CZ20024225A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ20024225A3
CZ20024225A3 CZ20024225A CZ20024225A CZ20024225A3 CZ 20024225 A3 CZ20024225 A3 CZ 20024225A3 CZ 20024225 A CZ20024225 A CZ 20024225A CZ 20024225 A CZ20024225 A CZ 20024225A CZ 20024225 A3 CZ20024225 A3 CZ 20024225A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
acyl
group
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20024225A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301182B6 (cs
Inventor
Jean-Pierre Sommadossi
Paolo Lacolla
Original Assignee
Idenix (Cayman) Limited
Universita Degli Studi Di Cagliari
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26902464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20024225(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idenix (Cayman) Limited, Universita Degli Studi Di Cagliari filed Critical Idenix (Cayman) Limited
Publication of CZ20024225A3 publication Critical patent/CZ20024225A3/cs
Publication of CZ301182B6 publication Critical patent/CZ301182B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití skupiny nukleosidových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení infekcí, vyvolaných flaviviry a pestiviry. Přihlášce vynálezu přísluší právo přednosti z US patentových přihlášek č. 60/207674 ze dne 26. května 2000 a č. 60/283276 ze dne 11. dubna 2001.
Dosavadní stav techniky
Pestiviry a flaviviry náleží do čeledi virů Flaviviridae spolu s virem hepatitidy C. Rod pestivirus zahrnuje virus průjmu skotu (BVDV) , klasický virus horečky vepřů (CSFV, označovaný také jako virus cholery vepřů a virus onemocnění ovcí BDV podle publikace Moennig, V. a další, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98. Infekce pestiviry u hospodářských zvířat, například skotu, vepřů a ovcí jsou příčinou významných ekonomických ztrát na celém světě. BVDV vyvolává onemocnění sliznic u skotu a má velký ekonomický význam podle publikací Meyers, G. a Thiel, H.-J., Advances in Virus Research, 1996, 47, 53-118, Moenning V. a další, Adv. Vir. Res. 1992, 41, 53-98.
Lidské pestiviry dosud nebyly tak podrobně zkoumány jako pestiviry jiných živočichů. Avšak podle serologických zkoušek pravděpodobně dochází k infekcím pestiviry ve značném měřítku také u lidí. Tyto infekce u člověka se předpokládají zejména u několika závažných infekcí, jako jsou kongenitální poškození mozku, gastroenteritidy u kojenců a chronické průjmy u lidí, pozitivních na HIV podle publikací M. Giangaspero a další, Arch. Virol. Suppl., 1993, 7, 53-62, M.
Giangaspero a další, Int. J. Std. Aids, 1993, 4 (5) : 300302.
Rod flavivirus zahrnuje více než 68 členů, rozdělených do několika skupin na základě své sérologické příbuznosti podle publikace Calisher a další, J. Gen. Virol. 1993, 70, 37-43. Klinické příznaky jsou proměnlivé a zahrnují horečnaté stavy, encefalitidy a hemoragické stavy podle publikací Fields Virology, Ed.: Fields, B.
N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kap. 31, 931-959. Flaviviry celosvětového významu, vyvolávající onemocnění u lidí jsou viry hemoragické horečky dengue DHF, virus žluté horečky, viry šokových syndromů a virus japonské encefalitidy podle publikací Halstead, S. B., Rev.
Infect. Dis., 1984, 6, 251-264, Halstead, S. B., Science, 239: 476-481, 1988, Monath, T. P., New Eng. J. Med.,
1988, 319, 641-643.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
1. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofílní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na subostrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle CHu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scíntílační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5633358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT
WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal
of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998.
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589-599, 1997,
Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08268890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10101591.
12. Ríbozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak,
D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6034134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5922757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US ·
5496546 (Wang a další), 2', 3'-dideoxyinosin podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
Vzhledem k závažnosti onemocnění, vyvolaných pestiviry a flaviviry a jejich invazivnosti u člověka i jiných živočichů si vynález klade za úkol navrhnout látky, které by bylo možno použít k léčení těchto infekcí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití skupiny nukleosidů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry.
Podle prvního provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I
(D
7.
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučenina obecného vzorce II
8··.. ..
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce III
(ΠΙ) kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo ···· arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce IV v
(IV)
11··· kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Λ *
Podle pátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru,, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4, • · • · · ·
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VI
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), .acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX
Λ ·
15····
Base
Rá (IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl),
-C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle osmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, XI a XII
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě
Ϊ7” substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
-C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2r -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle dévátého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV
RO
OR* OR3
Base (xm)
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkínyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižšl alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle desátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVI
R!0
Base
R9 R7 (XVD kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2/ -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
9 9
21'
Podle jedenáctého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVII
Base
R9 R7 (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, • · · ·
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle dvanáctého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVIII r!o
Base
R9 R7 (XVHI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo
9 jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
-NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu jsou schopné vyvolat inhibici HCV polymerázy. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám in vitro na inhibici HCV polymerázy postupy, které budou dále uvedeny. Je možno určit spektrum účinnosti pro každou sloučeninu pomocí dále popsaných zkoušek.
Jedna možnost sledování účinku je měření účinnosti sloučeniny podle koncentrace látky, která je nezbytná pro snížení počtu plaků in vitro na 50 %, jde tedy o EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodném provedení mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 25, 15, 10, 5 nebo 1 pmol.
Podle dalšího možného provedení'je možno účinné látky podávat v kombinaci nebo střídavě s jinými látkami
25· • · » ♦ s účinností proti HCV. Při této kombinační léčbě se podává účinná látka dvou nebo většího počtu sloučenin společně, kdežto při střídavém léčení se tyto látky podávají střídavě. Dávky účinných látek budou záviset na rychlosti vstřebávání, inaktivace a vylučování a na dalších známých faktorech. Je zřejmé, že použitá dávka bude záviset také na závažnosti léčebného onemocnění. Je dále nutno uvést, že u jednotlivých nemocných je zapotřebí specifické dávky a způsoby jejich podávání v průběhu času upravit podle potřeb nemocného.
Dále budou uvedeny příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu:
1. Interferon a/nebo ribavirin (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother. 34: 487-494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofilní skupinou, například zbytkem kyseliny, borité nebo
26· fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na subostrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo K. a další, Biochemical and Biophysical Research Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti HCV proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle CHu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, .37.·..·
1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory HCV helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5633358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT
WO 97/36554.
9. Inhibitory HCV polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998 .
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru HCV podle Alt M. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326-348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M a další, Archives of Virology 142:589-599, 1997, * · «· · ·« ·· ·· • · · * · · · « · ·· · ··· « · » · · ···· · ·*·*» ·
Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08268890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10101591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak,
D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6034134 (Gold a další), alkyllipidy podle US 5922757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5496546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyínosín podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
Praktické provedení vynálezu bude dále osvětleno přiloženými výkresy.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je uvedena jako příklad struktura některých nukleosidů podle vynálezu a dalších známých nukleosidů FIAU a Ribavirinu, které jsou použity v textu přihlášky vynálezu pro srovnání.
·· 99 • · · » * * · ··
9 9 9 » 9 9» *>$· .. ... ..........
Na obr. 2 je znázorněn graf pro koncentraci β-ϋ-2'-CH3-riboG, podaný šesti opicím Cynomolgus v krevní plazmě v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 3a a 3b jsou znázorněny grafy pro koncentraci β-0-2' -CH3-riboG v krevní plazmě po podání opicím Cynomolgus nitrožilně (3a) nebo perorálně (3b) v průběhu času od okamžiku podání.
Na obr. 4 je znázorněn graf, udávající výsledky pro ochranu buněk působením β-ϋ-2'-CH3-riboG proti BVDV.
Na obr. 5 je uveden graf, znázorňující výsledky zkoušek na ochranu buněk ribavirinem proti BVDV.
Na obr. 6 jsou uvedeny grafy, znázorňující ochranu buněk působením β-0-2' -CH3-riboG, β-ϋ-2' -CH3-riboC, β-ϋ-2' -CH3-riboU, β-0-2' -CH3-riboA nebo ribavirinu.
Na obr. 7 jsou znázorněny grafy pro snížení počtu plaků působením β-ϋ-2' -CH3-riboU, β-ϋ-2' -CH3-riboC a β-ϋ-2'-CH3-riboG.
Na obr. 8 je znázorněno snížení počtu plaků v závislosti na zvyšující se koncentraci β-ϋ-2'-CH3-riboU.
Na obr. 9 je znázorněn graf, uvádějící snížení titru viru působením β-ϋ-2'-CH3-riboG, znázorněno je 4 log snížení při 9 μΜ.
5ϋ· ·· • ·· 00 ·· 000 0 * · 0 · • 0 0 t * < 0 0 0 » 0 * * 0 0* 000 0000 0· 0000
Na obr. 10 je znázorněn graf pro snížení titru viru v závislosti na zvyšující se koncentraci p-D-2'-CH3-riboC.
Podstatu vynálezu tedy tvoří nové látky, které mají protivirový účinek nebo jsou metabolizovány na látky s takovou účinností. Tyto látky je možno podávat v účinném množství nemocným s infekcí pestiviry a flaviviry. Jde zejména o β-D- nebo β-L-nukleosidy, tak jak byly popsány svrchu a o jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory, podávané obvykle ve formě farmaceutického prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vynález se tedy týká následujících provedení:
a) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak jsou popsány svrchu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory,
b) β-D- a β-L-nukleosidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekursory pro použití při léčení nebo profylaxi infekce flaviviry a pestiviry, zvláště u jednotlivců, u nichž již byla infekce diagnostikována nebo kteří jsou vystaveni nebezpečí této infekce,
c) použití uvedených nukleosidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a prekursorů pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení infekce flaviviry a pestiviry,
d) farmaceutické prostředky, obsahující uvedené nukleosidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem,
e) β-D- a β-L-nukleosidy, tak jak byly svrchu popsány, v podstatě prosté enanciomerů nebo v podstatě izolované od jiných chemických látek,
f) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů, tak jak bude dále podrobněji popsán a
g) způsob výroby β-D- a β-L-nukleosidů v podstatě prostých enanciomerů nebo v podstatě izolovaných od jiných chemických látek.
Flaviviry, spadající do rozsahu vynálezu jsou uvedeny v publikaci Fields Virology, Ed.: Fields, B. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 1996, kap. 31, 931-959. Spe-cifické flaviviry zahrnují například následující viry: Absettarov, Alfuy, Apoi, Aroa, Bagaza, Banzi, Bouboui, Bussuquara, Cacipacore, Carey Island, Dakar bat,
Dengue 1, Dengue 2, Dengue 3, Dengue 4, Edge Hill,
Entebbe bat, Gadgets Gully, Hanzalova, Hypr, Ilheus, Israel turkey meningoencephalitis, Japanese encephalitis, Jugra, Jutiapa, Kadam, Karshi, Kedougou, Kokobera, Koutango, Kumlinge, Kunjin, Kyasanur Forest disease, Langat, Louping ill, Meaban, Modoc, Montana myotis leukoencephalitis, Murray valley encephalitis, Naranjal, Negishi, Ntaya, Omsk hemorrhagic fever, Phnom-Penh bat, Powassan, Rio Bravo, Rocio, Royal Farm, Russian springsummer encephalitis, Saboya, St. Louis encephalitis, Sal Vieja, San Perlita, Saumarez Reef, Sepik, Sokuluk, Spondweni, Stratford, Tembusu, Tyuleniy, Uganda S, Usutu, Wesselsbron, West Nile, Yaounde, Yellow fever and Zika.
• · ·· ·
Pestiviry, zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu jsou obecně také uvedeny v publikací Fíelds Virology, Ed.: Fields, Β. N., Knipe, D. M., and Howley, P. M., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphie, PA, 1996, kap. 33. Specifické pestiviry zahrnují například virus průjmu skotu BVDV, klasický virus horečky vepřů CSFV, označovaný také jako virus cholery vepřů a virus ovcí BDV.
I. Účinné láokv a jejich fyziologicky přijatelné soli a prekursory
kde (D
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskup.inu a • · · · • 4
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučenina obecného vzorce II
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
UK«S • ·· ·’ i · · · • · · ,· · · · • · · ·* ·· 999
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atcm chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklcprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijazeiné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce II, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxysknpinu, jakož i farmaceuticky přijazeiné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího provedení tvoří podstatu sloučeniny obecného vzorce III vynálezu
x1
N kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce III, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku,
X2 znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a ssĚ-vyťw-w • · • « • · ► · · · Ν
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupínu nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého provedení t1 sloučeniny obecného vzorce IV kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají acom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším pcčcem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbycek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž RL, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4, • ·«·«
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NRs nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce “V, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupím, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchro látek.
Podle pátého provedení tvoří podstazu vynálezu sloučeniny obecného vzorce V
eaueaaůáÉatofiííí
SKfiMkKSitNfcl kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce V, v němž
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebe· hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VI
kde
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají azom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo zrifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfázu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkvlsulfonylových skupin, jako je methansulf onyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbyzek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R-, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, naa·Jimiaftiiiff -anr .......
• · · · · ·
41:.. *.·*
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpyiové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Ve výhodném provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VI, v němž
R1, R a R3 nezávisle znamenají azom vodíku nebo zbytek fosfátu, s výhodou atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo methyl,
Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu, aminoskupinu nebo hydroxyskupina, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého provedení zvcří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII,
VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze, • ·
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl,
X znamená 0, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl,
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce VII, VIII nebo IX, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Rs znamená alkyl,
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijarelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce X, XI a XII aar^vnrT-Mti
• · < ·1·4· ··
(X)
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včerně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbyrek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít c jinou farmaceuticky přijatelnou cdštěpitelnou skupinu, pc jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atcm vodíku nebo zbytek fosfátu,
Rs znamená atcm vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0 (alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyi)2, lamač •45·
R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vínyl, -C(0)0(alkyl),
-C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení osmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X,
XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X, XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli· nebo prekursory těchto látek.
i,aa^^w»ÍittfiMr[rartirťMTriwi nrwrr «μ·
4.6
Podle třetího výhodného provedení sedmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce X, XI nebo XII, kde baze je svrchu definovaná purínová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné solí nebo prekursory těchto látek.
Podle ještě dalšího výhodného provedení osmého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XI r'o
OR2 (XI) kde baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovanou aminoskupinou nebo cyklopropylovou skupinou (jde tedy například o 2-amino-, 2,6-diaminc- nebo cyklopropylcuanosin) a R1 a R2 nezávisle znamenají azom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného
4./.
prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu.
Podle devátého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV a XV
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a
benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0 (alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo Cn2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
4&.. *·.*
Podle druhého výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 znamenají atom vodíku,
Rs znamená alkyl a
X znamená 0, S, S02 nebo CK2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení devátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XIII, XIV nebo XV, kde baze je svrchu definovaná purinová nebo pyrimidinová baze,
R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R5 znamená alkyl a
X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVI
Rl0,
Base r’ r' (XVI) • ·
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2, • 9 .šlí ί • r · »
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
X znamená 0, S, SO2 nebo 0¾ nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trífosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (.3) R5 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl,
Br-vinyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
··
I » · « • 9 · 1 • » <
• ···· * *
Podle druhého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší ·· ·· · ·· ·· · · • · · · · · · · ···· ··· · · · · · δ · · ·· ·♦· ···· ·· ······· ·· ···· acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R' a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak
5.4 · ' *->··· · · jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR1, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohvdrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají nezávisle atom vodíku a (6) X znamená 0,
S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, jodu, N02, aminoskupínu, nižší g
alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R a R10 znamenají nezávisle atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, * · · · · · · • · · · · ····
sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v niž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (6) X znamená 0, S, S02 nebe CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, Ο-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle jedenáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dvanáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třináctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného
5tT* ·· vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl, (4) R7 a R9 nezávisle znamenají OR2, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtrnáctého výhodného provedení desátého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 nezávisle znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R5 znamená alkyl, (4) R; a R9 nezávisle znamenají OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 a R10 znamenají atom vodíku a X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVI, kde:
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5 ) R8 a Rl°
je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5 ) R8 a R10
je atom vodíku a (6) X je 0.
61;
Ί 6 (1) baze je cytosin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je O.
(1) baze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R5 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
ethyl, ( 4) R7 a R 9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R 10
je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5 ) R8 3 R10
je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je
butyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) Rs je methyl, (4) R7 je atom vodíku a R9 je hydroxylová skupina, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R° je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) Rs a R10 je atom vodíku a (β) X je S.
(1) baze je adenin, (2) R‘ je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R3 a R10 je atom vodíku a (6) X je SO;.
(1) baze je adenin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 a R10 je atom vodíku a (6) X je CH?.
Podle jedenáctého provedení vynálezu tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVII
kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R: a R2 nezávisle znamenají azom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je —ΓΊΓ ΠΓ>Ο|—[- JI^IJQ,14,n, ^imm,,- - . ...
• · ·· · »· · · · · • ·· · ··· · · · · · ··· · ··· · • » · · · ···· · ··· · · ···
....................
methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2z -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0) 0(alkyl), -C(O)O(nížší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, Ν02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
6¾..
Podle prvního výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1
$¢.. ·..* znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR , (5) R znamena atom vodíku, alkyl (vcetne nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší) alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky s^·· ·· přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R5 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně • ·
63..
» * » · · · « ·· *···«·· » » ···· nižší alkylové skupiny), atcm chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimídinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo věrším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít c jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rc znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, 3r-vinyl, 0-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebe di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
·· ·· • Λ · · • · ·
9 9 9
6&.. *./
Podle sedmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může j ít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupínu nebo di(nižší)alkylaminoskupínu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR, (5) R znamena atom vodíku a (β) X znamena 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) ,. alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, • <7Π· · · · · · jodu, Ν02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R10 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, 0-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení jedenáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R10 znamená atom vodíku a (β) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVII, kde:.
• · · • · · • · · ·
• · · • · • ·
• · • · • · ·
• · ?·> • · · · ·
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je guanin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je cytosin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je thymin, (2) R1 je atom vodíku, (3) Rs je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) Rs je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R5 je ethyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) Rs je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je 0.
• · · • · · • · · · · • · · ·
-7£·· * · · ·
6 * (1) baze je adenin, (2) R je atom vodíku, (3) R je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6)X je O.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R° je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) baze je adenin, (2) R: je atom vodíku, (3) R5 je methyl, (4) R' a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R10 je atom vodíku a (6) X je SO2.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R° je — Q ’ Λ methyl, (4) R' a R' jsou hydroxylové skupiny, (5) R* je atom vodíku a (6) X je CH?.
Podle dvanáctého provedení tvoří podstatu vynálezu sloučeniny obecného vzorce XVIII rJo.
Base (xvm) kde baží je purínová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester • · · · · 4 včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2/
R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
Podle prvního výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle druhého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo • ·
arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle třetího výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in ···· 76 vivo vznikne sloučenina, v níž. R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, NO2, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle čtvrtého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulf onyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny) , alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02,
7*7 aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle pátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (β) X znamená úuaai
Ο, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle šestého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R° znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, (5) Ra znamená atom vodíku, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), atom chloru, bromu nebo jodu a (β) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle sedmého výhodného provedeni dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1
7*9 znamená atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, dinebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R' znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle atom vodíku, OR2, alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, O-alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo di (nižší) alkylaminoskupinu, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné seli nebo prekursory těchto látek.
Podle osmého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl (včetně nižší alkylové skupiny), alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 0alkyl, O-alkenyl, atom chloru, bromu,· fluoru, jodu, N02, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu nebo •ao* di(nižší)alkylaminoskupinu, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle devátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) R6 znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle desátého výhodného provedení dvanáctého hlavního provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde: (1) baze znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu, (2) R1 znamená atom vodíku nebo zbytek fosfátu, (3) Rs znamená alkyl, (4) R7 a R9 znamenají nezávisle OR2, (5) R8 znamená atom vodíku a (6) X znamená 0, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
Podle dalších výhodnějších provedení se vynález týká sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde:
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R5 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je 0.
·8ΐ· β · (1) baze je guanin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je cytosin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je O.
(1) baze je thymin, (2) R je atom vodíku, (3) R je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6)X je 0.
(1) baze je uráčil, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je zbytek fosfátu, (3) R6 je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je ethyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je propyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (β) X je 0.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R6 je butyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6)X je 0.
.*82 :
(1) baze je adenín, (2) R1 je atom vodíku, (3) Rs je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je S.
(1) baze je adenín, (2) R1 je atom vodíku, (3) Rs je methyl, (4) R7 a R9 jsou hydroxylové skupiny, (5) R8 je atom vodíku a (6) X je SO2.
(1) baze je adenin, (2) R1 je atom vodíku, (3) R° je methyl, (4) R' a R jsou hydroxylové skupiny, (5) R je atom vodíku a (6) X je CH2.
β-D- a β-L-nukleosidy podle vynálezu mají schopnost vyvolávat inhibici polymerázy flavivirů nebo pestivirů. Tyto nukleosidy je možno podrobit zkouškám na uvedenou schopnost in vitro dále uvedenými postupy. Je možno stanovit spektrum účinností ve srovnání se známými látkami.
Podle jednoho z možných provedení se účinnost uvedených látek měří na základě koncentrace sloučeniny, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků viru in vitro o 50 %, jde tedy o hodnotu EC50 pro uvedenou látku. Ve výhodných provedeních mají sloučeniny hodnotu EC50 nižší než 15 nebo 10 pmol.
HCV náleží do skupiny Flaviviridae. Avšak v současné době byl přesunut do nového monotypního rodu, označovaného hepacivirus. Z tohoto důvodu se pod pojmem flavivirus nebo pestivirus nerozumí HCV.
Účinné látky je možno podávat ve formě jakékoliv soli nebo prekursoru, z nichž se přímo nebo nepřímo po podání uvolní účinná látka, nebo je možno použít přímo • « ·&3 účinnou látku. Jako příklady je možno uvést farmaceuticky přijatelné soli a jako prekursor sloučeninu, která byla alkylována nebo acylována v poloze 5' purinové nebo pyrímidinové baze, jde o farmaceuticky přijatelný prekursor. Uvedené modifikace mohou ovlivnit biologickou účinnost sloučeniny a v některých případech dokonce tuto účinnost zvýšit. Tyto skutečnosti je možno snadno prokázat přípravou soli nebo prekursoru a následnými zkouškami s těmito látkami na protivirovou účinnost popsaným způsobem nebo jiným známým způsobem.
II. Definice
Pojem alkyl, jak je v průběhu přihlášky užíván, znamená nasycený primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, obsahující typicky 1 až 10 atomu uhlíku, specificky jde o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cykiohexylmethyl, 3-methylpentyl,
2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Pojem zahrnuje substituované i nesubstituované alkylové skupiny. Ze skupin, jimiž mohou být alkylové skupiny substituovány je možno uvést hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, přičemž tyto skupiny mohou být popřípadě opatřeny ochrannou skupinou, například způsobem podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé.vydání, 1991.
*« »· V »9 · · * · • 9 9 9 · * · · · 9 9 · ··« · · * * 9 β Ί » 9 · 0 9»· * • *0 /1 · ·· · · · »»99 Ό»*·. ·*· ···· 99 ·*»·
Nižší alkyl znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě cyklický alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný. Pokud není výslovně uvedeno jinak, v případě, že alkyl je vhodnou použitelnou skupinou, je výhodnější nižší alkyl. Podobně v případě, kdy alkyl nebo nižší alkyl je vhodnou skupinou, je výhodnější nesubstituovaný alkyl nebo nižší alkyl.
Alkylaminoskupina nebo arylaminoskupina znamená aminoskupinu, která má 1 nebo 2 alkylové nebo arylové substituenty. Ochranná skupina je skupina, která se váže na atom kyslíku, dusíku nebo fosforu k zábraně další reakce nebo k jinému účelu. Je známa široká škála ochranných skupin, zejména pro atomy kyslíku a dusíku pro účely organické syntézy.
Pojem aryl, pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená fenyl, bifenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl.
Pojem zahrnuje nesubstituované i substituované skupiny. Arylová skupina může být substituována jednou nebo větším počtem skupin, které se volí ze skupiny hydroxyskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, arylaminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina, kyanoskupina, zbytek kyseliny sulfonové, sulfátu, kyseliny fosfonové, fosfátu nebo fosfonátu, skupiny mohou popřípadě být opatřeny ochrannou skupinou, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Pojem alkaryl nebo alkylaryl znamená alkylové skupiny s arylovými substituenty. Pojem aralkyl nebo «
·· • · 9 9 * · · us· arylalkyl zahrnuje arylové skupiny s alkylovými substituenty.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom chloru, bromu, jodu a fluoru.
Pojem purinové nebo pyrimidinové baze zahrnuje například Ns-alkylpuriny, N6-acylpuriny (v nichž acyl znamená C(0)(alkyl, aryl, alkylaryl nebo arylalkyl), N6-benzylpurin, Ns-halogenpurin, N6-vinylpurin, N6-acetylenpurin, N5-acylpurin, Ns-hydroxyalkylpurin, N6-thioalkylpurin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, thymín, cytosin, 5-fluorcytosin, 5-methylcytosin, β-azapyrimidin včetně 6-azacytosinu, 2- a/nebo
4- merkaptopyrimidin, uráčil, 5-halogenurací1 včetně
5- fluoruracilu, C5-alkylpyrimidiny, C5-benzylpyrimidiny, C5-halogenpyrimidiny, C3-vinylpyrimidiny, C5-acetylenpyrimidiny, C5-acylpyrimidiny, C5-hydroxyalkylpurin, C5-amidopyrimidin,
C5-kyanopyrimidin, C5-nitropyrimidin, C5-aminopyrimidin, N2-alkylpuriny, N2-alkyl-6-thiopuriny, 5-azacytidinyl, 5-azauracilyl, triazolopyridinyl, imidazolopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl a pyrazolopyrimidinyl. Purinové baze zahrnují například guanin, adenin, hypoxanthin,
2,β-diaminopurin a 6-chlorpurin. Funkční atomy kyslíku a dusíku v těchto bazích jev případě potřeby možno opatřit ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny jsou obecně známé a zahrnují například trimethylsilyl, dimethylhexylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a terc.butyldifenylsilyl, trityl, alkylové skupiny a acylové skupiny, jako acetyl, propionyl, methansulfonyl a p-toluensulfonyl.
►·&6
Acyl znamená ester karboxylové kyseliny, v němž skupina, netvořící karbonyl je zvolena ze skupiny přímý, rozvětvený a cyklický alkyl nebo nižší alkyl, alkoxyalkyl včetně methoxymethylové skupiny, aralkyl, například benzyl, aryloxyalkyl, jako fenoxymethyl, aryl, například fenyl, popřípadě substituovaný atomem chloru, bromu, fluoru, jodu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, sulfonát, jako alkyl- nebo aralkylsulfonyl včetně methansulfonylové skupiny, mono-, di- nebo trifosfát, trityl nebo monomethoxytrityl, substiuovaný benzyl, trialkylsilyl jako dimethyl-terc.butylsilyl nebo difenylmethylsilyl. Výhodným významem arylové skupiny v těchto esterech je fenyl. Nižší acyl znamená acylovou skupinu, obsahující nižší alkylovou skupinu.
Pod pojmem „v podstatě prostý se rozumí nukleosid, který obsahuje 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních uváděného enanciomeru tohoto nukleosidu. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu v podstatě prosté enanciomerů.
Pod pojmem „izolovaný se rozumí nukleosid, který obsahuje alespoň 85 až 90, s výhodou 95 až 98 a zvláště 99 až 100 % hmotnostních nukleosidů, zbytek tvoří jiné chemické látky nebo enanciomery.
Pod pojmem „nezávisle se rozumí, že uváděný substituent nebo skupina se užívají nezávisle pro jednotlivé použití. To znamená, že například ve sloučenině R''XYR'', kde R'' nezávisle znamená atom uhlíku nebo dusíku, mohou znamenat oba symboly R'' atom uhlíku nebo dusíku nebo znamená jeden z nich atom uhlíku a druhý atom dusíku.
• · • · · · .:.87..*
Pod pojmem hostitel se v průběhu přihlášky rozumí jednobuněčný nebo vícebuněčný organismus, v němž může docházet k replikaci viru, včetně buněčných linií a živočichů včetně člověka. Hostitel může nést část genomu viru hepatitidy C, přičemž replikace nebo funkce tohoto genomu může být pozměněna působením sloučenin podle vynálezu. Pod pojem hostitele zvláště spadají infikované buňky, buňky po transfekci celým genomem HCV nebo částí tohoto genomu a živočichové, zvláště primáti včetně šimpanzů a také člověk. Ve většině případů je hostitelem člověk. Předpokládají se i veterinární aplikace, například v případě šimpanzů.
Pod pojmem „farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekursor se v průběhu přihlášky rozumí jakákoliv farmaceuticky přijatelná forma (například ester, fosfát, sůl esteru nebo příbuzná skupina) nukleosidové sloučeniny, z níž se po podání nemocnému uvolní nukleosidová sloučenina. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být odvozeny od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických baží a kyselin. Jde například o soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a hořečnaté, které se běžně ve farmacii používají. Farmaceuticky přijatelné prekursory jsou sloučeniny, které jsou v organismu hostitele metabolizovány, například hydrolyzovány nebo oxidovány za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Typickými příklady prekursorů jsou látky, které nesou biologicky labilní ochrannou skupinu na funkční skupině účinné látky. Jde tedy o látky, které je možno podrobit, oxidaci, redukci, aminaci, deaminaci, hydroxylaci, dehydroxylaci, •€•8 hydrolýze, dehydrolýze, alkylaci, dealkylaci, acylací, deacylaci, fosforylaci nebo defosforylaci za vzniku účinné sloučeniny. Volné látky podle vynálezu mají protivirovou účinnost proti HCV nebo jsou metabolizovány na látky, které mají tuto účinnost.
III. Použití solí nebo prekursoru nukletidů
V případech, kdy sloučeniny jsou dostatečně alkalické nebo kyselé pro tvorbu stálých netoxických solí s kyselinami nebo bázemi, může být nej vhodnější podávání těchto látek ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s organickými kyselinami, poskytujícími fyziologicky přijatelný anio.n, jde například o tosylát, methansulfonát, soli s kyselinou octovou, citrónovou, malonovou, vinnou, jantarovou, benzoovou, askorbovou, α-ketoglutarovou a α-glycerofosforečnou. Je také možno tvořit solí s anorganickými kyselinami, jako sírany, dusičnany, hydrogenuhličitany a uhličitany.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno připravit při použití běžných postupů, které jsou v oboru známé, například tak, že se alkalická sloučenina, jako amin, nechá reagovat s vhodnou kyselinou s fyziologicky přijatelným aniontem. Je také možno vytvořit soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy, například soli sodné, draselné nebo liohné nebo s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté.
Kterýkoliv ze svrchu popsaných nukleosidů může být podáván jako nukleotidový prekursor ke zvýšení účinnosti, biologické dostupnosti, stálosti nebo k dosažení jiné •89 změny vlastností nukleosidu. Je známa celá řada ligandů pro tvorbu těchto prekursorů. Například stálost nukleotidů je možno zvýšit alkylací, acylací nebo jinou lipofilní modifikací mono-, di- nebo trifosfátové skupiny nukleosidu. Příkladem substituentu, jimiž je možno nahradit jeden nebo větší počet atomů vodíku na fosfátové skupině, může být alkyl, aryl, steroidní skupiny, zbytky uhlohydrátů včetně cukrů, 1,2-diacylglycerol a alkoholy. Řada těchto látek je popsána v publikaci R. Jones a N. Bischofberger, Antiviral Research, 27 (1995), 1-17. Jakoukoliv z těchto skupin je možno použít v kombinaci s nukleosidy k dosažení požadovaného účinku.
Účinné nukleosidy mohou mít také formu 5'-fosfoetheru lipidu nebo 5'-etheru lipidu, jak je popsáno v publikacích Kučera, L. S., N. Iyer, E. Leake,
A. Raben, Modet Ε. K., D. L. W., a C. Piantadosi, 1990, Novel membrane-interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV-1 production and induce defective virus formation, AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 6:
491-501, Piantadosi, C., J. Marasco, C. J., S. L. MorrisNatschke, K. L. Meyer, F. Gumus, J. R. Surles, K. S., Ishaq, L. S. Kučera, N. Iyer, C. A. Wallen, S. Piantadosi a E. J. Modest. 1991, Synthesís and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for antí-HIV activity,
J. Med. Chem. 34: 1408-1414, Hostelier, K. Y. , D. D. Richman, D. A. Carson, L. M. Stuhmiller, G. m. T. van Wijk, a H. van den Bosch. 1992, Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4-6C cells by 3'-deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol, a lipid prodrug of 3'-deoxythymidine, Antímicrob. Agents· Chemother. 36: 2025-2029, Hosetler, K. Y., L. M. Stuhmiller, Η. B.
Lenting, H. van den Bosch, and D. D. Richman, 1990. Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides. J. Biol. Chem. 265: 61127.
Jako příklady patentových dokumentů, v nichž se popisují vhodné lipofilní substituenty, které je možno kovalentně vázat na nukleosid, s výhodou do polohy 5'-OH je možno uvést US 5149794 z 22. září 1992 (Yatvin a další), US 5194654 ze 16. března 1993 (Hostetler a další), US 5223263 z 29. června 1993 (Hostetler a další), US 5256641 z 26. října 1993 (Yatvin a další), US 5411947 z 2. května 1995 (Hostetler a další), US 5463092 z 31. října 1995 (Hostetler a další), US 5543389 ze
6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5543390 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další), US 5543391 ze 6. srpna 1996 (Yatvin a další) a US 5554728 z 10. září 1996 (Basava a další). Lipofilní substituenty, které je možno navázat na nukleosidy podle vynálezu a výsledné produkty jsou popsány v mezinárodních přihláškách WO 89/02733, WO 90/00555, WO 91/16920, WO 91/18914, WO 93/00910, WO 94/26273, WO 96/15132, EP 350287, EP 93917054.4 a WO 91/19721.
IV. Kombinační a alternační léčení
Bylo prokázáno, že po delším léčení protivirovými látkami mohou vzniknout varianty, které jsou odolné proti působení těchto látek. V typických případech k této odolností dochází mutací kódového genu pro enzym, účastnící se replikace viru. Účinnost látek proti viru je možno prodloužit, zvýšit nebo regenerovat podáváním takových látek v kombinaci s druhou a popřípadě třetí
• · · • · · v · · · · · · • · · ·
• · §·!· ’ • · » · ·
protivirovou látkou nebo střídavým podáváním s takovou látkou, která vyvolává jiný typ mutace. Kombinačním nebo alternačním léčením je také možno měnit farmakokinetiku účinných látek, jejich biologickou distribuci nebo jiné parametry těchto látek. Obecně je kombinační léčení výhodnější než alternační vzhledem k tomu, že dochází k současnému poškození viru na dvou místech.
Jako neomezující příklady protivirových látek, které je možno použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu, je možno uvést následující skupiny látek:
1. Interferon a/nebo ribavirin podle publikací (Battaglia, A. M. a další, Ann. Pharmacother, 34: 487494, 2000), Berenguer, M. a další, Antivir. Ther. 3 (Suppl. 3): 125-136, 1998.
2. Inhibitory NS3 proteázy na bázi substrátu podle Attwood a další, Antiviral peptide derivatives, PCT WO 98/22496, 1998, Attwood a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy 10.259-273, 1999, Attwood a další, Preparation and use of amino acid derivatives as antiviral agents, DE 19914474, Tung a další, Inhibitors of serine proteases, paricularly hepatitis C virus NS3 protease, PCT WO 98/17679 včetně α-ketoamidů a hydrazinomočovin a inhibitory, které končí elektrofílní skupinou, například zbytkem kyseliny borité nebo fosfonátu podle Llinas-Brunet a další, Hepatitis C inhibitor peptide analogues, PCT WO 99/07734.
3. Inhibitory, nezávislé na subostrátu, například 2,4,6-trihydroxy-3-nitrobenzamidové deriváty podle Sudo
K. a další, Biochemical and Biophysical Research
• · · · • · · * · · · · · » • · · ·
• · · • · » « «
Communications, 238: 643-647, 1997, Sudo, K. a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 9:186, 1998, včetně RD3-4082 a RD3-4078, první z těchto látek je substituovaný amid s řetězcem o 14 atomech uhlíku, druhá z těchto látek obsahuje p-fenoxyfenylovou skupinu.
4. Thiazolidinové deriváty, u nichž je možno prokázat inhibici při HPLC v reverzní fázi s fúsním proteinem NS3/4A a substrátem NS5A/5B podle Sudo K. a další, Antiviral Research, 32: 9-18, 1996, specifickou sloučeninou je RD-1-6250, obsahující zbytek kyseliny skořicové, substituovaný dlouhým alkylovým řetězcem a také RD4 6205 a RD4 6193.
5. Thiazolidiny a benzanilidy podle publikací Kakiuchi N. a další, J. EBS Latters 421: 217-220, Takeshita N. a další, Analytical Biochemistry 247: 242246, 1997.
6. Fenanthrenchinon s účinností proti proteáze při SDS-PAGE a při autoradiografii, látka byla izolována z fermentačního prostředí Streptomyces sp. Sch 68631 podle CHu, M. a další, Tetrahedron Letters 37: 7229-7232, 1996 a Sch 351633, látka byla izolována z Penicillium griseofulvum, je účinná při scintilační zkoušce podle Chu M. a další, Bioorganíc and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952.
7. Selektivní inhibitory NS3, založené na makromolekule elgin c, izolované s póru podle Qasim M. A. a další, Biochemistry 36: 1598-1607, 1997.
8. Inhibitory helikázy podle Diana G. D. a další Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C, US 5633358, Diana G. D. a další Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C, PCT
WO 97/36554.
9. Inhibitory polymerázy, například analogy nukleotidů, gliotoxin podle Ferrari R. a další, Journal of Virology 73:1649-1654, 1999 a přírodní produkt cerulenin podle Lohmann V. a další, Virology 249:108-118, 1998 .
10. Antimediátorové fosfothioátové oligodeoxynukleotidy S-ODN, komplementární k prodloužení sekvence v 5'-nekódové oblasti NCR viru podle Alt M. a další, Hepatology 22:707-717, 1995, nebo nukleotidy 326348, obsahující 3'-zakončení NCR a nukleotidy 371 až 388, uložené v kódové oblasti jádra IICV RNA podle Alt M. a další, Archives of Virology 142:589-599, 1997, Galderisi U. a další, Journal of Cellular Physiology 181:251-257, 1999.
11. Inhibice translace, závislé na IRES podle Ikeda N. a další, Agent for the prevention and treatment of hepatitis C, JP-08268890, Kai Y. a další, Prevention and treatment of viral diseases, JP-10101591.
12. Ribozymy, odolné proti nukleáze podle Maccjak,
D. J. a další, Hepatology 30, abstract 995, 1999, a
13. Různé další látky, například 1-aminoalkylcyklohexany podle US 6034134 (Gold a další), alkyllipidy ··· · podle US 5922757 (Chojkier a další), skvalen, amantadin, žlučové kyseliny podle US 5846964 (Ozeki a další), kyselina N-(fosfonoacetyl)-L-asparagová podle US 5830905 (Diana a další), benzendikarboxamidy podle US 5633388 (Diana a další), deriváty kyseliny polyadenylové podle US 5496546 (Wang a další), 2',3'-dideoxyinosin podle US 5026687 (Yarchoan a další) a benzimidazoly podle US 5891874 (Colacino a další).
V. Farmaceutické prostředky
Hostitel, infikovaný flavivirem nebo pestivirem nebo fragmentem jeho genu, může být léčen tak, že se podává účinné množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Obvyklým hostitelem je člověk. Účinné materiály je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně, parenterálně, nitrožilně, intradermálně, podkožně nebo místně v kapalné nebo pevné formě.
Výhodná dávka účinné látky se bude pohybovat v rozmezí 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou půjde o dávku 1 až 20 mg/kg a zvláště 0,1 až 100 mg/kg. Účinnou dávku farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursoru je možno vypočítat v závislosti na molekulové hmotnosti nukleosidu. V případě, že je sůl nebo prekursor sám o sobě účinný, je možno účinnou látku stanovit na základě hmotnosti soli nebo prekursoru nebo jiným běžně užívaným způsobem.
Účinné látky se podávají ve vhodných lékových formách, které mohou obsahovat 7 až 3000, s výhodou 70 až •5 5·· ·· • · · · · ·
1400 mg účinné látky v jednotlivé dávce. Obvykle se podává perorální dávka 50 až 1000 mg.
V ideálním případě by měla být účinná látka podávána tak, aby bylo dosaženo její nejvyšší koncentrace v krevní plasmě v rozmezí 0,2 až 70, s výhodou 1,0 až 10 μΜ. Toho je možno dosáhnout například nitrožilním podáním 0,1 až 5% roztoku účinné látky, popřípadě ve fyziologickém roztoku chloridu sodného.
Koncentrace účinné látky ve farmaceutickém prostředku bude záviset na rychlosti jejího vstřebávání, její inaktivace a jejího vylučování a na dalších známých faktorech. Je třeba uvést, že dávky budou také záviset na závažnosti léčeného onemocnění. Je také nutno zdůraznit, že pro jednotlivého nemocného je nutno upravit specifické dávky v průběhu času podle jeho potřeby, takže uvedené dávky byly uvedeny jenom jako příklad a neznamenají žádné omezení při praktickém používání sloučenin podle vynálezu. Účinnou látku je možno podat najednou v celodenní dávce nebo je možno tuto dávku rozdělit na dílčí dávky, podávané v různých intervalech v průběhu dne.
Výhodným způsobem podávání účinných látek je perorální podávání. Při perorálním podávání se obvykle jako nosič užívá inertní ředidlo nebo jiný poživatelný nosič. Výsledným prostředkem může být želatinová kapsle nebo lisovaná tableta. Pro perorální podávání se tedy účinná látka smísí s pomocnými látkami a pak se lisuje na tablety nebo se plní do kapslí. Je možno přidávat vhodná pojivá a/nebo jiné pomocné látky.
* · · · « 4 • · · « • · · · · • · · · ····· A » ···<
Tablety, pilulky, kapsle a podobně mohou obsahovat následující pomocné látky: pojivá, například mikrokrystalickou celulózu, tragakantovou gumu nebo želatinu, plnivo, jako škrob nebo laktózu, desintegrační činidlo, například kyselinu alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, Sterotes nebo koloidní oxid křemičitý, sladidla, například sacharózu nebo sacharin a látky pro úpravu chuti, jako mentol, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť. V případě kapsle může tato kapsle navíc obsahovat kapalný nosič, například olej. Mimoto mohou tyto lékové formy obsahovat další materiály, které mění jejich fyzikální formu, například povlaky z cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky.
Účinné látky je také možno podávat ve formě elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může obsahovat jako sladidlo sacharózu a mimoto může obsahovat konzervační prostředky, barviva a různé látky pro úpravu chuti.
Účinnou látku nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo prekursor je také možno mísit s dalšími účinnými látkami, které nenarušují požadovaný účinek nebo s materiály, které mohou tento účinek doplnit, jako jsou antibiotika, antifungální látky, protizánětlivé látky nebo další protivirové látky včetně jiných nukleosidů. Roztoky nebo suspenze pro parenterální, intradermální, podkožní nebo místní podání mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, například vodu pro injekční podání, fyziologický roztok chloridu sodného, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, polyethylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, • · · · • · · ·
9·/.: :
jako benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační látky, jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako acetáty, citráty nebo fosfáty a látky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextróza. Prostředky pro parenterálni podáni mohou být uloženy do ampulí nebo může jít o předem naplněné injekční stříkačky nebo o skleněné nebo plastové lahvičky s obsahem většího počtu jednotlivých dávek.
V případě nitrožilního podání je výhodným nosičem fyziologický roztok chloridu sodného, popřípadě s fosfátovým pufrem, PBS.
Ve výhodném provedení se farmaceutické prostředky s obsahem účinných látek připravují tak, aby účinná látka byla chráněna před rychlým vyloučením z organismu, jde tedy například o prostředky s řízeným uvolňováním účinné látky včetně implantátů a mikrokapslí. Biologicky degradovatelné biologicky kompatibilní polymery je rovněž možno použít. Jde například o ethylenvínylacetát, polyanhydridy, polyglykolové kyseliny, kolagen, polyorthoestery a kyselinu colymléčnou. Způsoby výroby takových prostředků jsou známé. Uvedené materiály je také možno běžně získat od Alza Corporation.
Výhodným farmaceuticky přijatelným nosičem jsou také liposomální suspenze, které obsahují liposomy, zacílené na infikované buňky pomocí moncklonálních protilátek proti vírovým antigenům. Tyto liposomální suspenze je možno připravit známým způsobem, například podle US 4522811. Je možno postupovat například tak, že se • · · · • · · ·
příslušné lipidy, jako stearoyifosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin arachidoylfosfatidylcholin nebo cholesterol rozpustí v anorganickém rozpouštědle, které se pak odpaří a zanechá na povrchu tenký film sušeného lipidu. Pak se do nádobky, opatřené uvnitř takovým povlakem přidá vodný roztok účinné látky nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu. Nádobka se pak ručně protřepává, čímž se lipidový materiál uvolní ze stěn nádobky a disperguje za vzniku suspenze liposomů.
VI. Způsob výroby účinných látek
Nukleosidy podle vynálezu je možno syntetizovat jakýmkoliv známým způsobem. Může jít například o alkylac příslušně modifikovaného cukru s následnou glykosylací nebo o glykosylací s následnou alkyiací. Dále budou uvedena některá výhodná obecná provedení způsobů pro získání nukleosídů podle vynálezu.
A. Syntéza 1'-C-rczvětvených nukleosídů
Tyto látky je možno vyjádřín následující strukturou
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou baží ve svrchu uvedeném významu,
S.9
R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
-C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená 0, S, S02 nebo CH2.
1. Příprava výsledné látky z laktonu
Klíčovým výchozím materiálem tohoto postupu je příslušně substituovaný lakton. Tyto laktony se běžně dodávají nebo je možno je připravit jakýmkoliv známým způsobem včetně standardní epimerace, substituce a cyklizace. Lakton je možno chránit vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovou nebo silylovou skupinou známým způsobem podle publikace Greene a další,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991. Chráněný lakton je pak možn navázat na vhodné vazné činidlo, například na organokovovou nukleofílní látku na bázi uhlíku, jako je Grignardovo reakční činidlo, organické sloučeniny lithia, dialkylměďnaté sloučeniny lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF v přítomnosti vhodného neprccického rozpouštědla při vhodné teplotě, získá se 1'-alkylcvaný cukr.
Případné aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Například je možno navázat acylovaný cukr na silylovanou bázi při použizí Lewisovy kyseliny, například chloridu cíničitého, chloridu titaničitého nebo trimethylsílyltriflátu v příslušném rozpouštědle při vhodné teplotě.
Nukieosid je pak možno zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován l'-C-rozvětvený ribonukleosia. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 1. Může také být • · požadován deoxyribonukleosid. K získání těchto nukleosidů je možno vytvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno skupinu 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je možno 2'-hydroxylovou skupinu aktivovat k usnadnění redukce, jde například o tak zvanou Bartoňovu redukci.
Schéma 1
aktivace r'o.
BASE
-0OR2
1) případná ochrana
2) případná redukce
případná déprotekce
2. Alternativní postup pro přípravu 1'-C-rozvětvených nukleosidů
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaná hexóza. Tyto látky se dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem včetně standardní epimerace, například působením zásady, substitucí a vazbou. Hexózu je možno selektivně chránit za vzniku příslušné hexafuranózy podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides,
Plenům Press, 1994.
1'-hydroxylovou skupinu je popřípadě možno aktivovat na vhodnou odštěpitelnou skupinu, například na acylovou skupinu nebo atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu acylací nebo halogenací. Případně aktivovaný cukr je pak možno navázat na bázi známým způsobem podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Acylovaný cukr je například možno navázat na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomností trimethylsilyltriflátu.
V případě, že skupina i'-CH2-OH je chráněna, je možno ji selektivně zbavit ochranné skupiny známým způsobem. Výslednou primární hydroxylovou skupinu je pak možno substituovat, čímž je možno získat různé C-rozvětvené nukleosidy. Například je možno primární hydroxylovou skupinu redukovat na methylovou skupinu při použití vhodného redukčního činidla. Hydroxylovou skupinu je možno před redukcí aktivovat k usnadnění této reakce,
103 tato reakce se pak označuje jako Bartoňova redukce. Primární hydroxylovou skupinu je také možno oxidovat na aldehyd a výsledný produkt pak vázat na nukleofilní sloučeninu, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, díalkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF při použití příslušného neprotického rozpouštědla při vhodné teplotě.
Ve specifickém provedení může být požadován l'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 2. Může být požadován také deoxyribonuklecsid. V tcmtc případě je možno vvcvořený ribonukleosid popřípadě chránit známým způsobem, například podle publikace Greer.e a další, Proteccive Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak je možno redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. Popřípadě je 2'-hydroxyskupinu možno akorvovat k usnadnění redukce.
D-fruktóza' působení baze
Dppsikóza
_Ώ halogenace
2)glykosylace nukleobaze
HO
I
OH OH 'CH3 2) deprotekce
1)
Bartoňova redukce
RiO·
selektivrdR.O
Odeprotekce
B
OR4
R2O OR3
O·
* · · « • · · •· ·· 99 • · · «
m: : · ··«··· fc • · · · · • · ·
Způsobem podle reakčních schémat 1 nebo 2 je možno připravit také L-enancicmerv, odpovídající sloučeninám podle vynálezu, přičemž se vychází z odpovídajícího L-cukru nebo L-enanciomeru nuklecsidu.
B. Obecná syntéza 2' -C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebo pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R; až R9 nezávisle znamenají aoom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, šikany!, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acvl), -O(alkyl), -O(nišší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NC-, NH?, -NH (nižší alkyl), -NH(acyi), -N (nižší alkyl)2, -N(acyi)2,
R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R' a R9, R7 a R10, popřípadě tvoří pí-vazbu a R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, .5.85..· alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou cdštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
Rs znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená 0, S, S02 nebo CH-.
1. Glykosylace baze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný cukr s 2'-OH a 2'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Cukry se běžně dodávají, nebo je možno je připravit známým způsobem, například standardní epimerací, substitucí, oxidací a redukcí. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat vhodným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž vznikne
2'-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové) , Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman) , pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možnc použít katalyzátor pro přenos «<·
fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrC>2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcínímid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6--SíMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotickém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 2'-alkylovaný cukr. Tento alkylovaný cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acylové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na baží známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silylovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid títaníčitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle při vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je možno navázat na silylovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
i.® ·· ·* • « · · « · ·
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 3. V případě, že je požadován deoxvribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protectíve Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2' -hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 3
1) R -M
Rá
2) případná Ochrana
OR2 OR3
1) vazba
2) případná deprotekce
R-O.
BASE 1) případná
BASE ochrana
HO.
OR2
2) případná redukce
OH OH ! případná ; deprotekce l
v
BASE
OH • 99 ·· 9 9
99 ♦ 9 9 9 • * 9 i&8
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klíčovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 2'-OH a 2'-H. Tyto nukleosidy se dodávají nebe je možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protectíve Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2'-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový) , Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman) , pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromid mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcínimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
• · · 4
4··
Ve specifickém provedení může být požadován 2'-C-rozvštvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu 4. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2' -hyaroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
případná deprotekce
BASE 1) případná ochrana
BASE
I I
OH OH
2) případná redukce případná
-deprotekce
OK
BASE • · · ·
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použití odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukleosidů.
C. Obecná syntéza 3'-C-rozvětvených nukleosidů
Tyto látky je možno vyjádřit následující strukturou:
kde
BASE znamená purinovou nebe pyrimidinovou bázi ve svrchu uvedeném významu,
R7 až R9 nezávisle znamenají arem vodíku, OR2, hvdroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -0(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NC-, NH2, -NH(nišší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl·)?, -N(acyl)2,
R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného
Ί ·· c · prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
R6 znamená alkyl, chloralkyl, bromalkyl, fluoralkyl nebo jodalkyl, například CF3, alkenyl nebo alkinyl (allyl) a X znamená 0, S, S02 nebo CH2.
1. Glykosylace baze příslušně modifikovaným cukrem
Klíčovým výchozím materiálem pro terno postup je je příslušně substituovaný cukr s 3'-OH a 3'-H, s příslušnou odštěpitelnou skupinou LG, například acylovou skupinou nebo atomem chloru, bromu, fluoru nebo jodu. Tento cukr se dodává nebo je možno jej připravit známými způsoby, jako jsou epimerace, substituce, oxidace a redukce. Substituovaný cukr je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilní rozpouštědle při vhodné teplotě za vzniku 3'-modifikovaného cukru. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Collinsovo reakční činidlo (dipyridinoxid chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman) , pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganíčítý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít • · · t • · · ·
11·2 ·· katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrO2-CAN, NaOCl v HOAc, chromící mědi, oxid mědi,
Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a Nbromsukcinimid.
Vazbou organokovové uhlíkové nukleofilní sloučeniny, jako je Grignardovo reakční činidlo, organolithná sloučenina, dialkylměďnatá sloučenina lithia nebo R6-SiMe3 v TBAF na keton v příslušném neprotíckém rozpouštědle při vhodné teplotě se získá 3'-C-rozvětvený cukr. Tento cukr je možno popřípadě chránit při použití příslušné ochranné skupiny, s výhodou acyiové nebo silylové skupiny známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Popřípadě chráněný cukr se pak naváže na bázi známým způsobem, například podle publikace Townsend, Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenům Press, 1994. Postupuje se například tak, že se acylovaný cukr naváže na silyiovanou bázi při použití Lewisovy kyseliny, jako je chlorid cíničitý, chlorid titaničitý nebo trimethylsilyltriflát ve vhodném rozpouštědle pří vhodné teplotě. Halogenovaný cukr je mcžno navázat na silyiovanou bázi v přítomnosti trimethylsilyltriflátu.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna v následujícím schématu 5. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, je možno vytvořený ribonukleosid chránit, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991 a pak redukovat skupinu 2'-OH vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění reakce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 5
HO
-O·
LG
1) případná Ř1 ochrana
, 1 , OR2 OR2
KO OH -) oxidace
O 05? 2) PříPadňá ochrana
BASE
H' vy
OH ·1·Ϊ4
2. Modifikace předem vytvořeného nukleosidu
Klidovým materiálem pro tento postup je příslušně substituovaný nukleosid se skupinami 3'-OH a 3'-H. Tyto nukleosidy se dodávají nebo je možno je připravit standardními postupy. Nukleosid může být chráněn vhodnými ochrannými skupinami, s výhodou acylovými nebo silylovými skupinami známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesís, John Wiley and Sons, druhé vydání, 1991.
Příslušně chráněný nukleosid je pak možno oxidovat příslušným oxidačním činidlem v kompatibilním rozpouštědle při vhodné teplotě, čímž se získá 2'-modifikovaný cukr. Použitelným oxidačním činidlem je například Jonesovo reakční činidlo (směs kyseliny chromové a sírové), Coliinsovo reakční činidlo (dipyridinoxíd chromový), Coreyovo reakční činidlo (pyridiniumchlorchroman), pyridiniumdichroman, dichromová kyselina, manganistan draselný, oxid manganičitý, oxid rhuteničelý, nebo je možno použít katalyzátor pro přenos fáze, například kyselinu chromovou nebo manganistan, uložený na polymeru, směs chloru a pyridinu, směs peroxidu vodíku a molybdenanu amonného, NaBrC^-CAN, NaOCl v HOAc, chromíd mědi, oxid mědi, Raneyův nikl, octan paladia, Meerwin-Pondorf-Verleyovo činidlo (terč.butoxid hlinitý s dalším ketonem) a N-bromsukcinimid.
Pak je možno nukleosid zbavit ochranných skupin, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wíley and Sons, druhé vydání, 1991.
• *
Ve specifickém provedení může být požadován 3'-C-rozvětvený ribonukleosid. Syntéza této látky je znázorněna na schématu β. V případě, že je požadován deoxyribonukleosid, postupuje se tak, že se vytvořený ribonukleosid popřípadě chrání známým způsobem, například podle publikace Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, druhé vydání,
1991, načež je možno 2'-OH redukovat vhodným redukčním činidlem. 2'-hydroxylovou skupinu je možno aktivovat k usnadnění redukce, což se označuje jako Bartoňova redukce.
Schéma 6
případná deprotekce
Y
! případná ; deprotekce i
OH
Podle dalšího možného provedení mohou být požadovány L-enanciomery, které odpovídají sloučeninám podle vynálezu. Tyto látky je možno připravit stejnými obecnými postupy až na to, že se jako výchozí látky použití odpovídající L-cukry nebo L-enanciomery nukieosidů.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které vsak nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1. Příprava 1'-C-methvlriboadeninu přes 6-amino-9 - (1-deoxy-p-D-psicofuranosyl)purin
Uvedenou sloučeninu je možno připravit také způsobem, uvedeným v publikacích J. Farkas a F. Sorm, Nucleic acid components and zheir analogues. XCIV. Synthesis of 6-amino-9-(l-deoxy-p-D-psicofuranosyl) purin, Coliect. Czech. Chem. Commun. 1367, 32, 2663-2667, J. Farkas, Coliect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31, 1535), schéma 7.
Schéma 7
Obdobným způsobem, avšak při použití příslušného cukru a příslušné pyrimidinové nebo purinová baze je možno připravit nukleosidy obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce.
© kde
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H i H H H H 11□
H H H i H H nh2
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyl
H H H H H NH-acetyl
H H H H H OH
H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
· ff?
R1 R2 R3 i X1 1 A X2 Y
monophosphate H H 1H H NH-methyl
monophosphate H H )H H NH-ethyl
monophosphate H H IH i H OH
monophosphate H H ÍH H O-acetyl
monophosphate H H ÍH H OMe
monophosphate H H !H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphaie H H ÍH H SH
monophosphate H H ί H H SMe
| monophosphate H H i H ( H SEt
í monophosphaie H H ι H H S-cyclopropyl
monophosphate H H ÍH H F
monophosphate H H í H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H i H H I
diphosphate H H H H nh2
diphosphare H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
* * · · · ······· · · ,tM fío
R1 R2 R2 X1 X2 ' Y
. diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH2
/22
R1 R2 RJ x1— X2 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropvl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate lH H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H ČI H nh2
H H H jd H NH-cyclopropyl
H [ H H Cl H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H nh2 H NH-cyclopropyl
H H H nh2 H OH
H H H nh2 H F
H H H ŇH, H Cl
H H H SH H nh2
H H H SH H NH-cyclopropyl
H H H SH H OH
H H H SH H F
H H H SH H Cl
acetyl j H H H H nh2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
• ·
• · ✓22-
R1 R2 R2 (X1 X2 Y
acetyl H 1 H I H H OH
acstyl H H !H i H F
acetyl H H í H H Cl
acetyl H H ÍF i H nh2
acetyl H H ! F ) H NH-cyclopropyl
acetyl H H ! F 1 H OH
acetyl H H j F H F
acetyl H H |F H ' Cl
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl ÍH H NH-cyclopropyl
H acetyl | acetyl H OH
H acetyl acetyl :H H F
H acetyl acetyl , H H Cl
acetyl acetyl acetyl iH H nh2
acetyl acetyl acetyl i H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl ; H H OH
acetyl acetyl acetyl ; H H F
acetyl acetyl acetyl ,Η H Cl
monophosphate acetyl acetyl i H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl ; H H F
monophosphate acetyl acetyl H Cl
diphosphate acetyl acetyl iH H nh2
diphosphate | acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
* · • · > · · · · ’ · • · · · • · · · · • · · · »··· ·· ····
12.Z
R1 R2 R3 X1 'X1 Y
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl |H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H 1H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
ÍH H H H NH2 OMe
H H H H NH2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 ŇH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
* • 0
R1 Ř1 RJ X1 X2“ y
•monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H íh H nh2 SEt
1 monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H nh2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H ττ A A nh2 J NH-methyl
diphosphate !H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyí
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H | nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H f H i ( H nh2 SEt
diphosphate Η ί H | H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H I nh2 Cl
diphosphate H H H | nh2 Br
j diphosphate H H H nh2 I
triphosphate H i H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H Eí H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H T Š nh2 NH-methyl
triphosphate Η 1 i 3 ' nh2 NH-ethyl
• ·
R1 R2 R3 1χ1 X2 ]y-
triphosphate H H 1H nh2 OH
triphosphate H H 1H nh2 OMe
triphosphate H H | H nh2 OEt
triphosphate H H iH nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H |H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H lH nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H NHz OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate j triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F •nh2 OH
<Z.£
R1 R2 R2 X1 X2 Y
Ή ί H H F nh2 F
Η H H F nh2 Cl
Η H H Cl nh2 nh2
Η H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
Η H H Cl nh2 OH
Η H H Cl nh2 F
Η H H Cl nh2 1 Cl
Η H H Br nh2 nh2
Η H H Br nh2 NH-cyclopropyl
Η H H Br nh2 OH
Η H H Br nh2 F
Η H H Br nh2 Cl
1 Η H H nh2 nh2 NH2
Η H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
Η H H nh2 nh2 OH
Η H H nh2 nh2 F
Η H H nh2 nh2 Cl
Η H H SH nh2 nh2
Η H H SH nh2 NH-cyclopropyl
Η H H SH nh2 OH
Η H H SH nh2 F
Η H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetvl i ' i H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
• ·
42*
R1 R2 R3 ’ x1— ' X2 Y
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 1 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H νή2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl 1H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl i acetyl acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H νή2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H νή2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl j acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
H H H H Cl H
H H H H 1 Cl H
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
• · • ·
R1 R2 Ř3 X1 X3 Y
Ή H H H Cl NH-ethyl
Η H H H Cl NH-acetyl
Η H H H Cl OH
Η H H H Cl OMe
Η H H H Cl OEt
Η !H H H Cl O-cyclopropyl
Η H H Cl O-acetyl
Η ÍH H H Cl SH
Η H H H Cl SMe
Η H H H Cl SEt
Η H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H i H H Cl O-cyclopropyi
monophosphate H s H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
R1 Rz RJ X1 x2 Y
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate lH H H Cl NHz
triphosphate H H H Cl NH-acetyi
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate ί H Cl NH-cyclopropvl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate J triphosphate triphosphate H Cl OH
• · ·· ·« * · · · » · · • » · • · · ··« · ··
430
R1 R2 R5 p?— X1 Y
Η H H |F Cl nh2
Η H H ! F Cl NH-cyclopropyl
Η H H |F Cl OH
Η H H í Cl Cl nh2
Η H H : Cl Cl NH-cyclopropyl
Η H H ! Cl Cl OH
Η H H , Br 1 Cl nh2
Η H H ÍBr Cl NH-cyclopropyl
Η H H ,Br i Cl OH
Η H H í NH? Cl ! NH2
Η H H ! NH, Cl NH-cyclopropyl
Η H H j NH: Cl OH
Η H H ! SH i Cl NH2
Η H H SH Cl NH-cyclopropyl
Η H H ! SH ) Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
acetyl H H !H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H 1 H Cl OH
acetyl H H í F Cl nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl NHZ
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H | Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl nh2 1
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl j acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl J acetyl H Cl nh2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl j acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl | acetyl H Cl nh2
43/
R1 RJ R3 X5 y
diphosphate acetyl acetyl H 1 C1 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H ! ci OH
triphosphate acetyl acetyl H Cl NH2
triphosphate acetyl acetyl H lCi NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl ( H Cl OH
H H H j H Cl NH?
H H H 1 H Cl NH-cyclopropyl
H H H 1 H Cl OH
H H H I H Br NH?
H H Η 1 1 H Br NH-cycloprop yl
H H H i H Br OH 1 1
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebe purincvých baží lze připravit také nukleosidy vzorce IV.
(IV) kde
R1 R3 R3 Y1 Y
H H H H H
H H H nh2
H H r~ H NH-cyclopropyl
H H H H NH-methvi
H H H H NH-ethyl
H H H . H NH-acetyl
·· 0» • · 0 * 0 • 0 • 0 · ·· ···· • 0 ♦· • · · · « » · · • · · · • · · ·«·· 0« ,
R1 R2 Rr X1 Y
Η H H H OH
Η H H IH ( OMe
Η H H 1 H 1 OEt
Η H H 1H O-cyclopropyl
Η H H iH O-acetyl
Η H H H SH
Η H H H SMe
Η H H H SEt
Η H H H S-cycIopropyl
monophosphate H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H ÍH 1 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
j monophosphate H H H O-acetyl
1 monophosphate H H H OMe
j monophosphate H H H OEt
1 monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H Ή H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH I
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
• · • · • * » · • · · • · * • · · ···♦ «·
4S3
R1 R2 R3 X1 Y
diphosphate H H i H OEt
diphosphate H H ÍH O-cyclopropyl
diphosphate H H , H SH
diphosphate H H ; H SMe
diphosphate H H (H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H Ή nh2
triphosphate H H .H NH-acetyl
triphosphate H H i H NH-cyclopropyi
triphosphate H H ; H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H • H OH
triphosphate H H . H OMe
triphosphate H H SH 1 OEt
triphosphate H H ; H 1 O-cyclopropyl
triphosphate H H : H O-acetyl
triphosphate H H iH SH
triphosphate H H 1H SMe
triphosphate H H ! H SEt
triphosphate H H iH S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate iH NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyi
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
« · • « • · · · · • · · • · · · • · · « • ···· ·· ··
431
R1 R2 R3 !χ1 Y
Η H H F OH
Η H H Cl nh2
Η H H Cl NH-cyclopropyl
Η iH H Cl OH
Η H H Br nh2
Η H H Br NH-cyclopropyl
Η H H Br OH
Η H H nh2 nh2
Η H H nh2 NH-cyclopropyl
Η H H nh2 OH
Η H H SH nh2
Η H H SH NH-cyclopropyl
Η H H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H OH
acetyl acetyl acetyl ‘ H nh2
acetyl acetyl acetyl j H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
RJ R2 R' X1 Y
triphosphate aceryl acetyl H ne2
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H OE
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo puríncvých baží lze připravit ~aké nukleosidy vzorce VII.
(VH)
Jde·.
RJ R* R3 I R° X Base
H H H CH3 0 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
H H E ch3 0 Thymme
H H H ch3 0 Cytosine
H H E ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H E ch3 0 4-(N,N- diacstyl)cytosine
H H E ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fluoro uráčil
H H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 s Hypoxanthine
• · • · · · • · · • · ·
R1 R2 RJ R° X Base
Η H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthywine
Η H H CH3 s Thymine
Η H H ch3 s Cytosine
Η H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H CH3 S Uráčil
Η H H ích3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H ; CH3 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ' ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H i 1 1 i ch3 1 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate h 1 H i ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym//7
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
• ·
Rl “Ř3 R3 Rb X Base
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H (CH3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymi/9
diphosphate H H ch3 s Thymine
diphosphate H h I ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H i ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
• ·
R1 R- R3 R° X Base
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate 1 i H H ch3 1 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
j triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H c% s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N',N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphaie cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
• » • · • · • · · · «
R1 R2 R3 R° X Base
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosme
monophosphate monophosphate monophosphate í cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate j cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate |cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl CFs 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl CFs s 4-(N,N- diac etvl)c ytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetvl)cytosine
acetyl ! i acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diac etyl) cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H Η ί ch3 0 6-O-aceryl auanine
H H H i ch3 0 8-fluoro guanine
H H H , ch3 0 guanine
H H H | 1 I ch3 0 6-(N,N-diacetyI)- adenine
H H H i ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fiuoroadeníne
H H H i I ch3 o 2,8-dřfluoro- adenine
H H H ! ch3 0 adenine
H H H ! t ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
♦ · · · ·
4W
R1 R* R3 Re X Base
Η H H ch3 s 8-fluoroguanine
Η H H ch3 s guanine
Η H H CH? s 6-(N,N-diacetyl)~ adenine
Η H H ch3 s 2-fluoroadenine
Η H H čh3 s 8-fluoroadenine
Η H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
Η H H ch3 s adenine
monophosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 0 ó-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 0 S-fluoro guanine
monophosphate H H ch3 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H Η 1 1 ch3 0 adenine
monophosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ! ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H Η i ch3 s 8-fluoroguanine
monophosphate H H í ch3 s guanine
monophosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyi)- adenine
monophosphate H H ! ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
R1 R2 R3 R“ X Base
monophosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H |ch3 ís adenine
diphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
1 diphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanir.e
diphosphate H H 1 ch3 0 guanine
diphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 0 2,8-difiuoro- adenine
diphosphate • H H ch3 0 adenine
diphosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroguaninc
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H | 1 ch3 s 6-(N,N-diacetyI)- adenine
diphosphate H ! 1 H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
• ·
R1 R2 R2 R6 X Base
tri.phosph.ate H H ch3 0 6-0-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-0-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluorognanme
triphosphate 1 H H ch3 s guanine
triphosphate ! H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 s adeníne
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyI)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-0-acetyí guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o 2-fluoroadenine
• ·
R1 R3 R* | R° X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-{N,N-diacstyl)- guarríne
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-O-acetyi guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanme
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine ;
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-fhioroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF:. s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate ; CF, s adenine
acetyl acetyl acetyl cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j cf3 , s guanine
acetyl acetyi acetyl : 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl acetyl j 1 i 2-bromo- j vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových něho purinových baží lze připravit raké nukleosidv vzorce Vlil.
kdo.·.
R1 R2 R6 X | Base
Η H ch3 0 J 2,4-O-Diacetyluracil
Η H ch3 0 ) Hypoxanthine
Η H ch3 ;O 2,4-O-Diacetylthymine
Η H ch3 0 i Thymine
Η H ch3 0 Cytosine
Η H ch3 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosine
Η H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Η H ch3 0 Uráčil
Η H ch3 0 5-Fiuorouracil
Η H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
Η H ch3 s Hypoxanthine
Η H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
Η H ch3 s Thymine
Η H ch3 s Cytosine
Η H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)c'ytosine
Η H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Η H ch3 s Uráčil
Η H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate H ch3 í 0 Thymine
monophosphate H ch3 i 0 Cytosine
monophosphate H ch3 1 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H ch3 i 0 Uráčil
monophosphate H CH3 j 0 5-Fluorouracil
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluxacil
monophosphate H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
Rl R2 | R6 1 X Base
monophosphate H ch3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosíne
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 |S 1 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diac etyluracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 0 Cytosine
diphosphate H CHs 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyiuracil
diphosphate H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 s Thymine
diphosphate H cee3 s Cytosine
diphosphate H CH3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 s Uráčil
diphosphate H ch3 ί s 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 0 2,4-0-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 i 1 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-diacethylthymine
triphosphate H CH3 1 0 Thymine
triphosphate H ch3 0 . Cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
• ·
R1 R2 R” X Base
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 s j 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 s Thymine
triphosphate H ch3 1s Cytosine
triphosphate H ch3 s i 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 s Uráčil 1
triphosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate cf3 S 2,4-O-Diacetyluracil J
monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine j
monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine j
monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-{N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
• «
4W
R1 Rz | R“ ř X Base
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H C% 0 2-(N,N-diacetyí)-guanine
H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
H H ch3 0 8-fluoro guanine
H H ch3 0 guanine
H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
H H ch3 0 adenine
H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
H H ch3 s 8-fluoro guanine
H H CH3 ! s guanine
H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
H H CH3 í s 2-fluoroadenine
H H ch3 i s 8-fluoroadenine
H H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
H H CH3 j s adenine
monophosphate H CH3 1 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H ch3 > í 0 8-fluoro guanine
monophosphate H ch3 0 guanine
monophosphate H CH3 i 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H CH3 ! 1 0 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 i I 0 8-fluoroadenine
monophosphate H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
monophosphate H ch3 0 1 adenine
R1 R2 R6 X —---------- Base
monophosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
monophosphate H ch3 s guanine
monophosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
monophosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
monophosphate H ch3 s adenine
diphosphate H ch3 0 2-(N,N-diaceryl)-guanine
diphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H ch3 0 S-fiuoro guanine
diphosphate H ch3 0 guanine
diphosphate H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
diphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
diphosphate H ch3 0 8-fluoroadenine
i diphosphate H ch3 0 2,8-difluoro-adenine
diphosphate H ch3 0 adenine
diphosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
diphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
diphosphate H ch3 s guanine
diphosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
diphosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H ch3 s 2,8-difluoro-adenine
diphosphate H ch3 s adenine
triphosphate H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
triphosphate H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H CH-s 0 guanine
• · • «
R1 R2 R“ X Base
triphosphate H ch3 0 6-(NN-<riacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H ch3 0 2,8-difhioro-adenine
triphosphate H ch3 0 adenine
triphosphate H ch3 s 2-(N,N-diacetyi)-guanine
triphosphate H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H ch3 s guanine
triphosphate H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
triphosphate H ch3 s 2-fluoroadenine
triphosphate H ch3 s 8-fluoroadenine
triphosphate H ch3 s 2,8-difiuoro-adenine
triphosphate H ch3 s adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro-adenine
monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)-guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate cf3 s 6-(N,N-diacetyl)-adenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate cf3 s 2,8-difluoro-adenine
450
R1 R2 Ř“ 1x : Base
monophosphate monophosphate cf3 s j adenine i
acetvi acetyl c?3 0 guatiine
acetyl acetyl cf3 s guanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo urínovvch baží lze připravit -aké nukleosidy vzorce IX.
(K) k Je .·
R1 R4 X Base
E ch3 0 2.4-O-DÍ2cetyluracil
H ch3 0 Hypoxanthine
H ch3 0 2,4-O-Diacstylthymine
H ch3 0 Taymine
H ce3 0 Cycsine
H ch3 0 4-(N-mcno-acetyl)cytosine
E ch3 0 --(N,N-diacetyl)cytosme
E ch3 0 Lracii
E ch3 0 5-FIuorouracil
H c% s 2,4- O-Diacetyiuracil
H ch3 s Hypoxanthine
Ě ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
· ·· ·
4&f
R1 R6 I x | Base
Η ch3 s 1 Thymine
Η ch3 s Cytosine
Η ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
Η ch3 s i 4-(NN’-diacstyi)cytosine
Η ch3 s Uráčil
Η ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 S 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate ch3 s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 S 4-(N,N-diacetyi)cytos
monophosphate ch3 s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-{N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
*.
R1 R’ X Base
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fiuorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diaceryluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate CH-s 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme
triphosphate ch3 0 Uráčil
i triphosphate 1 ch3 0 5-Fíuorouracil
| triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyiuracil
triphosphate CHj s Hypoxanthine
triphospahate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphospahate ch3 s Thymine
triphospahate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyiuracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 ί 1 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytos
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
»··« ·· • 00 ·· 0 » • 0 • « # · ··> 0000
0 « •00 0 0»
0000
Λ5~3
R1 R° I x ! Base
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate CF3 S 2,4-0-Diacstylthymme
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 · s Cvtosine
monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 s 4-(NN-čiacetyl)cytosine
monophosphate cf3 S Uráčil
monophosphate cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl cf3 s 4-(N,N-díacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(N,N-áíacetyl)cytosÍne
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(N,N-di acetyl) cyto sine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidincvých nebo purinových bázi lze připravit také nukleosidy vzorce XVI.
(XVI) l<d€:
R1 R° r’ Rá X Base Rly R*
H ch3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
H ch3 E H 0 Hypoxanthine OH Me
H ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H ch3 H H 0 Thymine OH Me
H ch3 H H 0 Cvtosine OH Me
H ch3 H H 0 4-(N-niono-acetyl)cytosme OH Me
H ch3 H H 0. 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
• ·
R1 R° R7 R8 1x Base R10 ’ R^
H ch3 Η H 0 Uráčil OH Me
H ch3 H H 0 i 5-Fluorouracil OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
H ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
H ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
H ch3 H H s Thymine OH Me
H ch3 H H s Cytosine OH Me
H ch3 H H í s í 4-(N-mono-acetyí)cytosine OH Me
H ch3 H H s 4-(N.N-diacetyi)cytosine OH Me
H ch3 H H s Uráčil OH Me
H CHj H H s 1 5-FIuorouracil OH Me
monophosphate ch3 H H 0 2.4-O-Diacety{uracil OH Me
monoph.osph.ate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate ch3 H H 0 Thymine OH Me
monophosphate CHj H H 0 Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H 0 4-(NN’-diacetyl)cytosíne OH Me
monophosphate CHj H H 0 í Uráčil 1 OH Me
monophosphate CHj H H 0 1 5-Fiuorouracil OH Me
monophosphate CHj H H S i 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate CHj H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphate CHj H H s 1 2.4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate CHj H H s Thymine OH Me
monophosphate CHj H H s Cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s I 4-(N-mono-aceíyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s i 4-(N’24-diacetyl)cytosine OH Me
monophosphate CHj H H s 1 Uráčil OH Me
monophosphate CHj H H s i 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate CHj H H 0 í 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate CHj H H 0 Hypoxanthine OH Me
« ·
R1 R“ R7 R* X | Base R10 ’ Rs
diphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate CHj H H 0 Thymine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Cytosine í OH Me
diphosphate ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine OH Me
diphosphate ch3 H H 0 Uráčil OH Me
diphosphate ch3 H )H 0 5-Fluorouracil OH Me
diphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
diphosphate ch3 H Ή S Hypoxanthine OH Me
diphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
diphosphate ch3 H H s Thymine OH Me
diphosphate ch3 H H s Cytosine OH Me
triphosphate CH;, H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Hypoxanthine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Thymine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Cytosine OH Me
triphosphate ch3 H H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine OH Me 1
triphosphate ch3 H H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosme OH Me
triphosphate ch3 H H 0 Uráčil OH Me
triphosphate ch3 í 1 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
triphosphate ch3 ' H H s 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
triphosphate ch3 H H s Hypoxanthine OH Me
triphosphate ch3 H H s 2,4-O-Diacetylthymine j OH Me
triphosphate CH3 1 H H 5 i b 1 Thymine OH Me
triphosphate ch3 i H H S j Cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 2,4-O-Diacetyluracil OH Me
monophosphate cf3 i 1 H H 0 Hypoxanthine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 2,4-O-Diacetylthymine OH Me
monophosphate cf3 1 1 H H 0 Thymine OH Me
monophosphate cf3 H H 0 Cytosine OH Me
• · • ·
R1 Rs R' Ra X | Base | Rw' Rs
monophosphate cf3 H Η 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosine i OH i Me 1
monophosphate cf3 H H 0 | 4-{NiN-diacetyl)cytosine 1 0H Me
monophosphate cf3 H Η 0 Uráčil OH Me 1
monophosphate cf3 H H 0 5-Fluorouracil OH Me
monophosphate cf3 H H s 2,4-O-DiacetyIuracil OH Me
monophosphate cf3 H H s Hypoxanthine OH Me
monophosphaie cf3 H E s 2,4-O-Diacetylth.yniine OH Me
monophosphate cf3 H H s Thymine OH Me
monophosphate cf3 H H s Cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s 4-{N-mono-acetyl)cytosine OH Me
monoDhosnhate í * cf3 H H s 4-(N,N-áiacetyl)cytosine OH Me
monophosphate cf3 H H s Uráčil OH Me
monophosphate cf3 H H | s 5-Fluorouracil OH Me
acetyl ch3 H H 0 4-(N2\-hiacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 H H j s 4-{N,N-diaceryl)cytosiiie H Br
acetyl ch3 OH H í 1 0 4-(N,N-óiacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH H S 4-(N,N-áiacetvl)cytosine H Br
Příklad 2. Příprava 2'-C-methyiriboadeninu
Sloučenina byla připravena pcole publikace R. E.
Harry-O'kuru a další, J. Crg. Clem. 1997, 62, 1754-1759, schéma 8.
Schéma S
r=ch3
• · • · · · · • · • · · · • « · • · · · * · · ► · · · · · /57 (a) Dess-Martin jodistan, (b) MeMgBr/TiCL·, (c) BzCl, DMAP, Et3N,. (d) bis (trimethylsilyl) acetamín, Ns-benzoyladenin, TMSOTf, (s) NHj/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a oyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také r.ukleosidy vzorce II.
Mé:
R1 R2 R ÍX1 x- Y
H H H 1 H 1 H E
H H H lH H νή2
H H H H H NH-cyciopropyl
H H H H ΝΈ-mcxhyI
H H E H H NH-etfayl
H H H H H NH-acstyl
H H H H H OH
H H H H H OMe
K H H H H OEt
H H H H H O-cycíopropyl
K H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H H H SMe
H H H H H SEt
H H H H H S-cyclopropyl
H H H H H F
H H H H H Cl
• · • » · ·
R1 R2 R2 'X1 ’χ2 Y
H H H iH H Br
H H H !H H I
monophosphate H H H H nh2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H 1H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H |h H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H ÍH I H OMe
monophosphate H H ih H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H nh2
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H í H H NH-methyl
diphosphate H Η | H H NH-ethyl
diphosphate H H H H OH
diphosphate H h 1 H H O-acetyl
diphosphate H H | H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
451
R1 R2 RJ X1 X2 Y
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H !H H F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H i H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H H F
triphosphate H H í H H Cl
triphosphate H H H H Br
triphosphate H H H H I
monophosphate monophosphate monophosphate j H H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H nh2
4G0
R1 RJ R3 X1 'X2 Y
diphosphate diphosphate diphosphate H H ŇH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H nh2
H 1 H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H H F H Cl
H H H Cl H nh2
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Cl H OH
H H' H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H nh2
H H H Br H NH-cyclopropyl
H H H ! Br H OH
H H H Br H F
H H H Br H Cl
H H H nh2 H nh2
H H H NH2 H NH-cyclopropyl
H H H nh2 H OH
H H H nh2 H F
H H H nh2 H Cl
H H H SH H nh2
H H H SH Ή | NH-cyclopropyl
• ·
R1 R2 R3 P— X2 Y
H H H . SH H OH
H H H j SH H F
H H H 1 SH H a
acetyl H H iH H nh2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H ! H H OH
acetyl H H )H H F
acetyl H H ! H H Cl
acetyl H H !F H nh2
acetyl H H iF 1 H NH-cyclopropyl
acetyl H : F H OH
acetyl H H ÍF H F
acetyl H H jF H Cl
H acetyl acetyl i H H nh2
H acetyl acetyl :H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyi H H nh2
acetyl acetyl acetyi H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl H H Cl
monophosphate acetyl acetyl H H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyi acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
• · · · · • · · · * · · ·
4GI
R1 R2 R3 X1 ’χ2 Y
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 nh2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H nh2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H i H nh2 SEt
H H H H nh2 S-cyclopropyl
H H H H nh2 F
H H H í H nh2 Cl
H H H H nh2 Br
H H H H nh2 I
monophosphate H H H nh2 nh2
monophosphate H H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 NH-methyl
monophosphate H H H nh2 NH-ethyl
» ·
4G3
R1 R2 R2 X1 X1 Y
monophosphate H H H NH2 OH
monophosphate H H H nh2 O-acetyl
monophosphate H H H nh2 OMe
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyi
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
1 monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H H νή2 nh2
diphosphate H H H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
j diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H νή2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 SH
diphosphate H H H nh2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H nh2 I
• · • « ·
R1 R2 R2 X1 X2 Y
triphosphate H H i H nh2 NH2
triphosphate H H iří nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
triphosphate H H !H nh2 OH
triphosphate H H 1H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl 1
triphosphate H H H nh2 SH i
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 · Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH2
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
sfQ6~
R1 R2 R3 X1 'x2 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate I triphosphate triphosphate IH 1 nh2 Cl
H H H F nh2 nh2
H H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F nh2 OH
H H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 nh2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H H H Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H NH? nh2 nh2
H H H NH: nh2 NH-cyclopropyl
H H H NH: nh2 OH
H H H nh2 nh2 F
H H H ŇH2 nh2 Cl
H H Η SH nh2 NH2
H H H ŠH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H H H SH NH? F
H H H SH nh2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
• #
4CG
R1 R2 R3 ' X1 X2 Y
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H 1F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl |H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl |H nh2 OH
H acetyl acetyl ! H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl ·
acetyl acetyl acetyl 1H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H νή2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
diphosphate acetyl acetyl ί H nh2 NH2
diphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
R1 íR2 1 1 r; X1 X2 Y
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H 1 H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
H H H H Cl NH-ethyl
H H H H Cl NH-acetyl
H H H H Cl OH
H H H H Cl OMe
H H lH H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyl
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H 1 H Cl NH-ethyl
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H | H H Cl NH2
• ·
4G8
R1 R2 RJ X1 X2 Y
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H fí Cl νή2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H ci 1 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate j diphosphate diphosphate H Cl nh2
· «· • * · 0 • · · * · · • · · • Λ · · 9 9 ·· 99 • » · · • · λ • · · • · »
9.9 99 9 9
R1 Ř2 R3 X1 X2 Y
• diphosphate 1 diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl NH2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl NH2
H H H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H nh2 Cl nh2
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H nh2 Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
acetyl H H H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H H Cl OH
acetyl H H F Cl nh2
acetyl H H F Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetyl H Cl nh2
acetyl acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
·· ··*· ·* ·· « « · , * · · * · » · • · · ··» ·» »·
R1 R2 RJ ίχ! Y
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl í H Cl nh2
monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH2
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetvi acetyl H Cl OH
triphosphate acetvi acetyl H Cl nh2
triphosphate acetvi * acetyl E Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl K Cl OH
H H H E Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H E H Cl OH
H H E , Br nh2
H H E H Br NH-cyclopropyi
H H H H Br | OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce V.
Kfó:
R1 R; RJ X1 Y
H H H H H
H H H H nh2
ΊΉ
R1 R2 R3 jX1 Y
Η H H lH NH-cyclopropyl
Η H H i H NH-methyl
Η H H ÍH 1 NH-ethyl
Η H H ' H i NH-acetyl
Η H H H OH
Η H H !H OMe
Η H H H OEt
Η H H H O-cyclopropyl
Η H lH H O-acetyl
Η H H i H SH
Η H H H SMe
Η H H H SEt
Η H H IH S-cyclopropyl
monophosphate H H H NH2
monophosphate H H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H OEt
monophosphate H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H NHz
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
• · · ·
I · · ·
9 · jn
R1 R2 R3 '1?— Y
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H | OH
diphosphate H H H j O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphate H H H OMe
triphosphate H H H OEt
triphosphate H H H 0-cvclopropyl
triphosphate H H H O-acetyl
triphosphate H H H SH
triphosphate H H H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2
1_?3
R1 R2 R3 X1 Y
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate OH
H H H F NHz
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H H H Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br nh2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H nh2 nh2
H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 OH
H H H SH nh2
H H H SH NH-cyclopropyl
H H H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
acetyl H H F nh2
acetyl H H F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl j 1 H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl | 1 H OH
acetyl acetyl acetyl H NH2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
/ftlf
Ř1 - R...... ------ R- RJ - Y
monophosphate acetyl acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H nh2
diphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 1
triphosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H OH
Při použití příslušných, cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce X.
OR2 OR2 (X)
Káe :
i R1 R2 ; R R X Base
ί H H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H K ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
H H H ch3 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Ξ H H čh3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
R1 R2 1 R“ X Base
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H íH ch3 s 2,4-0- Diacetyluracií
H H H ch3 s Hypoxanthine
H H H ch3 s 2,4-O- Diacetylthymine
H H H ch3 s Thymine
H H H ch3 s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymin
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H čh3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 o 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- ' Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymin
• · · • · · · · ·
R1 R2 Ř5 ! R“ Ϊ ÍX 1 Base
monophosphate H H CHj 1s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 ; s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthíne
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cvtosine
diphosphate H H CHj 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H CHj s 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H CHj s Hypoxanthíne
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym/fl
diphosphate H H CHj s Thymine
diphosphate H H CHj s Cytosine
triphosphate H H CHj 0 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H CHj 0 Hypoxanthíne
R1 R2 R3 Rá X Base
triphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 } Cytosine I
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetyluracil
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate CF? 1 s Hypoxanthine
monophosphate monopho sphate monophosphate cf3 s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(N-mono- 1 acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 4-(NA- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf? s Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate. cf3 s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl cf3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl cf3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
í acetyl 1 i acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 0 6-0-acetyl guanine
H H H ch3 I 1 0 8-fluoroguanine
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H c% 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H čh3 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
4W
R1 R1 Ř3 |R- X Base
Η H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
Η H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
Η H H j ch3 s 8-fluoroguanine
Η H H ch3 s guanine
Η H H j ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
Η H H ch3 s 2-fluoroadenine
Η H H ch3 s 8-fluoroadenine
Η H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
Η H H ch3 s adenine
monophosphate ί H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoro guanine
monophosphate H H ch3 0 guanine
monophosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monopho sphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
monophosphate H H í 1 ch3 0 2,S-difluoro- adenine
monophosphate H Η 1 1 ch3 0 adenine
monophosphate H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H ί CHj s 8-fluoroguanine
monophosphate H H ch3 s guanine
R1 R? R* R4 X Base
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H CHj s adenine
diphosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj 0 guanine
diphosphate H H CHj 0 6-(N,N-diacetyí)- adenine
diphosphate H H CHj 0 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroguanine
diphosphate H H CHj s guanine
diphosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H H CHj s 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
• ·
R1 R2 R3 ! Ró X Base
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H i ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H CHs 0 6-O-acetyl guanin e
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fiuoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H CH3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H CHs s 8-fluoroguanine
triphosphate H H CHs s guanine
triphosphate H H CHs s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H CHs s 2-fluoroadenine
triphosphate H H CHs s 8-fiuoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H CHs s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CFs 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFs 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFs 0 8-fluoroguanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF3 0 guanine
• · « * Λ Λ Λ Λ * • · · · ·
Rl R2 R R° lx Base
monopitosphate monophosphate monophosphate CF; 0 6-(N,N-di acetyi)- adenine
monopiiospiiate monophosphate j monophosphate CL· 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate CL· 0 8-fluoro adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CL· 0 2.8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; 1 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monopho sphate monophosphate monophosphate CF; s 6-O-acstyl guanine
monorihosDiiate 1 monophosphate monophosphate CF; s 8-fluore euanine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s guanine
j monophosphate 1 í monophosphate monophosphate | í CF; s 6-(N,N-diacetyí)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate i CF; s 2-fluoroadenine
j monophosphate monophosphate monophosniiais i 1 CF; s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monoohosohate í 1 1 CL· s 2,8-difiuoro- adenine
monophosphate monophosphate monoohosohate l • * 1 CF: s adenine
acetyl acetyl acetvl CF;. 0 guanine
acetyl acetyl acetvl í 1 CF; s guanine
acetvl acetyl acetyl j 2-bromo- vinyl 0 onanine
acetyi acetyl acetyl j i 2-bromo- vinyl s guanine
Při použití příslušných cukru a pyrimidinových nebo purinových bázi lze připravit také nukleosidy vzorce XI.
(XI) kde··
R1 R: 1 r7 R X Base
H H H CH3 0 2,4-O-Diacetyluracil
H H H ch3 0 Hypoxanthine
H H H ch3 0 2,4-O-DiacetyIthymine
H H H I ch3 ( 0 Thymine
H H H ch3 0 Cytosine
H H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
H H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H H ch3 0 Uráčil
H H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H H CHj s Hypoxanthine
H H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H H H ch3 s Thymine
H H H ch3 s Cytosine
H H H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosm
H H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H H ch3 s Uráčil
H H H ch3 s 5-Fluorouracil
ch3
monophosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacerylnracil
monophosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
nxonophosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
• φ « » • « · • · · • · · 9 · 9
R1 R2 R7 Ř5 X Base
monophosphate H H ch3 0 Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H CH3 0 2,4-O-Diacetylurac
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H CH;. 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H H CH;, 0 Thymine
diphosphate H H CH;, 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
diphosphate H H ch3 s Thymine
•0 «· * · * 9 • · · β » «0 • · · • 00 « 0 * * 0 0 9 9 0 · • · > 0 * ·
9 »9 9 9
R1 R2 R6 1x Base
diphosphate H H ch3 s Cytosine
triphosphate i H 1 H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate 1 H H ch3 i 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosme
triphosphate H H ch3 0 4-{N,N-diaceryl)cytos
triphosphate H H ch3 0 Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 S 2,4-O-Diacetylthym
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphare Br cf3 j 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br cf3 0 Uráčil
monophosphate monophosphate Br cf3 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate Br cf-. 1 1 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate Br cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate Br cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate Br cf3 s Thymine
monophosphate monophosphate Br cf3 s Cytosine
R1 R2 R7 Rb Base
monophosphate monophosphate Br CF· s 4-{N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate Br CF:. s 4-(N,N-<tíacetyl)cytos
monophosphate monophosphate Br cf3 s Uráčil
monophosphate monophosphate Br cf3 s 5-Flnorouracil
acetyl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl NO2 cf3 s 4-(NJS-áiacetyl)cytosiae
acetyl acetyl NO2 cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl ΝΌ2 2-broino- vinvl s 4-{N,N-diacetyl)cytosine i
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových baží lze připraviz také nukleosidy vzorce XII.
(ΧΠ) kó/é:
rU
R1 Rb X Base
H ch3 0 2,4-O-Diacetyiuracil
H ch3 0 Hypoxanthine
H CH-. 0 2,4-O-Diacetyithymine
H ch3 0 Thymine
H c% 0 Cytosine
H ch3 0 4-(N-rnono-acetyl)cytosin.e
H c% 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H ch3 0 Uráčil
H CHj 0 5-Fluorouracil
R1 R° X Base
H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H ch3 s Hypoxanthine
H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H ch3 s Thymine
H ch3 s Cytosine
H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H ch3 s 4-(N ,N-aiacetyl)cytosine
H ch3 s Uráčil
H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 0 Thymine
monophosphate ch3 0 Cytosme
monophosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
monophosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate ch3 0 Uráčil
monophosphate ch3 0 5-Fiuorouracil
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate ch3 s Hypoxanthine
monophosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate ch3 s Thymine
monophosphate c% s Cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate c% s Uráčil
monophosphate ch3 s 5-Fiuorouracil
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 0 Thymine
* «
Μ • ·
R1 R6 X Base
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 s Thymine
triphosphate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
• · • · · · · ·
R1 R° X Base
monophosphate CF3 0 Uráčil
monophosphate CF3 0 5-Fluorouracii
monophosphate cf3 S 2,4-O-Diacetyhiracil
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate cf3 s 4-{X-mono-acetyi)cytosine
monophosphate cf3 s 4-(Nř\-čiacetyI)cytosine
monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate cf3 s ó-Rtiorouracil
acetvi cf3 0 4-(N.X-diacecyI)cytosine
acetvi * cf3 s 4-NX'-<dacetyl)cytosine
acetyl 2-brome-vinyl 0 4-(NX-<iac3tyI)cytosme
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(X,X-dÍ2cetyi)cytosine
Při použití příslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových baží lze připravit také nukíscsidy vzorce XVII.
R3 R* (XVE)
R1 R“ R7 X í Base R9
H c% H 0 i 2,4-O-Diacetyíuracil NHAc Me
H ch3 H 0 j Hypoxanthine NH2 Me
H ch3 H 0 i 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H ch3 Η 0 l Thymine NH2 Me
« ·
WO
R1 R6 R7 X Base Rs Ř13
H ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
H ch3 H 0 j 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
H ch3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
H ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
H ch3 H s | Hypoxanthine NH2 Me
H ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
H ch3 H s Thymine NH2 Me
í H í ch3 H s Cytosine NH2 Me
H ch3 H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
H ch3 H s Uráčil NH2 Me
H ch3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Thymine ΝΉ2 Me
monophosphate ch3 H 0 Cytosine ΝΉ2 Me
monophosphate ch3 H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAC Me
monophosphate ch3 H 0 4-{N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
monopho sp hatě ch3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
monophosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetyiuracil NHAc Me
monophosphate ch3 H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate j ch3 H s 2,4-O-Di acetylthynhne NHAc Me
monophosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
monophosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate ch3 H s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine NHAc Me
monophosphate ch3 H s Uráčil NH2 Me
/Μ
R1 Rb X Base RS R1”
monophosphate ch3 H s 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NH2 Me
diphosphate CHj H 0 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
diphosphate CH3 H 0 Thymine ΝΉ2 Me
diphosphate ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 4-(N,N-diacetvl)cytos NHAc Me
diphosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
diphosphate ch3 H 0 5-Fluorouracil NH2 Me
diphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
diphosphate ch3 H s Hypoxanthine ΝΉ2 Me
diphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
diphosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
diphosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diaceiyluracil NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 Hypoxanthine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 Thymine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 Cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 4-(N-mono-aceryl)cytosine NHAc Me
triphosphate ch3 H 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 Uráčil NH2 Me
triphosphate ch3 H 0 5-FIuorouracil NH2 Me
triphosphate ch3 H S í 1 2,4-O-Diacetyluracil NH2 Me
triphosphate ch3 H S i 1 Hypoxanthine NH2 Me
triphosphate ch3 H s 2,4-O-Diacetylthymine NH2 Me
triphosphate ch3 H s Thymine NH2 Me
triphosphate ch3 H s Cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 2,4-O-Diacetyluracil ΝΉ2 Me
monophosphate cf3 H _ 0 Hypoxanthine NH2 Me
/Μ-
R1 R° R7 X Base R9
monophosphate cf3 H 0 2,4-O-Diacetylthymine ΝΉ2 Me
monophosphaie cf3 H 0 Tnymine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 4-(N-mono-acetyI)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 4-(HN-diacetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H 0 Uráčil ΝΉ2 Me
monophosphate cf3 H 0 5-Fmorouracil NH2 Me
monophosphate cf3 H s 2,4-0-DiacetyIuracil ΝΉ2 Me
monophosphate cf3 H s Hypoxanthine NH2 Me
monophosphate cf3 H s 2,4-O-Diacetyithymine NH2 Me
monophosphate cf3 H s Tnymine NH2 Me i
monophosphate cf3 H s Cytosine NH2 Me j
monophosphate cf3 15 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H s 4-(N.N-diacetyl)cytosine NH2 Me
monophosphate cf3 H s Uráčil NH2 Me
monophosphate cf3 H s 5-Fiuorouracil ΝΉ2 Me
acetyl ch3 H 0 4-(N.N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 H s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Br 1
acetyl ch3 OH 0 1 4-(X,N-diacetyl)cytosine H Br
acetyl ch3 OH í S j 4-(N,N-<iiacetyl)cytosine H Br
Příklad 3. Příprava 3'-C-metnylriboadeninu
Sloučenina se připraví podle publikace R. F. Nurt,
M. J. Dickinson, F. W. Holly, a E. Walton, Branched-chain sugar nucleosides. III. 3' -C-methyladenine, J. Org. Chem. 1968, 33, 1789-1795, schéma 9.
BzO
-19¾.
BzO·
443
SchénU 9
b.c B2°~Ro-OCH3
R=CH3 nh2
O o.
OH OH
NH3z
I I
OH OH
Nt < II i i
BzO BzO ?’f B2O~l^o.
OCH-,
OBz OBz (a) RuO2/NaIO4, (b) MeMgI/TiCl4, (c) HCl/MeOH/H2O, (d) BzCl/pyridin, (e) AcBr, H3r/AcOH, (f) chlorměďnatý derivát 6-benzamidopurinu, (g) NH3/MeOH.
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce III.
(ΙΠ) k ds:
R1 R‘ R3 X1 X2 Y
H H H H H H
H H K H H nh2
H H H H H NH-cyclopropyl
H H H H H NH-methyl
H H H H H NH-ethyl
H H H H •H NH-acetyl
H H H H H OH
• · • · · • ·
Rl R2 R3 X1 X1 Y
H H H H H OMe
H H H H H OEt
H H H |H H O-cyclopropyl
H H H H H O-acetyl
H H H H H SH
H H H iH H SMe
H H H IH 1 H SEt
H H H 1H H S-cyclopropyl
H H H iH H F
H H H H H Cl
H H H H H Br
H H H / H I
monophosphate H H H H NH2
monophosphate H H H H NH-acetyl
monophosphate H H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H H NH-methyl
monophosphate H H H H NH-ethyl
monophosphate H H H H OH
monophosphate H H H H O-acetyl
monophosphate H H H H OMe
monophosphate H H H H OEt
monophosphate H H H H O-cyclopropyl
monophosphate H H H H SH
monophosphate H H H H SMe
monophosphate H H H H SEt
monophosphate H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H H F
monophosphate H H H H Cl
monophosphate H H H H Br
monophosphate H H H H I
diphosphate H H H H nh2
• · · · · • · · ·
R1 R2 R3 'x1— X1 Y
diphosphate H H H H NH-acetyl
diphosphate H H 1H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H H NH-methyl
diphosphate H H H H NH-ethyl
diphosphate H H H H i OH
diphosphate H H H H O-acetyl
diphosphate H H H H OMe
diphosphate H H H H OEt
diphosphate H H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H H SH
diphosphate H H H H SMe
diphosphate H H H H SEt
diphosphate H H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H H F
diphosphate H H H H Cl
diphosphate H H H H Br
diphosphate H H H H I
triphosphate H H H H nh2
triphosphate H H H H NH-acetyl
triphosphate H H H H NH-cyclopropyl
triphosphate H H H H NH-methyl
triphosphate H H H H NH-ethyl
triphosphate H H H H OH
triphosphate H H H H OMe
triphosphate H H H H OEt
triphosphate H H H H O-cyclopropyl
triphosphate H H H H O-acetyl
triphosphate H H H H SH
triphosphate H H H H SMe
triphosphate H H H H SEt
triphosphate H H H H S-cyclopropyl
• · • * • · • · « · · «
Rl R2 R3 X1 X2 Y
triphosphate H H H H F
triphosphate H H H H Cl
triphosphate H H i H H Br
triphosphate H H 1 H I
monophosphate monophosphate monophosphate ÍH H NHz
monophosphate monophosphate monophosphate H H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H H OH
monophosphate monophosphate monophosphate H H F
monophosphate monophosphate monophosphate !H H Cl
diphosphate diphosphate diphosphate H H NHz
diphosphate diphosphate diphosphate H H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H H OH
diphosphate diphosphate diphosphate H H F
diphosphate diphosphate diphosphate H H Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H H NHz
triphosphate triphosphate triphosphate H H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H H F
triphosphate triphosphate triphosphate H H Cl
H H H F H NHz
H H H F H NH-cyclopropyl
H H H F H OH
H H H F H F
H H F H Cl
H H H Cl H NHz
H H H Cl H NH-cyclopropyl
H H H Ci H OH
H H H Cl H F
H H H Cl H Cl
H H H Br H NHz
H H H Br H NH-cyclopropyl
R1 R2 RJ '1?— X2 Y
Η H H Br H OH
Η H H Br H F
Η H H Br H Cl
Η H H nh2 H nh2
Η H H nh2 H NH-cyclopropyl
Η H H nh2 H OH
Η H H nh2 H F
Η H H nh2 H Cl
Η H H SH H nh2
Η H H SH H NH-cyclopropyl
Η H H SH H OH
Η H H SH H F
Η H H SH H Cl
acetyl H H H H NH2
acetyl H H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H H OH
acetyl H H H H F
acetyl H H H H Cl
acetyl H H F H nh2
acetyl H H F H NH-cyclopropyl
acetyl H H F H OH
acetyl H H F H F
acetyl H H F H Cl
H acetyl acetyl H H nh2
H acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H H OH
H acetyl acetyl H H F
H acetyl acetyl H H Cl
acetyl acetyl acetyl H H nh2
acetyl acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H H OH
R1 R2 R3 X1 ’χ2 Y
acetyl acetyl acetyl H H F
acetyl acetyl acetyl IH H Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2
monophosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl |H 1 H OH
monophosphate acetyl acetyl H H F
monophosphate acetyl acetyl H H Cl
diphosphate acetyl acetyl H H nh2
diphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H H OH
diphosphate acetyl acetyl H H F
diphosphate acetyl acetyl ' H H Cl
triphosphate acetyl acetyl H H nh2
triphosphate acetyl acetyl H H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H H OH
triphosphate acetyl acetyl H H F
triphosphate acetyl acetyl H H Cl
H H H H nh2 H
H H H H nh2 NH2
H H H H nh2 NH-cyclopropyl
H H H H nh2 NH-methyl
H H H H nh2 NH-ethyl
H H H H nh2 NH-acetyl
H H H H nh2 OH
H H H H nh2 OMe
H H H H nh2 OEt
H H H H nh2 O-cyclopropyl
H H H H nh2 O-acetyl
H H H H NH2 SH
H H H H nh2 SMe
H H H H nh2 SEt
R1 1' R- R3 X1 X3 Y
Η H H H nh2 S-cyclopropyl
Η H H jH nh2 F
Η H H ÍH nh2 Cl
Η H H i H nh2 Br
Η H H H nh2 I
monophosphate H H !h nh2 nh2
monophosphate H H nh2 NH-acetyl
monophosphate H H !H 1 nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate H H 1H nh2 NH-methyl
monophosphate H H ÍH nh2 NH-ethyl
monophosphate H H H nh2 OH
monophosphate H H H nh2 O-aceryi
monophosphate H H H nh2 OMe . j
monophosphate H H H nh2 OEt
monophosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 SH
monophosphate H H H nh2 SMe
monophosphate H H H nh2 SEt
monophosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
monophosphate H H H nh2 F
monophosphate H H H nh2 Cl
monophosphate H H H nh2 Br
monophosphate H H H nh2 I
diphosphate H H 1 H nh2 nh2
diphosphate H í H nh2 NH-acetyl
diphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 NH-methyl
diphosphate H H H nh2 NH-ethyl
diphosphate H H H nh2 OH
diphosphate H H H nh2 O-acetyl
diphosphate H H H nh2 OMe
R1 R2 R5 X1 X2 Y
diphosphate H H H nh2 OEt
diphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
diphosphate H H H_ NH2 SH
diphosphate H H H NH2 SMe
diphosphate H H H nh2 SEt
diphosphate H H H nh2 S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2 F
diphosphate H H H nh2 Cl
diphosphate H H H nh2 Br
diphosphate H H H nh2 I
triphosphate H H H nh2 nh2
triphosphate H H H nh2 NH-acetyl
triphosphate H H H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 NH-methyl
triphosphate H H H nh2 NH-ethyl
triphosphate H H H nh2 OH
triphosphate H H H nh2 OMe
triphosphate H H H nh2 OEt
triphosphate H H H nh2 O-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 O-acetyl
triphosphate H H H nh2 SH
triphosphate H H H nh2 SMe
triphosphate H H H nh2 SEt
triphosphate H H 1 H nh2 S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2 F
triphosphate H H H nh2 Cl
triphosphate H H H nh2 Br
triphosphate H H H nh2 I
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 OH
2.0Ί
R1 R2 R3 X1 X2 1Y
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 F
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2 Cl
diphosphate diphosphate diphosphate ÍH nh2 nh2
diphosphate diphosphate diphosphate iH nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate ! H nh2 OH
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 F
diphosphate diphosphate diphosphate H nh2 Cl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 OH
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 F
triphosphate triphosphate triphosphate H nh2 Cl
H H H F nh2 NHZ
K H H F nh2 NH-cyclopropyl
H H H F nh2 OH
H H H F nh2 F
H H H F nh2 Cl
H H H Cl nh2 NH2
H H H Cl nh2 NH-cyclopropyl
H H H Cl nh2 OH
H H H Cl nh2 F
H H H Cl nh2 Cl
H h 1 H i Br nh2 nh2
H H H Br nh2 NH-cyclopropyl
H H H | Br nh2 OH
H H H Br nh2 F
H H H Br nh2 Cl
H H H nh2 nh2 nh2
H H H nh2 nh2 NH-cyclopropyl
H H H nh2 nh2 OH
H H H 1 nh2 nh2 F
lot
R1 R2 R3 X1 X2 Y
H H H nh2 nh2 Cl
H H H SH nh2 nh2
H H H | SH nh2 NH-cyclopropyl
H H H SH nh2 OH
H H H SH nh2 F
H H H SH NH2 Cl
acetyl H H H nh2 nh2
acetyl H H H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H H nh2 OH
acetyl H H H nh2 F
acetyl H H H nh2 Cl
acetyl H H F nh2 nh2
acetyl H H F nh2 NH-cyclopropyl
acetyl H H F nh2 OH
acetyl H H F nh2 F
acetyl H H F nh2 Cl
H acetyl acetyl H nh2 nh2
H acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H nh2 OH
H acetyl acetyl H nh2 F
H acetyl acetyl H nh2 Cl
acetyl acetyl acetyl H nh2 nh2
acetyl acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
acetyl acetyl í acetyl H nh2 OH
acetyl acetyl acetyl H nh2 F
acetyl acetyl acetyl H nh2 Cl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 nh2
monophosphate acetyl acetyl H nh2 NH-cyclopropyl
monophosphate acetyl acetyl H nh2 OH
monophosphate acetyl acetyl H nh2 F
monophosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
9
2.D3
R1 R2 R3 X1 'Ň2 Y
diphosphate acetyl acetyl ÍH í nh2 nh2
diphosphate acetyl acetyl |H 1 nh2 NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl !H 1 nh2 OH
diphosphate acetyl | acetyl !H nh2 F
diphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 NH2
triphosphate acetyl acetyl 1H nh2 NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl H nh2 OH
triphosphate acetyl acetyl H nh2 F
triphosphate acetyl acetyl H nh2 Cl
H H H H Cl H
H H H H Cl H
H H H H Cl nh2
H H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H H Cl NH-methyl
H H H H Cl NH-ethyl
H H H H Cl NH-acetyl
H H H H Cl OH
H H H H Cl OMe
H H H H Cl OEt
H H H H Cl O-cyclopropyi
H H H H Cl O-acetyl
H H H H Cl SH
H H H H Cl SMe
H H H H Cl SEt
H H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl nh2
monophosphate H H H Cl NH-acetyl
monophosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl NH-methyl
monophosphate H H H Cl NH-ethyl
ZOtf
R1 R2 R3 (X1 X2 Y
monophosphate H H H Cl OH
monophosphate H H H Cl O-acetyl
monophosphate H H H Cl OMe
monophosphate H H H Cl OEt
monophosphate H H H Cl O-cyclopropyl
monophosphate H H H Cl SH
monophosphate H H H Cl SMe
monophosphate H H H Cl SEt
monophosphate H H H Cl S-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl nh2
diphosphate H H H Cl NH-acetyl
diphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate H H H Cl NH-methyl
diphosphate H H H Cl NH-ethyl
diphosphate H H Cl OH
diphosphate H H H Cl O-acetyl
diphosphate H H H Cl OMe
diphosphate H H H Cl OEt
diphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
diphosphate H H Cl SH
diphosphate H H H Cl SMe
diphosphate H H H Cl SEt
diphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl nh2
triphosphate H H H Cl NH-acetyl
triphosphate H H H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl NH-methyl
triphosphate H H í H Cl NH-ethyl
triphosphate H H H Cl OH
triphosphate H H H Cl OMe
triphosphate H H H Cl OEt
• · £o5~
R1 R2 RJ X1 X2 Y
triphosphate H H H Cl O-cyclopropyl
triphosphate H H H Cl O-acetyl
triphosphate H H H Cl SH
triphosphate H H H Cl SMe
triphosphate H H H Cl SEt
triphosphate H H H Cl S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H Cl OH
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H Cl OH
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl nh2
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H Cl OH
H H H F Cl nh2
H H H F Cl NH-cyclopropyl
H H H F Cl OH
H H H Cl Cl nh2
H H H Cl Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl Cl OH
H H H Br Cl nh2
H H H Br Cl NH-cyclopropyl
H H H Br Cl OH
H H H nh2 Cl nh2
H H H nh2 Cl NH-cyclopropyl
H H H nh2 Cl OH
H H H SH Cl nh2
H H H SH Cl NH-cyclopropyl
H H H SH Cl OH
acetyl H H H Cl nh2
R1 R2 R3 X1 X2 Y
aceryl H H 1H Cl NH-cyclopropyl
acetyl H H ÍE Í Cl 1 OH
acetyl H H F Cl nh2
acetyl H H F Cl ΝΉ-cyciopropyl
acetyl H H F Cl OH
H acetyl acetyl H Cl nh2
H acetyl acetyl κ Cl ! NH-cyclopropyl
H acetyl acetyl H Cl OH
acetyl acetyl acetvl H Cl nh2
acetyl acetyl acetyl K Cl NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H Cl OH
monophosphate acetyl acetyl Tn X* Cl nh2
I monophosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
1 monophosphate acetyl acetyl ; H Cl OH
diphosphate acetyl acetyl i H Cl NH2 1
diphosphate acetyl acetyl H Cl NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H Cl OH
triphosphate acetyl acetyl , Η ί Cl NH2
triphosphate acetyl aceryl i H Cl NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl , H Cl OH
H H | H H Cl nh2
H H H ; H | Cl NH-cyclopropyl
H H Η , i H Cl OH
H H H H j Br nh2
H H H s 1 H Br NH-cyclopropyl
H H H H Br OH
Při použití příslušných cukru a pyrimidinových nebo purinových bázi lze připravit také nukleosidy vzorce VI.
• · · · · « · ·’ ‘ · * · · · ·< ·» • <
kde:
R1 RJ R3 X1 Y
H H H H H
H H H H NH2
H H H NH-cyclopropyl
H H H iH NH-methyl
H H H H NH-ethyl
H H H H NH-acetyl
H H H H OH
H H H H OMe
H H H H OEt
H H H H O-cyclopropyl
H H H H O-acetyl
H H H H SH
H H H H SMe
H H H H SEt
H H H H S-cyclopropyl
monophosphate H H H NHz
monophosphate H H NH-acetyl
monophosphate H H H NH-cyclopropyl
monophosphate H H H NH-methyl
monophosphate H H H NH-ethyl
monophosphate H H H OH
monophosphate H H H O-acetyl
» · • · · * * »» *9*9 »' fc · R ► * · · - » « « * · · » « ···* · < 4·· · · 4 ·
2Μ
R1 R2 R3 XJ Y
monophosphate H H H OMe
monophosphate H H H i OEt
monophosphate H H IH 1 O-cyclopropyl
monophosphate H H H SH
monophosphate H H H SMe
monophosphate H H H SEt
monophosphate H H H S-cyclopropyl
diphosphate H H H nh2
diphosphate H H H NH-acetyl
diphosphate H H H NH-cyclopropyl
diphosphate H H H NH-methyl
diphosphate H H H NH-ethyl
diphosphate H H H OH
diphosphate H H H O-acetyl
diphosphate H H H OMe
diphosphate H H H OEt
diphosphate H H H O-cyclopropyl
diphosphate H H H SH
diphosphate H H H SMe
diphosphate H H H SEt
diphosphate H H S-cyclopropyl
triphosphate H H H nh2
triphosphate H H H NH-acetyl
triphosphate H H ! H NH-cyclopropyl
triphosphate H H 1 H NH-methyl
triphosphate H H H NH-ethyl
triphosphate H H H OH
triphosphaie H Η i H OMe
triphosphate H Η ! H OEt
triphosphate H H H O-cyclopropyl
triphosphate Ξ H H O-acetyl
····
2W
R1 R1 R3 Ιχ1 Y
triphosphate H H (H 1 SH
triphosphate H H 1H SMe
triphosphate H H H SEt
triphosphate H H H S-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H nh2
monophosphate monophosphate monophosphate H NH-cyclopropyl
monophosphate monophosphate monophosphate H OH
diphosphate diphosphate diphosphate |H nh2
diphosphate diphosphate diphosphate H NH-cyclopropyl
diphosphate diphosphate diphosphate H OH
triphosphate triphosphate triphosphate H NH2
triphosphate triphosphate triphosphate H NH-cyclopropyl
triphosphate triphosphate triphosphate H OH
H H H F nh2
H H H F NH-cyclopropyl
H H H F OH
H [ H H Cl nh2
H H H Cl NH-cyclopropyl
H H H Cl OH
H H H Br nh2
H H H Br NH-cyclopropyl
H H H Br OH
H H H νή2 nh2
H H H NHz NH-cyclopropyl
H H H NHZ OH
H H H SH NH2
H H H SH ί 1 NH-cyclopropyl
H H I H SH OH
acetyl H H H nh2
acetyl H H H NH-cyclopropyl
acetyl H H H OH
• ·
0 • · 0 0 0 0 • ·0 • · · · • 0 * 0 • 0 •• 0 00 00
R1 Ř2 R3 jX1 Y
acetyl H H fF nh2
acetyl H !H i F NH-cyclopropyl
acetyl H H F OH
H acetyl acetyl H nh2
H acetyl acetyl H NH-cycloprop yl
H acetyl acetyl OH
acetyl acetyl acetyl H nh2
acetyl acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
acetyl acetyl acetyl H OH
monophosphate acetyl acetyl H NH:
monophosphate acetyl acetyl H NH-cyclopropyl
monophosphate acetvi acetyl H OH
diphosphate acetyl acetyl H nk2
diphosphate acetvi acetvi : - H NH-cyclopropyl
diphosphate acetyl acetyl H OH
triphosphate acetyl acetyl | H nh2
triphosphate acetyl acetyl j H NH-cyclopropyl
triphosphate acetyl acetyl j H OH
Při použití příslušných cukrů a pyrimidi.nových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XIII.
OR? OR3 (XEG)
R1 R2 R3 i R“ í X Base
H H H j ch3 i 0 2,4-O- Diacetyluracil
H H H · j ch3 0 Hypoxanthine
• · • · • · • · · · « · · • · · · • · * · · ·
2M
R1 1 R' R3 R6 X Base
Η H H CH3 0 2,4-O- Diacetylthymine
Η H H ch3 0 Thymine
Η H H i ch3 0 Cytosine
Η H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H ch3 o Uráčil
Η H H ch3 0 5-Fluorouracil
Η H H ch3 s 2,4-0- DiacetyLuraci
1Η H H ch3 s Hypoxanthine
Η H H ch3 s 2,4-O- Diacetylthymine
Η H H ch3 s Thymine
Η H H ch3 s Cytosine
Η 1 1 . H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
Η H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
Η H H ch3 s Uráčil
Η H H ch3 s 5-Fluorouiacil
monophosphate H H 1 ch3 o 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate H h 1 ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetylthym
monophosphate H h 1 ch3 o Thymine
monophosphate H H ch3 0 Cytosine
monophosphate H H CH3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
• · • · · «
Λ2
R1 R2 R3 Rb X Base
monophosphate H H čh3 0 4-(NN- diacetyi)cytosine
monophosphate !H H ch3 0 Uráčil
monophosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
monophosphate H H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymizj
monophosphate H H ch3 s Thymine
monophosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate H H ch3 s Uráčil
monophosphate H H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 0 2,4-0- Diacetyluracil
diphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
diphosphate H H ch3 0 Thymine
diphosphate H H ch3 0 Cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
diphosphate H H ch3 0 Uráčil
diphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetyluracil
• · ·· ·· · , • · · · · · · • · · .
• · · » · • · · · · • · · · ·· «·.
R1 R2 R3 Rb X Base
diphosphate H H | ch3 s Hypoxanthine
diphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthym
diphosphate H H j CH3 s Thymine
diphosphate H H i ch3 s Cytosine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 0 2,4-O- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 0 Thymine
triphosphate H H ch3 0 Cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
triphosphate H H ch3 o Uráčil
triphosphate H H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H H ch3 s 2,4-O- Diacetyluracil
triphosphate H H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H H ch3 s 2,4-0- Diacetylthymine
triphosphate H H ch3 s Thymine
triphosphate H H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetyluracil
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 o Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O- Diacetylthymine
monophosphate. monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
» » · · » · * · « • · · · ··
R1 R2 R3 R4 X Base
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; 0 Uráčil
monophosphate monophosphate monophosphate CF; 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 2,4-0- Diacetylurncil
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 2,4-0- Diacetylthymine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s Thymine
monophosphate 1 monophosphate monophosphate CF; s Cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 4-(N-mono- acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s Uráčil j
monophosphate monophosphate monophosphate CF; s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl acetyl CF; 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl CF; s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N- diacetyl)cytosine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N- diacetyl)cytosine
H H H CH; 0 2-(N,N-diacetyi)- guanine
H H H CH; 0 6-0-acetyl guanine
H H H CH; 0 8-fluoro guanine
• · • · · · · ·
R1 R2 RJ Ró X Base
H H H ch3 0 guanine
H H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H ch3 0 2-fluoroadenine
H H H ch3 0 8-fluoroadenine
H H H ch3 0 2,8-difluoro- adenine
H H H ch3 0 adenine
H H H ch3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
H H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
H H ch3 s 8-fluoroguanine
!H H H ch3 s guanine
H H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
H H H í ch3 s 2-fluoroadenine
H H H í i ch3 s 8-fluoroadenine
H H H i i ch3 s 2,8-difl.uoro- adenine
H H H i ch3 s adenine
monophosphate H H | í ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H 1 1 í ch3 0 6-O-acetyl guanine
monophosphate H H i čh3 0 8-fluoro guanine
monophosphate H H j ch3 0 guanine
monophosphate H H čh3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate H H i 1 čh3 0 2-fluoroadenine
monophosphate H H I i ch3 0 8-fluoroadenine
• ·
R1 R2 R3 R6 X Base
monophosphate H H CHj 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H 1 CHj 1 0 adenine
monophosphate H H CHj s 2-(N?N-diacetyl)- guanine
monophosphate H H CHj s 6-O-acetyl guanine
monophosphate H IH CHj s 8-fluoro guanine
monophosphate H 1 H 1 CHj s guanine
monophosphate H H CHj s 6-(N,N-diacetyl)- adenine i
monophosphate H !h CHj s 2-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 8-fluoroadenine
monophosphate H H CHj s 2,8-difluoro- adenine
monophosphate H H CHj s adenine
diphosphate H H CHj 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
diphosphate H H CHj 0 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H CHj o 8-fluoro guanine
diphosphate H H CHj o guanine
diphosphate H H CHj 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
diphosphate H | Η i CHj O 2-fluoroadenine
diphosphate H H CHj 0 8-fluoroadenine
diphosphate H H CHj O 2,8-difl.uoro- adenine
diphosphate H H CHj 0 adenine
diphosphate H H CHj S 2-(NrN-diacetyl)- guanine
• *
2M
R1 R3 R3 R6 X Base
diphosphate H H CH3 s 6-O-acetyl guanine
diphosphate H H ch3 s 8-fluorognatiine
diphosphate H H ch3 s guanine
diphosphate H H ch3 s 6-(NJST-diacetyl)- adenine
diphosphate H H ch3 s 2-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 8-fluoroadenine
diphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
diphosphate H H ch3 s adenine
triphosphate H H ch3 0 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 0 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 0 guanine
triphosphate H H ch3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H ch3 0 2-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 0 2,S-difluoro- adenine
triphosphate H H ch3 o 2-(N,N-diacetyl)- guanine
triphosphate H H ch3 s 6-O-acetyl guanine
triphosphate H H ch3 s 8-fluoroguanine
triphosphate H H ch3 s guanine
triphosphate H H ch3 s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
triphosphate H H - ch3 s 2-fluoroadenine
• · • · • · • · · · «
ZM
R1 R2 fŘ3 1 R6 X Base
triphosphate H 1H Cří3 1 s 8-fluoroadenine
triphosphate H H ch3 s 2,8-difluoro- adenine
triphosphate H H 1 ch3 s adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-(N,N-diacetyl)- guatiine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 I 0 6-O-acetyl guanine
monopho sphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoro guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 2,8-difluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 0 adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 2-(N,N-diacetyl)- guanine
monophosphate monophosphate monophosphate CFg s 6-O-acetyl guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoro guanine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s guanine
monophosphate monophosphate monophosphate čf. s 6-(N,N-diacetyl)- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate čf3 s 2-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s 8-fluoroadenine
monophosphate monophosphate monophosphate čf3 s 2,8-ďifluoro- adenine
monophosphate monophosphate monophosphate cf3 s adenine
acetyl acetyl acetyl cf3 0 guanine
acetyl acetyl acetyl cf3 s guanine
2/9
R1 R2 R2 Rb X Base
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 guanine
acetyl acetyl acetyl 2-bromo- vinvl s guanine
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinových baží lze připravit také nukleosidy vzorce XIV.
RO
Base
OR2 (xrv) kde;'.
I R1 i *1 ———————— R- 1 Ri> Ix Base
! H 1 H j ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
! H H Í C% 0 Hypoxanthine
ί H H }CH3 0 2,4-O-Diacetylíhymine
H H |ch3 θ Thymine
H H ; CH3 0 Cytosine
H H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
H [ H čh3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H H čh3 0 Uráčil
H H ch3 0 5-Fluorouracil
H H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
H H ch3 s Hypoxanthine
H H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
H H ch3 s Thymine
H Ξ ch3 s Cytosine
H H ch3 . s 4-{N-mono-acetyl)cytosm
£2ΰ
R1 R2 Ré X Base
Η H ch3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
Η H čh3 s Uráčil
Η H ch3 s 5-Fluorouracil
monophosphate H čh3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 0 Hypoxanthine
monophosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 0 Thymine
monophosphate H ch3 0 Cytosine
monophosphate H ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosme
monophosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cvtos
monophosphate H ch3 0 Uráčil
monophosphate H ch3 0 5-Fluorouracil j
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate H ch3 s Hypoxanthine
monophosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthym
monophosphate H ch3 s Thymine
monophosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate H ch3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate H ch3 S ' 4-(N,N-diacetyI)cytosine
monophosphate H ch3 s Uráčil
monophosphate H ch3 s 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
diphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 0 Thymine
diphosphate H ch3 i 0 Cytosine
diphosphate H ch3 i 0 4-(N-mono- acetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate H ch3 0 Uráčil
diphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
Rl R2 Rb (X Base
diphosphate H ch3 ls Hypoxanthine
diphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate H ch3 s j Thymine
diphosphate H ch3 s Cytosine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate H ch3 0 2,4-O-Diacetylthymíne
triphosphate H ch3 0 Thymine
triphosphate H ch3 0 Cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N-mono-aceryl)cytosine
triphosphate H ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cyrosine
triphosphate H ch3 0 Uráčil
triphosphate H ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate H ch3 s Hypoxanthine
triphosphate H ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate H ch3 s Thymine
triphosphate H ch3 s Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 0 4-(NjN-diaceryl)cytosine
monophosphate monophosphate cf3 j 0 Uráčil
monophosphate monophosphate cf3 1 0 5-Fluorouracil
monophosphate monophosphate CF3 j s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate monophosphate cf3 í s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate monophosphate cf3 s Thymine
21L
R1 R2 R6 X Base
monophosphate monophosphate CFs s Cvtosine
monophosphate monophosphate CFs S 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate monophosphate CFs s 4-{N.N-diacetyi)cytosine
monophosphate monophosphate CFs s Uráčil
monophosphate monophosphate CFs s 5-Fluorouracil
acetyl acetyl CFs 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
acetyl acetyl CFs s 4- (X,N-diacetyl)cytasine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl 0 4-(N,N-diacetyI)cytosine
acetyl acetyl 2-bromo- vinyl s 4-(N,N-diacetyl)cytosine i
Při použití příslušných cukrů a pyrimidinových nebo purinovýcn baží lze připravit taxa r.ukrsosidy vzorce XV.
(XV) kde:
R1 Ř3 x Base
H CH3 0 2,4-O-Diacetyiuracil
H CHs 0 Hypoxanthine
H CHs 0 2,4-O-Diacetylthymme
H CHs 0 Thymine
H CHs 0 Cytosine
H CHs 0 4-(N-moiio-aceíyl)cytosine
H CHs 0 4-(N24-diacetyi)cytosine
H CHs 0 Uráčil
• ♦
R1 R6 X Base
H ch3 0 5-Fluorouracil
H CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
H CHj s Hypoxanthine
H CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
H CHj s Thymine
H CHj s Cytosine
H CHj s 4-{N-mono-acetyl)cytosine
H CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
H CHj s Uráčil
H CHj s 5-Fluorouracil
monophosphate CHj 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate CHj 0 Hypoxanthine
monophosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CHj 0 Thymine
monophosphate CHj 0 Cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CHj 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate CHj 0 Uráčil
monophosphate CHj 0 5-Fluorouracil
monophosphate CHj s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate CHj s Hypoxanthine
monophosphate CHj s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate CHj s Thymine
monophosphate CHj s Cytosine
monophosphate CHj s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate CHj s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate CHj s Uráčil
monophosphate CHj s 5-Fluorouracil
diphosphate CHj 0 2,4-O-Díacetyluracil
diphosphate CHj 0 Hypoxanthine
diphosphate CHj 0 2,4-O-Diacetylthymine
• *
R1 Rb X Base
diphosphate ch3 0 Thymine
diphosphate ch3 0 Cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
diphosphate ch3 0 Uráčil
diphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetyluracil
diphosphate ch3 s Hypoxanthine
diphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
diphosphate ch3 s Thymine
diphosphate ch3 s Cytosine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetyluracil
triphosphate ch3 0 Hypoxanthine
triphosphate ch3 0 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 0 Thymine
triphosphate ch3 0 Cytosine
triphosphate ch3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
triphosphate CK3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine
triphosphate ch3 0 Uráčil
triphosphate ch3 0 5-Fluorouracil
triphosphate ch3 s 2,4-O-DíacetyluraciI
triphosphate ch3 s Hypoxanthine
triphosphate ch3 s 2,4-O-Diacetylthymine
triphosphate ch3 s Thymine
triphosphate ch3 s Cytosine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 0 Hypoxanthine
monophosphate cf3 0 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 0 Thymine
monophosphate cf3 0 Cytosine
monophosphate cf3 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine
• *
22-f
R1 Rů X 1 Base
monophosphate CF3 0 4-(N,N-<iiacetyl)cytosine
monophosphate cf3 0 Uráčil
monophosphate cf3 0 5-Flucrouracil
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetyluracil
monophosphate cf3 s Hypoxanthine
monophosphate cf3 s 2,4-O-Diacetylthymine
monophosphate cf3 s Thymine
monophosphate cf3 s Cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N-mono-acetyl)cytosine
monophosphate cf3 s 4-(N,N-diacetyl)cytosine
monophosphate cf3 s Uráčil
monophosphate cf3 s 5-FIuorouracil
acetyl cf3 0 4-(N,N-diacetyl)cytosiae
acetyl cf3 s 4-(N,N-áiacetyl)cytosine
acetyl 2-bromo-vinyl 0 4-(N,N-diacetyl)cvtosine
acetyl 2-bromo-vinyl s 4-(N,N-áiacetyl)cytosine
Při použití oříslušných cukrů a pyrimídinových nebo purinových baží ize připravit také nukleosidy vzorce XVIII.
R3 R7 (xvm)
R1 R° R7 X Base Rs
H ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
H ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
H ch3 OH 0. 2,4-O-Diacetylthymine H Me
• · « · • ·
226
R1 R6 R' X Base R* Ř5““
Η ch3 OH 0 Thymine H Me
Η ch3 OH 0 Cytosine H Me
Η ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
Η ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
Η ch3 OH 0 Uráčil H Me
Η ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
Η ch3 OH s 2,4-O-Díacetyiuracil H Me
Η ch3 OH s Hypoxanthine H Me
Η ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
Η ch3 OH s Thymine H Me
Η ch3 OH s Cytosine H Me
Η ch3 OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
Η ch3 OH s 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
Η ch3 OH s Uráčil H Me
Η ch3 OH s 5-Fluorouracil H Me
monophosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate c% OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Thymine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
monophosphate c% OH 0 4-(N-mono-aceryl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
monophosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
monophosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
monophosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
monophosphate ch3 OH s Thymine H Me
monophosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate ch3 OH s 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
monophosphate ch3 OH s 4-(N,N-diaceryl)cytosine H Me
• · • * • · « · » · · « · « • · » • > 4 · · » * « >·» 4·4«
R1 R6 R7 X Base R* R*
monophosphate ch3 OH s Uráčil H Me
monophosphate ch3 OH s 5-Fluorouracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
diphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Tbvmine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
diphosphate ch3 | OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
diphosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
diphosphate ch3 OH 0 5-FIuorouracil H Me
í diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
diphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
diphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
diphosphate ch3 OH s Thymine H Me
diphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH 0 Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH 0 2,4-O-Diacetylthymine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Thymine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Cytosine H Me
triphosphate ch3 OH » 0 4-(N-mono-acetyl)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 4-(N,N-diacetyl)cytosine H Me
triphosphate ch3 OH 0 Uráčil H Me
triphosphate ch3 OH 0 5-Fluorouracil H Me
triphosphate ch3 OH | s 2,4-O-Diacetyluracil H Me
triphosphate ch3 OH s Hypoxanthine H Me
triphosphate ch3 OH s 2,4-O-Diacetylthymine H Me
triphosphate ch3 OH s Thymine H Me
triphosphate ch3 OH s Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 2,4-O-Diacetyluracil H Me
228
* · · <·*· ·· »·· ««··
R1 R° R' X Base R* Ry
monophosphate cf3 OH 0 Hypoxanthine H Me
monophosphate cf3 OH 0 2,4-O-Diacetyithyimne H Me
monophosphate cf3 OH 0 Thymine H Me
monophosphate cf3 OH 0 Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 4-(N-mono-acetyi)cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 4-(N.N-áiacetyl)cytosine H Me
monophosphate cf3 OH 0 Uracii H Me
monophosphate cf3 ÓH 0 5-Fluorouracil H Me
monophosphate cf3 OH S j 2,4-O-Diacetyiuracil H Me
monophosphate cf3 OK S ] Hypoxanthine H Me
monouho suhate cf3 OH s ί 2,—O-Diacetyithymine H Me
monophosphate cf3 OH ς i ύ i Thymine H Me
monophosphate cf3 OH s í Cytosine H Me
monophosphate cf3 OH s 4-(N-mono-acetyi)cytosine H 1 Me
monophosphate cf3 OH S f 4-(N,N-diacetyl)cytosine E Me
monophosphate cf3 OH S | Uracii H Me
monophosphate cf3 OH s 1 5-Fiuorouracil H Me
acetvi * ch3 OH 0 i ~(N.N-diac ety i) cytc sine H ! Br
acetvi ch3 OH S i 4-(N,N-áiacetyÍ)cytosme j E ! Br
VII. Účinnost proti flavívirům nebo pestivirům
Sloučeniny mohou být proti těmto virům účinné tak, že vyvolávají inhibici polymerázy těchto virů nebo inhibici jiných enzymů, nezbytných pro replikační cyklus nebo jsou účinné ještě dalšími způsoby.
Zkoumané látky se rozpustí v DMSO-v počáteční koncentraci 200 μΜ a pak se sériově ředí živným prostředím.
• ·
Pokud není uvedeno jinak, byl postup prováděn tak, že se buňky ledvin mláďat křečka BHK-21, ATCC CCL-10 a buňky Bos Taurus BT, ATCC CRL 1390 pěstovaly pří teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého. Buňky BHK-21 byly pasážovány při použití Eaglova prostředí MEM s 2 mM L-glutaminu, 10 % fetálního séra skotu FBS, (Gibco) a v Earlově prostředí BSS, upraveném na obsah hydrogenuhličitanu sodného 1,5 g/1 a na koncentraci 0,1 mM neesenciálních aminokyselin. Buňky BT byly pasážovány v Eaglově živném prostředí v modifikaci podle Dulbecca se 4 mM L-glutaminu a 10 % koňského séra HS (Gibco), prostředí bylo upraveno na obsah hydrogenuhličitanu sodného 1,5 g/1, na obsah glukózy 4,5 g/1 a na koncentraci 10 mM pyrohroznanu sodného.
K infekci buněk BHK a BT byly použity kmen vaccinia virus 17D, YFV-17D (StamarilR, Pasteur Merieux) a virus průjmu skotu BVDV, ATCC VR-534, infekce byla uskutečněna v lahvích s plochou 75 cm2. Po třech dnech inkubace při teplotě 37 °C bylo možno pozorovat významný cytopatický účinek. Kultury byly třikrát zmrazený a opět ponechány roztát, buněčná drť byla odstraněna odstředěním, supernatant byl rozdělen na podíly, které byly uloženy při teplotě -70 °C. Pak byly v buňkách BHK-21 a BT, pěstovaných na plotnách s 24 vyhloubeními až do vytvoření souvislé vrstvy titrovány viry YFV-17D a BVDV.
Příklad 4. Fosforylační zkouška
Aby bylo možno zjistit metabolismus sloučenin v buňkách, byly odebrány buňky HepG2 z veřejné sbírky kultur American Type Culture Collection (Rickville, MD) a byly pěstovány v lahvích s plochou 225 cm2 v minimálním základním prostředí, které bylo doplněno neesenciálními aminokyselinami a 1 % penicilinu a streptomycinu. Prostředí bylo měněno každé tři dny a buňky byly rozdělovány jednou týdně. Lnoucí jednoduchá vrstva buněk byla pak oddělena od podkladu tak, že byla 10 minut zpracovávána působením 30 ml směsi trypsinu a EDTA, pak byly buňky třikrát promyty živným prostředím, načež byly tyto buňky HepG2 naočkovány v množství 2,5 x 106 buněk na jedno vyhloubení do ploten se šesti vyhloubeními a do vyhloubení bylo přidáno množství 10 μτηοΐ [3H]-značené účinné látky (500 dpm/pmol) po určenou dobu. Buňky byly udržovány při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého. Po určené době byly buňky třikrát promyty ledově chladným fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS. Účinná látka uvnitř buněk a její případné metabolity byly extrahovány tak, že usazenina buněk byla přes noc inkubována při teplotě -20 °C s 60% methanolem, pak byly buňky extrahovány ještě 20 μΐ chladného ethanolu po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Extrakty byly spojeny, vysušeny pod mírným proudem filtrovaného vzduchu a uloženy při teplotě -20 °C až do analýzy pomocí HPLC. Předběžné výsledky této analýzy jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1.
(pmol/milion buněk)
Čas (h) p-D-2'-CH3- p-D-2'-CH3- P-D-2'-CH3- p-D-2'-CH3-
riboA-TP riboU-TP riboC-TP riboG-TP
2 33,1 0,40 2,24 ND
4 67,7 1,21 3,99 ND
8 147 1,57 9,76 2,85
24 427 6,39 34,9 0, 91
30 456 7,18 36,2 3,22
48 288 9,42 56,4 6,26
• · *2·η ··
Příklad 5. Biologická dostupnost u opic Cynomolgus
Týden před zahájením zkoušek byla opicím implantována chronická žilní cévka a podkožní vstup do žíly VAP k usnadnění odběru krve, opice byly fyzicky vyšetřeny včetně hematologických zkoušek a analýzy krevního séra a byla také zaznamenána jejich hmotnost. Pokusná skupina obsahovala 6 opic. Opicím bylo s každou dávkou účinné látky podáno 250 μθί 3H ve formě β-ϋ-2' -CH3-riboG v dávce 10 mg/kg v koncentraci 5 mg/ml, a to nitrožilně v případě tří opic, IV nebo perorální sondou u tří opic, PO. Každá dávka byla před podáním zvážena, aby bylo známo přesné množství podaného prostředku. Pak byly odebírány vzorky moče v příslušných intervalech, a to přibližně 18 až 0 hodin před podáním účinné látky, 0 až 4, 4 až 8 a 8 až 12 hodin po podání a tyto vzorky byly zpracovány. Mimoto byly ještě odebrány krevní vzorky před podáním účinné látky a 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 6, 8, 12 a 24 hodin po podání účinné látky zavedenou žilní cévkou a VAP z periferní krve v případě, že nebylo možno krev odebrat cévkou. Vzorky krve a moči byly analyzovány na maximální koncentraci účinné látky Cmax, na čas, po němž bylo této maximální koncentrace dosaženo Tmax, na plochu pod křivkou AUC, poločas Ti/2, clearance CL a distribuci Vss a také na biologickou dostupnost F, tyto hodnoty jsou uvedeny v následujících tabulkách 2 a 3 a graficky znázorněny na obr. 2 a 3.
Tabulka 2. Biologická dostupnost u opic při perorálním podání
Dávka (mg) AUC (ng/ml.h) Norm AUC (ng/ml.h/mg) Prům. Norm AUC (ng/ml.h/mg) F (%)
IV opice 1 46, 44 13614 293,2
IV opice 2 24,53 6581 268,3
IV opice 3 20,72 6079 293,4 284,9
PO opice 1 29,04 758 26,1
PO opice 2 30,93 898 29,0
PO opice 3 30,04 1842 61,3 38,8 13, 6
Tabulka 3. Farmakokinetika β-ϋ-2'-CH3-riboG u opic Cynomolgus
Způsob podání IV PO
Dávka (mg/kg) 10 10
Cmax (ng/ml) 6945,6 ± 1886,0 217,7 ± 132,1
Tmax (h) 0,25 ± 0,00 2,00 ± 1,00
AUC (ng/ml.h) 8758,0 ± 4212,9 1166,0 ± 589,6
T1/2 (h) 7,9 ± 5,4 10,3 ± 4,1
CL (1/h/kg) 1,28 ± 0,48
Vss (1/kg) 2,09 ± 0,54
F (%) 13,8
Příklad 6. Stanovení toxicity na buňkách kostní dřeně
Buňky lidské kostní dřeně byly odebrány od normálních zdravých dobrovolníků a mononukleární podíl byl oddělen odstředěním při použití gradientu Ficoll-Hypaque podle publikace Sommadossi J-P., Carlisle R., Toxicity of 3'-azido-3'-deoxythymidíne and 9-(1, 3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine for normál human hematopoietic progenitor cells in vitro, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987, 31: 452-454, a Sommadossi, J-P, Schinazi, RF, Chu CK, Xie M-Y, Comparison of cytotoxicity of the (-)a (+)-enantiomer of 2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine in normál human bone marrow progenitor cells, Biochemical Pharmacology 1992, 44: 1921-1925. Zkoušky na buněčných kulturách na CFU• · · • · · • · · ·3δ·3*··'
GM a BFU-E byly provedeny při použití dvouvrstvého měkkého agaru nebo methylcelulózy. Účinné látky byly zředěny živným prostředím a roztok byl zfiltrován. Po době 14 až 18 dnů při teplotě 37 °C ve vlhké atmosféře s 5 % oxidu uhličitého byly spočítány kolonie s více než 50 buňkami v inverzním mikroskopu. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 jako inhibice tvorby kolonií v procentech za přítomnosti účinné látky ve srovnání s kontrolními kulturami, k nimž bylo přidáno pouze rozpouštědlo.
Tabulka 4. Toxicita pro buňky kostní dřeně
IC50 v μΜ
Účinná látka CFU-GM BFU-E
ribavirin ~5 ~1
β-ϋ-2'-CH3-riboA >100 >100
β-ϋ-2'-CH3-riboU >100 >100
β-ϋ-2'-CH3-riboC >10 >10
β-ϋ-2'-CH3-riboG >10 >100
Příklad 7. Stanovení toxicity pro mitochondrie
Buňky HepG2 byly pěstovány na plotnách s 12 vyhloubeními svrchu popsaným způsobem a pak vystaveny působení různých koncentrací účinných látek způsobem podle publikace Pan-Zhou X-R, Cui L, Zhou X-J, Sommadossi J-P, Darley-Usmer, VM. Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells, Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 496-503. Po 4 dnech působení účinné látky byla měřena koncentrace kyseliny mléčné v živném prostředí při použití zkušebního balíčku pro stanovení kyseliny mléčné (Boehringer) . Koncentrace kyseliny
234 :
mléčné byla upravena s ohledem na počet buněk, který byl stanoven hemocytometrem. Předběžné výsledky této zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5. Toxicita pro mitochondrie, stanovení kyseliny L-mléčné
Koncentrace (μΜ) Mléčnan (mg/106 buněk) % kontroly
Kontrola k 2,18
FIAU 10 3,73 170,4
β-ϋ-2'-CH3-riboC 1 2,52 115,3
10 2,36 107,9
50 2,26 103,4
100 2,21 101,2
p-D-2’-CH3-riboC
FIAU
Příklad 8. Zkouška na cytotoxicitu
Buňky byly naočkovány v množství 5xl03 a 5xl04/vyhloubení na plotny s 96 vyhloubeními s růstovým • · prostředím a byly pěstovány při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s 5 % oxidu uhličitého přes noc. Pak bylo přidáno čerstvé živné prostředí, obsahující sériové ředění účinných látek. Po inkubaci po dobu 4 dnů byly kultury fixovány v 50% TCA a barveny sulforhodaminem B. Pak byla odečtena optická hustota při 550 nm. Cytotoxická koncentrace byla vyjádřena jako koncentrace, snižující počet buněk na 50 %, CC50.
Získané údaje jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6. Cytotoxicita u MDBK a u buněk lidského hepatomu
CC50, μΜ
Sloučenina MDBK Huh7 HepG2
β-ϋ-2'-CH3-riboA 20 40 50-60
β-ϋ-2'-CH3-riboU >250 >250 >250
β-ϋ-2'-CH3-riboC 100 >250 150
β-ϋ-2'-CH3-riboG 100 >250 250
Ribavirin 5 25 150
Příklad 9. Zkouška na ochranu buněk CPA
Zkouška byla provedena v podstatě podle publikace Baginski, S. G., Pevear, D. C., Seipel, M., Sun, S. C. C., Benetatos, C. A., Chunduru, S. K., Rice, C. M. a M. S. Collett, Mechanism of action of a pestivirus antiviral comopund, PNAS USA 2000, 97(14), 7981-7986. Buňky MDBK (ATCC) byly naočkovány na plotny s 96 vyhloubeními v množství 4000 buněk/vyhloubení 24 hodin před použitím. Po infekci BVDV (kmen NADL, ATCC) při použití násobků MOI, 0,02 jednotek pro tvorbu plaků, PFU na jednu buňku bylo přidáno sériové ředění zkoumaných látek k infikovaným i neinfikovaným buňkám v konečné koncentraci 0,5 % DMSO v růstovém prostředí. Každé ředění bylo zkoušeno 4krát.
Hustota buněk a množství naočkovaného viru bylo upravováno tak, aby v průběhu pokusu došlo ke kontinuálnímu růstu buněk a současně bylo dosaženo více než 90% destrukce buněk u neošetřených kontrol po 4 dnech po infekci. Po 4 dnech byly plotny fixovány 50% TCA a barveny sulforhodaminem B. Pak byla odečtena optická hustota ve vyhloubeních příslušným odečítacím zařízením při 550 nm. 50% účinná koncentrace EC50 byla definována jako koncentrace účinné látky, jíž bylo dosaženo 50% snížení cytopathického účinku viru. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7. Dále na obr. 4 a 5 je graficky znázorněna použitá metoda pro zjištění 50% účinné koncentrace EC50 pro β-ϋ-2'-CH3-riboG a ribavirin. Na obr. 6 je uvedeno srovnání výsledků zkoušky pro β-ϋ-2'-CH3-riboG, β-ϋ-2' -CH3-riboC, β-Ω-2' -CH3-riboU, β-Ώ-2'-CH3-riboA a ribavirin.
Tabulka 7. Ochrana buněk
EC50, μΜ CC50, μΜ
β-ϋ-2'-CH3-riboA 2 20
β-ϋ-2'-CH3-riboU 20 >250
β-ϋ-2'-CH3-riboC 2 100
β-Ο-2'-CH3-riboG 4 100
Ribavirin >3 5
Příklad 10. Zkouška na snížení počtu plaků
Pro každou ze slučenin byla zjištěna účinná koncentrace opakovanou zkouškou na snížení počtu plaků na plotnách s 24 vyhloubeními. Souvislé vrstvy buněk byly
237 infikovány virem v množství 100 PFU/vyhloubení. Pak bylo k buňkám přidáno sériové ředění zkoumaných látek v prostředí MEM doplněném 2 % inaktivovaného séra a 0,75 % methylcelulózy. Kultury byly inkubovány 3 dny při teplotě 37 °C, pak byly fixovány 50% ethanolem a barveny 0,8% rystalovou violetí, promyty a sušeny na vzduchu. Pak byly spočítány plaky ke stanovení koncentrace, jíž je možno na 90 % virus potlačit, údaje jsou uvedeny v tabulce 8. Mimo to jsou na obr. 7 graficky znázorněny výsledky pokusu.
Na obr. 8 je znázorněna tvorba plaků BVDV v přítomnosti zvyšující se koncentrace β-ϋ-2' -CH3-riboU.
Tabulka 8. Zkouška na snížení počtu plaků
ec50, μΜ
β-ϋ-2'-CH3-riboA <3
β-ϋ-2'-CH3-riboU <81
β-ϋ-2'-CH3-riboC <9
β-0-2'-CH3-riboG <9
Příklad 11. Snížení titru viru
Pro každou ze sloučenin byla určena koncentrace, jíž je možno dosáhnout 6-log snížení zatížení virem na plotnách s 24 vyhloubeními, každá zkouška byla uskutečněna ve dvojím provedení. Zkouška byla provedena způsobem podle publikace Baginski, S. G., Pevear, D. C., Seipel, M., Sun, S. C. C., Benetatos, C. A., Chunduru, S.
K., Rice, C. M. a M. S. Collett, Mechanism of action of a pestivirus antiviral comopund, PNAS USA 2000, 97(14),
7981-7 986 a malými modifikacemi. Postup byl prováděn tak, že buňky MDBK byly naočkovány na plotny s 24 vyhloubeními v • ·
množství 2krát 105 buněk do 1 vyhloubení 24 hodin před infekcí BVDV, kmen NADL při různém množství MOI infekčních dávek 0,1 PFU/buňka. Pak bylo přidáno do vyhloubení sériové ředění zkoumaných dávek v konečné koncentraci 0,5 % DMSO v růstovém prostředí. Každé ředění bylo zkoušeno třikrát. Po třech dnech byly souvislé vrstvy buněčných kultur spolu se supernatanty 3krát zmrazený a opět ponechány rostát a množství viru bylo určeno počítáním plaků. 24 hodin před použitím byly buňky MDBK naočkovány na plotny se šesti vyhloubeními v množství 5krát 105 buněk/vyhloubení. Pak byly buňky uvedeny do styku s 0,2 ml buněčného lysátu na 1 hodinu, načež byly promyty a převrstveny 0,5% agarózou v růstovém prostředí. Po 3 dnech byly vytvořené vrstvy buněk fixovány 3,5% formaldehydem a barveny 1% krystalovou violetí v 50% ethanolu. Zbarvené plaky pak byly spočítány ke stanovení koncentrace, jíž je možno dosáhnout 6-log snížení zatížení virem, jak je shrnuto v tabulce 9. Na obr. 9 jsou výsledky znázorněny graficky. Na obr. 8 je znázorněno snížení množství BVDV při zvyšujících se koncentracích β-ϋ-2'-CH3-riboC.
Tabulka 9. Koncentrace, nutná k dosažení 6-log snížení
Koncentrace, μΜ
β-ϋ-2'-CH3-riboU 120
β-0-2'-CH3-riboG 20
β-ϋ-2'-CH3-riboC 20
β-ϋ-2'-CH3-riboA 9
239’·
Příklad. 12. Srovnávací cytotoxicita
V následující tabulce 10 je srovnána cytotoxicita dvou sloučenin podle vynálezu, β-D-l'-CH3-riboA a β-Ο-2' -CH3-riboA ve srovnání s ribavirinem RBV v různých buněčných systémech.
Tabulka 10. Srovnávací cytotoxicita CC50*
BD BHK VĚRO MT-4
β-D-l'-CH3-riboA >100 200 >100 18
β-ϋ-2'-CH3-riboA 75 22 22 6, 6
RBV ND 50 11 ND
koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí pro snížení životaschopnosti buněk na 50 %.
Chemická struktura β-D-l'-CH3-riboA a β-Ο-2'-CH3-riboA je následující:
β-D-l ’-CH3-riboA 3-D-2’-CH3-ribo A
Tabulka 11 shrnuje protivirovou účinnost β-D-l'-CH3-riboA a β-Ώ-2'-CH3-riboA proti několika virům rodu flavivirů a pestivirů.
• · •34«’·.’ • · · · • · · · · ·
Tabulka 11. Srovnávací protivirová účinnost EC50*
BVDV YFV PICO VSV HIV-1
β-D-l'-CH3-riboA 10 7,0 51 >100 >18
β-ϋ-2'-CH3-riboA 0,1 0,2 0 LQ >100 >6,6
RBV ND 30 >30 ND ND
*Jde o koncentraci v μΜ, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků na 50 %.
Byly použity následující systémy virus-buňka: BVDV-BT, YFV-BHK, PICO (Coxsakie B1 a Polio Sabin)/VSV-Vero.
V následující tabulce 12 je shrnuta protivirová účinnost a toxicita β-0-2'-CH3-riboG, β-Ό-2' -CH3-riboC a β-ϋ-2'-CH3-riboU proti dvěma virům ze skupiny flavivirů a pestivirů.
Tabulka 12. Srovnávací protivirová účinnost EC50*
BVDV YFV
ec50* CC50** ec50 CC50
β-ϋ-2'-CH3-riboG 2 >100 1,2 20
β-ϋ-2'-CH3-riboC 3,7 >100 70 >100
β-Ώ-2'-CH3-ríboU 20 >100 33 >100
*Koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí ke snížení počtu plaků o 50 %. Byly použity systémy virus-buňka BVDV-BT a YFV-BHK.
**Koncentrace v μΜ, jíž je zapotřebí pro snížení životaschopnosti buněk na 50 %.
• 9
241'
Chemická struktura β-0-2' -CH3~riboG, β-ϋ-2' -CH3-riboC a β-Ώ-2'-CHj-riboU je následující:
P-D-2’-CH3-riboG
P-D-2’-CH3-riboC p-D-2’-CH3-riboU
Tabulka 13 shrnuje protivirovou účinnost několika sloučenin podle vynálezu proti BVDV při 3 odlišných zkouškách.
Tabulka 13. Účinnost proti BVDV
Sloučenina Ochrana buněk EC50, μΜ Snížení piaků ECoo, μΜ Snížení množství viru Cytotoxicita Huh7 ΕΟ50,μΜ
ECgo, μΜ 61ogia, μΜ
3-D-2'-CH3-riboA 2 <3 <2 9 50
p-D-2'-CH3-riboT >250 ND ND ND >250
P-D-2'-CH3-riboU 20 <91 24 120 >250
β-0-2'-CH3-riboC 2 <9 <4 20 >250
3-D-2'-CH3-riboG 4 <9 3 20 >250
β-ϋ-2'-ΟΗ3- -ribol 45 ND ND ND >250
Ribavirin >3 >200 >2 0 toxický 20
Vynález byl popsán v souvislosti s některými výhodnými provedeními. Jezřejmé, že by bylo možno uskutečnit ještě různé modifikace, rovněž spadající do rozsahu vynálezu.
Zastupuje:
f /2 ! //242-

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ- NÁROKY
    Deriváty obecného vzorce I
    0) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamecají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfcnátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fcsfolipidu, zbyrek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít c jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebe zbyrek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, • · · • ♦ • » • · ·
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  2. 2. Deriváty obecného vzorce II kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in • · < » * · · * · · • »·« » · * · «
    • 999 vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, CR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijacelné soli nebo prekursory těchto látek.
  3. 3. Deriváty obecného vzorce III kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbyrek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfáru), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včerně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak ·· ··* *·«» jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v niž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbycek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atcm chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R’ a R5 nezávisle znamenají arem. vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklccrcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijaceiné soli nebo prekursory těchto látek.
  4. 4 . Deriváty obecného vzorce _V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), .acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, • · · · · · • · · · · ·
    2½ sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X* a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-aikoxyalkvl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NRNR= nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
  5. 5. Derivátu obecného vzorce V
    V « « · » « · · · · » w · ·
    B · · ·· · · · ·
    Mlkde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R, R2 nebo RJ nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryi, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebe alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cykloprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory těchto látek.
    • · · · · · kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo vězším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o yinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, arem chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají arem vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklcprcpylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijazeiné soli nebo prekursory těchto látek.
    • ·
    2.W
    Ί. Deriváty obecného vzorce VII, VIII a IX kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a RJ nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včeuně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonázový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají arem vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená azem vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), • · • ·
    250'” ·'
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acvl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O (nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2z -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    8. Deriváty obecného vzorce X, XI a XII kde baží je purínová nebe pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včerně mono-, di- nebe trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo věoším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in • · « «
    2&Γ vivo vznikne sloučenina, v níž R*, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižši alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -0(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nížší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -MH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R; znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -Z (0)0(alkyl), —C(O)O(nižší alkyl), -O(acyi), -Oínižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), azom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH?, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyi)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CKnebo jejich farmaceuticky přijazelné soli nebo prekursory.
    5. Deriváty obecného vzorce ΧΖΞΙ, XIV a XV
    OR2
    OR2 OR3 (ΧΠΙ) (XIV) (XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkvlsulfcnylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou cdštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atcm chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO:, NH-, -NR(nižší alkyl), -NR(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyi)2 a
    X znamená 0, S, SO? nebo CR?
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    10. Derivátv obecného vzo
    XVI • ♦ · • · · · · ·
    253 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižŠí alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C (0) O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2z • ·
    25tj
    R8 a R10 nezávisle znamenají atcm vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a Rs nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    11. Deriváty obecného vzorce XVII
    Base lkej’ s_ (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají azom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trífosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, pepzidu, choieszerolu nebo může jíz o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1
    C · · · · · • · • · * • · « ·
    25? nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -2 (0) 0 (alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl) , -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R' a R9 nezávisle znamenají azom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -Q(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH?, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R1“ znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu něco jodu, nebo R' a R? nebo R7 a Ri0 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH?
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    12. Deriváty obecného vzorce XVIII (xvm)
    25ζ>
    kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R3 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    25$ • » • * < β · ·
    X znamená Ο, S, SO2 nebo CH?
    nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo prekursory.
    13. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné sůl.
    Derivát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    15. Deriváz vzorce
    Jď<r· nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    16. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    17 . Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    18. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    25/
    19. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijazelná sůl.
    20. Derivát vzorce
    ΝΗσ nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    21. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    2G<3.....
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    23. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    24. Derivát vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    25. Deriváty podle některého z nároků 1 až 24 v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky.
    26. Deriváty podle nároku 25 v lékové formě s obsahem 10 až 1500 mg derivátu.
    27. Deriváty podle nároku 25 nebo 26 v lékové formě, kterou je tableta nebo kapsle.
    28. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivírem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I:
    © kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    29. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce II:
    γ • · • · · · · ·
    263 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    30. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce III:
    9 · kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    265
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    31. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce IV:
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in ·· » · · 1 • · <
    ···· 266 vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    32. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým'řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    33. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    Y
    OR‘ OR
    0/1) • · ’2£Γ8 ·· 5· ·* * · * · · · • · * · • · · · ·
    Μ · · ···· ·· ···· kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R' nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    34. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    Base
    RO • « definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)O(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O (nižší alkyl), -0 (alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    • · • ·
    270 • · · · ·
    35. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(0)0(nižší
    271 alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), ~N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    36. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    R*O
    OR2 OR3
    Base
    OR2 (XV) (XW (XTV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, • ·
    272
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může j ít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyrek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxvskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0) 0 (alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2/ -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    37. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t 1 m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVI
    Base
    R10 v R: * zv
    R' fXVi)
    273' kde baží je purínová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nížší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2/ -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, • ·
    274
    -C(O)O(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O (nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    38. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVII
    Base
    I „ i «
    R? R' (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je • *
    275 popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0) 0 (alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyi), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají acom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO?, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)?, -N(acvl)2/
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH?, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    39. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII • · • · • · · · » « · · • · · • · · • · ·
    I · · · · ·
    276
    Base
    R5 R7 (XVHI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trífosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azídoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, • ·
    277
    -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), dí(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    40. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    41. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce • ·
    278 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    42. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    43. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné • ·
    279 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    44. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t 1 m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    45. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t 1 m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    HO.
    280 • · · · • · · • · · · • · · • · · * · · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    46. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    47. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    OH ÓH • ·
    281 ···· ·· nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    48. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    49. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce xrcr
    282 «· ·· • « · » • · · « · · · • · · c · · · · · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    50. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    51. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce • *
    283 • 99« « * • » · * · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
    52. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce I:
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru,, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4, ·· ♦* • «· · • · · ♦ · ·
    284 ·**· ·* ·· · ·
    Φ· ·* • « · · • · * • · · · • · * ·· · ·· »
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    53. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce II (Π) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a • · · · « • · · · ····· ·· · ·1
    285 benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    54. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce III (W
    2*35 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    55. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící • ·
    287 se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce IV
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    56. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t 1 m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, • · · » · ·
    289 cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    57. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší
    290 acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    58 . Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    Base
    OR2 OR3 (VE)
    R4
    Base
    R4 (K) • · ·Ζ9·1 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    « « « a • a · · a ·
    292
    59. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII
    OR2 OR3 (XI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší • · · • · · 2δί··’ alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    60. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    OR2 OR3 (XV)
    0R: (XV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, • · · ·
    294
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    61. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVI • · (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nížší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, • ·
    296
    -C(O)O(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, Ra a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    62. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVII
    R:0
    Base
    R9 R7 (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -0(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    00 ·«
    I 0 0 ·
    0 0 »
    298
    63. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII
    Base
    R? (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší ·· ·· • · · · • · · • · ·
    299 alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    64. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce ii
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem, dalších látek s protivirovým účinkem.
    65. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou slcžku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    66. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce ·♦ > ·
    I »9 I » * i
    3í>i
    9 · * « · · * » · • » « · jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protívirovým účinkem.
    67. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protívirovým účinkem.
    68. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    HO-
    ------------------ -------------- . .
    • 4 44 « 9 * · » « · • · · » · · ··»5 «·
    302 • »4
    4« · 4 • · • 4 «« ·4·4 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    69. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    70. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    O
    OH OH •miri ν·τΓιιΤ?τηη^ tic&aaaaMraaratii
    303 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    71. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    72. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxí infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    O ϊ»·ι—ι··ι Π ΐί.ΙΙιΐηΚΛΤΓτ«~Π·-Γΐ·—>ΐυΠΙΙΙΙΙ Γ-—7---------------------- 304 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    73. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    74. Farmaceutický prostředek pro léčeni nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t í m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    305 • · · · · ·
    75. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící se t i m, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství derivátu vzorce
    O jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek v kombinaci s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    76. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 28 až 75, vyznačující se tím, že má lékovou formu s obsahem jednotlivé dávky.
    77. Farmaceutický prostředek podle nároku 76, vyznačující se tím, že obsahuje v jednotlivé dávce 10 až 1500 mg účinné látky.
    78. Farmaceutický prostředek podle nároku 76 nebo 77, vyznačující se tím, že má formu tablety nebo kapsle.
    79. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačuj ící tím, že se
    306 podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce I (I) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a • · · · · <
    307
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    80. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce II
    Y (Π) kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in
    308 vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    81. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce III kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trífosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo
    309 arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    82. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce IV (IV)
    310 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    83. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce V
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení ín vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    312
    84. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    313
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    85. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylaikylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in • « • ·
    314 vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C (0) 0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    86. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII r!o kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší • · · « « · ·
    315 • · · · · • · · · ·· ····· acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) ,
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    87. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se
    316 podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo
    317 jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    88. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVI
    RJ0.
    Base X.
    Rs
    R7 (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, ·
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, » ·
    318
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azídoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -0(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azídoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená O, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    89. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVII (XVII)
    319 kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, • « · · · 0 * Λ · 0 0 0 0 «♦ «
    320 nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    90. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII B/O.
    R9
    R* (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu,
    321 alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nížší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, NO2, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, arom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená O, S, SO2 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
    91. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    92. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce • · • · • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · • · · · « · · · · • · · · ····· ·· ····
    322 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    93. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirovš účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    94. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce
    HO-
    :.32a.· • · · · · · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    95. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    96. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    » · · » • · * *
    324
    97. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    98. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    •32599. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    100. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    101. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce • · nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    102. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    103. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce I
    CD • ·
    327 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    104. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce II ••358*· v
    kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a • ·
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    105. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce III kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulf onyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky
    330 přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    106. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce IV kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo • · · • · · • · · • · · · · ·
    331 arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protívirovým účinkem.
    107. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu obecného a · • · · » « · · · ·
    332 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    108. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce VI kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    334
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    109. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného
    R‘O.
    Base (IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po, jejímž odštěpení in ‘735’ vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C (0) O (alkyl),
    -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné solí těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    110. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce X, XI a XII kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a
    336 stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    .327..*
    111. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    B?0
    Base
    ÓR3 ÓR3 (Xffl) (Xip kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) , -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší • · alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    112. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVI (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po
    339 jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, NO2, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, azidoskupínu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(O)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R3 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    113. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVII ’3*4Cf* (XVII) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2A -N(acyl)2 a • 9
    9 9 ·* * * * • · · · · · ·
    R7 a R9nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl· včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    114. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu obecného vzorce XVIII
    RL0
    Base
    R5 R' (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, ’*?42” alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nížší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    ‘3*43 ” • · · * ·
    115. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    116. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    ·· ♦· • · · · • * 9 «· ·· • · · · • · ·
    117. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    118. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem..
    ·· ·» • c a ·
    9 9 9 • »t ·· ·« «·· » · » · · • · · o * ·· 999 9
    119. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    120. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    90 00 0
    0 « 0 » »0
    0 0 0 0
    0 0 0 0 0 •ŤÍ6··’ ·’·
    90 9*
    121. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    122. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce '—347 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    123. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    124. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirové účinné množství derivátu vzorce !MH2
    OH OH • · · <
    > · · ·
    348 jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    125. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem.
    126. Způsob léčení nebo profylaxe infekce flavivirem nebo pestivirem, vyznačující se tím, že se podává protivirově účinné množství derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, v kombinaci nebo střídavě s jednou nebo větším počtem dalších látek s protivirovým účinkem..
    • · • » ‘3^*9
    127. Způsob podle některého z nároků 89 až 126, vyznačující se tím, že se účinná látka podává v lékové formě s obsahem jednotlivé dávky.
    128. Způsob podle nároku 127, vyznačuj ící se t i m, že léková forma obsahuje 10 až 1500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.
    129. Způsob podle nároku 127 nebo 128, vyznačující se tím, že lékovou formou je tableta nebo kapsle.
    130. Použití derivátu obecného vzorce I kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu,
    350 cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    131. Použití derivátu obecného vzorce II kde *•••331
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    132. Použití derivátu obecného vzorce III « · • «
    352 kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    133. Použití derivátu obecného vzorce IV • * *« « · · « · kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    I · · · ·35ϊ
    134. Použití derivátu obecného vzorce V
    Y kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidů, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru,, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a • ·
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    135. Použití derivátu obecného vzorce VI
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4, • · ’*35β
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    136. Použití derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    R‘O
    Base (IX) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu,
    I ΙίΓΚιΜ ^«1rf.^-^WAJU-A-Tnnniiirn-j j «V v * r · · · • · · » » »4 cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azídoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-Br-ethyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    137. Použití derivátu obecného vzorce X, XI a XII
    Rs
    OR2 OR3 °R: R' po (xb (xm kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trífosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak •358 jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C (0)0(alkyl)z -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02z NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2z
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) ,
    -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    138. Použití derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV (XV) ““355 kde baží je purínová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbyzek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    139. Použití derivátu obecného vzorce XVI ♦ · · «· • · kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl) , -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a ,:.35Α·
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2< -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, R8 a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    140. Použití derivátu obecného vzorce XVII (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je ·36·2 popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -0(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    141. Použití derivátu obecného vzorce XVIII
    Rr0
    R? R7
    Base (xvm) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, ’36·4 • » · · · »
    -Ο (alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH (nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    142. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    143. Použití derivátu vzorce
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    • · · • · · • · fc · · · · • · · · · · · .355’ • · · · β
    144.
    Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxí infekce flaviviry nebo pestiviry.
    145. Použití derivátu vzorce
    NH2
    I 1 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    146. Použití derivátu vzorce
    OE QE jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    •366
    147. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    148. Použití derivátu vzorce
    OH OE jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    149. Použití derivátu vzorce
    OH OH ·3<5·7 jakož i farmaceuticky přijatelných soli těchto látek pro léčení nebo profylaxí infekce flaviviry nebo pestiviry.
    150. Použití derivátu vzorce
    O jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    151. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    152. Použití derivátu vzorce
    OH OE •366 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    153. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    154. Použití derivátu obecného vzorce I
    Y
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    155. Použití derivátu obecného vzorce II • « •37Ό kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení ín vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenaji,atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    156. Použití derivátu obecného vzorce III kde (ΙΠ)
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    99 99 • 9 9 9 • « · • 99 99 ··
    99 9 9 9 9 9 9 • · · « ·
    9 9 9 9 9
    99 9 S 999 9 9 99 9 9
    157. Použití derivátu obecného vzorce IV Y
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentu, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl,
    CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a ·· ·· ► · · · • · · • · · ·
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acyiové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    158. Použití derivátu obecného vzorce V kde
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acyiové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    9 9 9 9 9 9
    374
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    kde (VI)
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkyiové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidů, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Y znamená atom vodíku, bromu, chloru, fluoru, jodu nebo OR4, NR4R5 nebo SR4,
    X1 a X2 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, alkyl s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, CO-alkyl, CO-aryl, CO-alkoxyalkyl, atom chloru, bromu, fluoru, jodu, OR4, NR4NR5 nebo SR5 a
    R4 a R5 nezávisle znamenají atom vodíku, acyl včetně nižší acylové skupiny nebo alkyl včetně methylové, ethylové, propylové a cyklopropylové skupiny, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    160. Použití derivátu obecného vzorce VII, VIII a IX
    R1O,
    Base (K) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována, «0
    376
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, 2-3r-ethyl, -C (0) 0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), CF3, atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    161. Použití derivátu obecného vzorce X, XI a XII
    GQ
    RO
    3ase
    OR* R7 (Xi)
    9 · ♦ · · 3Ή' ·· kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R° znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 znamená atom vodíku, OR3, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl),
    -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -0(nižší acyl), -0(alkyl), -0(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2< -N(acyl)2 a •378
    X znamená O, S, SO2 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    162. Použití derivátu obecného vzorce XIII, XIV a XV
    Sase
    OR* (XIV) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1, R2 a R3 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1, R2 nebo R3 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu, .-. 4 ’379
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH (nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    163. Použití derivátu obecného vzorce XVI
    R 0,
    B2se
    R9 R·' (XVI) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu), acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po .:. 380· jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    R6 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl) 2, -N(acyl)2 a
    R7 až R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl) 2, -N(acyl)2,
    R8 a R10 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9, R7 a R10, Rs a R9 nebo R8 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a
    X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    164. Použití derivátu obecného vzorce XVII
    Λ 4 • · • · * · » · · • · · · · · • · · · · (XVH) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhlohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -C(0)0(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N (nižší alkyl)2, -N(acyl)2 a
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -C(O)O(alkyl), -C(O)O(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -0(alkyl), -O(nižší alkyl), -O(alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R10 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R7 a R10 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    165. Použití derivátu obecného vzorce XVIII
    Base
    R!0
    R9 R7 (XVH!) kde baží je purinová nebo pyrimidinová baze, tak jak je definována,
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, zbytek fosfátu (včetně mono-, di- nebo trifosfátu a stabilizovaného prekursoru fosfátu) , acyl včetně nižší acylové skupiny, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, sulfonátový ester včetně alkyl- nebo arylalkylsulfonylových skupin, jako je methansulfonyl a benzyl, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, tak jak je popsáno u arylové skupiny, zbytek lipidu včetně fosfolipidu, zbytek aminokyseliny, uhiohydrátu, peptidu, cholesterolu nebo může jít o jinou farmaceuticky přijatelnou odštěpitelnou skupinu, po • Β *••383 jejímž odštěpení in vivo vznikne sloučenina, v níž R1 nebo R2 nezávisle znamenají atom vodíku nebo zbytek fosfátu,
    Rs znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, azidoskupinu, kyanoskupinu, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl, -0(0)0(alkyl), -C(0)0(nižší alkyl), -O(acyl), -O(nižší acyl), -O(alkyl), -O(nižší alkyl), -0(alkenyl), atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, N02, NH2, -NH(nižší alkyl), -NH(acyl), -N(nižší alkyl)2, -N(acyl)2,
    R7 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, OR2, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, alkenyl, alkinyl, Br-vinyl,
    -0 (alkenyl), atom chloru, bromu nebo jodu, N02, NH2,
    -NH(nižší alkyl), di(nižší alkylaminoskupina),
    R8 znamená atom vodíku, alkyl včetně nižší alkylové skupiny, atom chloru, bromu nebo jodu, nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 popřípadě tvoří pí-vazbu a X znamená 0, S, S02 nebo CH2 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    166. Použití derivátu vzorce
    HO.
    • · · · • · · · · ·
    3§4 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    167. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    168. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    169. Použití derivátu vzorce
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    170. Použití derivátu vzorce
    OH OH jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    171. Použití derivátu vzorce «ozaab “38*6 jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    172. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    173. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    174. Použití derivátu vzorce *’’*38*7
    O il jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    175. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    176. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    177. Použití derivátu vzorce jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi infekce flaviviry nebo pestiviry.
    178. Použití derivátu podle některého z nároků 130 až 177 pro výrobu farmaceutického prostředku v lékové formě.
    179. Použití podle nároku 178, při němž léková forma obsahuje v jednotlivé dávce 10 až 1500 mg účinné látky.
    180. Použití podle nároku 178 nebo 179, při němž je lékovou formou tableta nebo kapsle.
    Zastupuj e:
    Fig. 1:Chemická struktura některých nukleosidu ,-L· '
    P-D-2’-CH3-riboG p-D-2’-CH3-riboC β-ϋ-2’ -CH3-riboU p-D-2’-CH3-riboA β-ϋ-2’-ΟΗ3-ηΤ)θΙ p-D-2’-CH3-riboT
    P-D-l’-CH3-riboA
    FIAU
    Ribavirin
    1/8
    Fig. 2. Farmakokinetika fi-D-2'-CH3-riboG u opic Cynomolgus
    Koně. v plasmě (ng/ml)
    0 5 10 15 20 25 30
    Čas (h)
    2/8
    • · · · • · · · • · · • · · • · · • * · · • · « · • · · · * · · · » · » • · · / f c n • · · · · · • · · · · »
    Fig. 3. Farmakokinetika B-D-P^-CHg-riixjG u opic Cynanolgus
    Fig. 3b
    3/8 • · ,[l ////}
    Fig. 4. BVDV, ochrana buněk působením B-D-2 -CH^-riboG —1 uM *3 uM - ·* '9 uM ~*“28 uM *“83 uM -^*250uM —i-neošetreno ,__________i
    83 uM θ—250uM “t-kontr./NV *28 uM
    4/8
    A \/
    X
    Fig. 5. BVDV, ochrana buněk ribavirinem ~♦“luM —83 uM
    3uM ·· 9uM -ri<— 28 uM
    250uM 1 neošetřeno —♦— kontr. /BVDV*-1 uM • ’*· 28 uM —·— g3 uM
    3uM 9uM
    250 uM -kontr./NV
    Ochrana buněk koncentrace μΜ bez viru —s BVDV
    5/8 . Ί
    Fig. 6. BVDV, ochrana buněk
    P-D-2'-CH3-riboU ECso 20 μΜ
    CCM >250 Mví koncentrace PM
    P-D-2'-CH3-riboA £C$o 2 MM
  6. 6/8 cti • ·· 99 99 • · · 9 9 » · 9 »9 ··a · bez viru
    BVDV
    BVDV čištěný z plaků
    Fig. 8. BVDV, zkoušky plaků s B-D-2ÍCH^-riboU
    0 μΜ 0 μΜ 3 μΜ 9 μΜ 27 μΜ 81 μΜ
  7. 7/8 ···· ·· a· ···· ·· ·· ·· ► « 4
    P-D-2’-CH3-riboG
    Fig. 9. Snížení ti tru viru, _μΜ_ životnost-*— titr buněk viru
    4-log snížení ti tru, 9 μΜ
    Fig. 10. BVDV, snížení titru, P~D-2’-CH3-riboC
    0.5 μΜ
    0.8 μΜ
    1.2 μΜ
    1.5 μΜ
    2.7 μΜ
    4 μΜ
    6μΜ
    9 μΜ
  8. 8/8
CZ20024225A 2000-05-26 2001-05-23 Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry CZ301182B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20767400P 2000-05-26 2000-05-26
US28327601P 2001-04-11 2001-04-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20024225A3 true CZ20024225A3 (cs) 2003-10-15
CZ301182B6 CZ301182B6 (cs) 2009-12-02

Family

ID=26902464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20024225A CZ301182B6 (cs) 2000-05-26 2001-05-23 Použití nukleosidových derivátu pro výrobu farmaceutických prostredku pro lécení infekcí vyvolaných flaviviry a pestiviry

Country Status (24)

Country Link
US (9) US6812219B2 (cs)
EP (2) EP1736478B1 (cs)
JP (2) JP5230052B2 (cs)
KR (2) KR20080021797A (cs)
CN (2) CN1315862C (cs)
AP (2) AP2006003708A0 (cs)
AR (1) AR032883A1 (cs)
AU (2) AU2001272923A1 (cs)
BR (1) BR0111196A (cs)
CA (1) CA2410579C (cs)
CZ (1) CZ301182B6 (cs)
EA (2) EA200601591A1 (cs)
IL (1) IL153020A0 (cs)
MA (1) MA26916A1 (cs)
MX (1) MXPA02011691A (cs)
NO (1) NO327249B1 (cs)
NZ (2) NZ547204A (cs)
OA (1) OA12382A (cs)
PE (1) PE20020051A1 (cs)
PL (1) PL359169A1 (cs)
TW (1) TW200425898A (cs)
WO (1) WO2001092282A2 (cs)
YU (1) YU92202A (cs)
ZA (2) ZA200210112B (cs)

Families Citing this family (230)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5475799A (en) * 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6444652B1 (en) 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
US20020056123A1 (en) * 2000-03-09 2002-05-09 Gad Liwerant Sharing a streaming video
MY164523A (en) * 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
CN1646141B (zh) * 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005503358A (ja) 2001-06-22 2005-02-03 フアーマセツト・リミテツド β−２’−または３’−ハロヌクレオシド
WO2003026675A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AU2002353164A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Ribapharm Inc. Unusual nucleoside libraries, compounds, and preferred uses as antiviral and anticancer agents
WO2003062256A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US20070032448A1 (en) * 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7217815B2 (en) 2002-01-17 2007-05-15 Valeant Pharmaceuticals North America 2-beta -modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
JP2006512288A (ja) * 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AP2005003211A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Idenix Cayman Ltd 1'-,2'-and 3'-modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections.
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
CN103319554A (zh) * 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
US7608600B2 (en) * 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
JP2005533108A (ja) * 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8093380B2 (en) * 2002-08-01 2012-01-10 Pharmasset, Inc. Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of Flaviviridae infections
US20040067877A1 (en) * 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
ATE442375T1 (de) * 2002-10-31 2009-09-15 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
US7034167B2 (en) 2002-12-06 2006-04-25 Merck & Co., Inc. Process to ribofuranose sugar derivatives as intermediates to branched-chain nucleosides
KR20050109918A (ko) * 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
WO2004058792A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
JP2006524227A (ja) * 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
US20040259934A1 (en) * 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
RU2006105640A (ru) * 2003-07-25 2007-09-10 Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) Аналоги пуриновых нуклеозидов для лечения flaviviridae, включая гепатит с
WO2005018330A1 (en) * 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
CA2537114C (en) 2003-08-27 2012-10-02 Biota, Inc. Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US20050182252A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Reddy K. R. Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
BRPI0512360A (pt) * 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
US20070265222A1 (en) * 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) * 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
NZ554442A (en) * 2004-09-14 2011-05-27 Pharmasset Inc Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
US7524831B2 (en) 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
AU2006222563A1 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Biota Scientific Management Pty Ltd. Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP2008546708A (ja) 2005-06-17 2008-12-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｈｃｖにおけるサングリフェリンの使用
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
MX2008001588A (es) 2005-08-01 2008-02-19 Merck & Co Inc Inhibidores de proteasa ns3 del vhc.
AR056191A1 (es) * 2005-08-23 2007-09-26 Idenix Phatmaceuticals Inc Anillo de nucleosidos de siete miembros como inhibidores de la replica viral, metodos para su sintesis, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de infecciones con virus de la familia flaviviridae
WO2007044468A2 (en) * 2005-10-05 2007-04-19 The Cbr Institute For Biomedical Research, Inc. Method to treat flavivirus infection with sirna
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
EP1976382B1 (en) * 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
JP2009532411A (ja) * 2006-04-04 2009-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈｃｖ治療のための３’，５’−ジ−ｏ−アシル化ヌクレオシド
MX2008013119A (es) 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Inhibidores de hcv/vih y sus usos.
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8058260B2 (en) * 2006-05-22 2011-11-15 Xenoport, Inc. 2′-C-methyl-ribofuranosyl cytidine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AU2007306405A1 (en) 2006-10-10 2008-04-17 Medivir Ab HCV nucleoside inhibitor
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8377873B2 (en) 2006-10-24 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667032A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
KR101152714B1 (ko) 2006-11-09 2012-06-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 및 옥사졸-치환된 아릴아마이드
GB0623493D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Univ Cardiff Chemical compounds
US7897737B2 (en) 2006-12-05 2011-03-01 Lasergen, Inc. 3′-OH unblocked, nucleotides and nucleosides, base modified with photocleavable, terminating groups and methods for their use in DNA sequencing
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
PT2114980E (pt) * 2007-01-12 2012-09-25 Biocryst Pharm Inc Análogos de nucleósidos anti-virais
DK2144604T3 (da) 2007-02-28 2011-10-17 Conatus Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling af kronisk viral hepatitis C under anvendelse af RO 113-0830
EP2308514B1 (en) 2007-03-23 2013-06-05 to-BBB Holding B.V. Conjugates for targeted drug delivery across the blood-brain barrier
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
JP2010533698A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｃ型肝炎感染症の治療のための大環状インドール誘導体
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
JP5318883B2 (ja) 2007-12-17 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびｐ２ｘ３および／またはｐ２ｘ２／３プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
JP5301561B2 (ja) 2007-12-17 2013-09-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なピラゾール置換アリールアミド
BRPI0820838B8 (pt) 2007-12-17 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de arilamida substituídos por tetrazol, composição farmacêutica que os compreende e seu uso como antagonistas do receptor purinérgico p2x3 e/ou p2x2/3
EP2234981B1 (en) 2007-12-17 2016-03-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel imidazole-substituted arylamides
WO2009115927A2 (en) 2008-03-18 2009-09-24 Institut De Recherches Cliniques De Montreal Nucleotide analogues with quaternary carbon stereogenic centers and methods of use
TW200946541A (en) * 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
US8008264B2 (en) 2008-04-23 2011-08-30 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
KR101667641B1 (ko) 2008-06-09 2016-10-20 싸이클라셀 리미티드 데시타빈 및 프로카인과 같은 ｄｎａ 메틸전이효소 저해제와 사팍시타빈 또는 ｃｎｄａｃ의 조합
AU2009257369B2 (en) 2008-06-11 2015-03-26 Agilent Technologies, Inc. Nucleotides and nucleosides and methods for their use in DNA sequencing
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201004632A (en) * 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2010002877A2 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Biota Scientific Management Bycyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
NZ591188A (en) * 2008-08-29 2012-12-21 Boehringer Ingelheim Vetmed West nile virus vaccine
CN102325783A (zh) 2008-12-23 2012-01-18 法莫赛特股份有限公司 嘌呤核苷的合成
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
EA201170915A1 (ru) * 2009-01-09 2012-02-28 Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций
WO2010082050A1 (en) 2009-01-16 2010-07-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic and 7-aminoalkyl-substituted benzoxazocines for treatment of hepatitis c infections
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
WO2010101967A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
AP2011005929A0 (en) * 2009-03-20 2011-10-31 Alios Biopharma Inc Substituted nucleoside and nucleotide analogs.
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TW201107342A (en) * 2009-05-20 2011-03-01 Chimerix Inc Compounds, compositions and methods for treating viral infection
TWI576352B (zh) * 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EP2445889B1 (en) 2009-06-22 2016-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel benzoxazolone -substituted arylamides
SG177301A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel indole, indazole and benzimidazole arylamides as p2x3 and/or p2x2/3 antagonists
SG177308A1 (en) 2009-06-22 2012-02-28 Hoffmann La Roche Novel biphenyl and phenyl-pyridine amides
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
ME01528B (me) 2009-09-21 2014-04-20 Gilead Sciences Inc POSTUPCI l INTERMEDIJERI ZA PROIZVODNJU 1'-CIJANOKARBANUKLEOZIDIH ANALOGA
AU2010317996A1 (en) 2009-11-14 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting rapid response to HCV treatment
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011067195A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for predicting sustained response to hcv treatment
AR079528A1 (es) 2009-12-18 2012-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c
SG184323A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
US8563530B2 (en) 2010-03-31 2013-10-22 Gilead Pharmassel LLC Purine nucleoside phosphoramidate
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
JP5937073B2 (ja) 2010-07-19 2016-06-22 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド ジアステレオマーとして純粋なホスホルアミデートプロドラッグの調製方法
MX2013000744A (es) 2010-07-22 2013-03-07 Gilead Sciences Inc Metodos y compuestos para tratar infecciones virales por paramyxoviridae.
KR20130110170A (ko) 2010-09-22 2013-10-08 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오타이드 유사체
US9011833B2 (en) 2010-10-08 2015-04-21 Novartis Ag Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors
CA2818853A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Gilead Pharmasset Llc 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections
ES2842595T3 (es) 2011-03-14 2021-07-14 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Vacuna contra la rinitis equina
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
PL2696878T3 (pl) 2011-04-14 2020-01-31 Cyclacel Limited Schemat dawkowania dla sapacytabiny i decytabiny w kombinacji do leczenia ostrej białaczki szpikowej
CN102775458B (zh) * 2011-05-09 2015-11-25 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 β-D-(2’R)-2’-脱氧—2’-氟-2’-C-甲基胞苷衍生物的制备及用途
EP2731433A4 (en) 2011-07-13 2014-12-31 Merck Sharp & Dohme 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE ANALOGUES AND METHODS OF USE FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
WO2013009735A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2755985B1 (en) 2011-09-12 2017-11-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
KR102048274B1 (ko) 2011-09-13 2019-11-25 애질런트 테크놀로지스, 인크. 핵산 시퀀싱을 위하여 5-메톡시, 3'-oh 차단안된, 신속하게 광절단가능한 종료 뉴클레오티드 및 핵산 시퀀싱 방법
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013074386A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs
WO2013106344A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. 2 '-c-methyl nucleosides containing a cyclic phosphate diester of 1, 3-propanediol (2-oxo-[1, 3, 2]-dioxaphosphorinane) at position 5'
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
MX2014009850A (es) 2012-02-14 2015-03-10 Univ Georgia Spiro [2.4] heptanos para aplicaciones relacionadas con el tratamiento de infecciones de flaviviridae.
CN104321333A (zh) 2012-03-21 2015-01-28 沃泰克斯药物股份有限公司 硫代氨基磷酸酯核苷酸前药的固体形式
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
CA2871547C (en) 2012-05-25 2021-05-25 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
US9206412B2 (en) 2012-05-31 2015-12-08 Colorado State University Research Foundation Thioxothiazolidine inhibitors
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
KR102168621B1 (ko) 2012-12-21 2020-10-22 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 치환된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 그것의 유사체
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
US10034893B2 (en) 2013-02-01 2018-07-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives
WO2014121417A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014121418A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis c
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
RU2534613C2 (ru) 2013-03-22 2014-11-27 Александр Васильевич Иващенко Алкил 2-{ [(2r,3s,5r)-5-(4-амино-2-оксо-2н-пиримидин-1-ил)- -гидрокси-тетрагидро-фуран-2-илметокси]-фенокси-фосфориламино} -пропионаты, нуклеозидные ингибиторы рнк-полимеразы hcv ns5b, способы их получения и применения
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
AU2014250764A1 (en) 2013-04-12 2015-10-29 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating HCV
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
EP3046924A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
EP3083654A1 (en) 2013-12-18 2016-10-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2016033164A1 (en) 2014-08-26 2016-03-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
TWI687432B (zh) 2014-10-29 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 絲狀病毒科病毒感染之治療
WO2016073756A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside/tide derivatives
US9732110B2 (en) 2014-12-05 2017-08-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside and nucleotide derivatives
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
UA124966C2 (uk) 2015-03-06 2021-12-22 Атеа Фармасеутікалс, Інк. <font face="Symbol">b</font>-D-2'-ДЕЗОКСИ-2'-<font face="Symbol">a</font>-ФТОР-2'-<font face="Symbol">b</font>-C-ЗАМІЩЕНІ-2-МОДИФІКОВАНІ-N<sup>6</sup>-ЗАМІЩЕНІ ПУРИНОВІ НУКЛЕОТИДИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВИКЛИКАНИХ HCV ЗАХВОРЮВАНЬ
JP6743135B2 (ja) 2015-09-02 2020-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ウィルス性テトラヒドロフラン誘導体
MA52371A (fr) 2015-09-16 2021-09-22 Gilead Sciences Inc Méthodes de traitement d'infections dues aux coronaviridae
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
US10202412B2 (en) 2016-07-08 2019-02-12 Atea Pharmaceuticals, Inc. β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections
WO2018013937A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Atea Pharmaceuticals, Inc. Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection
WO2018031818A2 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
AU2017324939B2 (en) 2016-09-07 2021-10-14 Atea Pharmaceuticals, Inc. 2'-substituted-N6-substituted purine nucleotides for RNA virus treatment
IL295609B2 (en) 2017-02-01 2023-11-01 Atea Pharmaceuticals Inc Nucleotide hemisulfate salt for the treatment of hepatitis C virus
CA3056072C (en) 2017-03-14 2022-08-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating feline coronavirus infections
CN110636884B (zh) 2017-05-01 2022-10-04 吉利德科学公司 新结晶形式
WO2019005819A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 Hrl Laboratories, Llc SYSTEM AND METHOD FOR GENERATING INERTIAL DOWNHOLE MEASUREMENT UNIT OUTPUT
WO2019014247A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Gilead Sciences, Inc. COMPOSITIONS COMPRISING POLYMERASE RNA INHIBITOR AND CYCLODEXTRIN FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
US11331331B2 (en) 2017-12-07 2022-05-17 Emory University N4-hydroxycytidine and derivatives and anti-viral uses related thereto
WO2019200005A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Atea Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hcv infected patients with cirrhosis
JP2022512751A (ja) * 2018-10-17 2022-02-07 リャオ，シビン ６－メルカプトプリンヌクレオシドアナログ
AU2021214911A1 (en) 2020-01-27 2022-07-21 Gilead Sciences, Inc. Methods for treating SARS CoV-2 infections
US10874687B1 (en) 2020-02-27 2020-12-29 Atea Pharmaceuticals, Inc. Highly active compounds against COVID-19
CA3169340A1 (en) 2020-03-12 2021-09-16 Pavel R. Badalov Methods of preparing 1'-cyano nucleosides
AU2021251689A1 (en) 2020-04-06 2022-11-17 Gilead Sciences, Inc. Inhalation formulations of 1'-cyano substituted carbanucleoside analogs
JP2023528810A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド レムデシビル治療方法
US11939347B2 (en) 2020-06-24 2024-03-26 Gilead Sciences, Inc. 1′-cyano nucleoside analogs and uses thereof
EP4204421A2 (en) 2020-08-27 2023-07-05 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections
EP4251188A1 (en) * 2020-11-25 2023-10-04 Northeastern University Cyclic peptides with antimicrobial properties
US20230295172A1 (en) 2022-03-02 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for treatment of viral infections

Family Cites Families (340)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US28013A (en) * 1860-04-24 Improved bullet-ladle
US87873A (en) * 1869-03-16 Perry prettyman
US83307A (en) * 1868-10-20 Improvement in wash-boilehs
US8841A (en) * 1852-03-30 Sice-httxieb
US6458772B1 (en) 1909-10-07 2002-10-01 Medivir Ab Prodrugs
US3074929A (en) 1955-08-11 1963-01-22 Burroughs Wellcome Co Glycosides of 6-mercaptopurine
GB924246A (en) 1958-12-23 1963-04-24 Wellcome Found Purine derivatives and their preparation
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
GB984877A (en) 1962-08-16 1965-03-03 Waldhof Zellstoff Fab Improvements in and relating to 6-halonucleosides
FR1498856A (cs) 1965-11-15 1968-01-10
CH490395A (de) * 1965-11-15 1970-05-15 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuartiger Nukleoside
FR1521076A (fr) * 1966-05-02 1968-04-12 Merck & Co Inc Nucléosides de purines substituées
DE1695411A1 (de) 1966-05-02 1971-04-15 Merck & Co Inc Substituierte Purin-Nucleoside und Verfahren zu deren Herstellung
US3480613A (en) * 1967-07-03 1969-11-25 Merck & Co Inc 2-c or 3-c-alkylribofuranosyl - 1-substituted compounds and the nucleosides thereof
DE2122991C2 (de) 1971-05-04 1982-06-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Cytosin- und 6-Azacytosinnucleosiden
USRE29835E (en) 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US3798209A (en) 1971-06-01 1974-03-19 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-triazole nucleosides
JPS4848495A (cs) 1971-09-21 1973-07-09
US4022889A (en) 1974-05-20 1977-05-10 The Upjohn Company Therapeutic compositions of antibiotic U-44,590 and methods for using the same
DE2508312A1 (de) 1975-02-24 1976-09-02 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
US4058602A (en) 1976-08-09 1977-11-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis, structure, and antitumor activity of 5,6-dihydro-5-azacytidine
DE2757365A1 (de) 1977-12-20 1979-06-21 Schering Ag Neues verfahren zur herstellung von nucleosiden
DD140254A1 (de) 1978-12-04 1980-02-20 Dieter Baerwolff Verfahren zur herstellung von 4-substituierten pyrimidin-nucleosiden
DE2852721A1 (de) 1978-12-06 1980-06-26 Basf Ag Verfahren zur reindarstellung von kaliumribonat und ribonolacton
US4239753A (en) 1978-12-12 1980-12-16 The Upjohn Company Composition of matter and process
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2562543B1 (fr) 1984-04-10 1987-09-25 Elf Aquitaine Nouveaux phosphonites cycliques, leur preparation et applications
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
KR880000094B1 (ko) 1984-12-07 1988-02-23 보령제약 주식회사 뉴클레오시드 유도체의 제조방법
JPS61204193A (ja) 1985-03-05 1986-09-10 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
US6448392B1 (en) 1985-03-06 2002-09-10 Chimerix, Inc. Lipid derivatives of antiviral nucleosides: liposomal incorporation and method of use
JPS61212592A (ja) 1985-03-19 1986-09-20 Tokyo Tanabe Co Ltd Ｄ−リボ−スの製造方法
US4605659A (en) 1985-04-30 1986-08-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals
JPS61263995A (ja) 1985-05-16 1986-11-21 Takeda Chem Ind Ltd シトシンヌクレオシド類の製造法
US4754026A (en) 1985-06-04 1988-06-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Conversion of uracil derivatives to cytosine derivatives
US5455339A (en) 1986-05-01 1995-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Method for the preparation of 2',3'-dideoxy and 2',3'-dideoxydide-hydro nucleosides
JPH0699467B2 (ja) 1987-03-04 1994-12-07 ヤマサ醤油株式会社 ２▲’▼−デオキシ−２▲’▼（ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
JPS63215894A (ja) 1987-03-04 1988-09-08 Hitachi Ltd 増圧装置付電動ポンプ
DE3714473A1 (de) 1987-04-30 1988-11-10 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zur epimerisierung von zuckern, insbesondere von d-arabinose zu d-ribose
GB8719367D0 (en) 1987-08-15 1987-09-23 Wellcome Found Therapeutic compounds
US5246924A (en) 1987-09-03 1993-09-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method for treating hepatitis B virus infections using 1-(2'-deoxy-2'-fluoro-beta-D-arabinofuranosyl)-5-ethyluracil
AU2526188A (en) 1987-09-22 1989-04-18 Regents Of The University Of California, The Liposomal nucleoside analogues for treating aids
US4880784A (en) 1987-12-21 1989-11-14 Brigham Young University Antiviral methods utilizing ribofuranosylthiazolo[4,5-d]pyrimdine derivatives
US4996308A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group
NZ229453A (en) 1988-06-10 1991-08-27 Univ Minnesota & Southern Rese A pharmaceutical composition containing purine derivatives with nucleosides such as azt, as antiviral agents
US5122517A (en) 1988-06-10 1992-06-16 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral combination comprising nucleoside analogs
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US6252060B1 (en) 1988-07-07 2001-06-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
US6599887B2 (en) 1988-07-07 2003-07-29 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections using antiviral liponucleotides
SE8802687D0 (sv) 1988-07-20 1988-07-20 Astra Ab Nucleoside derivatives
US5744600A (en) 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5616702A (en) * 1988-11-15 1997-04-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. 2-'-ethenylidene cytidine, uridine and guanosine derivatives
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5194654A (en) 1989-11-22 1993-03-16 Vical, Inc. Lipid derivatives of phosphonoacids for liposomal incorporation and method of use
US5411947A (en) 1989-06-28 1995-05-02 Vestar, Inc. Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug
US5118672A (en) 1989-07-10 1992-06-02 University Of Georgia Research Foundation 5'-diphosphohexose nucleoside pharmaceutical compositions
US5463092A (en) 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
US6060592A (en) 1990-01-11 2000-05-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine nucleoside compounds and oligonucleoside compounds containing same
US5200514A (en) 1990-01-19 1993-04-06 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Synthesis of 2'-deoxypyrimidine nucleosides
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
AU7872491A (en) 1990-05-07 1991-11-27 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
FR2662165B1 (fr) * 1990-05-18 1992-09-11 Univ Paris Curie Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
EP0531452A4 (en) 1990-05-29 1993-06-09 Vical, Inc. Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083961A1 (en) 1990-05-29 1991-11-30 Henk Van Den Bosch Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives
CA2083386C (en) 1990-06-13 1999-02-16 Arnold Glazier Phosphorous prodrugs
US5627165A (en) 1990-06-13 1997-05-06 Drug Innovation & Design, Inc. Phosphorous prodrugs and therapeutic delivery systems using same
JP2559917B2 (ja) * 1990-06-15 1996-12-04 三共株式会社 ピリミジンヌクレオシド誘導体
US5372808A (en) 1990-10-17 1994-12-13 Amgen Inc. Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect
US5827819A (en) 1990-11-01 1998-10-27 Oregon Health Sciences University Covalent polar lipid conjugates with neurologically active compounds for targeting
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
US5256641A (en) 1990-11-01 1993-10-26 State Of Oregon Covalent polar lipid-peptide conjugates for immunological targeting
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5543389A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of The Oregon Health Sciences University, A Non Profit Organization Covalent polar lipid-peptide conjugates for use in salves
IL100502A (en) 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
JPH04266880A (ja) 1991-02-22 1992-09-22 Japan Tobacco Inc ３　−ｄｐａ−　ラクトンの製造方法
CA2105486C (en) 1991-03-06 2003-10-28 George Robert Painter Iii Therapeutic nucleosides
WO1992018517A1 (en) 1991-04-17 1992-10-29 Yale University Method of treating or preventing hepatitis b virus
US5157027A (en) 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
CA2112803A1 (en) 1991-07-12 1993-01-21 Karl Y. Hostetler Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
JPH0525152A (ja) 1991-07-22 1993-02-02 Japan Tobacco Inc ３−ｄｐａ−ラクトンの製造法
US5554728A (en) 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
TW224053B (cs) 1991-09-13 1994-05-21 Paul B Chretien
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
DE4207363A1 (de) 1992-03-04 1993-09-09 Max Delbrueck Centrum Antivirale nucleosidanaloga, ihre herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5821357A (en) 1992-06-22 1998-10-13 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides
US5371210A (en) 1992-06-22 1994-12-06 Eli Lilly And Company Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5401861A (en) 1992-06-22 1995-03-28 Eli Lilly And Company Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates
US5606048A (en) 1992-06-22 1997-02-25 Eli Lilly And Company Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides
US5256797A (en) 1992-06-22 1993-10-26 Eli Lilly And Company Process for separating 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl alkylsulfonate anomers
WO1994001117A1 (en) 1992-07-02 1994-01-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
DE4224737A1 (de) 1992-07-27 1994-02-03 Herbert Prof Dr Schott Neue Cytosinnucleosidanaloga, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5256924A (en) * 1992-08-10 1993-10-26 Allied-Signal Inc. Superconducting commutator for DC machines
HU214980B (hu) 1992-09-01 1998-08-28 Eli Lilly And Co. Eljárás nukleozidok anomerizálására
AU680435B2 (en) 1992-09-10 1997-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US6391542B1 (en) 1992-09-10 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6433159B1 (en) 1992-09-10 2002-08-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus associated diseases
US6423489B1 (en) 1992-09-10 2002-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of Hepatitis C virus-associated diseases
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
JPH06135988A (ja) 1992-10-22 1994-05-17 Toagosei Chem Ind Co Ltd ヌクレオシド誘導体
GB9226729D0 (en) 1992-12-22 1993-02-17 Wellcome Found Therapeutic combination
JPH06211890A (ja) 1993-01-12 1994-08-02 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’（ｓ）−置換アルキルシチジン誘導体
JPH06228186A (ja) 1993-01-29 1994-08-16 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−（２’ｓ）−アルキルピリミジンヌクレオシド誘導体
ATE181557T1 (de) 1993-02-24 1999-07-15 Jui H Wang Zusammensetzungen und methoden zur anwendung von reaktiven antiviralen polymeren
GB9307043D0 (en) 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
JP3312951B2 (ja) 1993-04-08 2002-08-12 三菱化学株式会社 オレフィン系熱可塑性樹脂組成物
WO1994026273A1 (en) 1993-05-12 1994-11-24 Hostetler Karl Y Acyclovir derivatives for topical use
EP0773029A4 (en) 1993-07-19 1997-09-03 Tokyo Tanabe Co HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
US5587362A (en) 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
US5908821A (en) 1994-05-11 1999-06-01 Procter & Gamble Company Dye transfer inhibiting compositions with specifically selected metallo catalysts
CA2193967C (en) 1994-07-01 2007-09-11 Reid W. Von Borstel Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
DE4432623A1 (de) 1994-09-14 1996-03-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Bleichung von wäßrigen Tensidlösungen
US5696277A (en) 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
DE69531729T2 (de) 1994-12-13 2004-08-05 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. 3'-substuierte nukleosidderivate
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
JP3786447B2 (ja) 1995-03-31 2006-06-14 エーザイ株式会社 Ｃ型肝炎の予防・治療剤
DE19513330A1 (de) 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH0959292A (ja) 1995-08-25 1997-03-04 Yamasa Shoyu Co Ltd ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法
BR9610120A (pt) 1995-09-07 1999-12-21 Univ Georgia Res Found Composição farmacêutica e processo para aumentar a meia vida de um medicamento em um indivìduo e para melhorar uma condição patológica em um paciente.
ATE318896T1 (de) 1995-09-27 2006-03-15 Univ Emory Rekombinante rna-replikase von hepatitis-c-virus
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
US5633388A (en) 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
US5830905A (en) 1996-03-29 1998-11-03 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
GB9609932D0 (en) 1996-05-13 1996-07-17 Hoffmann La Roche Use of IL-12 and IFN alpha for the treatment of infectious diseases
US5891874A (en) 1996-06-05 1999-04-06 Eli Lilly And Company Anti-viral compound
JP3927630B2 (ja) 1996-09-27 2007-06-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウイルス感染症の予防・治療剤
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
CA2266889A1 (en) * 1996-10-16 1998-04-23 Guangyi Wang Purine l-nucleosides, analogs and uses thereof
DE69721339T2 (de) * 1996-10-16 2004-01-22 Ribapharm, Inc., Costa Mesa Monozyklische l-nukleoside, analoga und ihre anwendungen
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
AU740916B2 (en) * 1996-10-28 2001-11-15 University Of Washington Induction of viral mutation by incorporation of miscoding ribonucleoside analogs into viral RNA
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
AU736075B2 (en) 1997-01-17 2001-07-26 Icn Pharmaceuticals, Inc. Cytokine related treatments of disease
WO1998041522A1 (en) 1997-03-19 1998-09-24 Emory University Synthesis, anti-human immunodeficiency virus and anti-hepatitis b virus activities of 1,3-oxaselenolane nucleosides
ES2200358T3 (es) 1997-06-30 2004-03-01 MERZ PHARMA GMBH &amp; CO. KGAA 1-amino-alquilciclohexanos antagonistas del receptor de nmda.
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
US6472373B1 (en) 1997-09-21 2002-10-29 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection
EP0903148B1 (en) 1997-09-21 2001-10-10 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
AU758426B2 (en) 1997-10-30 2003-03-20 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The Nucleosides for imaging and treatment applications
CA2319713C (en) 1998-02-12 2012-06-26 G.D. Searle & Co. Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
IL138037A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Univ Emory 2'-fluoronucleosides
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
KR100389853B1 (ko) * 1998-03-06 2003-08-19 삼성전자주식회사 카타로그정보의기록및재생방법
GB9806815D0 (en) 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
TW466112B (en) 1998-04-14 2001-12-01 Lilly Co Eli Novel use of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine for immunosuppressive therapy and pharmaceutical composition comprising the same
CN1230198C (zh) 1998-05-15 2005-12-07 先灵公司 给首次接受抗病毒疗法的G慢性丙型肝炎感染患者施用包括利巴韦林和α干扰素的联合疗法
US6833361B2 (en) 1998-05-26 2004-12-21 Ribapharm, Inc. Nucleosides having bicyclic sugar moiety
EP1087778B1 (en) 1998-06-08 2005-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of peg-ifn-alpha and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis c
AU5475799A (en) 1998-08-10 2000-03-06 Centre National De La Recherche Scientifique Beta-l-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis
US6444652B1 (en) * 1998-08-10 2002-09-03 Novirio Pharmaceuticals Limited β-L-2'-deoxy-nucleosides for the treatment of hepatitis B
CA2252144A1 (en) 1998-10-16 2000-04-16 University Of Alberta Dual action anticancer prodrugs
US6277830B1 (en) 1998-10-16 2001-08-21 Schering Corporation 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon
WO2000025799A1 (en) 1998-11-05 2000-05-11 Centre National De La Recherche Scientifique β-L-2'-DEOXY-NUCLEOSIDES FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION
CA2348470C (en) 1998-11-05 2007-06-05 Centre National De La Recherche Scientifique Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
US6355823B1 (en) 1999-01-21 2002-03-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of intestinal apical membrane na/phoshate co-transportation
CA2362662A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Glaxo Group Limited Phosphoramidate, and mono-, di-, and tri-phosphate esters of (1r, cis)-4-(6-amino-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol as antiviral agents
EP1173161A2 (en) 1999-02-12 2002-01-23 G.D. SEARLE &amp; CO. Glucamine compounds for treating hepatitis virus infections
JP2002537396A (ja) * 1999-02-22 2002-11-05 バイオケム ファーマ インコーポレイテッド 抗ウィルス活性を有する［１，８］ナフチリジン誘導体
CN1321999C (zh) 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
US6831069B2 (en) 1999-08-27 2004-12-14 Ribapharm Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleoside analogs
CA2348769A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Digital data copyright protection system
JP4979866B2 (ja) 1999-09-08 2012-07-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ
CA2389745C (en) * 1999-11-04 2010-03-23 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flaviviridae viral infection using nucleoside analogues
CZ301401B6 (cs) 1999-12-22 2010-02-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Bisamidátfosfonátová predléciva a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
US20020061896A1 (en) 1999-12-30 2002-05-23 Arshad Siddiqul Imidazopyrimidine nucleoside analogues with anti-HIV activity
EP1261339A1 (en) 2000-02-14 2002-12-04 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
US6455508B1 (en) * 2000-02-15 2002-09-24 Kanda S. Ramasamy Methods for treating diseases with tirazole and pyrrolo-pyrimidine ribofuranosyl nucleosides
US7056895B2 (en) * 2000-02-15 2006-06-06 Valeant Pharmaceuticals International Tirazole nucleoside analogs and methods for using same
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
PL364995A1 (en) * 2000-02-18 2004-12-27 Shire Biochem Inc. Method for the treatment or prevention of flavivirus
FR2806095A1 (fr) 2000-03-10 2001-09-14 Gentech Sequences polynucleotidiques purifiees de plantes et de levure codant pour des proteines qui interagissent avec les produits du genome des geminivirus
US7094770B2 (en) * 2000-04-13 2006-08-22 Pharmasset, Ltd. 3′-or 2′-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of hepatitis virus infections
WO2001081359A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable hcv-rna in patients having chronic hepatitis c infection
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6787526B1 (en) * 2000-05-26 2004-09-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis delta virus infection with β-L-2′-deoxy-nucleosides
JP2004513070A (ja) 2000-05-26 2004-04-30 イデニクス（ケイマン）リミテツド β−Ｌ−２’−デオキシヌクレオシドを用いたデルタ型肝炎ウイルス感染の処置方法
CN1315862C (zh) 2000-05-26 2007-05-16 艾登尼科斯（开曼）有限公司 处理黄病毒和瘟病毒的方法和组合物
US6875751B2 (en) 2000-06-15 2005-04-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′-prodrugs of 2′-deoxy-β-L-nucleosides
MY141594A (en) 2000-06-15 2010-05-14 Novirio Pharmaceuticals Ltd 3'-PRODRUGS OF 2'-DEOXY-ß-L-NUCLEOSIDES
US6815542B2 (en) * 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
WO2001098353A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Incyte Genomics, Inc. Secreted proteins
JP3629187B2 (ja) * 2000-06-28 2005-03-16 株式会社東芝 電気フューズ、この電気フューズを備えた半導体装置及びその製造方法
UA72612C2 (en) 2000-07-06 2005-03-15 Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells
US6316174B1 (en) * 2000-08-24 2001-11-13 Eastman Kodak Company Color negative film
US20030008841A1 (en) 2000-08-30 2003-01-09 Rene Devos Anti-HCV nucleoside derivatives
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
WO2002018405A2 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Methods for synthesizing nucleosides, nucleoside derivatives and non-nucleoside derivatives
CN1516599A (zh) 2000-10-18 2004-07-28 ���鹫˾ 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
CN1646141B (zh) 2000-10-18 2014-06-25 吉利德制药有限责任公司 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物
WO2002033128A2 (en) 2000-10-18 2002-04-25 Pharmasset Limited Multiplex quantification of nucleic acids in diseased cells
AU2002232660A1 (en) 2000-12-15 2002-06-24 Pharmasset Ltd. Antiviral agents for treatment of flaviviridae infections
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
BR0207746A (pt) 2001-03-01 2004-06-29 Pharmasset Ltd Método para a sìntese de 2',3'-didesoxi-2',3'-didesidronucleosìdeo
GB0112617D0 (en) 2001-05-23 2001-07-18 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
GB0114286D0 (en) 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
JP2005503358A (ja) 2001-06-22 2005-02-03 フアーマセツト・リミテツド β−２’−または３’−ハロヌクレオシド
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
US20030070752A1 (en) 2001-09-27 2003-04-17 Kevin Bergevin Method of manufacture for fluid handling barrier ribbon with polymeric tubes
US7138376B2 (en) 2001-09-28 2006-11-21 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides
WO2003026675A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Idenix (Cayman) Limited Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4'-modified nucleoside
AU2002351077A1 (en) 2001-11-05 2003-05-19 Exiqon A/S Oligonucleotides modified with novel alpha-l-rna analogues
US7105527B2 (en) 2001-12-14 2006-09-12 Otto Michael J N4-acylcytosine nucleosides for treatment of viral infections
WO2003051899A1 (en) 2001-12-17 2003-06-26 Ribapharm Inc. Deazapurine nucleoside libraries and compounds
US6965066B1 (en) 2002-01-16 2005-11-15 Actodyne General, Inc. Elongated string support for a stringed musical instrument
WO2003062256A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. 2'-beta-modified-6-substituted adenosine analogs and their use as antiviral agents
WO2003061385A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Ribapharm Inc. Tricyclic nucleoside library compounds, synthesis, and use as antiviral agents
US20070032448A1 (en) 2002-01-17 2007-02-08 Zhi Hong Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
US7323453B2 (en) 2002-02-13 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Methods of inhibiting orthopoxvirus replication with nucleoside compounds
JP2005522443A (ja) 2002-02-14 2005-07-28 フアーマセツト・リミテツド 改変フッ素化ヌクレオシド類似体
WO2003072757A2 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US6917041B2 (en) 2002-03-18 2005-07-12 Massachusetts Institute Of Technology Event-driven charge-coupled device design and applications therefor
JP4414769B2 (ja) * 2002-04-26 2010-02-10 ロールス−ロイス・コーポレーション ガスタービンエンジン燃焼器用の燃料予混合モジュール
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003232071A1 (en) 2002-05-06 2003-11-17 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
WO2003100017A2 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
DE10226932A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Ag Strahlenhärtende Beschichtungsmittel
AU2003251524A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Carbocyclic nucleoside analogs as RNA-antivirals
SE0201940D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
EP1551421A2 (en) 2002-06-21 2005-07-13 Merck & Co. Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
JP2006512288A (ja) 2002-06-27 2006-04-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウィルスポリメラーゼ阻害薬としてのヌクレオシド誘導体
US7456155B2 (en) 2002-06-28 2008-11-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2′-C-methyl-3′-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
CN103319554A (zh) 2002-06-28 2013-09-25 埃迪尼克斯医药公司 用于治疗黄病毒感染的修饰的2’和3’-核苷前药
NZ537662A (en) * 2002-06-28 2007-10-26 Idenix Cayman Ltd 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections
AP2005003211A0 (en) 2002-06-28 2005-03-31 Idenix Cayman Ltd 1'-,2'-and 3'-modified nucleoside derivatives for treating flaviviridae infections.
US20040003476A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-08 Albert Bierria Portable power driven scarifying tool for pipe ends
JP2005533108A (ja) 2002-07-16 2005-11-04 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルスポリメラーゼの阻害剤としてのヌクレオシド誘導体
US7323449B2 (en) 2002-07-24 2008-01-29 Merck & Co., Inc. Thionucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US20040067877A1 (en) 2002-08-01 2004-04-08 Schinazi Raymond F. 2', 3'-Dideoxynucleoside analogues for the treatment or prevention of Flaviviridae infections
JP4085742B2 (ja) * 2002-08-22 2008-05-14 株式会社ニコン レンズ鏡筒及びこのレンズ鏡筒を備えたカメラシステム
WO2004023921A1 (en) 2002-09-16 2004-03-25 Kyeong Ho Kim Decoration band
EP1572097A4 (en) 2002-09-30 2010-02-17 Smithkline Beecham Corp NUCLEOSIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS WITH THE HEPATITIS C-VIRUS
US7094768B2 (en) * 2002-09-30 2006-08-22 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US20040229840A1 (en) 2002-10-29 2004-11-18 Balkrishen Bhat Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
AU2003291726A1 (en) 2002-11-04 2004-06-07 Xenoport, Inc. Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8604183B2 (en) 2002-11-05 2013-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2′-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003287464A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
EP1576138B1 (en) 2002-11-15 2017-02-01 Idenix Pharmaceuticals LLC. 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and flaviviridae mutation
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
KR20050109918A (ko) 2002-12-12 2005-11-22 이데닉스 (케이만) 리미티드 2'-분지형 뉴클레오시드의 제조 방법
WO2004058792A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Idenix (Cayman) Limited Process for the production of 3'-nucleoside prodrugs
US7799908B2 (en) 2003-01-15 2010-09-21 Valeant Pharmaceuticals North America Synthesis and use of 2′-substituted-N6 -modified nucleosides
AR043006A1 (es) 2003-02-12 2005-07-13 Merck & Co Inc Proceso para preparar ribonucleosidos ramificados
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
WO2004084453A2 (en) 2003-03-20 2004-09-30 Microbiologica Quimica E Farmaceutica Ltd. METHODS OF MANUFACTURE OF 2'-DEOXY-β-L-NUCLEOSIDES
JP2006524227A (ja) 2003-03-28 2006-10-26 ファーマセット，インク． フラビウイルス科ウイルス感染の治療のための化合物
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7595390B2 (en) 2003-04-28 2009-09-29 Novartis Ag Industrially scalable nucleoside synthesis
US20040259934A1 (en) 2003-05-01 2004-12-23 Olsen David B. Inhibiting Coronaviridae viral replication and treating Coronaviridae viral infection with nucleoside compounds
US20040229839A1 (en) 2003-05-14 2004-11-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Substituted nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1656093A2 (en) 2003-05-14 2006-05-17 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides for treatment of infection by corona viruses, toga viruses and picorna viruses
WO2005020885A2 (en) 2003-05-21 2005-03-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome (sars)
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
CN1809582A (zh) 2003-06-19 2006-07-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备4＇－叠氮基核苷衍生物的方法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
CA2537140A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 The Nottingham Trent University Gastric and prostate cancer associated antigens
EP1689439A2 (en) 2003-09-22 2006-08-16 Acidophil LLC Small molecule compositions and methods for increasing drug efficiency using compositions thereof
US7144868B2 (en) * 2003-10-27 2006-12-05 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US20050137141A1 (en) 2003-10-24 2005-06-23 John Hilfinger Prodrug composition
NZ546201A (en) 2003-10-27 2009-05-31 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
US7157434B2 (en) 2003-10-27 2007-01-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
US6908824B2 (en) * 2003-11-06 2005-06-21 Chartered Semiconductor Manufacturing Ltd. Self-aligned lateral heterojunction bipolar transistor
JP2005302670A (ja) 2004-04-16 2005-10-27 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子装置
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7560434B2 (en) 2004-06-22 2009-07-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. AZA nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
BRPI0512360A (pt) 2004-06-23 2008-03-11 Idenix Cayman Ltd derivados de 5-aza-7-deazapurina para o tratamento de flaviviridae
US20070265222A1 (en) 2004-06-24 2007-11-15 Maccoss Malcolm Nucleoside Aryl Phosphoramidates for the Treatment of Rna-Dependent Rna Viral Infection
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP2348029A1 (en) 2004-07-21 2011-07-27 Pharmasset, Inc. Preparation of alkyl-substituted 2-deoxy-2-fluoro-d-ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN101044151B (zh) 2004-08-23 2011-01-19 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒的4＇-叠氮基-核苷
US20080280850A1 (en) 2004-09-24 2008-11-13 Jean-Pierre Sommadossi Methods and Compositions for Treating Flaviviruses, Pestiviruses and Hepacivirus
MX2007003853A (es) 2004-10-06 2007-11-21 Migenix Inc Composiciones antivirales en combinacion que comprenden castanospermina y metodos de uso.
AU2005317081A1 (en) 2004-10-21 2006-06-22 Merck & Co., Inc. Fluorinated pyrrolo[2,3-d]pyrimidine nucleosides for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US7414031B2 (en) 2004-11-22 2008-08-19 Genelabs Technologies, Inc. 5-nitro-nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006063717A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Febit Biotech Gmbh Polymerase-independent analysis of the sequence of polynucleotides
EP1853317A2 (en) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
WO2007144686A1 (en) 2005-03-09 2007-12-21 Idenix (Cayman) Limited Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
WO2006097323A1 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Lutz Weber TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-l-ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER
DE102005012681A1 (de) 2005-03-18 2006-09-21 Weber, Lutz, Dr. Neue 1,5-Dihydro-pyrrol-2-one
GT200600119A (es) 2005-03-24 2006-10-25 Composiciones farmaceuticas
WO2006116557A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
WO2006121820A1 (en) 2005-05-05 2006-11-16 Valeant Research & Development Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
MX2007015085A (es) 2005-05-31 2008-01-17 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades del higado en donde el hierro juega un papel importante en patogenesis.
EP1909564A4 (en) 2005-07-18 2010-06-30 Novartis Ag SMALL ANIMAL MODEL FOR HCV REPLICATION
EP1915053A2 (en) 2005-08-12 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Novel 2'-c-methyl and 4'-c-methyl nucleoside derivatives
AR057096A1 (es) 2005-08-26 2007-11-14 Chancellors Masters And Schola Proceso para preparar acidos y lactonas sacarinicos
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
EP1976382B1 (en) 2005-12-23 2013-04-24 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
AU2007215114A1 (en) 2006-02-14 2007-08-23 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of RNA-dependent RNA viral infection
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008143846A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Rfs Pharma, Llc Azido purine nucleosides for treatment of viral infections
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
US20090318380A1 (en) 2007-11-20 2009-12-24 Pharmasset, Inc. 2',4'-substituted nucleosides as antiviral agents
US8008264B2 (en) 2008-04-23 2011-08-30 Gilead Sciences, Inc. 1′-substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
TW201004632A (en) 2008-07-02 2010-02-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB0815968D0 (en) 2008-09-03 2008-10-08 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
GB0900914D0 (en) 2009-01-20 2009-03-04 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
US7973013B2 (en) 2009-09-21 2011-07-05 Gilead Sciences, Inc. 2'-fluoro substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
CA2843324A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
EP2697242B1 (en) 2011-04-13 2018-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012142085A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2832449A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Vinay GIRIJAVALLABHAN 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
RU2013125713A (ru) 2011-05-19 2015-06-27 Рфс Фарма, Ллк Пуринмонофосфатные пролекарства для лечения вирусных инфекций
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
AR089650A1 (es) 2011-10-14 2014-09-10 Idenix Pharmaceuticals Inc Fosfatos 3,5-ciclicos sustituidos de compuestos de nucleotido de purina y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
WO2013177188A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
PE20150132A1 (es) 2012-05-22 2015-02-14 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos d-aminoacidos para enfermedad hepatica
US9296778B2 (en) 2012-05-22 2016-03-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3′,5′-cyclic phosphate prodrugs for HCV infection
WO2014052638A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Esters and malonates of sate prodrugs
AP2015008384A0 (en) 2012-10-08 2015-04-30 Univ Montpellier Ct Nat De La Rech Scient 2'-Chloro nucleoside analogs for hcv infection
AR092959A1 (es) 2012-10-17 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Derivados de nucleosidos 2-metil sustituidos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
EP2909210A4 (en) 2012-10-17 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme 2'-DISUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRUS DISEASES
WO2014059901A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for treatment of viral diseases
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
WO2014066239A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US20140140951A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Rp-Nucleoside Analog
US20140140952A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-Alanine Ester of Sp-Nucleoside Analog
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
WO2014160484A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phosphoramidate pronucleotides of 2'-cyano, azido and amino nucleosides for the treatment of hcv
WO2014165542A1 (en) 2013-04-01 2014-10-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP3004130B1 (en) 2013-06-05 2019-08-07 Idenix Pharmaceuticals LLC. 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv
WO2014204831A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic phosphonate substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease

Also Published As

Publication number Publication date
US20030060400A1 (en) 2003-03-27
US6812219B2 (en) 2004-11-02
EA200601591A1 (ru) 2007-02-27
US20060166865A1 (en) 2006-07-27
EP1736478B1 (en) 2015-07-22
OA12382A (en) 2006-04-17
US20040063622A1 (en) 2004-04-01
MXPA02011691A (es) 2004-05-17
AU2007202602A1 (en) 2007-07-19
CA2410579C (en) 2010-04-20
US7101861B2 (en) 2006-09-05
JP5230052B2 (ja) 2013-07-10
JP2004510698A (ja) 2004-04-08
CA2410579A1 (en) 2001-12-06
PE20020051A1 (es) 2002-02-16
NO20025600D0 (no) 2002-11-21
AU2001272923A1 (en) 2001-12-11
NZ536570A (en) 2006-08-31
EA007867B1 (ru) 2007-02-27
CN1315862C (zh) 2007-05-16
AR032883A1 (es) 2003-12-03
US7105493B2 (en) 2006-09-12
WO2001092282A2 (en) 2001-12-06
CN1468249A (zh) 2004-01-14
US7163929B2 (en) 2007-01-16
NO20025600L (no) 2003-01-17
AP2002002705A0 (en) 2002-12-31
CN101099745A (zh) 2008-01-09
EA200201262A1 (ru) 2003-08-28
AP1727A (en) 2007-03-06
US20040102414A1 (en) 2004-05-27
US20070037773A1 (en) 2007-02-15
EP1294735A2 (en) 2003-03-26
ZA200210112B (en) 2004-06-23
IL153020A0 (en) 2003-06-24
EP1736478A1 (en) 2006-12-27
NZ547204A (en) 2008-01-31
KR20080021797A (ko) 2008-03-07
KR20030036189A (ko) 2003-05-09
TW200425898A (en) 2004-12-01
ZA200404307B (en) 2008-04-30
NO327249B1 (no) 2009-05-18
YU92202A (sh) 2006-01-16
US20130315863A1 (en) 2013-11-28
US20180235993A1 (en) 2018-08-23
JP2013079257A (ja) 2013-05-02
CZ301182B6 (cs) 2009-12-02
AP2006003708A0 (en) 2006-08-31
BR0111196A (pt) 2004-04-06
US9968628B2 (en) 2018-05-15
MA26916A1 (fr) 2004-12-20
US8343937B2 (en) 2013-01-01
US20040097462A1 (en) 2004-05-20
US20130310336A1 (en) 2013-11-21
WO2001092282A3 (en) 2002-05-02
PL359169A1 (en) 2004-08-23
US7148206B2 (en) 2006-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20024225A3 (cs) Farmaceutický prostředek
EP1658302B1 (en) Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis c
US20040006002A1 (en) Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses using 4&#39;-modified nucleoside
EP1804811A2 (en) Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus
WO2007144686A1 (en) Nucleosides with non-natural bases as anti-viral agents
WO2004096197A2 (en) 5-aza-7-deazapurine nucleosides for treating flaviviridae
MX2007003039A (en) Methods and compositions for treating flaviviruses, pestiviruses and hepacivirus

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010523