンジルを表わし、或
いはＲ²及びＲ³が一緒になって式＝ＣＨＲ⁵′の基を表
わし、但しＲ⁵′がＲ⁵の上述した意味を有し且つこれを
同一でも異なってもよく、Ｄが酸素又は硫黄原子を表わ
し、或いは＞ＮＨ基を表わし、そしてＲ⁴が水素を表わ
し、或いは炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル
又はフェニルを表わし、但し後者が随時ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はト
リフルオルメトキシであってよい同一の又は異なる置換
基により、或いはそれぞれ炭素数４までの直鎖もしくは
分岐鎖アルコキシ、アシル又はアルコキシカルボニルに
より、或いは−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−ＳＯ₂Ｒ⁸の基によりモノ
又はジ置換されていてよく、但しＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上
述した意味を有し、或いはＤが＞ＮＨ基を表わす場合、
Ｒ⁴が式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸が上述した意
味を有する、上記１の一般式（Ｉ）の置換テトラヒドロ
フラン。 ３．Ａ及びＢが常に異なり且つ酸素原子を表わし、或い
は式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵が水素或いは炭素
数４までの直鎖又は分岐鎖アルキルを示し、Ｒ¹が水素
を表わし、或いは炭素数４までの直鎖又は分岐鎖アルキ
ルを表わし、Ｒ²が水素を表わし、或いは炭素数４まで
の直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数４ま
での直鎖又は分岐鎖アシルを表わし、或いは式−ＳＯ₂
Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸が炭素数４までの直鎖もしく
は分岐鎖アルキル、フェニル或いはベンジルを表わし、
但し後者が随時ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、ニト
ロ、シアノ、メチル、エチル又はメトキシで置換されて
いてよく、Ｒ³が水素を表わし、或いは炭素数４までの
直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いはＲ²及びＲ³が
一緒になって式＝ＣＨＲ⁵′の基を表わし、但しＲ⁵′が
Ｒ⁵の上述した意味を有し且つこれと同一でも異なって
もよく、Ｄが酸素又は硫黄原子を表わし、或いは＞ＮＨ
基を表わし、Ｒ⁴が水素を表わし、或いは炭素数４まで
の直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はフェニルを表わし、
但し後者が随時弗素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、メ
トキシ又はエトキシにより或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は−Ｓ
Ｏ₂Ｒ⁸により置換されていてもよく、なおＲ⁶及びＲ⁷が
同一でも異なってもよく且つ水素、メチル又はエチルを
示し、、そしてＲ⁸が上述した意味を有し、或いはＤが
＞ＮＨ基を表わす場合、Ｒ⁴が式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わ
し、但しＲ⁸が上述した意味を有する、上記１の一般式
（Ｉ）の置換テトラヒドロフラン。 ４．〔Ａ〕 Ａが−ＣＨＲ⁵基を表わし且つＢが酸素原
子を表わす場合、一般式（ＩＩ）

【化２３】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有し、Ｄ′は酸素
原子を表わし、そしてＲ⁴′はＣ₁〜Ｃ₆アルキルを表わ
す〕の化合物を、最初に触媒好ましくはトリエチルアミ
ンの存在下において酸化剤好ましくは四酢酸鉛及びアル
コール（Ｒ⁹−ＯＨ）を用いる酸化的転位により一般式
（ＩＩＩ）

【化２４】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ⁴′、Ｒ⁵及びＤ′は上述した意味を有
し、そしてＲ⁹は対応するアルコール（Ｒ⁹−ＯＨ）の
（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチ
ルを表わす〕の化合物に変え、次いで対応する酸付加
塩、好ましくは塩酸塩を、酸、好ましくは塩酸の存在下
に不活性な溶媒中で遊離させ、またエステル基（−ＣＯ
₂Ｒ⁹）を開裂し、或いは〔Ｂ〕 Ａが酸素原子を表わし
且つＢが−ＣＨＲ⁵基を表わす場合、一般式（ＩＶ）

【化２５】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有し、そしてＲ¹⁰
はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基を表わす〕の化合物を、最初に水
の存在下、エーテル好ましくはジエチルエーテル中にお
いて反応させて一般式（Ｖ）

【化２６】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有する〕の化合物
を得、そして次の工程においてこの化合物を酸好ましく
は塩酸、続いて酸化プロピレンを用いて環を開環するこ
とにより一般式（Ｉａ）

【化２７】 〔式中、Ｒ¹及びＲ⁵は上述した意味を有する〕の化合物
に変え、エステルの場合にはこの酸を常法によりエステ
ル化し、酸〔（Ｉ）→Ｄ＝Ｏ；Ｒ⁴＝Ｈ〕の場合には適
当ならば対応するエステルを常法により加水分解し、そ
してＤ及びＲ⁴に対して上述した他の基の場合には同様
に常法により、例えば適当ならば予じめ活性化した対応
するカルボン酸を出発物質とし、適当ならば助剤例えば
触媒及び脱水剤の存在下にアミド化、スルホン化又はス
ルホンアミド化することにより誘導体を製造する、該一
般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ５．上記１の一般式（Ｉ）の化合物を、病気の駆除に使
用すること。 ６．上記１の一般式（Ｉ）の化合物を含有する薬剤。 ７．上記１の一般式（Ｉ）の化合物を、人間又は獣類の
医薬に対する薬剤の製造に使用すること。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マンフレート・プレンペル ドイツ連邦共和国デー5657ハーン１・ツベ ンゲンベルガーシユトラーセ３ツエー

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ａ及びＢは常に異なり且つ酸素原子を表わし、
   或いは式−ＣＨＲ⁵の基を表わし、但しＲ⁵は水素或いは
   随時ハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボ
   キシルにより又はそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは
   分岐鎖アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
   されていてもよい炭素数８までの直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキルを示し、Ｒ¹は水素を表わし、或いは随時ハロゲ
   ン、ヒドロキシル、フェニルもしくはカルボキシルであ
   ってよい同一又は異なる置換基により、又はそれぞれ炭
   素数６までの直鎖又は分岐鎖アルコキシ、アシル又はア
   ルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基によ
   りモノ又はジ置換されていてよい炭素数８までの直鎖も
   しくは分岐鎖アルキルを表わし、但しＲ⁶及びＲ⁷は同一
   でも異なってもよく且つ水素、フェニル又は炭素数６ま
   での直鎖もしくは分岐鎖アルキルを示し、Ｒ²は水素を
   表わし、或いは随時ヒドロキシルもしくはホルミルであ
   ってよい同一の又は異なる置換基により、又は炭素数６
   までの直鎖もしくは分岐鎖アシルにより、又は随時ハロ
   ゲン、ニトロ又はシアノであってよい同一のもしくは異
   なる置換基で又は炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキルでモノ又はジ置換されていてもよいフェニルもし
   くはベンゾイルにより置換されていてもよい炭素数８ま
   での直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、或いは炭素数８
   までの直鎖又は分岐鎖アシルを表わし、或いは随時上述
   した如く置換されていてもよいベンゾイルを表わし、或
   いは式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸は炭素数８ま
   での直鎖もしくは分岐鎖アルキル、ベンジル又はフェニ
   ルを示し、ここにこの後者は随時ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、ニトロ、シアノ、トリフルオルメチル又はトリフル
   オルメトキシであってよい同一の又は異なる置換基によ
   り或いはそれぞれ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖ア
   ルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルにより或
   いは上述した基−ＮＲ⁶Ｒ⁷によりモノ，ジ又はトリ置換
   されていてもよく、なおＲ⁶及びＲ⁷は上述した意味を有
   し、更にＲ²は随時ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、
   トリフルオルメチル、トリフルオルメトキシ又はそれぞ
   れ炭素数６までの直鎖もしくは分岐鎖アルキル、アシ
   ル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルであってよい
   同一の又は異なる置換基により或いは式−ＮＲ⁶Ｒ⁷又は
   −ＳＯ₂Ｒ⁸の基によりモノ、ジ又はトリ置換されていて
   よいフェニルを表わし、但しここでＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は
   上述した意味を有し、Ｒ³は水素を表わし、或いは随時
   フェニルで置換されていてもよい炭素数８までの直鎖又
   は分岐鎖アルキルを表わし、或いはＲ²及びＲ³は一緒に
   なって式＝ＣＨＲ⁵′の基を表わし、但しＲ⁵′はＲ⁵の
   上述した意味を有するが、これと同一でも異なってもよ
   く、Ｄは酸素又は硫黄原子を表わし、或いは＞ＮＨ基を
   表わし、そしてＲ⁴は水素を表わし、或いは炭素数８ま
   での直鎖もしくは分岐鎖アルキル又はフェニルを表わ
   し、但し後者は随時ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
   シアノ、カルボキシル、トリフルオロメチル又はトリフ
   ルオルメトキシであってよい同一の又は異なる置換基に
   より、直鎖又は分岐鎖アルコキシにより、そしてフェニ
   ルの場合には更にそれぞれ炭素数６までのアルキル、ア
   シル又はアルコキシカルボニルにより、又は式−ＮＲ⁶
   Ｒ⁷又は−ＳＯ₂Ｒ⁸によりモノ、ジ又はトリ置換されて
   いてよく、なおここでＲ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は上述した意味
   を有し、或いはＤが＞ＮＨ基を表わす場合には、Ｒ⁴は
   式−ＳＯ₂Ｒ⁸の基を表わし、但しＲ⁸は上述した意味を
   有する〕の置換テトラヒドロフラン。