DD140254A1

DD140254A1 - Verfahren zur herstellung von 4-substituierten pyrimidin-nucleosiden

Info

Publication number: DD140254A1
Application number: DD20949478A
Authority: DD
Inventors: Dieter Baerwolff; Georgi D Demirov; Evgeny V Golovinsky
Original assignee: Dieter Baerwolff; Georgi D Demirov; Evgeny V Golovinsky
Priority date: 1978-12-04
Filing date: 1978-12-04
Publication date: 1980-02-20

Abstract

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein einfaches Verfahren zur Herstellung von 4 -substituierten Pyrimidin-Nucleosiden zu entwickeln. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4» substituierten Pyrimidin-Nucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel I durch Umsetzung entsprechender Ausgangsverbindungen (I, X = OH) in Gegenwart von NaH mit einem Sulfonsäurechlorid zu einem Sulfonester und anschließend mit XH bzw. seinen Salzen. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie. X = NH2, NHNH2, N(CH2-CH2”C1)2, NH-N(CH2-CH2“C1)2, NHOH, N3, Νίί-CH(R-j) COOR2, SH, SR-j, OR-j, Äthylenimin oder Hai, wobei R^ ~ H, Alkyl, Aryl oder Alkaryl, R2 = H oder Alkyl, Y = 0, S, NH, Z = I-Ial, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkoxy, R = ein gegebenenfalls durch Phosphat oder Halogen verestertes, in den OH-Gruppen geschütztes Monosaccharid, Aryl, Alkyl oder ein beterocycli.scher Rest. - Formel -

Description

Dr. Bärwolff, Dr. Demirow Dr. Golowinski

Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Pyriinidin·

Anwendp^gsgebiet der Erfindjang

Die Erfindung betrifft ein Verfahren/zur Herstellung von 4-substituierten Pyrimidin-Hucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel I

I₅ in der X - NH_{9 s} NHHH₂, X BH-N(CH₉-CH₂-Cl)₂, NHOH, N₃,

N^V"² NH-CH(R₁)GOOR₂J SH₅ SR₁, OR,,

Ί Äthyl enirnin oder HaI₅

y^Ar wobei R₁ = H₅ Alkyl, Aryl oder

£? Alkaryl und

Rp = H oder Alkyl darstellt, Y = O,S,NH

Z = Hai, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Alkoxy und

R= ein gegebenenfalls durch .' Phosphat oder Halogen veresterte^ in den OH-Gruppen geschütζt e s Mono sac c hari d_? Aryl, Alkyl, heterocyclischen Rest bedeuten» Anwendungsgebiet eier Erfindung ist die pharmazeutische Industrie»

-2 - 209 494

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Einige Verbindungen der Formel I sind bereits bekannt. So wurden acylierte Uridine (X = 0, Y= 0, R = Ribose) mit P₂S₅ in Pyridin zum 4-Thiouridin umgesetzt, welches mit Methyljodid methyliert und anschließend mit M, in die 4-Aminoverbindung Cytidin (X = IH₂) überführt wurde (J, Med· Chem. 9, 1966, S. J. J. Fox, ΪΓ. Miller, I. Wempen).

Ein anderer Weg führt über die Silylather* Durch Persilylie~ rung wird die 4-Stellung von Uridinen aktiviert, anschließend wird mit M, zu den entsprechenden Cytidinen umgesetzt. (J. Liebigs Ann. Chem., 1975, S. 988 H. Vorbrüggen, K. Krolikiewicz, U. liedballa)

Beide Methoden erfordern für die Aktivierung bzw. Aminierung drastische Bedingungen. Beispielsweise ist für die Persilylierung und Aminierung von Uridin ein mehrtägiges Erhitzen im Druckgefäß auf über 15O⁰ notwendig. Diese Reaktionsbedingungen ergeben bei empfindlicheren Nucleosiden teilweise Zersetzungen, die Zersetzungsprodukte müssen säulenchromatographisch abge-. trennt werden. Bei 5~-halogenierten Desoxynucleosiden lassen sich diese Methoden wegen vollständiger Zersetzung überhaupt nicht mehr anwenden©

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein möglichst schonendes und einfaches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I aufzufinden*

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel II

)/-/ II, in der Y,Z und R die oben ge-

nannte Bedeutung haben$

· - 3

mit Agentien der Formel XH, wobei X die oben genannte Bedeutung haty umgesetzt werden.

Die Ausgangsverbindungen II sind teils natürlich vorkommend, teils leicht zu synthetisieren«

Die Umsetzung dieser Ausgangsverbindungen wird in einem inerten Lösungsmittelj Z₀B₀ einem Äther, vorzugsweise Dioxan oder . THF, Amiden wie DMP oder Kohlenwasserstoffen durchgeführte Nach Lösung der Ausgangsverbindung werden 1™5j vorzugsweise 2, Äquivalente HaH zugesetzte Dabei bildet sich das Natriumsalz unter Freiwerden von Wasserstoffe. .Nachdem die Wasserstoff entwicklung beendet ist, was im Falle des Ftorafurs (1,X=O,Y=O₅Z=FsR¹= Tetrahy&rofuryl).ca« 1 Stunde dauert, werden 1—10 Mol, vorzugsweise 5 Mol, Sulfonsäurechlorid der Formel III

0 U

Cl-S- R- III in der R- = Alkyl, Alkaryl oder

I/

Q Perfluoralkyl bedeutet_s

zugesetzt»

Irfindungsgemäß wird vor allem p-Toluolsulfochlorid verwendet« Der Fortgang der Veresterungsreaktion wird dünnschichtchromato™ graphisch kontrolliert» Nachdem das gesamte Ausgangsmaferial in den Sulfonester überführt ist, was im Falle des Ftorafurs ca, 20 Stunden bei Raumtemperatur dauert, wird nut XH umgesetzt* Zur Einführung der .Aminogruppe wird z_cB_e methanolisches Ammoniak im Überschuß zugesetzt«,

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemische erfolgt nach Entfernen des Lösungsmittels und Aufnehmen in einem für die Chromatographie geeigneten Lösungsmittel, im jRalle von Aminoverbindungen in Wasser· Die Losung wird auf einen Kationenaustauscher in H~Forrn gebracht und mit Wasser eluiert, um die Nebenprodukte zu entfernen* Danach -wird mit verdünntem w,.äßrigen Ammoniak eluiert, eingeengt und gegebenenfalls umkr-istallisiert₆

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch milde Reaktionsführung aus. Ein weiterer Vorteil gegenüber vergleichbaren Verfahren besteht darin, daß bei Normaldruck und vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird« Auf diese V/ei se sind 4-substituierte Pyrimidin-Derivate zugänglich geworden, die wegen ihrer chemischen Empfindlichkeit bisher, nicht hergestellt werden konnten· Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind biologisch aktiv und verfugen u.a. über cytostatische, bakteriostatische, virustatische und fungistatische Wirkungen*

Die Erfindung soll anschließend an Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele

Beiegiel_1.

Cytidin (I, X=NH₂, Y=O, Z=H, R=Ribose) 3,7 g Triacetyluridin werden in 1 00 ml abs. Dioxan gelöst und mit 0,5 g Natriumhydrid versetzt* Nach Beendigung der ^-Entwicklung (2-4 h) wird 9$5 g Toluolsulfochlorid zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt· Nach 20 h wird 60° erwärmt (1 h), um die Tosylatbildung zu vervollständigen» Es wird unter Biskühlung 50 ml Ammoniak-gesättigtes Methanol zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen* Danach wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Diäthyläther extrahiert und aus Alkohol umkristallisiert» Ausbeute 2g= 82% Pr 229°

Beispiel 2

5-Hydroxymethyl-2^f-desoxycytidin (I, X=NH₂, Y=O, Z=CH₂OH,

R=2'-Desoxyribose)

3,82 g 3^f.,5~Diacetyl-5~acetoxymethyl-2-desoxyuridin werden in 100 ml abs« Dioxan gelöst und mit 0,5 g Natriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der H₂-E .ntwicklung (3-5 h) wird 9»5 g Toluol«

sulfochlorid zugegebehund bei Raumtemperatur gerührt. Nach 20 h wird kurz erwärmt (auf ca. 60°), danach mit 50 ml Ammoniak-gesättigtem Methanol versetzt und 20 h bei 20° belassen«, Aufarbeitung wie unter 1« Ausbeute.· 1,6 g = 62% Fi 202°

i-Tetrahydrofuryl-5-fluorcytosin (I, X=NH₂, Y=O, Z=P, R=Tetrahydrofuryl)

2 g Ftorafur (II, X=O, Y=O, Z=F, R=Tetrahydrofuryl) werden in 100 ml abs* Dioxan gelöst, und mit 0*5 g Natriumhydrid versetzt ₀ lach Abklingen der Hg-Entwicklung (1-2 h) wird 9*5 g Toluolsulfochlorid beigegeben und 20 h bei 20° gerührte Zum Schluß wird 1-2 h erwärmt (auf 60°) und nach Abkühlen mit 50 ml AmrDoniak~gesättigtem Methanol unter Kühlung versetzte Nach ca_t. 2 h wird zur Trockne eingeengt (inax·. 30°), der Rückstand in 50% Methanol gelöst und über eine Ionenaustauschersäule (H Form) gegebene Es wird zunächst mit Wasser/Methanol und danach mit 2j5% wäßrigem Ammoniak eluiert₀ Zur weiteren Reinigung wird gegebenenfalls eine Ionenaustauschersäule ("^Cp ~* Form) nachgeschaltete Die Lösung kristallisiert beim Einengen«, Ausbeute: 1,3 g = 55% Fi 220°

BeJ.spiel 4

1«Tetrahydrofuryi-4-hydrazino~5~fluor-pyriinidon (2) (1,.X=IiHIiH₂S Y=0_s Z=F, R=Tetrahydrofuryl) 2 g Ftorafur werden in 100 ral abs« Dioxan gelöst, mit Oj5g Kätriumhydrid und nach 1-2 h mit 9?5 g Toluolsulfochlorid ver» setztc, lach 20 h wird 1-2 Std. erwärmt und unter- Kühlung mit einer methanolisehen Hydrasinlösung versetzte Aufarbeitung v/ie unter 3«

Ausbeute: 1,16 g = 51% F: 217°

Claims

Erfindungsanspruch

1· Verfahren zur Herstellung von 4-substituierten Pyrimidin-Nucleosiden und deren Analoga der allgemeinen Formel I

Öin der X = ITH₂, NHNH₂
IiH-N(CH₂-CH₂-Cl)₂, NHOH, ^ N₃, NH-CH(R₁)COOR₂, SH₅ Sr,

ip Äthylenimin oder Hai,

• wobei R-. = H, Alkyl, Aryl oder

Alkaryl und R₂ ss H oder Alkyl darstellt,

Y = O,S,NH · . Z = Hai, ggf. substituiertes Alkyl₉

Aryl, Alkoxy und
R = ein ggf. durch. Phosphat oder

Halogen verestertes, in den OH-Gruppen geschütztes Monosaccharid, Aryii» Alkyl, heterocyclischer Best bedeuten,

dadurch gekennzeichnet_s daß eine Verbindung der allgemeinen

Pormel II, in der Y,Z und R die oben genannte Bedeutung ha~ ben, in Gegenwart von NaH mit einem Sulfonsäurechlorid in einen Sulfonester überführt und anschließend mit XH, wobei X die oben genannte Bedeutung hat, bzw« seinen Salzen umgesetzt 'wird,

2„ Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Sulfonsäurechlorid eine Verbindung der Pormel III

Cl ~ S - R, III ' ' .

(5, ** in der R₃ = Alkyl, Alkaryl, Perfluor alkyl

bedeuten

eingesetzt und die Umsetzung zwischen 0° und 100°, vorzugsweise bei Raumtemperatur,, durchgeführt wird»