JP2004510698A - フラビウイルスおよびペスチウイルス治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、製薬化学分野であり、特に、フラビウイルスおよびペスチウイルスを治療するための化合物、方法、および組成物である。この出願は、2000年5月26日申請の米国仮出願番号60/207,674、および2001年4月11日申請の米国仮出願番号60/283,276に対する優先権を主張する。
【0002】
発明の背景
ペスチウイルスおよびフラビウイルスは、C型肝炎と共にウイルスのフラビウイルス科に属する。ペスチウイルス属には、ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、正統ブタ熱ウイルス(CSFV、ブタコレラウイルスとも呼ばれる)、およびヒツジのボーダー病ウイルス(BDV)(Moennig,V.等のAdv.Vir.Res.1992年、第41巻、53〜98ページ)が含まれる。家畜(ウシ、ブタ、ヒツジ)のペスチウイルス感染は、世界的にかなりの経済損失を引き起こす。BVDVは、ウシの粘膜疾患を引き起こし、畜産業界にとって経済的にかなり重大なことである(Meyers,G.およびThiel,H.−J.、Advances in Virus Research、1996年、第47巻、53〜118ページ;Moennig V.等のAdv.Vir.Res.1992年、第41巻、53〜98ページ)。
【0003】
ヒトペスチウイルスは、動物のペスチウイルスほど遍く特性が述べられていない。しかし、血清学的調査は、ヒトが少なからずペスチウイルスに曝されていることを示唆する。ヒトのペスチウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)陽性患者の先天性脳損傷、乳幼児胃腸炎、および慢性下痢症を含むいくつかの疾患に関与している。M.Giangaspero等のArch.Virol.Suppl.、1993年、第7巻、53〜62ページ;M.Giangaspero等のInt.J.Std.Aids、1993年、第4巻(5):300〜302ページ。
【0004】
フラビウイルス属には、血清学的関連性に基づいてグループ分けされた68を超えるメンバーが含まれる(Calisher等のJ.Gen.Virol、1993年、第70巻、37〜43ページ)。臨床症状は様々であり、発熱、脳炎、および出血熱が含まれる。「Fields Virology」、Fields,B.N.、Knipe,D.M.、およびHowley,P.M.編、Lippincott−Raven Publishers社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、1996年、第31章、931〜959ページ。ヒトの疾患に関連した、地球規模で懸念されるフラビウイルスには、デング出血熱ウイルス(DHF)、黄熱病ウイルス、ショック症候群、および日本脳炎ウイルスが含まれる。Halstead,S.B.のRev.Infect.Dis.、1984年、第6巻、251〜264ページ;Halstead,S.B.、Science、第239巻:476〜481ページ、1988年;Monath,T.P.のNew Eng.J.Med.、1988年、第319巻、641〜643ページ。
【0005】
フラビウイルスまたはペスチウイルスに対して活性であると確認されている抗ウイルス薬の例には、以下のもの、すなわち、
(1)インターフェロンおよびリバビリン(Battaglia,A.M.等のAnn.Pharmacother、2000年、第34巻、487〜494ページ);Berenguer,M.等のAntivir.Ther.、1998年、第3巻(別巻3)、125〜136ページ)、
(2)α−ケトアミド;ヒドラジノ尿素;およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬(Llinas−Brunet等の「Hepatitis C inhibitor peptide analogues」、PCT WO99/07734)を含む基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood等の「Antiviral peptide derivatives」、PCT WO98/22496、1998年;Attwood等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1999年、第10巻、259〜273ページ;Attwood等の「Preparation and use of amino acid derivatives as anti−viral agents」、ドイツ特許公告DE19914474;Tung等の「Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease」PCT WO98/17679)、
(3)アミドが14個の炭素鎖で置換されたRD3−4082、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするRD3−4078を含む、2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体(Sudo K.等のBiochemical and Biophysical Research Communications、1997年、第238巻、643〜647ページ;Sudo K.等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1998年、第9巻、186ページ)など、非基質系阻害薬、
(4)NS3/4A融合タンパクおよびNS5A/5B基質との逆相HPLCアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K.等のAntiviral Research、1996年、第32巻、9〜18ページ)、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物RD−1−6250;RD4 6205、およびRD4 6193、
(5)Kakiuchi N.等のJ EBS Letters、第421巻、217〜220ページ;Takeshita N.等のAnalytical Biochemistry、1997年、第247巻、242〜246ページで特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリジン類、
(6)SDS−PAGEおよびオートラジオグラフィアッセイでプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces種の発酵培養ブロスから単離したフェナン−トレンキノン、すなわちSch 68631(Chu M.等のTetrahedron Letters、1996年、第37巻、7229〜7232ページ)、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す、菌類Penicillium griscofuluumから単離されたSch 351633(Chu M.等のBioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第9巻、1949〜1952ページ)、
(7)ヒルから単離した高分子elgin cをベースとした選択的NS3阻害薬(Qasim M.A.等のBiochemistry、1997年、第36巻、1598〜1607ページ)、
(8)ヘリカーゼ阻害薬(Diana G.D.等の「Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C」、米国特許第5,633,358号;Diana G.D.等の「Piperidin derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C」、PCT WO97/36554)、
(9)ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなど、ポリメラーゼ阻害薬(Ferrari R.等のJournal of Virology、1999年、第73巻、1649〜1654ページ)、および天然産物のセルレニン(Lohmann V.等のVirology、1998年、第249巻、108〜118ページ)、
(10)ウイルスの5’非コード領域(NCR)に伸展する配列に相補的なアンチセンスホスホロチオナートオリゴデオキシヌクレオチド(S−ODN)(Alt M.等のHepatology、1995年、第22巻、707〜717ページ)、またはNCRの3’末端を含むヌクレオチド326〜348、およびIICV RNAのコアコード領域にあるヌクレオチド371〜388(Alt M.等のArchives of Virology、1997年、第142巻、589〜599ページ;Galderisi U.等のJournal of Cellular Physiology、1999年、第181巻、251〜257ページ)、
(11)IRES依存性翻訳阻害薬(Ikeda N等の「C型肝炎の予防・治療剤」、特開平08−268890;Kai Y.等の「ウイルス感染症の予防・治療剤」、特開平10−101591)、
(12)ヌクレアーゼ耐性リボザイム(Maccjak,D.J.等のHepatology、1999年、第30巻、要約995ページ)、および
(13)1−アミノ−アルキルシクロヘキサン(Gold等の米国特許第6,034,134号)、アルキルリピド(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、ビタミンEおよび他の抗酸化剤(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸(Ozeki等の米国特許第5,846,964号)、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸(Diana等の米国特許第5,830,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(Diana等の米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(Wang等の米国特許第5,496,546号)、2’,3’−ジデオキシイノシン(Yarchoan等の米国特許第5,026,687号)、およびベンズイミダゾール(Colacino等の米国特許第5,891,874号)を含む、他の種々の化合物が含まれる。
【0006】
ペスチウイルスおよびフラビウイルスに関連した疾患の重さと、動物およびヒトでの伝播性を考慮して、本発明の目的は、フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を提供することである。
【0007】
発明の概要
フラビウイルスまたはペスチウイルス感染に感染した宿主を治療するための化合物、方法、および組成物を開示するが、これには有効治療量の式(I)〜(XVIII)のβ−D−もしくはβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
【0008】
第1の主実施形態では、次式Iの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0009】
【化169】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第2の主実施形態では、次式IIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0010】
【化170】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第3の主実施形態では、次式IIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0011】
【化171】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第4の主実施形態では、次式IVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0012】
【化172】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第5の主実施形態では、次式Vの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0013】
【化173】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第6の主実施形態では、次式VIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0014】
【化174】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである。]
第7の主実施形態では、次式VII、VIII、およびIXから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0015】
【化175】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
第8の主実施形態では、次式X、XI、およびXIIから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0016】
【化176】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
第9の主実施形態では、次式XIII、XIV、およびXVから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0017】
【化177】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
第10の主実施形態では、本発明は、次式XVIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0018】
【化178】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
第11の主実施形態では、本発明は、次式XVIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0019】
【化179】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
第12の主実施形態では、本発明は、次式XVIIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0020】
【化180】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
本発明のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシドは、フラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害する。標準のスクリーニング法に従って、このようなヌクレオシドがin vitroでフラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害する能力を評価することができる。
【0021】
一実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、in vitroでウイルスプラーク数を50%まで減少させるのに要する化合物濃度(すなわち、化合物のED50)によって、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、化合物のin vitroでのEC50は15マイクロモル未満、または好ましくは10マイクロモル未満である。
【0022】
もう1つの実施形態では、この活性化合物を、別の抗フラビウイルスもしくは抗ペスチウイルス薬と併用または交代で投与することができる。併用療法では2種以上の有効投与量の薬品が一緒に投与され、交互療法の際には有効投与量の各薬品が順次に投与される。投与量は、薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンおよび投与スケジュールを、あるいずれかの対象向けに調製すべきであることも理解されたい。
【0023】
HCVは、フラビウイルス科のメンバーである。しかし、現在HCVは、新規の単型属、ヘパシウイルスに入れられている。したがって、一実施形態では、フラビウイルスまたはペスチウイルスをHCVとしない。
【0024】
本明細書で開示する化合物と併せて使用できる抗ウイルス薬の非限定的な例には、以下のもの、すなわち、
(1)インターフェロンおよび/またはリバビリン(Battaglia,A.M.等のAnn.Pharmacother、2000年、第34巻、487〜494ページ);Berenguer,M.等のAntivir.Ther.、1998年、第3巻(別巻3)、125〜136ページ)、
(2)α−ケトアミド;ヒドラジノ尿素;およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬(Llinas−Brunet等の「Hepatitis C inhibitor peptide analogues」、PCT WO99/07734)を含む基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood等の「Antiviral peptide derivatives」、PCT WO98/22496、1998年;Attwood等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1999年、第10巻、259〜273ページ;Attwood等の「Preparation and use of amino acid derivatives as anti−viral agents」、ドイツ特許公告DE19914474;Tung等の「Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease」PCT WO98/17679)、
(3)アミドが14個の炭素鎖で置換されたRD3−4082、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするRD3−4078を含む、2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体(Sudo K.等のBiochemical and Biophysical Research Communications、1997年、第238巻、643〜647ページ;Sudo K.等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1998年、第9巻、186ページ)など、非基質系阻害薬、
(4)NS3/4A融合タンパクおよびNS5A/5B基質との逆相HPLCアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K.等のAntiviral Research、1996年、第32巻、9〜18ページ)、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物RD−1−6250;RD4 6205、およびRD4 6193、
(5)Kakiuchi N.等のJ EBS Letters、第421巻、217〜220ページ;Takeshita N.等のAnalytical Biochemistry、1997年、第247巻、242〜246ページで特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリジン類、
(6)SDS−PAGEおよびオートラジオグラフィアッセイでプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces種の発酵培養ブロスから単離したフェナン−トレンキノン、すなわちSch 68631(Chu M.等のTetrahedron Letters、1996年、第37巻、7229〜7232ページ)、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す、菌類Penicillium griscofuluumから単離されたSch 351633(Chu M.等のBioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第9巻、1949〜1952ページ)、
(7)ヒルから単離した高分子elgin cをベースとした選択的NS3阻害薬(Qasim M.A.等のBiochemistry、1997年、第36巻、1598〜1607ページ)、
(8)ヘリカーゼ阻害薬(Diana G.D.等の「Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C」、米国特許第5,633,358号;Diana G.D.等の「Piperidin derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C」、PCT WO97/36554)、
(9)ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなど、ポリメラーゼ阻害薬(Ferrari R.等のJournal of Virology、1999年、第73巻、1649〜1654ページ)、および天然産物のセルレニン(Lohmann V.等のVirology、1998年、第249巻、108〜118ページ)、
(10)ウイルスの5’非コード領域(NCR)に伸展する配列に相補的なアンチセンスホスホロチオナートオリゴデオキシヌクレオチド(S−ODN)(Alt M.等のHepatology、1995年、第22巻、707〜717ページ)、またはNCRの3’末端を含むヌクレオチド326〜348、およびIICV RNAのコアコード領域にあるヌクレオチド371〜388(Alt M.等のArchives of Virology、1997年、第142巻、589〜599ページ;Galderisi U.等のJournal of Cellular Physiology、1999年、第181巻、251〜257ページ)、
(11)IRES依存性翻訳阻害薬(Ikeda N等の「C型肝炎の予防・治療剤」、特開平08−268890;Kai Y.等の「ウイルス感染症の予防・治療剤」、特開平10−101591)、
(12)ヌクレアーゼ耐性リボザイム(Maccjak,D.J.等のHepatology、1999年、第30巻、要約995ページ)、および
(13)1−アミノ−アルキルシクロヘキサン(Gold等の米国特許第6,034,134号)、アルキルリピド(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、ビタミンEおよび他の抗酸化剤(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸(Ozeki等の米国特許第5,846,964号)、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸(Diana等の米国特許第5,830,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(Diana等の米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(Wang等の米国特許第5,496,546号)、2’,3’−ジデオキシイノシン(Yarchoan等の米国特許第5,026,687号)、およびベンズイミダゾール(Colacino等の米国特許第5,891,874号)を含む、他の種々の化合物が含まれる。
【0025】
(図面の簡単な説明)
図1は、本発明のヌクレオシドの非限定的な様々な例、ならびに本文で比較例として使用した他の知られているヌクレオシド、FIAUおよびリバビリンの構造を示す。
図2は、カニクイザルに投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
図3aは、カニクイザルに静脈内投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
図3bは、カニクイザルに経口投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
図4は、β−D−2’−CH3−リボGのBVDVに対する細胞保護アッセイの結果を示す線グラフである。
図5は、リバビリンのBVDVに対する細胞保護アッセイの結果を示す線グラフである。
図6は、β−D−2’−CH3−リボG、β−D−2’−CH3−リボC、β−D−2’−CH3−リボU、β−D−2’−CH3−リボA、およびリバビリンの細胞保護アッセイの線グラフである。
図7は、β−D−2’−CH3−リボU、β−D−2’−CH3−リボC、およびβ−D−2’−CH3−リボGのプラーク減少アッセイ結果の線グラフである。
図8は、β−D−2’−CH3−リボUの濃度が増大するにつれてプラークが減少したことを示す。
図9は、9μMでの4段階の対数的減少を示す、β−D−2’−CH3−リボGの産生量減少アッセイ結果の線グラフである。
図10は、β−D−2’−CH3−リボCの濃度が増大するにつれて産生量が減少したことを示す。
【0026】
発明の詳細な説明
ここで開示する発明は、ヒトおよび他の宿主動物のペスチウイルスおよびフラビウイルスを治療するための化合物、方法、および組成物であり、それには、フラビウイルスまたはペスチウイルスを治療する有効量の、本明細書に記載のβ−D−もしくはβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを、場合によっては薬剤として許容される担体に含ませて投与することが含まれる。本発明の化合物は、抗ウイルス(すなわち、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス)活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
【0027】
要約すると、本発明には以下の特徴、すなわち、
(a)本明細書に記載のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグ、
(b)特に、フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染している、あるいはフラビウイルスまたはペスチウイルスに感染する恐れがあると診断された個体において、フラビウイルスまたはペスチウイルス感染の治療または予防に使用するための本明細書に記載のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグ、
(c)フラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療するための医薬品の製造での、このようなβ−D−およびβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、およびそのプロドラッグの使用、
(d)β−D−およびβ−L−ヌクレオシド、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグ、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む製剤、
(e)実質的にその鏡像異性体が存在しない、または実質上他の化学的存在から単離された本明細書に記載のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシド、
(f)以下でより詳細に記述する、β−D−およびβ−L−ヌクレオシドの調製方法、および
(g)実質的にそのヌクレオシドの鏡像異性体が存在しない、または実質的に他の化学的存在から単離された本明細書に記載のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシドの調製方法が含まれる。
【0028】
本発明の範囲に含まれるフラビウイルスは、「Fields Virology」、Fields,B.N.、Knipe,D.M.、およびHowley,P.M.編、Lippincott−Raven Publishers社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第31章、1996年で一般的に議論されている。特定のフラビウイルスには、限定するものではないが、Absettarov、Alfuy、Apoi、Aroa、Bagaza、Banzi、Bouboui、Bussuquara、Cacipacore、Carey Island、Dakar bat、Dengue(デング熱)1、Dengue 2、Dengue 3、Dengue 4、Edge Hill、Entebbe bat、Gadgets Gully、Hanzalova、Hypr、Ilheus、Israel turkey meningoencephalitis(髄膜脳炎)、Japanese encephalitis(日本脳炎)、Jugra、Jutiapa、Kadam、Karshi、Kedougou、Kokobera、Koutango、Kumlinge、Kunjin、Kyasanur Forest disease(森林病)、Langat、Louping ill(跳躍病)、Meaban、Modoc、Montana myotis leukoencephalitis(白質脳炎)、Murray valley encephalitis(脳炎)、Naranjal、Negishi、Ntaya、Omsk hemorrhagic fever(出血熱)、Phnom−Phnh bat、Powassan、Rio Bravo、Rocio、Royal Farm、Russian spring−summer encephalitis(脳炎)、Saboya、St.Louis encephalitis(脳炎)、Sal Vieja、San Perlita、Saumarez Reef、Sepik、Sokuluk、Spondweni、Stratford、Tembusu、Tyuleniy、Uganda S、Usutu、Wesselsbron、West Nile、Yaounde、Yellow fever(黄熱)、およびZikaが含まれる。
【0029】
本発明の範囲に含まれるペスチウイルスは、「Fields Virology」、Fields,B.N.、Knipe,D.M.、およびHowley,P.M.編、Lippincott−Raven Publishers社刊、ペンシルヴェニア州フィラデルフィア、第31章、1996年で一般的に議論されている。特定のペスチウイルスには、限定するものではないが、ウシウイルス性下痢ウイルス(「BVDV」)、古典ブタ熱ウイルス(「CSFV」、ブタコレラウイルスとも呼ばれる)、およびボーダー病ウイルス(「BDV」)が含まれる。
【0030】
I.活性化合物、ならびにその生理学的に許容される塩およびプロドラッグ
第1の主実施形態では、式Iの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0031】
【化181】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0032】
好ましい副実施形態では、式Iの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、Hであり、
X2は、HまたはNH2であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0033】
第2の主実施形態では、式IIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0034】
【化182】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0035】
好ましい副実施形態では、式IIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、Hであり、
X2は、HまたはNH2であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0036】
第3の主実施形態では、式IIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0037】
【化183】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0038】
好ましい副実施形態では、式IIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、Hであり、
X2は、HまたはNH2であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0039】
第4の主実施形態では、式IVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0040】
【化184】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一、二、もしくは三リン酸、および安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0041】
好ましい副実施形態では、式IVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、HまたはCH3であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0042】
第5の主実施形態では、式Vの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0043】
【化185】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0044】
好ましい副実施形態では、式Vの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、HまたはCH3であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0045】
第6の主実施形態では、式VIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0046】
【化186】
[式中、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR5からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]。
【0047】
好ましい副実施形態では、式VIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸(好ましくはH)であり、
X1は、HまたはCH3であり、
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、NH2、またはOHである。
【0048】
第7の主実施形態では、式VII、VIII、およびIXから選択された化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0049】
【化187】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0050】
第1の好ましい副実施形態では、式VII、VIII、またはIXの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0051】
第2の好ましい副実施形態では、式VII、VIII、またはIXの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、水素であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0052】
第3の好ましい副実施形態では、式VII、VIII、またはIXの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、Oである。
【0053】
第8の主実施形態では、式X、XI、またはXIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0054】
【化188】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0055】
第1の好ましい副実施形態では、式X、XI、またはXIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0056】
第2の好ましい副実施形態では、式X、XI、またはXIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、水素であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0057】
第3の好ましい副実施形態では、式X、XI、またはXIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、Hまたはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、Oである。
【0058】
さらに好ましい副実施形態では、式XIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、
【0059】
【化189】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり;場合によってはアミンまたはシクロプロピル(例えば、2−アミノ、2,6−ジアミノ、またはシクロプロピルグアノシン)で置換されており;
R1およびR2は、それぞれ独立に、H;(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステル、およびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されているベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基である]。
【0060】
第9の主実施形態では、式XIII、XIV、またはXVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供される。
【0061】
【化190】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H;(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、またはR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0062】
第1の好ましい副実施形態では、式XIII、XIV、またはXVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0063】
第2の好ましい副実施形態では、式XIII、XIV、またはXVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、水素であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。
【0064】
第3の好ましい副実施形態では、式XIII、XIV、またはXVの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供され、式中、
塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、水素またはリン酸であり、
R6は、アルキルであり、
Xは、Oである。
【0065】
第10の主実施形態では、本発明は、式XVIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグが提供し、
【0066】
【化191】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0067】
第1の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0068】
第2の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0069】
第3の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0070】
第4の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2、アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0071】
第5の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR1であり、(5)R8およびR10がそれぞれ独立にH、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0072】
第6の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0073】
第7の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0074】
第8の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0075】
第9の好ましい実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0076】
第10の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、Hまたは(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0077】
第11の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0078】
第12の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0079】
第13の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8およびR10が、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0080】
第14の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0081】
さらに好ましい副実施形態では、以下のような式XVIの化合物、すなわち、(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がグアニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がシトシンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がチミンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がウラシルであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1がリン酸であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がエチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がプロピルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がブチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7が水素であり、R9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがSである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがSO2である化合物、または
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8およびR10が水素であり、(6)XがCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0082】
第11の主実施形態では、本発明は、式XVIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0083】
【化192】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1は、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1が、それぞれ独立に、Hまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0084】
第1の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2,アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R10がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0085】
第2の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立にOR2であり、(5)R8がH、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0086】
第3の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R10が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0087】
第4の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2であり、(5)R10がHであり、(6)Xが、O、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0088】
第5の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R10が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0089】
第6の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R10がHであり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0090】
第7の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、OR2であり、(5)R10がHであり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0091】
第8の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R10が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0092】
第9の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R10がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0093】
第10の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0094】
さらに好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIの化合物、すなわち、(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がグアニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がシトシンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がチミンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がウラシルであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1がリン酸であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がエチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がプロピルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がブチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがSである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがSO2である化合物、または
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R10が水素であり、(6)XがCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0095】
第12の主実施形態では、本発明は、式XVIIIの化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0096】
【化193】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R1は、独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1が独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]。
【0097】
第1の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0098】
第2の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立にOR2であり、(5)R8がH、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0099】
第3の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0100】
第4の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0101】
第5の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0102】
第6の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8が、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0103】
第7の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1が、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9が、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(5)R8がHであり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0104】
第8の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6が、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、ヒドロキシ、O−アルキル、O−アルケニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0105】
第9の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8がHであり、(6)XがO、S、SO2、またはCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0106】
第10の好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基が、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、(2)R1がそれぞれ独立にHまたはリン酸であり、(3)R6がアルキルであり、(4)R7およびR9がそれぞれ独立にOR2であり、(5)R8がHであり、(6)XがOである化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0107】
より好ましい副実施形態では、以下のような式XVIIIの化合物、すなわち、(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がグアニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がシトシンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がチミンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がウラシルであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1がリン酸であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がエチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がプロピルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がブチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがOである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがSである化合物、
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがSO2である化合物、または
(1)塩基がアデニンであり、(2)R1が水素であり、(3)R6がメチルであり、(4)R7およびR9がヒドロキシルであり、(5)R8が水素であり、(6)XがCH2である化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを提供する。
【0108】
本発明のβ−D−およびβ−L−ヌクレオシドは、抗フラビウイルス剤または抗ペスチウイルス剤のクラスに属し、フラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害する。本明細書でより詳細に述べるスクリーニング法に従って、ヌクレオシドがin vitroでフラビウイルスまたはペスチウイルスのポリメラーゼ活性を阻害する能力をスクリーニングすることができる。本明細書に記載のアッセイ、または別の確認のアッセイで化合物を評価することによって、活性スペクトルを容易に決定することができる。
【0109】
一実施形態では、本明細書でより詳細に述べる方法に従い、in vitroでウイルスプラーク数を50%まで減少させるのに要する化合物濃度(すなわち、化合物のED50)によって、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス化合物の効力を測定する。好ましい実施形態では、化合物のEC50は、15または10マイクロモル未満である。
【0110】
HCVは、フラビウイルス科のメンバーである。しかし、現在HCVは、新規の単型属、ヘパシウイルスに入れられている。したがって、一実施形態では、フラビウイルスまたはペスチウイルスをHCVとしない。
【0111】
この活性化合物は、レシピエントに投与されると直接または間接的に親化合物をもたらすことができ、あるいはそれ自体が活性を示す何らかの塩またはプロドラッグとして投与できる。限定的でない例は、薬剤として許容される塩(あるいは「生理学的に許容される塩」とも呼ぶ)、および5’位、プリン塩基、またはピリミジン塩基がアルキル化またはアシル化された化合物(「薬剤として許容されるプロドラッグ」のタイプ)である。さらに、この修飾によって、化合物の生物活性に影響を与えることもでき、その親化合物以上に活性が増大する場合もある。これは、本明細書に記載の方法または当分野の技術者に知られている他の方法に従って、塩またはプロドラッグを調製し、その抗ウイルス活性を試験することによって容易に評価できる。
【0112】
II.定義
本明細書では、用語アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または環状の第1級、第2級、または第3級の、通常はC1〜C10の炭化水素を指し、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、および2,3−ジメチルブチルが含まれる。この用語には、置換アルキル基も非置換アルキル基も含まれる。アルキル基を置換してよい部分は、保護していない、または当分野の技術者に知られているとおりに、たとえばGreene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年(これを参照により組み込む)で教示されているとおりに、必要に応じて保護したヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択される。
【0113】
本明細書では、用語低級アルキルは、別段の指定がない限り、飽和の直鎖、分枝、または該当すれば環状(たとえば、シクロプロピル)のC1〜C4アルキル基を指し、置換された形も非置換の形も含まれる。この出願で別段特記しない限り、アルキルが適切な部分である場合は、低級アルキルが好ましい。同様に、アルキルまたは低級アルキルが適切な部分である場合は、非置換のアルキルまたは低級アルキルが好ましい。
【0114】
用語アルキルアミノまたはアリールアミノは、それぞれ、1個もしくは2個のアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【0115】
本明細書では、用語「保護した」は、別段の定義がない限り、その基がさらに反応しないように、または他の目的のために、酸素、窒素、またはリン原子を付加させた基を指す。有機合成分野の技術者には、幅広い種類の酸素および窒素保護基が知られている。
【0116】
本明細書では、用語アリールは、別段の指定がない限り、フェニル、ビフェニル、またはナフチルを指し、フェニルが好ましい。この用語には、置換された部分も非置換の部分も含まれる。アリール基は、保護していない、または当分野の技術者に知られているとおりに、たとえばGreene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているとおりに、必要に応じて保護したヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、サルファート、ホスホン酸、ホスファート、またはホスホナートからなる群から選択された1種または複数の部分で置換されていてよい。
【0117】
用語アルカリールまたはアルキルアリールは、アリール置換基を有するアルキル基を指す。用語アラルキルまたはアリールアルキルは、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【0118】
本明細書では、用語ハロには、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロが含まれる。
【0119】
用語プリン塩基またはピリミジン塩基には、限定するものではないが、アデニン、N6−アルキルプリン類、N6−アシルプリン類(アシルは、(O)(アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである)、N6−ベンジルプリン、N6−ハロプリン、N6−ビニルプリン、N6−アセチレンプリン、N6−アシルプリン、N6−ヒドロキシアルキルプリン、N6−チオアルキルプリン、N2−アルキルプリン類、N2−アルキル−6−チオプリン類、チミン、シトシン、5−フルオロシトシン、5−メチルシトシン、6−アザシトシンを含む6−アザピリミジン、2−および/または4−メルカプトピリミジン、ウラシル、5−フルオロウラシルを含む5−ハロウラシル、C5−アルキルピリミジン類、C5−ベンジルピリミジン類、C5−ハロピリミジン類、C5−ビニルピリミジン、C5−アセチレンピリミジン、C5−アシルピリミジン、C5−ヒドロキシアルキルプリン、C5−アミドピリミジン、C5−シアノピリミジン、C5−ニトロピリミジン、C5−アミノピリミジン、N2−アルキルプリン類、N2−アルキル−6−チオプリン類、5−アザシチジニル、5−アザウラシリニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロ−ピリミジニルが含まれる。プリン塩基には、限定するものではないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、2,6−ジアミノプリン、および6−クロロプリンが含まれる。塩基上の官能性酸素基および窒素基は、必要に応じてまたは望むとおりに保護してよい。適切な保護基は、当分野の技術者によく知られており、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチルやプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、およびp−トルエンスルホニルが含まれる。あるいは、プリン塩基またはピリミジン塩基は、in vivoでの開裂が可能な、実用的なプロドラッグを形成するように場合によって置換されていてよい。適切な置換基の例には、アシル部分、アミン、またはシクロプロピル(たとえば、2−アミノ、2,6−ジアミノ、またはシクロプロピルグアノイジン)が含まれる。
【0120】
用語アシルは、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖、分枝、もしくは環状のアルキルもしくは低級アルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル;ハロゲン、C1〜C4アルキル、またはC1〜C4アルコキシで場合によって置換されたフェニルを含むアリール;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルやアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル(たとえば、ジメチルt−ブチルシリル)、またはジフェニルメチルシリルから選択されたカルボン酸エステルを指す。エステルのアリール基は、フェニル基を含むことが最適である。用語「低級アシル」は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシルを指す。
【0121】
本明細書では、用語「実質的に含まない」または「実質的に存在しない」は、そのヌクレオシドの指定の鏡像異性体を少なくとも85または90重量%、好ましくは95〜98重量%、より好ましくは99〜100重量%含むヌクレオシド組成物を指す。好ましい実施形態において、本発明の方法および化合物では、化合物は互いの鏡像異性体を実質的に含まない。
【0122】
同様に、用語「単離された」は、そのヌクレオシドを少なくとも85または90重量%、好ましくは95〜98重量%、より好ましくは99〜100重量%含み、残りが他の化学種または鏡像異性体を含むヌクレオシド組成を指す。
【0123】
本明細書では、用語「それぞれ独立に」は、それぞれ独立に適用した変動要素が適用毎に無関係に変わることを示す。したがって、R”XYR”(R”は「それぞれ独立に炭素または窒素」である)のような化合物では、「両方のR”を炭素としても、両方のR”を窒素としても、一方のR”を炭素とし、他方のR”を窒素としてもよい。
【0124】
本明細書では、用語宿主は、ウイルス複製が可能な単細胞生物または多細胞生物を指し、細胞系および動物、好ましくはヒトが含まれる。あるいは宿主は、本発明の化合物によってその複製または機能が変更されるフラビウイルスまたはペスチウイルスのゲノムの一部を保有していてもよい。用語宿主は、具体的には、感染細胞、フラビウイルスまたはペスチウイルスのゲノムの全体または部分をトランスフェクトした細胞、および動物、特に(チンパンジーを含む)霊長類およびヒトを指す。本発明の大部分の動物適用例では、宿主はヒトの患者である。しかし、ある適応症では、本発明は、明らかに動物への適用を見込んでいる(チンパンジーなど)。
【0125】
この明細書中では、用語「薬剤として許容される塩またはプロドラッグ」は、患者に投与されるとヌクレオシド化合物をもたらす何らかの薬剤として許容される形(エステル、リン酸エステル、エステルまたは関連した基の塩)のヌクレオシド化合物を述べるものである。薬剤として許容される塩には、薬剤として許容される無機または有機の塩基および酸から誘導されたものが含まれる。適切な塩には、製薬業界でよく知られている数多い他の酸の中でも、カリウムやナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものが含まれる。薬剤として許容されるプロドラッグは、宿主の中で代謝、たとえば加水分解または酸化されて、本発明の化合物を生成する化合物を指す。プロドラッグの典型的な例には、活性化合物の官能性部分に生物学的に不安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱水、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されて、活性化合物を生成することのできる化合物が含まれる。本発明の化合物は、フラビウイルスまたはペスチウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、または代謝されるとそのような活性を示す化合物になる。
【0126】
III.ヌクレオチドの塩またはプロドラッグ製剤
化合物が十分に塩基性または酸性であって、安定な非毒性の酸または塩基の塩を形成する場合、化合物を薬剤として許容される塩として投与することが適切である。薬剤として許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを生成する有機酸の付加塩、たとえば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む、適切な無機塩を生成してもよい。
【0127】
薬剤として許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準の手順を利用して、たとえば、アミンなどの十分に塩基性の化合物と生理学的に許容されるアニオンをもたらす適切な酸を反応させることによって得られる。カルボン酸のアルカリ金属(たとえば、ナトリウム、カリウム、またはリチウム)塩またはアルカリ土類金属(たとえば、カルシウム)塩を作製してもよい。
【0128】
本明細書に記載のどんなヌクレオシドも、ヌクレオシドプロドラッグとして投与して、活性、生物学的利用能、安定性を高め、あるいは他の点でヌクレオシドの特性を変更することができる。数種のヌクレオシドプロドラッグリガンドが知られている。一般に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化、または他の親油性化修飾により、ヌクレオチドの安定性が向上する。リン酸部分の1個または複数の水素を置換できる置換基の例は、アルキル、アリール、ステロイド、糖を含む炭水化物、1,2−ジアシルグリセロール、およびアルコールである。R.JonesおよびN.BischofbergerのAntiviralResearch、第27巻(1995年)、1〜17ページに多くが記載されている。それらのうちのどれでも、開示するヌクレオシドと組み合わせて使用して、所望の効果を実現することができる。
【0129】
活性ヌクレオシドは、以下の参照文献で開示されているように、5’−ホスホエーテルリピドまたは5’−エーテルリピドとして提供することもできる。これらの文献を参照により本明細書に組み込む。Kucera,L.S.、N.Iyer、E.Leake、A.Raben、Modest E.K.、D.L.W.、およびC.Piantadosiの「Novel membrane−interactive ether lipid analogs that inhibit infectious HIV−1 production and induce defective virus formation」、AIDS Res.Hum.Retro Viruses、1990年、第6巻、491〜501ページ;Piantadosi,C.、J.Marasco C.J.、S.L.Morris−Natschke、K.L.Meyer、F.Gumus、J.R.Surles、K.S.Ishaq、L.S.Kucera、N.Iyer、C.A.Wallen、S.Piantadosi、およびE.J.Modestの「Synthesis and evaluation of novel ether lipid nucleoside conjugates for anti−HIV activity」、Med.Chelem.、1991年、第34巻、1408〜1414ページ;Hosteller,K.Y.、D.D.Richman、D.A.Carson、L.M.Stuhmiller、G.M.T.van Wijk、およびH.van den Boschの「Greatly enhanced inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication in CEM and HT4−6C cells by 3’−deoxythymidine diphosphate dimyristoylglycerol,a lipid prodrug of 3’−deoxythymidine」、Antimicrob.Agents Chemother.、1992年、第36巻、2025〜2029ページ;Hosetler,K.Y.、L.M.Stuhmiller、H.B.Lenting、H.van den Bosch、およびD.D.Richmanの「Synthesis and antiretroviral activity of phospholipid analogs of azidothymidine and other antiviral nucleosides」、J BioL Cheni.、1990年、第265巻、61127ページ。
【0130】
好ましくはその5’−OH位において、ヌクレオシドに共有結合によって組み込むことのできる適切な親油性置換基、または親油性製剤を開示している米国特許の非限定的な例には、米国特許第5,149,794号(1992年9月22日、Yatvin等)、第5,194,654号(1993年3月16日、Hostetler等)、第5,223,263号(1993年6月29日、Hostetler等)、第5,256,641号(1993年10月26日、Yatvin等)、第5,411,947号(1995年5月2日、Hostetler等)、第5,463,092号(1995年10月31日、Hostetler等)、第5,543,389号(1996年8月6日、Yatvin等)、第5,543,390号(1996年8月6日、Yatvin等)、第5,543,391号(1996年8月6日、Yatvin等)、および第5,554,728号(1996年9月10日、Basava等)が含まれ、これらをすべて参照により本明細書に組み込む。本発明のヌクレオシドに結合させることのできる親油性置換基、または親油性製剤を開示している外国特許出願には、WO89/02733、WO90/00555、WO91/16920、WO91/18914、WO93/00910、WO94/26273、WO96/15132、EP0 350 287、EP93917054.4、およびWO91/19721が含まれる。
【0131】
IV.併用療法および交代療法
長期の抗ウイルス薬治療の後には、薬剤抵抗性のウイルスの変種が出現し得ることがわかっている。薬剤抵抗性は、ウイルス複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされることが最も一般的である。主薬が引き起こすものと異なる突然変異を誘発する、第2、ときには第3の抗ウイルス化合物と併用または交代で化合物を投与することによって、フラビウイルスまたはペスチウイルス感染の薬物効力を延長、増強、または回復させることができる。あるいは、そのような併用療法または交代療法によって、薬物の薬物動態、体内分布、または他のパラメータを変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに同時多発的なストレスを引き起こすので、交代療法よりも通常は好ましい。
【0132】
本明細書で開示する化合物と併用または交代で使用できる抗ウイルス薬の非限定的例には、以下のものすなわち、
(1)インターフェロンおよび/またはリバビリン(Battaglia,A.M.等のAnn.Pharmacother、2000年、第34巻、487〜494ページ);Berenguer,M.等のAntivir.Ther.、1998年、第3巻(別巻3)、125〜136ページ)、
(2)α−ケトアミド;ヒドラジノ尿素;およびボロン酸やホスホン酸などの求電子基を末端とする阻害薬(Llinas−Brunet等の「Hepatitis C inhibitor peptide analogues」、PCT WO99/07734)を含む基質系NS3プロテアーゼ阻害薬(Attwood等の「Antiviral peptide derivatives」、PCT WO98/22496、1998年;Attwood等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1999年、第10巻、259〜273ページ;Attwood等の「Preparation and use of amino acid derivatives as anti−viral agents」、ドイツ特許公告DE19914474;Tung等の「Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3 protease」PCT WO98/17679)、
(3)アミドが14個の炭素鎖で置換されたRD3−4082、およびパラフェノキシフェニル基をプロセシングするRD3−4078を含む、2,4,6−トリヒドロキシ−3−ニトロ−ベンズアミド誘導体(Sudo K.等のBiochemical and Biophysical Research Communications、1997年、第238巻、643〜647ページ;Sudo K.等のAntiviral Chemistry and Chemotherapy、1998年、第9巻、186ページ)など、非基質系阻害薬、
(4)NS3/4A融合タンパクおよびNS5A/5B基質との逆相HPLCアッセイにおいて関連した阻害を示すチアゾリジン誘導体(Sudo K.等のAntiviral Research、1996年、第32巻、9〜18ページ)、特に、長鎖アルキルで置換された縮合シンナモイル部分を有する化合物RD−1−6250;RD4 6205、およびRD4 6193、
(5)Kakiuchi N.等のJ EBS Letters、第421巻、217〜220ページ;Takeshita N.等のAnalytical Biochemistry、1997年、第247巻、242〜246ページで特定されているチアゾリジンおよびベンズアニリジン類、
(6)SDS−PAGEおよびオートラジオグラフィアッセイでプロテアーゼに対する活性を有し、Streptomyces種の発酵培養ブロスから単離したフェナン−トレンキノン、すなわちSch 68631(Chu M.等のTetrahedron Letters、1996年、第37巻、7229〜7232ページ)、およびシンチレーション近接アッセイで活性を示す、菌類Penicillium griscofuluumから単離されたSch 351633(Chu M.等のBioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第9巻、1949〜1952ページ)、
(7)ヒルから単離した高分子elgin cをベースとした選択的NS3阻害薬(Qasim M.A.等のBiochemistry、1997年、第36巻、1598〜1607ページ)、
(8)ヘリカーゼ阻害薬(Diana G.D.等の「Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C」、米国特許第5,633,358号;Diana G.D.等の「Piperidin derivatives,pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C」、PCT WO97/36554)、
(9)ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなど、ポリメラーゼ阻害薬(Ferrari R.等のJournal of Virology、1999年、第73巻、1649〜1654ページ)、および天然産物のセルレニン(Lohmann V.等のVirology、1998年、第249巻、108〜118ページ)、
(10)ウイルスの5’非コード領域(NCR)に伸展する配列に相補的なアンチセンスホスホロチオナートオリゴデオキシヌクレオチド(S−ODN)(Alt M.等のHepatology、1995年、第22巻、707〜717ページ)、またはNCRの3’末端を含むヌクレオチド326〜348、およびIICV RNAのコアコード領域にあるヌクレオチド371〜388(Alt M.等のArchives of Virology、1997年、第142巻、589〜599ページ;Galderisi U.等のJournal of Cellular Physiology、1999年、第181巻、251〜257ページ)、
(11)IRES依存性翻訳阻害薬(Ikeda N等の「C型肝炎の予防・治療剤」、特開平08−268890;Kai Y.等の「ウイルス感染症の予防・治療剤」、特開平10−101591)、
(12)ヌクレアーゼ耐性リボザイム(Maccjak,D.J.等のHepatology、1999年、第30巻、要約995ページ)、および
(13)1−アミノ−アルキルシクロヘキサン(Gold等の米国特許第6,034,134号)、アルキルリピド(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、ビタミンEおよび他の抗酸化剤(Chojkier等の米国特許第5,922,757号)、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸(Ozeki等の米国特許第5,846,964号)、N−(ホスホノアセチル)−L−アスパラギン酸(Diana等の米国特許第5,830,905号)、ベンゼンジカルボキサミド(Diana等の米国特許第5,633,388号)、ポリアデニル酸誘導体(Wang等の米国特許第5,496,546号)、2’,3’−ジデオキシイノシン(Yarchoan等の米国特許第5,026,687号)、およびベンズイミダゾール(Colacino等の米国特許第5,891,874号)を含む、他の種々の化合物が含まれる。
【0133】
V.薬剤組成物
薬剤として許容される担体または希釈剤の存在下、有効量の活性化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグを投与することによって、フラビウイルスもしくはペスチウイルス、またはその遺伝子断片に感染した、ヒトを含む宿主を治療することができる。活性な材料は、液体または固体の形で、何らかの適切な経路、たとえば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所投与によって投与することができる。
【0134】
フラビウイルスまたはペスチウイルス感染用化合物の好ましい投与量は、1日約1〜50mg/体重kg、好ましくは、1〜20mg/体重kg、より大まかには、レシピエントの体重キログラムあたり1日0.1〜約100mgの範囲である。薬剤として許容される塩およびプロドラッグの有効投与量範囲は、送達される親ヌクレオシドの重量を基に算出することができる。その塩またはプロドラッグがもともと活性を示す場合、塩またはプロドラッグの重量を用いて上記のように、あるいは当分野の技術者に知られている他の手段によって有効投与量を推定できる。
【0135】
この化合物は、それだけに限らないが、投与量単位あたり7〜3000mg、好ましくは70〜1400mgの活性成分を含有するものを含む何らかの適切なユニット式の剤形で投与すると好都合である。50〜1000mgの経口投与量が通常は好都合である。
【0136】
理想的には、活性化合物の最高血漿濃度が約0.2〜70μM、好ましくは約1.0〜10μMに達するように活性成分を投与すべきである。たとえば、場合によっては食塩水に溶かした、活性成分の0.1〜5%溶液を静脈内注射することによって、または活性成分の巨丸剤として投与することによって、これを実現することができる。
【0137】
薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収率、不活化率、および排泄率、ならびに当分野の技術者に知られている他の要因に応じて決まる。投与量の値は、緩和すべき状態の重症度によっても変わることを留意されたい。さらに、時間の経過と共に、各個の必要度、およびこの組成物の投与を管理または監督する者による専門的判断に従い、特定の投与レジメンを、あるいずれかの対象向けに調製すべきであること、ならびに本明細書に記載の濃度範囲は、単に例示的なものであり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実施を限定するものではないことも理解されたい。活性成分は、一度に投与しても、数回分に小分けして様々な時間間隔で投与してもよい。
【0138】
活性化合物の好ましい投与方式は、経口投与である。一般に、経口用組成物は、不活性希釈剤または可食担体を含む。これらをゼラチンカプセルに封入しても、圧縮して錠剤にしてもよい。治療上の経口投与では、活性化合物に賦形剤を混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形で使用することができる。製薬上適合性のある結合剤および/または補助剤を組成物の部分として含んでいてもよい。
【0139】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、ゼラチンなどの結合剤;デンプンやラクトースなどの賦形剤;アルギン酸、Primogel、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムやSterotesなどの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの滑化剤(glidant);スクロースやサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ香料などの着香剤、あるいは性質が類似の化合物のどれを含んでもよい。投与量単位がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて脂肪油などの液体担体も含んでよい。さらに、投与量単位は、その物理的形状を変更する様々な他の材料、たとえば、糖、シェラック、または他の腸溶性薬品類のコーティングを含んでもよい。
【0140】
この化合物は、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガムなどの成分として投与できる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤およびある種の保存剤としてのスクロース、色素、着色剤、着香剤も含んでよい。
【0141】
この化合物、その薬剤として許容される塩、またはそのプロドラッグは、所望の作用を弱めない他の活性材料、または抗生物質、抗真菌薬、抗炎症薬、他のヌクレオシド化合物を含む他の抗ウイルス薬など、所望の作用を補う材料と混合してもよい。非経口、皮内、皮下、または局所での適用に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分、すなわち、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤;ベンジルアルコールやメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸や亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤;酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤;および塩化ナトリウムやデキストロースなどの浸透圧調整剤を含んでよい。非経口製剤は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数回分のバイアルに封入することができる。
【0142】
静脈内投与する場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水(PBS)である。
【0143】
好ましい実施形態では、活性化合物を、インプラント剤およびマイクロカプセル化送達系を含む徐放製剤など、化合物が体からすぐに排泄されるのを防ぐ担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など、生体適合性の生分解性ポリマーを使用してよい。このような製剤の調製方法は、当分野の技術者に明らかであろう。これらの材料は、Alza Corporationから市販品として入手することもできる。
【0144】
(ウイルス抗原のモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む)リポソーム懸濁液も、薬剤として許容される担体として好ましい。これらは、たとえば、米国特許第4,522,811号(これを全体として参照により本明細書に組み込む)で記載されているような、当分野の技術者に知られている方法に従って調製される。たとえば、適当な脂質(ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、コレステロールなど)を無機溶媒に溶解させ、次いでこれを蒸発にかけて、容器表面に乾燥脂質薄膜を残すことによってリポソーム製剤を調製することができる。次に、活性化合物またはその一リン酸塩、二リン酸塩、および/もしくは三リン酸塩誘導体の水溶液をその容器に導入する。次いで容器を手で旋回させて、脂質材料を容器側面から遊離させ、脂質凝集物を分散させることによりリポソーム懸濁液を生成する。
【0145】
VI.活性化合物の調製方法
本発明のヌクレオシドは、当技術分野で知られている何らかの手段によって調製できる。特に、適切に修飾した糖をアルキル化してからグリコシル化する、またはグリコシル化の後にヌクレオシドをアルキル化することによって、このヌクレオシドを合成することができる。以下の非限定的な実施形態により、本発明のヌクレオシドを得る一般方法をいくつか例示する。
【0146】
A.1’−C−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の1’−C−分枝ヌクレオシドは、
【0147】
【化194】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、ハロゲノアルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
以下の一般法の1つによって調製することができる。
【0148】
1)ラクトンからの修飾
この方法の鍵となる出発材料は、適切に置換したラクトンである。ラクトンは、購入することも、標準のエピマー化、置換、および環化技術を含む、知られている何らかの手段によって調製することもできる。ラクトンは、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているように、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で場合によって保護してよい。次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、保護したラクトンをグリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3といった有機金属炭素求核試薬など、適切な結合剤と結合させると、1’−アルキル化糖が得られる。
【0149】
次いで、「Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Plenum Press社刊、1994年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって活性化された糖を塩基に結合させることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基に結合させることができる。
【0150】
その後、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【0151】
ある実施形態では、1’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム1にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで、適切な還元剤で2’−OHを還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0152】
【化195】
【0153】
2.1’−C−分枝ヌクレオシドの代替調製法
この方法の鍵となる出発材料は、適切に置換したヘキソースである。ヘキソースは、購入することも、標準の(たとえば、アルカリ処理を経る)エピマー化、置換、および結合技術を含む何らかの知られている方法によって調製することもできる。「Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Plenum Press社刊、1994年で教示されているように、ヘキソースを選択的に保護すると、当該のヘキサフラノースを得ることができる。
【0154】
1’−ヒドロキシルは、アシル化またはハロゲン化によって場合によって活性化させて、それぞれアシル基やハロゲンなど、適切な脱離基としてよい。次いで、「Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Plenum Press社刊、1994年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって活性化した糖を塩基に結合させることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなどのルイス酸を用いて、アシル化した糖をシリル化した塩基に結合させることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖(halo−sugar)をシリル化した塩基に結合させることもできる。
【0155】
1’−CH2−OHは、保護されていれば、当技術分野でよく知られている方法によって選択的に脱保護することができる。得られた第1級のヒドロキシルを官能性にすると、様々なC−分枝ヌクレオシドが得られる。たとえば、適切な還元剤を使用して、第1級ヒドロキシルを還元してメチルを得ることができる。あるいは、ヒドロキシルを活性化してから還元して、還元しやすくする、すなわちBarton還元を経ることもできる。代替実施形態では、第1級ヒドロキシルを酸化させてアルデヒドにし、次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用いて、グリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3など、炭素求核試薬と結合させることができる。
【0156】
ある実施形態では、1’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム2にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで、2’−OHを適切な還元剤で還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0157】
【化196】
【0158】
さらに、本発明の化合物に相当するL型鏡像異性体は、対応するL型糖、またはヌクレオシドのL型鏡像異性体を出発材料として開始する同じ一般法(1または2)に従って調製することができる。
【0159】
B.2’−C−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の2’−C−分枝ヌクレオシドは、
【0160】
【化197】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、ハロゲノアルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
以下の一般法の1つによって調製することができる。
【0161】
1.酸塩基の適切に修飾した糖によるグリコシル化
この方法の鍵となる出発材料は、2’−OH、2’−H、および適切な脱離基(LG)、たとえばアシル基もしくはハロゲンを有する適切に置換した糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化、および還元技術を含む何らかの知られている手段によって調製することもできる。次に、適合性のある溶媒中、適切な温度で、置換された糖を適切な酸化剤で酸化させると、2’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、Collins試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド)、Corey試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性の二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Meerwin−Pondorf−Verley試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
【0162】
次いで、適切な温度で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3など、有機金属炭素求核試薬をケトンと結合させると、2’−アルキル化糖が得られる。Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、アルキル化された糖を、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で場合によって保護してもよい。
【0163】
次いで、「Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Plenum Press社刊、1994年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって保護した糖を塩基と結合させることができる。たとえば、適切な溶媒中、適切な温度で、四塩化スズ、四塩化チタン、トリメチルシリルトリフラートなど、ルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基と結合させることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基と結合させてもよい。
【0164】
その後、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【0165】
ある実施形態では、2’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム3にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで、適切な還元剤で2’−OHを還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化して還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0166】
【化198】
【0167】
2.既製ヌクレオシドの修飾
この方法の鍵となる出発材料は、2’−OHおよび2’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準の結合技術を含む何らかの知られている手段によって調製することもできる。このヌクレオシドは、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で場合によって保護してよい。
【0168】
次いで、適合性のある溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、2’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、Collins試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、Corey試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、ジクロム酸ピリジニウム、酸性のジクロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Meerwin−Pondorf−Verley試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
【0169】
その後、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【0170】
ある実施形態では、2’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム4にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で2’−OHを還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0171】
【化199】
【0172】
本発明の別の実施形態では、L型鏡像異性体が望ましい。したがって、本発明の化合物に相当し得るL型異性体は、対応するL型糖、またはヌクレオシドのL型鏡像異性体を出発材料として開始する上述の同じ一般法に従って調製することができる。
【0173】
C.3’−C−分枝ヌクレオシドの一般合成
次の構造の3’−C−分枝ヌクレオシドは、
【0174】
【化200】
[式中、塩基は、本明細書で定義するプリン塩基またはピリミジン塩基であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になってパイ結合を形成していてもよく、
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1またはR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、アルキル、ハロゲノアルキル(すなわちCF3)、アルケニル、またはアルキニル(すなわちアリル)であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である。]
以下の一般法の1つによって調製することができる。
【0175】
1.核酸塩基の適切に修飾した糖によるグリコシル化
この方法の鍵となる出発材料は、3’−OH、3’−H、および適切な脱離基(LG)、たとえば、アシル基またはハロゲンを有する適切に置換された糖である。この糖は、購入することも、標準のエピマー化、置換、酸化、および還元技術を含む何らかの知られている手段によって調製することもできる。次に、適合性のある溶媒中、適温で、適切な酸化剤を用い、置換された糖を酸化すると、3’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、Collins試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、Corey試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性の二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Meerwin−Pondorf−Verley試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
【0176】
次いで、適温で、適切な非プロトン性溶媒を用い、グリニャール試薬、TBAF中有機リチウム、ジアルキル銅リチウム、またはR6−SiMe3など、有機金属炭素求核試薬をケトンと結合させると、3’−C−分枝糖が得られる。Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、3’−C−分枝糖を、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で場合によって保護してもよい。
【0177】
次いで、「Townsend Chemistry of Nucleosides and Nucleotides」、Plenum Press社刊、1994年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、場合によって保護した糖を塩基に結合させることができる。たとえば、適切な溶媒中、適温で、四塩化スズ、四塩化チタン、またはトリメチルシリルトリフラートなど、ルイス酸を用い、アシル化した糖をシリル化した塩基に結合させることができる。あるいは、トリメチルシリルトリフラートの存在下、ハロ糖をシリル化した塩基に結合させてもよい。
【0178】
その後、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【0179】
ある実施形態では、3’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム5にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で2’−OHを還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0180】
【化201】
【0181】
2.既製ヌクレオシドの修飾
この方法の鍵となる出発材料は、3’−OHおよび3’−Hを有する適切に置換されたヌクレオシドである。このヌクレオシドは、購入することも、標準の結合技術を含む何らかの知られている手段によって調製することもできる。このヌクレオシドは、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、適切な保護基、好ましくはアシル基またはシリル基で場合によって保護してよい。
【0182】
次いで、適合性のある溶媒中、適切な温度で、適切に保護したヌクレオシドを適切な酸化剤で酸化させると、2’が修飾された糖が得られる。考えられる酸化剤は、ジョーンズ試薬(クロム酸と硫酸の混合物)、Collins試薬(ジピリジンCr(VI)オキシド、Corey試薬(クロロクロム酸ピリジニウム)、二クロム酸ピリジニウム、酸性の二クロム酸塩、過マンガン酸カリウム、MnO2、四酸化ルテニウム、ポリマーに担持されたクロム酸または過マンガン酸塩などの相間移動触媒、Cl2−ピリジン、H2O2−モリブデン酸アンモニウム、NaBrO2−CAN、HOAc中NaOCl、亜クロム酸銅、酸化銅、ラネーニッケル、酢酸パラジウム、Meerwin−Pondorf−Verley試薬(別のケトンを有するアルミニウムt−ブトキシド)、およびN−ブロモスクシンイミドである。
【0183】
その後、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、ヌクレオシドを脱保護することができる。
【0184】
ある実施形態では、3’−C−分枝リボヌクレオシドが望ましい。スキーム6にリボヌクレオシドの合成を示す。あるいは、デオキシリボヌクレオシドも望ましい。このようなヌクレオシドを得るには、Greene等の「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons社刊、第2版、1991年で教示されているような、当分野の技術者によく知られている方法によって、生成したリボヌクレオシドを場合によって保護し、次いで適切な還元剤で2’−OHを還元することができる。場合によっては、2’−ヒドロキシルを活性化させて還元しやすくする、すなわちBarton還元を経てもよい。
【0185】
【化202】
【0186】
本発明の別の実施形態では、L型鏡像異性体が望ましい。したがって、本発明の化合物に相当し得るL型鏡像異性体は、対応するL型糖、またはヌクレオシドのL型鏡像異性体を出発材料として開始する上述の同じ一般法に従って調製することができる。
【0187】
実施例
実施例1:6−アミノ−9−(1−デオキシ−β−D−プシコフラノシル)プリンを経る1’−C−メチルリボアデニンの調製
題名の化合物は、公表されている手順(J.FarkasおよびF.Sonnの「Nucleic acid components and their analogues.XCIV.Synthesis of 6−amino−9−(1−deoxy−β−D−psicofuranosyl)purine」、Collect.Czech.Chem.Commun.1967年、第32巻、2663〜2667ページ;J.FarkasのCollect.Czech.Chem.Commun.1966年、第31巻、1535ページ)に従って調製することもできる(スキーム7)。
【0188】
【化203】
【0189】
同様に、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用し、以下の式Iのヌクレオシドを調製する。
【0190】
【表1】
【0191】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式IVのヌクレオシドを調製する。
【0192】
【表2】
【0193】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式VIIのヌクレオシドを調製する。
【0194】
【表3】
【0195】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式VIIIのヌクレオシドを調製する。
【0196】
【表4】
【0197】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式IXのヌクレオシドを調製する。
【0198】
【表5】
【0199】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XVIのヌクレオシドを調製する。
【0200】
【表6】
【0201】
実施例2:2’−C−メチルリボアデニンの調製
公開されている手順(R.E.Harry−O’kuru、J.M.Smith、およびM.S.Wolfeの「A short,flexible route toward 2’−C−branched ribonucleosides」、J.Org.Chem.1997年、第62巻、1754〜1759ページ)に従って、題名の化合物を調製した(スキーム8)。
【0202】
【化204】
【0203】
(a)Dess−Martinペルヨージナン、(b)MeMgBr/TiCl4、(c)BzCl、DMAP、Et3N、(d)ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、N6−ベンゾイルアデニン、TMSOTf、(e)NH3/MeOH
同様に、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用し、以下の式IIのヌクレオシドを調製する。
【0204】
【表7】
【0205】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式Vのヌクレオシドを調製する。
【0206】
【表8】
【0207】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式Xのヌクレオシドを調製する。
【0208】
【表9】
【0209】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XIのヌクレオシドを調製する。
【0210】
【表10】
【0211】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XIIのヌクレオシドを調製する。
【0212】
【表11】
【0213】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XVIIのヌクレオシドを調製する。
【0214】
【表12】
【0215】
実施例3:3’−C−メチルリボアデニンの調製
公開されている手順(R.F.Nutt、M.J.Dickinson、F.W.Holly、およびE.Waltonの「Branched−chain sugar nucleosides.III.3’−C−methyladenine」、J.Org.Chem.1968年、第33巻、1789〜1795ページ)に従って、題名の化合物を調製することができる(スキーム9)。
【0216】
【化205】
【0217】
(a)RuO2/NaIO4、(b)MeMgI/TiCl4、(c)HCl/MeOH/H2O、(d)BzCl/ピリジン、(e)AcBr、HBr/AcOH、(f)クロロマーキュリ−6−ベンズアミドプリン、(g)NH3/MeOH
同様に、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用し、以下の式IIIのヌクレオシドを調製する。
【0218】
【表13】
【0219】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式VIのヌクレオシドを調製する。
【0220】
【表14】
【0221】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XIIIのヌクレオシドを調製する。
【0222】
【表15】
【0223】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XIVのヌクレオシドを調製する。
【0224】
【表16】
【0225】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XVのヌクレオシドを調製する。
【0226】
【表17】
【0227】
あるいは、当該の糖とピリミジン塩基もしくはプリン塩基を使用して、以下の式XVIIIのヌクレオシドを調製する。
【0228】
【表18】
【0229】
VII.抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス活性
化合物群は、フラビウイルスまたはペスチウイルスポリメラーゼを阻害する、または複製サイクルに必要な他の酵素を阻害することによって、あるいは他の経路によって、抗フラビウイルスまたは抗ペスチウイルス活性を示す。
【0230】
実施例
試験化合物を初濃度200μMのDMSOに溶解させ、次いで培養液で連続的に希釈した。
【0231】
別段の記載がない限り、乳のみハムスター腎臓(BHK−21)(ATCC CCL−10)細胞およびウシ(BT)(ATCC CRL 1390)細胞は、加湿したCO2(5%)雰囲気中、37℃で増殖させた。BHK−21細胞は、L−グルタミン2mM、ウシ胎児血清(FBS、Gibco)10%、炭酸水素ナトリウム1.5g/Lを含有するように調整したEarle’BSS、および非必須アミノ酸0.1mMを加えたEagleMEMで継代した。BT細胞は、炭酸水素ナトリウム1.5g/L、グルコース4.5g/L、およびピルビン酸ナトリウム1.0mMを含有するように調整した、L−グルタミンン4mMおよびウマ血清(HS、Gibco)10%を添加したダルベッコ変法イーグル培地で継代した。ワクチン株17D(YFV−17D)(Stamaril(登録商標)、Pasteur Merieux)およびウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)(ATCC VR−534)を使用して、75cm2ボトル中で、BHK細胞およびBT細胞をそれぞれ感染させた。37℃で3日間のインキュベート期間を経た後、甚大な細胞変性作用が認められた。培養物を3回凍結融解し、遠心分離によって細胞片を除去し、上清を等分し、−70℃で保存した。YFV−17DおよびBVDVを、24ウェルプレート中で増殖させて集密にしたBHK−21細胞およびBT細胞中でそれぞれ力価を決定した。
【0232】
実施例4:ヌクレオシドの活性化三リン酸へのリン酸化アッセイ
化合物の細胞代謝を決定するため、HepG2細胞をAmerican Type Culture Collection(メリーランド州ロックヴィル)から入手し、225cm2組織培養フラスコ中、非必須アミノ酸、ペニシリン−ストレプトマイシン1%を補充した最小必須培地で増殖させた。培地を3日毎に新しくし、細胞を週に1度継代した。トリプシン−EDTA30mLに10分間曝して粘着性の単層を剥離し、培養液で3回連続的に洗浄した後、集密的なHepG2細胞を、ウェルあたり細胞2.5×106個の密度で6ウェルプレートに播種し、[3H]標識活性化合物(500dpm/ピコモル)10μMに所定の時間曝した。5%CO2雰囲気中、37℃に細胞を維持した。選択された時間に、氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回細胞を洗浄した。細胞ペレットを、60%のメタノールを用いて終夜−20℃でインキュベートしてから、氷浴で1時間、追加の冷メタノール20μLでの抽出にかけることによって、細胞内の活性化合物およびそのそれぞれの代謝産物を抽出した。次いで抽出物を合わせ、穏やかな濾過空気流中で乾燥させ、HPLC分析まで−20℃で保存した。表1にHPLC分析の予備的な結果をまとめる。
【0233】
【表19】
【0234】
実施例5:カニクイザルでの生物学的利用能アッセイ
試験開始前の1週間以内に、カニクイザルに、血液を収集しやすくするための長期用静脈カテーテルおよび皮下静脈アクセスポート(VAP)を外科的に移植し、血液学および血清化学評価を含む身体検査を行い、体重を記録した。各用量の活性化合物と共におよそ250uCiの3H活性、すなわち、用量レベルが10mg/kgで、投与濃度が5mg/mLのD−2’−CH3−リボGを、静脈内大量瞬時投与(サル3匹、IV)または経口胃管栄養法(サル3匹、PO)によって各々のサル(計6匹)に与えた。投与前に各投与シリンジを秤量し、投与する処方量を重量測定によって決定した。指定の間隔(投与前およそ18〜0時間、投与後0〜4、4〜8、および8〜12時間)で、受け皿(pan catch)を介して尿サンプルを収集し、処理した。静脈カテーテルおよびVAPを介して、または静脈カテーテルでの手順が不可能なら抹消血管から、血液サンプルを同様に(投与前、投与後0.25、0.5、1、2、3、6、8、12、および24時間)で収集した。血液および尿サンプルの最高濃度(Cmax)、最高濃度に達したときの時間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、投与濃度の半減期(T1/2)、クリアランス(CL)、定常状態の体積および分布(Vss)、および生物学的利用能(F)を分析した。これをそれぞれ、表2および表3にまとめ、図2および図3にグラフとして示す。
【0235】
【表20】
【0236】
【表21】
【0237】
実施例6:骨髄毒性アッセイ
Sommadossi J−P、Carlisle R.の「Toxicity of 3’−azido−3’−deoxythymidine and 9−(1,3−dihydroxy−2−propoxymethyl)guanine for normal human hematopoietic progenitor cells in vitro」、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987年、第31巻:452〜454ページ;およびSommadossi J−P、Schinazi RF、Chu CK、Xie M−Y.の「Comparison of cytotoxicity of the(−)−and(+)−enantiomer of 2’,3’−dideoxy−3’−thiacytidine in normal human bone marrow progenitor cells」、Biochemical Pharmacology、1992年、第44巻:1921〜1925ページに以前から記載されているフィコール−ハイパック勾配遠心分離によって、健常ボランティアおよび単核個体群から収集したヒト骨髄細胞を分離した。二重層軟寒天法またはメチルセルロース法を利用して、CFU−GMおよびBFU−Eでの培養アッセイを行った。薬物を組織培養培地に希釈し、濾過した。14〜18日後、空気中CO25%の加湿雰囲気中、37℃で、倒立顕微鏡を使用して、細胞が50個を超える集落をカウントした。表4の結果は、溶媒対照培養物に対する薬物存在下の集落形成阻害の百分率として示してある。
【0238】
【表22】
【0239】
実施例7:ミトコンドリア毒性アッセイ
HepG2細胞を上述のように12ウェルプレートに培養し、Pan−Zhou X−R、Cui L、Zhou X−J、Sommadossi J−P、Darley−Usmer VM.の「Differential effects of antiretroviral nucleoside analogs on mitochondrial function in HepG2 cells」、Antimicrob Agents Chemother、2000年、第44巻:496〜503ページで教示されているとおりに、様々な濃度の薬物に曝した。Boehringer乳酸アッセイキットを使用して、4日間薬物に曝した後の培養液の乳酸レベルを測定した。血球計数器でカウントして測定した細胞数によって乳酸レベルを正規化した。表5にこのアッセイの予備的な結果をまとめる。
【0240】
【表23】
【0241】
【化206】
【0242】
実施例8:細胞毒性アッセイ
加湿CO2(5%)雰囲気中、37℃で、5×103〜5×104/ウェルの間の割合で、増殖培地の96ウェルプレートに細胞を一晩かけて播種した。次いで、薬物の連続希釈物を含有する新しい増殖培地を加えた。4日間インキュベートした後、培養物を50%TCAに固定し、スルホロダミンBで染色した。550nmの光学密度を読み取った。細胞毒性濃度は、細胞数を50%まで減少させるのに要する濃度(CC50)として表示した。このデータを表6にまとめる。
【0243】
【表24】
【0244】
実施例9:細胞保護アッセイ(CPA)
このアッセイは、本質的にBaginski,S.G.、Pevear,D.C.、Seipel,M.、Sun,S.C.C.、Benetatos,C.A.、Chunduru,S.K.、Rice,C.M.およびM.S.Collettの「Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound」、PNAS USA 2000年、第97巻(14)、7981〜7986ページに記載のとおりに実施した。使用する24時間前に、MDBK細胞(ATCC)を96ウェル培養プレートに播種した(ウェルあたり細胞4,000個)。1細胞あたり0.02プラーク形成単位(PFU)の感染多重度(MOI)でBVDV(系統NADL、ATCC)に感染させた後、最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を感染細胞と非感染細胞の両方に加えた。各希釈物を4通りで試験した。実験間中細胞が確実に増殖し続け、未処理の対照でのウイルス誘発性細胞破壊が感染後4日後に90%超に達するように細胞密度およびウイルス接種材料を調節した。4日後、プレートを50%TCAで固定し、スルホロダミンBで染色した。マイクロプレートリーダーでウェルの550nmの光学密度を読み取った。ウイルスによる細胞変性作用の低減が50%に達する化合物濃度を50%有効濃度(EC50)値と定義した。表7にその結果をまとめる。図4および図5は、50%有効濃度(EC50)値に到達させるのに使用した方法の、β−D−2’−CH3−リボGおよびリバビリンについてのグラフを示す。図6は、CPAの結果を、β−D−2’−CH3−リボG、β−D−2’−CH3−リボC、β−D−2’−CH3−リボU、β−D−2’−CH3−リボA、およびリバビリンで比較するものである。
【0245】
【表25】
【0246】
実施例10:プラーク減少アッセイ
2組の24ウェルプレート中でのプラーク減少アッセイによって、各化合物の有効濃度を決定した。細胞単層を100PFU/ウェルのウイルスに感染させた。次いで、不活化血清2%およびメチルセルロース0.75%を補充したMEMで希釈した試験化合物の連続希釈物をその単層に加えた。培養物をさらに37℃で3日間インキュベートし、次いで50%エタノールおよび0.8%クリスタルバイオレットで固定し、洗浄し、風乾した。次いで、プラークをカウントして、ウイルスを90%抑制する濃度を決定し、図8にまとめた。図7は、プラーク減少アッセイの結果のグラフである。図8は、β−D−2’−CH3−リボUの濃度を次第に増大させたBVDVプラーク形成像である。
【0247】
【表26】
【0248】
実施例11:産生量減少アッセイ
2組の24ウェルプレートでの産生量減少アッセイによって、ウイルス負荷を6段階で対数的に減少させる各化合物の濃度を決定した。このアッセイは、Baginski,S.G.、Pevear,D.C.、Seipel,M.、Sun,S.C.C.、Benetatos,C.A.、Chunduru,S.K.、Rice,C.M.、およびM.S.Collettの「Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound」、PNAS USA 2000年、第97巻(14)、7981〜7986ページに記載のとおりに、それほど変更をせずに実施した。簡潔に述べると、MDBK細胞を24ウェルプレートに播種(ウェルあたり細胞2×105個)してから24時間後に、1細胞あたり0.1PFUの感染多重度(MOI)でBVDV(NADL系統)に感染させた。最終濃度を増殖培地中0.5%DMSOとして、試験化合物の連続希釈物を細胞に加えた。各希釈物を3通りに試験した。3日後、3回の凍結融解サイクルによって細胞培養物(細胞単層および上清)を溶解させ、プラークアッセイによってウイルス産生量を数量化した。簡潔に述べると、MDBK細胞を、使用する24時間前に6ウェルプレートに播種した(ウェルあたり細胞5×105個)。細胞に試験可溶化液0.2mLを1時間かけて接種し、洗浄し、増殖培地中0.5%アガロースで覆った。3日後、細胞単層を3.5%ホルムアルデヒドで固定し、1%クリスタルバイオレット(50%エタノール中w/v)で染色して、プラークを視覚化した。プラークをカウントして、表9にまとめたように、ウイルス負荷が6段階に対数的に減少する濃度を決定した。図9は、産生量減少アッセイの結果のグラフである。図8は、β−D−2’−CH3−リボCの濃度を次第に増大させたBVDV産生量減少像である。
【0249】
【表27】
【0250】
実施例12:細胞毒性の比較
表10に、RBV(「リバビリン」)と比較した、2種の本発明の化合物β−D−1’−CH3−リボAおよびβ−D−2’−CH3−リボAの様々な細胞系での毒性をまとめて示す。
【0251】
【表28】
【0252】
β−D−1’−CH3−リボAおよびβ−D−2’−CH3−リボAの化学構造は以下のとおりである。
【0253】
【化207】
【0254】
表11に、β−D−1’−CH3−リボAおよびβ−D−2’−CH3−リボAの、フラビウイルスおよびペスチウイルス属内の数種のウイルスに対する抗ウイルス活性をまとめて示す。
【0255】
【表29】
【0256】
表12に、β−D−2’−メチル−リボG、β−D−2’−メチル−リボC、およびβ−D−2’−メチル−リボUの、フラビウイルスおよびペスチウイルス属内の2種のウイルスに対する抗ウイルス活性および毒性をまとめて示す。
【0257】
【表30】
【0258】
β−D−2’−CH3−リボG、β−D−2’−CH3−リボC、およびβ−D−2’−CH3−リボUの化学構造は以下のとおりである。
【0259】
【化208】
【0260】
表13に、3種の異なるアッセイでの、本発明の数種類の化合物のBVDVに対する抗ウイルス活性をまとめて示す。
【0261】
【表31】
【0262】
本発明をその好ましい実施形態に関して記載してきた。当分野の技術者には、これまでの発明の詳細な説明から、本発明の変形形態および変更形態が明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】
本発明のヌクレオシドの非限定的な様々な例、ならびに本文で比較例として使用した他の知られているヌクレオシド、FIAUおよびリバビリンの構造を示す図である。
【図2】
カニクイザルに投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
【図3a】
カニクイザルに静脈内投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
【図3b】
カニクイザルに経口投与したβ−D−2’−CH3−リボGの、投与後の時間の薬物動態(血漿濃度)の線グラフである。
【図4】
β−D−2’−CH3−リボGのBVDVに対する細胞保護アッセイの結果を示す線グラフである。
【図5】
リバビリンのBVDVに対する細胞保護アッセイの結果を示す線グラフである。
【図6】
β−D−2’−CH3−リボG、β−D−2’−CH3−リボC、β−D−2’−CH3−リボU、β−D−2’−CH3−リボA、およびリバビリンの細胞保護アッセイの線グラフである。
【図7】
β−D−2’−CH3−リボU、β−D−2’−CH3−リボC、およびβ−D−2’−CH3−リボGのプラーク減少アッセイ結果の線グラフである。
【図8】
β−D−2’−CH3−リボUの濃度が増大するにつれてプラークが減少したことを示す図である。
【図9】
9μMでの4段階の対数的減少を示す、β−D−2’−CH3−リボGの産生量減少アッセイ結果の線グラフである。
【図10】
β−D−2’−CH3−リボCの濃度が増大するにつれて産生量が減少したことを示す図である。
Claims (180)
- 次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式VII、VIII、およびIXから選択された化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式X、XI、およびXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式XIII、XIV、およびXVの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩。 - 前記化合物が投与量単位の形態をとる請求項1から24のいずれかに記載の化合物。
- 投与量単位が前記化合物を10〜1500mg含有している請求項187に記載の化合物。
- 前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項187または188に記載の化合物。
- 有効量の次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式VII、VIII、もしくはIXの化合物、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式X、XI、もしくはXIIの化合物、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XIII、XIV、もしくはXVの化合物、
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩、ならびに薬剤として許容される担体または希釈剤を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式VII、VIII、もしくはIXの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式X、XI、もしくはXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XIII、XIV、もしくはXVの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 有効量の次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩と併せて、抗ウイルス薬として有効な1種または複数の他の薬品を含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための薬剤組成物。 - 前記化合物が投与量単位の形態をとる請求項28から75のいずれかに記載の薬剤組成物。
- 投与量単位が前記化合物を10〜1500mg含有している請求項76に記載の薬剤組成物。
- 前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項75または76に記載の薬剤組成物。
- 抗ウイルス薬として有効な量の次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式VII、VIII、もしくはIXの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式X、XI、もしくはXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XIII、XIV、もしくはXVの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルスを治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式VII、VIII、もしくはIXの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式X、XI、もしくはXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XIII、XIV、もしくはXVの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 抗ウイルス薬として有効な量の次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩を、1種または複数の他の抗ウイルス作用剤と併用して、または交互に投与することを含む、宿主のフラビウイルスまたはペスチウイルス感染を治療または予防するための方法。 - 前記化合物が投与量単位の形態をとる請求項79から126のいずれかに記載の治療方法。
- 前記投与量単位が前記化合物を10〜1500mg含有している請求項127に記載の治療方法。
- 前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項127または128に記載の治療方法。
- フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式VII、VIII、およびIXから選択された化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式X、XI、およびXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式XIII、XIV、およびXVから選択された化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主の治療または予防での次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式Iの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式IIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式IIIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1およびX2は、それぞれ独立に、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式IVの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式Vの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式VIの化合物
Yは、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4R5、またはSR4であり、
X1は、H、直鎖、分枝、もしくは環状アルキル、CO−アルキル、CO−アリール、CO−アルコキシアルキル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、OR4、NR4NR5、またはSR4からなる群から選択され、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素、(低級アシルを含む)アシル、または(これだけに限らないが、メチル、エチル、プロピル、およびシクロプロピルを含む)アルキルである]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式VII、VIII、およびIXから選択された化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、2−Br−エチル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、CF3、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式X、XI、およびXIIの化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7は、水素、OR3、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式XIII、XIV、およびXVから選択された化合物
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式XVIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R8およびR10は、それぞれ独立に、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、R7とR10、R8とR9、またはR8とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式XVIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R10は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR7とR10は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - フラビウイルスまたはペスチウイルスに感染した宿主を治療または予防する医薬品の製造での次式XVIIIの化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、H、(一リン酸、二リン酸、三リン酸、または安定化リン酸プロドラッグを含む)リン酸;(低級アシルを含む)アシル;(低級アルキルを含む)アルキル;メタンスルホニルを含むアルキルスルホニルもしくはアリールアルキルスルホニルを含むスルホン酸エステルおよびフェニル基が本明細書で示すアリールの定義で記載した1個または複数の置換基で場合によって置換されたベンジル;ホスホリピドを含む脂質;アミノ酸;炭水化物;ペプチド;コレステロール;またはin vivoに投与されたときに、R1およびR2がそれぞれ独立にHまたはリン酸である化合物をもたらすことのできる他の薬剤として許容される脱離基であり、
R6は、水素、ヒドロキシ、(低級アルキルを含む)アルキル、アジド、シアノ、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、−C(O)O(アルキル)、−C(O)O(低級アルキル)、−O(アシル)、−O(低級アシル)、−O(アルキル)、−O(低級アルキル)、−O(アルケニル)、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、NO2、NH2、−NH(低級アルキル)、−NH(アシル)、−N(低級アルキル)2、−N(アシル)2であり、
R7およびR9は、それぞれ独立に、水素、OR2、(低級アルキルを含む)アルキル、アルケニル、アルキニル、Br−ビニル、O−アルケニル、塩素、臭素、ヨウ素、NO2、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ(低級アルキル)アミノであり、
R8は、H、(低級アルキルを含む)アルキル、塩素、臭素、またはヨウ素であり、
あるいは、R7とR9、またはR8とR9は、一緒になって結合を形成していてもよく、
Xは、O、S、SO2、またはCH2である]またはその薬剤として許容される塩の使用。 - 前記化合物が投与量単位の形態をとる請求項130から177のいずれかに記載の化合物の使用。
- 投与量単位が前記化合物を178〜1500mg含有している請求項101に記載の化合物の使用。
- 前記投与量単位が錠剤またはカプセル剤である請求項178または179に記載の化合物の使用。
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