JPH06107548A - 癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤 - Google Patents
癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤Info
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- JPH06107548A JPH06107548A JP5170850A JP17085093A JPH06107548A JP H06107548 A JPH06107548 A JP H06107548A JP 5170850 A JP5170850 A JP 5170850A JP 17085093 A JP17085093 A JP 17085093A JP H06107548 A JPH06107548 A JP H06107548A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Abstract
(57)【要約】
【構 成】下記式〔１〕
【化１】
で示されるシタラビンオクホスファートナトリウムを有
効成分とする癌肝転移抑制剤。 【効 果】本発明は癌細胞の肝臓への転移を抑制する効
果を有し、また癌の治療薬として期待される。
効成分とする癌肝転移抑制剤。 【効 果】本発明は癌細胞の肝臓への転移を抑制する効
果を有し、また癌の治療薬として期待される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、癌の肝転移抑制剤及び
肝癌の治療剤に関するものである。
肝癌の治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】これまで、癌患者における癌の進行及び
外科手術に伴う肝臓への癌の転移に対する有効な化学療
法は全くなく、抗腫瘍剤、例えば５−ＦＵ、エピアドリ
アマイシンの補助療法等に依存しているのが現状で、十
分ではない。シタラビンオクホスファート（１−β−Ｄ
−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん
酸モノナトリウム塩１水和物）はＡｒａ−Ｃの誘導体で
あり、経口抗腫瘍剤として知られている（特公昭５７−
４８０９１）。またこの化合物が肝臓で代謝された後、
Ａｒａ−Ｃまで代謝されることも知られている。(1.長
幡ら(1990)新規なシタラビン誘導体4-Amino-1-β-D-Ara
binofuranosy1-2(1H)-Pyrimidinone5'-(Sodium Octadec
yl Phosphate)Monohydrate(YNK01) の抗腫瘍効果 癌と
化学療法 17(8)1437-1445 ２．Nakagawa Y. et al.(1986) Studies on the metabo
lism of YNK01 (in Japanese). In：Proceedings of 10
6th annual meeting of the Japan Pharmaceutical Soc
iety. p.528)
外科手術に伴う肝臓への癌の転移に対する有効な化学療
法は全くなく、抗腫瘍剤、例えば５−ＦＵ、エピアドリ
アマイシンの補助療法等に依存しているのが現状で、十
分ではない。シタラビンオクホスファート（１−β−Ｄ
−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん
酸モノナトリウム塩１水和物）はＡｒａ−Ｃの誘導体で
あり、経口抗腫瘍剤として知られている（特公昭５７−
４８０９１）。またこの化合物が肝臓で代謝された後、
Ａｒａ−Ｃまで代謝されることも知られている。(1.長
幡ら(1990)新規なシタラビン誘導体4-Amino-1-β-D-Ara
binofuranosy1-2(1H)-Pyrimidinone5'-(Sodium Octadec
yl Phosphate)Monohydrate(YNK01) の抗腫瘍効果 癌と
化学療法 17(8)1437-1445 ２．Nakagawa Y. et al.(1986) Studies on the metabo
lism of YNK01 (in Japanese). In：Proceedings of 10
6th annual meeting of the Japan Pharmaceutical Soc
iety. p.528)
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】癌の根治のためには原
発部位を治癒するすだけでなく、特に消化器癌、肺癌の
肝転移を防ぐことが重要であり、肝転移抑制に効果を示
す薬剤が望まれている。また肝癌は転移したもの及び原
発性のものいずれも治癒しにくいことから、これらに対
し、効果があり、かつ経口投与による長期間の持続投与
の可能な薬剤が望まれる。
発部位を治癒するすだけでなく、特に消化器癌、肺癌の
肝転移を防ぐことが重要であり、肝転移抑制に効果を示
す薬剤が望まれている。また肝癌は転移したもの及び原
発性のものいずれも治癒しにくいことから、これらに対
し、効果があり、かつ経口投与による長期間の持続投与
の可能な薬剤が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、シタラビ
ンオクホスファートナトリウム（下記式〔１〕）が、
ンオクホスファートナトリウム（下記式〔１〕）が、
【０００５】
【化２】 経口吸収性に優れ、癌の肝転移抑制活性を有するととも
に、原発もしくは転移いずれの肝癌に対しても治癒効果
を示す事を見出した。即ち、本発明はシタラビンオクホ
スファートナトリウムを有効成分とする癌肝転移抑制剤
及び肝癌の治療剤に関するものである。
に、原発もしくは転移いずれの肝癌に対しても治癒効果
を示す事を見出した。即ち、本発明はシタラビンオクホ
スファートナトリウムを有効成分とする癌肝転移抑制剤
及び肝癌の治療剤に関するものである。
【０００６】本発明の癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療
剤を用いる場合、単独または賦形剤あるいは担体と混合
して経口剤、または座剤等として投与される。賦形剤と
しては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及
び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液
体担体として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナ
ツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロー
スなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩
などが使用される。製剤中における本化合物の含量は製
剤により種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好
ましくは０．１〜５０重量％である。経口投与する場合
には、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カ
プセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の
形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般
に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有
効成分を含む。
剤を用いる場合、単独または賦形剤あるいは担体と混合
して経口剤、または座剤等として投与される。賦形剤と
しては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類及
び組成は投与経路や投与方法によって決まる。例えば液
体担体として水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナ
ツ油、ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる。固体担体としてマルトース、シュクロー
スなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロピルセルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウムなどの有機酸塩
などが使用される。製剤中における本化合物の含量は製
剤により種々異なるが、通常０．０１〜１００重量％好
ましくは０．１〜５０重量％である。経口投与する場合
には、前記固体担体もしくは液状担体とともに錠剤、カ
プセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の
形態で用いられる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般
に５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％の有
効成分を含む。
【０００７】投与量は患者の年令、体重、症状、治療目
的等により決定されるが、治療量は一般に、経口投与で
２５〜５００ｍｇ／日／人好ましくは５０〜３００ｍｇ
／日／人である。転移抑制を目的の場合は、経口投与で
少量（例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人）ずつ長期
間投与することが望ましい。
的等により決定されるが、治療量は一般に、経口投与で
２５〜５００ｍｇ／日／人好ましくは５０〜３００ｍｇ
／日／人である。転移抑制を目的の場合は、経口投与で
少量（例えば５０ｍｇ〜１００ｍｇ／日／人）ずつ長期
間投与することが望ましい。
【０００８】
【作用】次に本発明の薬理作用を実験例により示す。 〔実験例〕マウス大腸癌Ｃｏｌｏｎ２６の肝臓への転移
抑制効果
抑制効果
【０００９】〔実験方法〕マウスの脾臓内に癌細胞を移
植すると、選択的に肝臓に転移巣が形成される。このモ
デルを用いて、肝転移制御を目的とした種々の治療実験
が可能であるといわれている（森川 清志（１９８９）
ヒト癌の肝転移モデルとしてのヌードマウス脾内移植法
Ｏｎｃｏｌｏｇｉａ ２２（２）１００−１０２ L. Kopper et al.(1982) Experimental Model for Li
ver Metastasis Formation UsingLewis Lung Turmor Jo
urnal of Cancer Research Clinical Oncology103:31-3
8 ） 本発明者らは、この方法を用いて、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ２６の肝臓への転移モデルを作成し、薬剤投与群の
生存日数に対する薬剤非投与群の生存日数の割合（延命
率；Ｔ／Ｃ％）を指標として、シタラビンオクホスファ
ートナトリウムの転移抑制活性をヤマサシタラビン（ヤ
マサ醤油株式会社；ａｒａ−Ｃ）と比較して評価した。
植すると、選択的に肝臓に転移巣が形成される。このモ
デルを用いて、肝転移制御を目的とした種々の治療実験
が可能であるといわれている（森川 清志（１９８９）
ヒト癌の肝転移モデルとしてのヌードマウス脾内移植法
Ｏｎｃｏｌｏｇｉａ ２２（２）１００−１０２ L. Kopper et al.(1982) Experimental Model for Li
ver Metastasis Formation UsingLewis Lung Turmor Jo
urnal of Cancer Research Clinical Oncology103:31-3
8 ） 本発明者らは、この方法を用いて、マウス大腸癌Ｃｏｌ
ｏｎ２６の肝臓への転移モデルを作成し、薬剤投与群の
生存日数に対する薬剤非投与群の生存日数の割合（延命
率；Ｔ／Ｃ％）を指標として、シタラビンオクホスファ
ートナトリウムの転移抑制活性をヤマサシタラビン（ヤ
マサ醤油株式会社；ａｒａ−Ｃ）と比較して評価した。
【００１０】投与は癌細胞移植１日後より開始し、有効
成分シタラビンオクホスファートナトリウムとして１６
０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間連日経口投与し、ａｒａ−Ｃ
として２００ｍｇ／ｋｇ／日を５日間連日経口投与し
た。
成分シタラビンオクホスファートナトリウムとして１６
０ｍｇ／ｋｇ／日を５日間連日経口投与し、ａｒａ−Ｃ
として２００ｍｇ／ｋｇ／日を５日間連日経口投与し
た。
【００１１】表１に示すように、本化合物はａｒａ−Ｃ
に比べて顕著な延命効果を示し、転移抑制活性が認めら
れた。なお死亡マウスを解剖したところ、いずれも肝臓
が癌に侵されて、出血死亡したものであることが確認さ
れ、他部署への転移はみられなかった。
に比べて顕著な延命効果を示し、転移抑制活性が認めら
れた。なお死亡マウスを解剖したところ、いずれも肝臓
が癌に侵されて、出血死亡したものであることが確認さ
れ、他部署への転移はみられなかった。
【００１２】
【表１】
【００１３】〔毒性試験〕 〔実験方法〕雌性ヌードマウスに、シタラビンオクホス
ファートナトリウムとして５３．９ｍｇ／ｋｇ／日（総
投与量は １１３１．９ｍｇ／ｋｇ）を２１日間連続経
口投与しても、６０日後まで５匹中全匹が生存した。
ファートナトリウムとして５３．９ｍｇ／ｋｇ／日（総
投与量は １１３１．９ｍｇ／ｋｇ）を２１日間連続経
口投与しても、６０日後まで５匹中全匹が生存した。
【００１４】次に本発明の薬理効果を臨床例をあげて説
明する。 〔臨床例〕 １．原発性肝癌（肝細胞癌）の患者（男性、７１歳、組
織Stage はＩ、前治療なし）に、有効成分シタラビンオ
クホスファートとして２００ｍｇ／body/dayを２週間連
続投与、少なくとも２週間休薬する。これを１クールと
し、投与を繰り返した。２クール終了したのち、効果判
定を行ったところＣＲ（著効）であった。また副作用は
ほとんどみられなかった。尚、効果判定は。後記の日本
癌治療学会「固形腫瘍に対する効果判定基準（小山、斎
藤班）」日本臨床、47 増刊:1261-71,1989 によった。
（以下の例についても同じ）
明する。 〔臨床例〕 １．原発性肝癌（肝細胞癌）の患者（男性、７１歳、組
織Stage はＩ、前治療なし）に、有効成分シタラビンオ
クホスファートとして２００ｍｇ／body/dayを２週間連
続投与、少なくとも２週間休薬する。これを１クールと
し、投与を繰り返した。２クール終了したのち、効果判
定を行ったところＣＲ（著効）であった。また副作用は
ほとんどみられなかった。尚、効果判定は。後記の日本
癌治療学会「固形腫瘍に対する効果判定基準（小山、斎
藤班）」日本臨床、47 増刊:1261-71,1989 によった。
（以下の例についても同じ）
【００１５】２．結腸癌からの転移性肝癌の患者（女
性、６１歳、前治療は結腸切除、ＦＴ(フトラフー
ル）、ＦＴ座薬）に有効成分シタラビンオクホスファー
トとして上記１と同様のクールで１クール投与した。総
合効果判定はＭＲ（やや有効）であった。
性、６１歳、前治療は結腸切除、ＦＴ(フトラフー
ル）、ＦＴ座薬）に有効成分シタラビンオクホスファー
トとして上記１と同様のクールで１クール投与した。総
合効果判定はＭＲ（やや有効）であった。
【００１６】尚、日本癌治療学会「固形腫瘍に対する効
果判定基準（小山、斎藤班）」による化学療法効果判定
法は次のとおりである。 著効 ＣＲ(complete responce):測定可能病変および腫
瘍による二次的病変がすべて消失し、新病変の出現のな
い状態が４週間以上持続。 有効 ＰＲ(partial responce): 二方向測定可能病変の
縮小率が５０％以上あるいは一方向測定可能病変の縮小
率が３０％以上で、腫瘍による二次的病変が憎悪せず、
かつ新病変の出現しない状態が４週間以上持続。 やや有効 ＭＲ(minor responce): 二次方向測定可能病
変の縮小率が５０％以上あるいは一方向測定可能病変の
縮小率が３０％以上で４週間未満持続、二方向測定可能
病変の縮小率が２５％以上５０％未満で４週間以上持
続。 不変 ＮＣ(no dhange):二方向測定可能病変の縮小率が
５０％未満、一方向測定可能病変の縮小率が３０％未満
あるいは２５％以内の増大で、腫瘍による二次的病変が
憎悪せず、かつ新病変の出現しない状態が４週間以上持
続。 進行 ＰＤ(progressive disease):測定可能病変が２５
％以上の増大、または新病変の出現。
果判定基準（小山、斎藤班）」による化学療法効果判定
法は次のとおりである。 著効 ＣＲ(complete responce):測定可能病変および腫
瘍による二次的病変がすべて消失し、新病変の出現のな
い状態が４週間以上持続。 有効 ＰＲ(partial responce): 二方向測定可能病変の
縮小率が５０％以上あるいは一方向測定可能病変の縮小
率が３０％以上で、腫瘍による二次的病変が憎悪せず、
かつ新病変の出現しない状態が４週間以上持続。 やや有効 ＭＲ(minor responce): 二次方向測定可能病
変の縮小率が５０％以上あるいは一方向測定可能病変の
縮小率が３０％以上で４週間未満持続、二方向測定可能
病変の縮小率が２５％以上５０％未満で４週間以上持
続。 不変 ＮＣ(no dhange):二方向測定可能病変の縮小率が
５０％未満、一方向測定可能病変の縮小率が３０％未満
あるいは２５％以内の増大で、腫瘍による二次的病変が
憎悪せず、かつ新病変の出現しない状態が４週間以上持
続。 進行 ＰＤ(progressive disease):測定可能病変が２５
％以上の増大、または新病変の出現。
【００１７】
【実施例】次に、本発明を実施例をあげて詳しく説明す
るが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００１８】実施例１ 製剤例 以下に経口剤の１例を示すが、本発明はこれに限定され
るものではない。被験薬無水物として１０３ｍｇ、崩壊
剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１５
７ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを
３ｍｇ、安定化剤として無水炭酸ナトリウムを１ｍｇ、
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１ｍｇ混合し
た後カプセルに充填して経口カプセル剤を得た。
るものではない。被験薬無水物として１０３ｍｇ、崩壊
剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１５
７ｍｇ、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを
３ｍｇ、安定化剤として無水炭酸ナトリウムを１ｍｇ、
滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを１ｍｇ混合し
た後カプセルに充填して経口カプセル剤を得た。
【００１９】
【発明の効果】以上の結果から、本発明のシタラビンオ
クホスファートナトリウムは癌の肝転移抑制作用を示す
ことが明らかであり、肝癌の治療薬として期待される。
クホスファートナトリウムは癌の肝転移抑制作用を示す
ことが明らかであり、肝癌の治療薬として期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 尋絵 東京都北区上十条３−29−21シエルム・ア イ202
Claims (1)
- 【請求項１】下記式〔１〕で表される 【化１】 シタラビンオクホスファートナトリウムを有効成分とす
る癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5170850A JPH06107548A (ja) | 1992-08-10 | 1993-06-18 | 癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤 |
| HU9500397A HUT72602A (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Medicinal compositions for preventing cancer metastasis to liver and for curing cancer to liver |
| AU47605/93A AU4760593A (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Medicinal composition for inhibiting cancer metastasis to liver and medicinal composition for curing hepatoma |
| PL93307353A PL307353A1 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Pharmaceutic compositions preventing neoplasm metastasis to liver and pharmaceutic composition for treating liver neoplasm |
| CA002140762A CA2140762A1 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Pharmaceutical compositions for preventing liver metastasis of cancer and pharmaceutical composition for the treatment of liver cancer |
| CZ95337A CZ33795A3 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical |
| KR1019950700434A KR950702942A (ko) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | 암의 간전이 억제용 의약 조성물 및 간암 치료용 의약 조성물(pharmaceutical compositions for preventing liver metastasis of cancer and pharmaceutical composition for the treatment of liver cancer) |
| PCT/JP1993/001100 WO1994003183A1 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Medicinal composition for inhibiting cancer metastasis to liver and medicinal composition for curing hepatoma |
| EP94906768A EP0654269A4 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | MEDICAL COMPOSITION FOR INHIBITING CANCER METASAS IN LIVER AND MEDICAL COMPOSITION FOR TREATING THE HEPATOMA. |
| CN93116240A CN1086421A (zh) | 1992-08-10 | 1993-08-09 | 抑制癌向肝转移的医药组合物及治疗肝癌用医药组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23269992 | 1992-08-10 | ||
| JP4-232699 | 1992-08-10 | ||
| JP5170850A JPH06107548A (ja) | 1992-08-10 | 1993-06-18 | 癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107548A true JPH06107548A (ja) | 1994-04-19 |
Family
ID=26493731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5170850A Pending JPH06107548A (ja) | 1992-08-10 | 1993-06-18 | 癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0654269A4 (ja) |
| JP (1) | JPH06107548A (ja) |
| KR (1) | KR950702942A (ja) |
| CN (1) | CN1086421A (ja) |
| AU (1) | AU4760593A (ja) |
| CA (1) | CA2140762A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ33795A3 (ja) |
| HU (1) | HUT72602A (ja) |
| PL (1) | PL307353A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994003183A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1646141B (zh) | 2000-10-18 | 2014-06-25 | 吉利德制药有限责任公司 | 用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221696A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸モノナトリウム塩・１水和物 |
-
1993
- 1993-06-18 JP JP5170850A patent/JPH06107548A/ja active Pending
- 1993-08-05 KR KR1019950700434A patent/KR950702942A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-08-05 EP EP94906768A patent/EP0654269A4/en not_active Withdrawn
- 1993-08-05 CZ CZ95337A patent/CZ33795A3/cs unknown
- 1993-08-05 WO PCT/JP1993/001100 patent/WO1994003183A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1993-08-05 AU AU47605/93A patent/AU4760593A/en not_active Abandoned
- 1993-08-05 CA CA002140762A patent/CA2140762A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-05 HU HU9500397A patent/HUT72602A/hu unknown
- 1993-08-05 PL PL93307353A patent/PL307353A1/xx unknown
- 1993-08-09 CN CN93116240A patent/CN1086421A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0654269A1 (en) | 1995-05-24 |
| CZ33795A3 (en) | 1995-07-12 |
| HUT72602A (en) | 1996-05-28 |
| CN1086421A (zh) | 1994-05-11 |
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