CH626093A5

CH626093A5 -

Info

Publication number: CH626093A5
Application number: CH227476A
Authority: CH
Inventors: Helmut Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-02-24
Filing date: 1976-02-24
Publication date: 1981-10-30
Also published as: DK138900B; DE2508312C2; NL7601625A; DK138900C; JPS6139318B2; LU74411A1; FR2301536A1; GB1542442A; SE7602109L; BE838879A; JPS51125382A; CA1065315A; DK77176A; DE2508312A1; FR2301536B1; US4082911A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Glykosiden von stickstoffhaltigen organischen Basen, in denen die reaktionsfähigen Gruppen des Zuckerrestes geschützt sind, durch Umsetzung der entsprechenden N-, O-

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oder S-silylierten organischen Basen mit einem 1-0-Acyl-, oder 1-0-Alkyl- oder 1-Halogen-Derivat eines an den reaktionsfähigen Gruppen geschützten Zuckers in Gegenwart eines (C = C)n — R Katalysators und Entfernung der noch allfällig vorhandenen ]_ . . . ' 2 Silylgruppe(n) aus dem erhaltenen Reaktionprodukt, das da- 5 I I | (I b) durch gekennzeichnet ist, dass man als Katalysator Triaikyl- Y R_ R.

silylester, insbesondere Trimethylsilylester, von Mineralsäuren oder starken organischen Säuren verwendet.

Bevorzugte organische stickstoffhaltige Basen weisen die worin n 0 oder 1, X die Atome O oder S und Ri und R2

folgenden Formeln auf 10 jeder für sich einen beliebigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder ge-

_ . _p p meinsam einen zweiwertigen organischen Rest, der ein oder

2. ~ IC — C)n — Ç — zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R3 und R4 jeder

II I ' für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkyl-

R_ R „ X-Y aminocarbonylrest oder gemeinsam die zweiwertigen Reste

3 4

N.

^ ^ ^ jj ' v

,N

.N

*1

'N

0N '

\o/ ^

N H

~n

N ^

\

H

N N

n I

H

n

N

oder

• N

Jl die substituiert sein können, und Y einen Trialkylsilylrest, insbesondere Trimethylsilylrest, bedeuten.

Bedeutet Ri und R2 z. B. einen beliebigen organischen Rest, handelt es sich insbesondere um niedere Alkylgruppen, vorzugsweise mit 1—4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, "Propyl- öder Butylrest 45 sowie Aryl- oder Aralkylgruppen.

Die Substituenten Ri und R2 können gemeinsam die Reste

-CH=CH-C=N-

I

NH

H-C-Si-CH.

CH.

-CH=N-

-C=N-

CH_

/ 3

OSi CH_

X 3

CH3

-N=N-CH=C-

-C .H -4 4

ch.

/

OSi— CH.

\

CH.

50

55

60

-ch=n-c=n-•

ch2-cooh

-c=n-ch=c- oder -ch=n-ch=n-

I

O

CD

65

H-C-Si-CH. ° 3 , 3

CH_

bedeuten.

5

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Die zweiwertigen Reste Ri, R2 sowie Rs und R4 können beispielsweise folgende Substituenten enthalten: niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Acyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Carboxyl-, Carboxamid-, Alkoxycarbonyl-, Dialkyl-amino-carbonyl-, Amino-, Nitrogruppen, Nitriloxogruppen oder 5 Halogenatome.

Bevorzugte Ausgangsprodukte sind N-, O- oder S-silylierte N-heterocyclische organische Basen, in denen Ri und R2 ringverknüpft sind und insbesondere in der Weise, dass die heterocyclische Base fünf oder sechs Atome, davon eins bis 10 drei Stickstoffatome, im Ring enthalten.

Die N-, O- oder S-silylierten organischen Basen gemäss der Formeln Ia und Ib leiten sich somit bevorzugt von folgenden heterocyclischen Basen ab:

Uracil, Cytosin, 6-Azauracil, 2-Thio-6-azauracil, Thymin, 15 N-Acyl-Adenin, Guanin, Lumazin, Imidazol, Pyrazin, Thia-zol, Triazol, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere der oben genannten Reste Ri, R2 sowie R3 und R4 substituiert sein können.

Für den Fall, in dem Ri und R2 miteinander ringver- 2o knüpft sind, bedeutet der zweiwertige Rest li R2 insbesondere

X NH0 X

II I H

-C-NH-, -C = N - C

Rr

^5 *6

- N = C~, - C = C -,

0

t

-CH = N - , - CH = N -

- 0 - CO - (wenn n = 1) oder

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30

wendet werden, indem man in den genannten N-Glykosiden der organischen Basen die Acylschutzgruppen der reaktionsfähigen Hydroxylgruppen des Zuckerrestes durch Hydrolyse entfernt.

Solche erfindungsgemäss erhaltenen N-Glykoside von organischen stickstoffhaltigen Basen, in denen die Hydroxylgruppen der Zuckerreste durch Benzylgruppen geschützt sind, können zur Herstellung entsprechender N-Glykoside organischer stickstoffhaltiger Basen mit ungeschützten Zuckerresten verwendet werden, indem man in den genannten N-Glykosiden der organischen Basen die Benzylschutz-gruppen der reaktionsfähigen Hydroxylgruppen des Zuckerrestes durch Reduktion, vorzugsweise durch Hydrierung, entfernt.

In den verfahrensgemäss erhaltenen Nucleosiden ist der geschützte Zuckerrest mit dem Stickstoffatom vorzugsweise N-glycosidisch verknüpft.

Sollen verfahrensgemäss Nucleoside hergestellt werden, die O-Acyl-geschützte Zuckerreste enthalten, so kommen ausser den bereits genannten Acylschutzgruppen noch unter anderem die Reste folgender Säuren in Betracht: Propionsäure, Buttersäure, Valeri ansäure, Capronsäure, Oenanth-säure, Undecylsäure, Oelsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpro-pionsäure, Phenylessigsäure, Adamantancarbonsäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist allgemein anwendbar zur Herstellung von N-Glycosiden. Bevorzugte Verfahrensprodukte sind Verbindungen der Formel

R,

N - (C = I I

Z R„

C) n -1

R4

(")

^ VA

- R,

X'm

(II),

- NH - CO - CH

N -

NH,

R,

worin Ri, R2, R3, R4, X und n die oben angegebene Bedeutung besitzen und Z einen geschützten Zuckerrest und m 0 35 oder 1 bedeuten. Die verfahrensgemäss herstellbaren N-Glykoside und insbesondere die Verfahrensprodukte der Formel II, sind biologisch aktiv. Infolge der spezifischen Löslichkeit können sie je nach Wahl des Substituenten entweder systemisch als wässrige oder, alkoholische Lösung gegeben 40 werden, oder lokal als Salbe oder Gelee angewendet werden.

Die Verbindungen haben — je nach Ausgangsverbindung — z. B. enzymhemmende, antibakterielle, antivirale, cytostatische, antipsoriatische, entzündungshemmende Wirkung.

45 Die Umsetzung der N-, O- oder S-silylierten N-hetero- _

-N = C- N = C-

•?5

oder

-N=C-N=CH- (wenn n = 0),

wobei X die oben angegebene Bedeutung hat und Rs und Ré Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkylami-iiocarbonylrest bedeuten.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Zuckerderivate leiten sich vorzugsweise von Ribose, Deso-xyribose, Arabinose und Glucose ab.

Alle freien Hydroxygruppen der Zucker sind geschützt. Als Zuckerschutzgruppen eignen sich die in der Zuckerchemie geläufigen Schutzgruppen, wie z. B. die Acyl- insbesondere die Benzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder p-Nitrobenzoyl-gruppe, aber auch p-Toluyl- oder Benzylgruppen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen N-Glykoside von organischen stickstoffhaltigen Basen, in denen die Hydroxylgruppen der Zuckerreste durch Acylgruppen geschützt sind, können zur Herstellung entsprechender N-Glykoside organischer stickstoffhaltiger Basen mit ungeschützten Zuckerresten ver-

cyclischen stickstoffhaltigen organischen Basen, z. B. der Basen der Formel Ia oder Ib, mit einem 1-0-Acyl-, 1-0-Alkyl-oder 1-Halogen-Derivat eines an den reaktionsfähigen Gruppen geschützten Zuckers in Gegenwart des Katalysators 50 erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in CH2CH2, CICH2CH2CI oder OHCI3, Benzol, Toluol, Acetonitril, Äthylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Schwefelkohlenstoff, Chlorbenzol, Sul-folan und geschmolzenes Dimethylsulfon. 55 Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder höheren bzw. tieferen Temperaturen, vorzugsweise bei 0— 100° C, durchgeführt werden. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in annähernd äquimolarer Menge in die Reaktion eingesetzt, der silylierte Heterocyclus wird jedoch häufig in 60 geringem Überschuss angewendet, um einen möglichst quantitativen Umsatz der Zuckerkomponente zu erreichen, während oft 0,1 Äquivalente des Katalysators genügen.

Die Katalysatoren, die für das erfindungsgemässe Verfahren verwendet werden, besitzen gegenüber den früher be-65 nutzten Lewissäuren bzw. Friedel-Crafts-Katalysatoren den grossen Vorteil, dass sie sich durch einfaches Schütteln mit Bicarbonatlösung ohne Bildung von Emulsionen oder Kolloiden sofort und quantitativ entfernen lassen, weil sie sofort

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zu Salz und Hexamethyldisiloxan (Sdp. 98° C) hydrolysieren, das beim Abziehen der Lösungsmittel entfernt wird.

Die Katalysatoren lassen sich nach Literaturangaben z. B. aus AgC104 mit (CHs^SiCl (CHsJaSi-OClOs + AgCl [U. Wannagat und W. Liehr, Angew. Chemie 69, 783 (1957)] 5 oder wie im Falle des Trimethylsilylesters der Trifluorme-thansulfonsäure leicht aus CF3SO3H und (CH3)3SiCl [H. C. Marsmann und H. G. Horn, Z. Naturforschung B 27, 4448 (1972)] in Anwendung eines neutralen Lösungsmittels wie Benzol oder ohne Lösungsmittel darstellen. Filtration der 10 eventuell entstehenden Salze unter Feuchtigkeitsausschluss führt zu stabilen Lösungen der als Katalysatoren verwandten Silylester.

Aus acylierten 1-0-Alkyl- und 1-0-Acylzuckern entsteht gewöhnlich bei der Reaktion ein Zucker-Kation als minerai- 15 saures Salz und silyliertes O-Alkyl- bzw. O-Acylderivat. Das Zuckersalz kann nun mit silyliertem Pyrimidin unter Nuc-leosidbildung und erneuter Bildung von Silylester der Mineralsäure reagieren, so dass katalytische Mengen des Silyl-esters der Mineralsäure genügen. 20

Die Ausbeuten der neuen Reaktionen liegen höher als bei den bislang bekannten Verfahren; darüberhinaus entstehen überwiegend yS-Derivate der Zucker, während sich die unerwünschten a-Anomeren nur in untergeordneter Menge oder gar nicht bilden. 2s

Zur Herstellung der Verbindungen mit freien Hydroxy-gruppen lassen sich die Schutzgruppen in üblicher Weise, z. B. durch alkoholische Lösungen von Ammoniak oder Alkoholaten, wässriges oder alkoholisches Alkali sowie im Falle der Benzyläther durch Reduktion, insbesondere durch 30 Hydrierung, entfernen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.

Beispiel 1 35

5,15 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyrimidin und 5 mmol

1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-|ö-D-ribofuranose wurden in 20 ml 1,2-Dichloräthan mit 2,5 mmol (CH3)3Si-0-ClC>3 in 20 ml Benzol versetzt und 1 Woche bei 24° C stehen gelassen. Nach Zusatz von 50 ml CHCb wurde mit 50 ml eiskalter 40 ges. NaHCC>3-Lösung geschüttelt, getrennt und die wässrige Phase mit wenig CHCI2 nachgeschüttelt. Nach Trocknen (Na2SC>4) und abdampfen wurden so 2,8 g Rohprodukt erhalten, das bei der Umkristallisation aus 40 ml CeHs 2,1 g (75,5 0/0) reines Uridin-2',3',5'-tri-0-benzoat, Schmp. 138— 45 140° C, ergab.

Beispiel 2

Wie Beispiel 1, aber es wurden nur 0,5 mmol (CH3)3-SÌOCIO3 (in 5 ml CöHs) zugesetzt und 4 h bei 100° C Badtemperatur unter Argon gekocht. Nach Aufarbeitung und Kristallisation wurden 2,238 g (80,4 %>) Uridin-2',3',5'-tri-0-benzoat erhalten.

Beispiel 3

10 mmol 3-Trimethylsilylthio-5-trimethylsilyloxy-l,2,4-triazin und 10 mmol /i-Glucose-pentaacetat in 25 ml 1,2-Dichloräthan wurden mit 1 mmol Trimetyhlsilylperchlorat in 7 ml CeHe versetzt und 3 h bei 100° C Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wie in Beispiel 1 wurden 3,5 g Rohprodukt erhalten, aus dem aus Äthanol 3 g (65 °/o)

2-(2,3,4,6-Tetra-0-acetyI-/?-D-glucopyranosyl)-3-thio-2,3,4,5-Tetrahydro-l,2,4-triazin-5-on, Schmp. 226° C, erhalten wurden.

Beispiel 4

5 mmol 2-Trimethylsilyloxypyridin + 5 mmol 1-0- g5 Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranose wurden in 25 ml 1,2-Dichloräthan mit 0,5 mmol Trimethylsilyltrifluormethyl-sulfat in 1 ml CelÌ6 versetzt und 1,5 h bei 100° C Badtempeso

55

60

ratur gekocht und wie üblich aufgearbeitet. Nach Kristallisation des obigen Rückstandes (2,8 g) aus 75 ml CCI4 wurden 2,28 g (85 0/0) l-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)-l,2-dihydro-pyridin-2-on, Schmp. 140° C erhalten.

Beispiel 5

10 mmol 2-0-Trimethylsilyloxy-4-trimethylsilylamino-pyrimidin und 10 mmol l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/5-D-ribofuranose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 12 mmol (CH3)3Si0-S02CF3 in 24 ml CeHe versetzt und 1 h bei 100° C erhitzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben ergab 3,869 (85 0/0) amorphes Cytidin-2',3',5'-tri-0-benzoat.

Beispiel 6

10 mmol 6-Benzoyl-trimethylsilyIamino-9-trimethyIsilyl-purin und 10 mmol l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl~/?-D-ribo-furanose wurden in 35 ml 1,2-Dichloräthan mit 1 mmol (CH3)3Si-0-C103 in 7 ml CsHe versetzt. Nach 12 h bei 100° C Badtemperatur und Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben wurde amorphes Adenosin-tetrabenzoat erhalten, das mit 250 ml methanolischem Ammoniak 16 h bei 22° C verestert wurde. Nach Abdampfen und Extraktion mit CH2CI2 erhielt man aus Methanol-HzO 2,3 g (86,4 %) reines Adenosin, Fp. 230—232° C.

Beispiel 7

40 mmol 2,4-Bis-(trimethylsilyloxy)-lumazin und 40 mmol 1-C-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/i-D-ribofuranose wurden in 75 ml 1,2-Dichloräthan mit 4 mmol (CH3)3Si-0-C103 in 20 ml CöHs versetzt und 4 h bei 100° C Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 20,2 g (84 %>) l-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/j-D-ribofuranosyl)-lumazin erhalten.

Beispiel 8

55 mmol l-Trimethylsilyl-3-carboxymethyl-l,2,4-triazol und 55 mmol l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-D-ribofura-liose wurden in 100 ml 1,2-Dichloräthan mit 5 mmol (CH3)3Si-O-SO2CF3 in 20 ml CöHö versetzt und 4 h bei 100° C Badtemperatur gekocht. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 24 g (85,5 %) l-(2,3,5-Tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranosyl)-3-carboxymethyl-l,2,4-triazol erhalten.

Beispiel 9

10 mmol 2.4-Bis-(trimethyIsiIyloxy)-5-morpholino-pyridin und 10 mmol l-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/5-D-ribofura-nose wurden in 35 ml 1.2-Dichloräthan mit 11 mmol (CH3)3Si0-S02CF3 in 20 ml CöHö versetzt und 20 Std. bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben ergab 6,36 g (99 %>) amorphes 5-Mor-pholino-uridin-2',3',5'-tri-0-benzoat.

Beispiel 10

11 mmol 2.4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-methoxy-pyrimidin und 12 mmol (CH3)3SiO-SCkCF3, gelöst in absolutem 1.2-Dichloräthan, wurden zu 5,04 g (10 mmol) l-O-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranose in 75 ml 1.2-Dichloräthan zugegeben und 4 Std. beim Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben ergab aus Essigester/ Hexan 5,24 g (89,3 %>) 5-Methoxy-uridin-2',3/,5'-tri-0-benzoat.

Beispiel 11

11 mmol 2.4-Bis(trimethylsilyloxy)-5.6-dimethyl-pyrimidii und 12 mmol (CH3)3Si0-S02CF3, in absolutem 1.2-Dichloräthan gelöst, wurden unter Argon zu 5,04 g (10 mmol) 1-0-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyI-/?-D-ribofuranose in 75 ml 1.2-Dichloräthan zugegeben und 3,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben ergab

7

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aus Methylenchlorid/Hexan 4,8 g (82,2 %) 5.6-Dimethyl-uridin-2',3',5'-tri-0-benzoat.

Beispiel 12

Zu einer Lösung von 5,04 g (10 mmol) l-O-Acetyl-2,3,5- s tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranose in 100 ml absolutem Ace-tonitril wurden unter Argon 11 mmol 2.4-Bis(trimethylsilyl-oxy)-6-methyl-pyrimidin und 12 mmol (CH3)3SiO-SC>2CF3 in absolutem Acetonitril hinzugefügt und 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung nach Beispiel 1 und Säu- io lenchromatographie mit Essigester/Hexan ergab aus Essigester/Hexan 4,04 g (70,9 %) 6-Methyl-uridin-2',3',5'-tri-0-benzoat.

Beispiel 13

Analog Beispiel 12 wurden 5,04 g (10 mmol) 1-0-Acetyl- 15 2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranose, 11 mmol l-(Trimethyl-silyloxy)-1.2.4.triazol und 12 mmol (CHb^SiO-SOzCFa umgesetzt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 ergab 2,94 g (57,2 %) l-(l,2,4-Triazolyl)-/?-D-ribofuranosid-2',3',5'-tri-0-benzoat vom Schmelzpunkt 105—106° C. 20

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 5,5 mmol 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-äthylpyrimidin und 1,94 g (5 mmol) reinem kristallinen l-a-chloro-3,5-Bis-(p-toluoyl)-2-desoxy-D-ribose (2-Desoxy- 25 3,5-di-O-p-toluoyl-D-erythro-pentosylchlorid) wird eine Lösung von 6 mmol (CH)3 SÌOSO2CF3 in Äthylenchlorid unter Argon zugefügt und die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 24° C gerührt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid Schütteln mit gesättigter NaHC03-Lösung und Trocknen 30 (Na2SÜ4) erhält man 2,5 g Rohprodukt, welches nach fraktionierter Kristallisation aus Äthylacetat und Äthylacetat-Äther mehrere Chargen von 1,34 g (58 %>) reinem kristallinen /9-Nucleosid, F. 197—198° C und 0,73 g (31 %) von reinem a-Nucleosid, F. 160—161° C ergibt. 35

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 3,5 mmol 2,4-Bis(trimethylsilyloxy)-5-äthyl-pyrimidin und 1,3 g (3,38 mmol) von einem Rohgemisch von Furanosiden (und Pyranosiden) von 1-D-Methyl- « 3,4-Bis(p-toluolyl)-2-deoxyribose [M. Hoffer, Chem. Ber. 93, 2777 (I960)] in 20 ml abs. Acetonitril wird eine Lösung von 4,06 mmol (CH3)3SiOSQ2CF3 in Äthylenchlorid zugegeben,

die Mischung für 2,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und wie in Beispiel 14 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 1,8 g Rohprodukt. Chromatographie an 50 g SÌO2 mit Hexan-Äther-Gemischen ergibt 0,43 g (27 0/0) rein kristallines /j-Nucleosid und 0,24 g (15 °/o) reines a-Nucleosid.

Beispiel 16

Zu 1,59 g (5 mmol) l,2,3,4-Tetra-0-acetyl-/?-D-ribopyra-nose und 5 mmol 3,5-Bis(trimethylsilyloxy)l,2,4-triazin in 60 ml Äthylenchlorid gibt man eine Lösung von 6 mmol (CH3)3SiS03C4F9 in Äthylenchlorid und erhitzt die Lösung für 1 Std. am Rückfluss. Nach gewöhnlichem Aufarbeiten erhält man 1,6 g rohes kristallines 2-(2,3,4-Tri-0-acetyl-/?-D-ribopyranosyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-3,5-dion, das aus Äthanol umkristallisiert 1,46 g (79 %) reines Produkt vom F. 172—173° C ergibt.

Beispiel 17

2,21 g (3 mmol) trockenes Ba-bis-nonaflat [Ba (O3SC4 F<>)2] werden in 200 ml abs. Acetonitril heiss gelöst und nach Abkühlen 5 mmol 2,4-bis-Trimethylsilyloxypyrimidin (in 7,5 ml Äthylenchlorid) und 2,5 g (5 mmol) l-O-Acetyl-2,3,5-tri-0-benzoyl-/?-D-ribofuranose und schliesslich 3 mmol [(CH3)3Si]2SC>4 (in 6,5 ml Acetonitril) unter Argon zugegeben. Nach 16 Std. Rühren über Nacht wird filtriert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 50 ml ges. NaHCCfe ausgeschüttelt. Die vereinigte Methylenchloridphase trocknet man (Na2S04) und dampft ein, wobei 2,89 g rohes Uridin-2',3',5'-tribenzoat erhalten wird, das bei Umkristallisation aus Methanol 2,52 g (86 %>) reines Uridintribenzoat vom Schmpt. 144—145° C liefert.

Beispiel 18

• Zu 1,59 g (5 mmol) l,2,3,4-Tetra-0-acetyl-/?-D-ribopyra-nose und 5 mmol 3,5-Trimethylsilyloxy-l,2,4-triazin in 60 ml Äthylenchlorid gibt man 6 mmol Trimethylsilylnonaflat [CtFsSOsSKCHOa] (12,1 ml einer Standardlösung in Äthylenchlorid) unter Argon und rührt erst 5 Std. bei 24° C und kocht dann 1 Std. am Rückfluss, wobei nach Aufarbeitung wie unter Beispiel 2 beschrieben, 1,6 g Rohprodukt erhalten werden. Umkristallisation aus Äthanol ergibt 1,46 g (80 %>) reines 2- (2,3,4-T ri-0-acetyl-/i-D-ribopyranosyl)2,3,4,5-tetra-hydro-l,2,4-triazin-3,5-dion vom Schmpt. 172—173° C.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von N-Glykosiden von organischen stickstoffhaltigen Basen, in denen die reaktionsfähigen Gruppen des Zuckerrestes geschützt sind, durch Umsetzung der entsprechenden N-, O- oder S-silylierten organischen Basen mit einem 1-0-Acyl-, 1-0-Alkyl- oder 1-Halo-gen-Derivat eines an den reaktionsfähigen Gruppen geschützten Zuckers in Gegenwart eines Katalysators und Entfernung der noch allfällig vorhandenen Silylgruppe(n) aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trialkylsilylester von Mineralsäuren oder starker organischer Säuren verwendet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator einen Trimethylsilylester verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Trimethylsilylperchlorat oder (CH3)3-Si-0-S02-CF3 verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine N-, O- oder

S-silysierte organische Base der Formel

15

20

R - N = (C

C)n = C - R,

(Ia)

R,

R,

oder

R± - N - (C = C)n

X - Y

- R,

10

R,

R,

(Ib)

verwendet, worin n 0 oder 1, X die Atome O oder S und Ri und R2 jeder für sich einen beliebigen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten organischen Rest oder gemeinsam einen zweiwertigen organischen Rest, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, und R3 oder R4 jeder für sich Wasserstoff, einen Alkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonylrest oder gemeinsam die zweiwertigen Reste

0

•N

"3

N

^1

V

,N

,N

*1

"N

ii, 1

n

^ N '

1

H

1

H

— N
J.

N

N 0der . jj ,

die substituiert sein können, und Y einen Trialkylsilylrest, vorzugsweise einen Trimethylsilylrest, bedeuten.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine N-, O- oder S-silylierte N-heterocyclische organische Base der Formel

I a oder I b verwendet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine O- oder S-silylierte organische Base der Formel

45

50

R, - N = (C - C)n = C - R,

R3 R4

X

I

Y

da),

verwendet, worin n gleich 1 ist und R3, R4, X und Y die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 4 haben, und Ri und R2 gemeinsam einen der Reste

C - NH - ,

II

X

- C = N - C - , -N=C- oder f il I

NH,

X

Rr

0

Î

- C = C - , -CH=N-, - CH = N -

- 0 - CO -

Rr

R,

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bedeuten, worin Rs und R6 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxycar-bonyl oder Alkylaminocarbonyl darstellen.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine N-silylierte N-heterocyclische organische Base der Formel

R1 - N - (C = C)n db)
R.

4

verwendet, worin n gleich O ist und Y die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 4 hat und Ri und R2 gemeinsam einen der Reste

- nh

CO

CH = HT-

oder

-N = C - N

1

NH2

- N = C - N

I

R-

5 CH

bedeuten, worin Rs die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dass Ri und R2 gemeinsam einen der Reste
9. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten N-Glykoside von organischen stickstoffhaltigen Basen, in denen die reaktionsfähigen Hydroxylgruppen des Zuckerrestes durch Acylgruppen geschützt sind, 5 zur Herstellung entsprechender N-Glykoside organischer stickstoffhaltige Basen mit ungeschützten Zuckerresten, dadurch gekennzeichnet, dass man in den genannten N-Glykosiden von organischen Basen die Acylschutzgruppen der reaktionsfähigen Hydroxylgruppen des Zuckerrestes durch 10 Hydrolyse entfernt.

1-(X Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Acylschutzgruppen von der p-Toluol-carbonsäure, Benzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, p-Nitroben-zoesäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capron-15 säure, Oenanthsäure, Undecylsäure, Oelsäure, Pivalinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Phenylessigsäure oder Adamantan-carbonsäure ableiten.
11. Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 hergestellten N-Glykoside von organischen stick-

20 stoffhaltigen Basen, in denen die reaktionsfähigen Hydroxylgruppen des Zuckerrestes durch Benzylgruppen geschützt sind, zur Herstellung entsprechender N-Glykoside organischen stickstoffhaltigen Basen mit ungeschützten Zuckerresten, dadurch gekennzeichnet, dass man in den genannten 25 N-Glykosiden von organischen Basen die Benzylschutzgrup-pen durch Reduktion entfernt.
12. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Benzylschutzgruppen durch Hydrierung entfernt.

30

-C=N-

CH

/

OSi CH

\

CH

-N=N-CH=C-
CH.

/ *

OSi— CH. \ ;
CH.

-CH=CH-C=N- ,

I

NH

H3C-Si-CH3

-C,H -4 4

-CH=N-

40

45

-CH-N-C=N-
CH.

-C=N-CH=C-

I I 0

CH2-COOH

o oder -CH=N-CH=N-

-C-Si-CH-3 , ó

ch3

bedeuten.

Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden sind an sich 35 bekannt. So wurden beispielsweise von Y. Furukawa et al (Chem. Pharm. Bull. 16 1067/1968/) Purine mit 1-0-Acyl-bzw. 1-0-Alkylderivates eines Zuckers in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren zu dem entsprechenden N-Gly-kosiden umgesetzt, und in dem deutschen Patent DBP 1 919 307 wird ein Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass man silyl-ierte N-Heterocyclen mit geschützten 1-Halo-, 1-0-Alkyl-und insbesondere 1-Acylzuckern in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren umsetzt.

. Insbesondere die technische Anwendung der bekannten Verfahren ist nachteilig, weil die Abtrennung der sich bei der Umsetzung bildenden Salze der Lewissäuren bzw. Friedel-Krafts-Katalysatoren bei der Aufarbeitung der Reaktionsgemische öfter Schwierigkeiten ergeben und zusätzliche 50 chemische Operationen notwendig werden. Diese Nachteile wirken sich insbesondere auch durch eine vèrminderte Ausbeute am letztlich gewünschten Endprodukt aus.

Es wurde nun gefunden, dass man die Friedel-Crafts-Katalysatoren wie SnCl4 durch die bekannten Trialkylsilyl-55 ester, vorzugsweise Trimethylsilylester. von Mineralsäuren, wie z. B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure, oder starken organischen Säuren, wie beispielsweise Trifluormethansulfon-säure usw., als Katalysatoren ersetzen kann. Bevorzugt geeignet sind insbesondere alle leicht zugänglichen Mono- oder Poly-trimethylsilylester wie (Œfo^Si-OClOî und (CH3)3Si-OCOCF3. Durch den Ersatz von z. B. SnCk durch die Tri-methylethylsilylester der Mineralsäuren wird die störende Bildung von Emulsionen und Kolloiden bei der Aufarbeitung vermieden und die Ausbeuten erhöht.