JPH06321980A - ヌクレオシド誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗ウイルス活性、特に抗ＨＩＶ活性の高い新
規な物質を提供する。 【構成】 下記一般式（１−１）又は一般式（１−
２）： （式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合した窒素含有
複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、環構成原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄
原子を含むシクロアルキルオキシ基等を表し、Ｒ¹ 及び
Ｒ⁴ は、水素原子、アルキル基、置換基を有していても
よい、アラルキル基、アリール基等を表し、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は水素原子、アルキル基等を表し、Ｘ
¹ 及びＸ² は酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカル
ボニル基を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、及び
その医薬的に許容し得る塩。このヌクレオシド誘導体の
製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス活性を有す
る新規なヌクレオシド誘導体及びその製造方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々のウイルス病に対する治療剤
の開発が盛んに行われている。特に、後天性免疫不全症
候群（エイズ）は大きな社会問題となっており、これは
レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）の感染により発症することが明らかになってい
る。現在、ＨＩＶ感染症の治療薬として認可されている
ものに、３′−デオキシ−３′−アジドチミジン（ＡＺ
Ｔ）がある。しかしながらこの物質は宿主細胞に対して
も強い毒性を示すことから、その副作用が問題となって
いる。従って、抗レトロウイルス活性が高く、宿主細胞
に対して毒性の低い物質が要望されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗ウ
イルス活性、特に抗ＨＩＶ活性の高い新規な物質を提供
することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１−１）又は一般式（１−２）：

【０００５】

【化５】

【０００６】（式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合
した窒素含有複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲ
ン原子、アジド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数
５〜１９のアラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシ
アルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜
７のハロアルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオ
キシ基、炭素数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３
〜７のシクロアルキルオキシ基、又は環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６のシクロアルキルオキシ基を表し、Ｒ¹ 及び
Ｒ⁴ はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアル
キル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はハロゲ
ン原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のア
ルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２
〜１５のアルコキシアルキル基、及び炭素数１〜７のハ
ロアルコキシ基からなる群から選択された置換基を有し
ていてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基若しくは
炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵
及びＲ⁶ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のア
ルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２
〜１５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロア
ルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素
数４〜１０のアリール基を表し、Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞ
れ独立に、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカルボ
ニル基を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、及びそ
の医薬的に許容し得る塩である。

【０００７】他の本発明は、下記一般式（２−１）又は
一般式（２−２）：

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合
した窒素含有複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲ
ン原子、アジド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数
５〜１９のアラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシ
アルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜
７のハロアルコキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオ
キシ基、炭素数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３
〜７のシクロアルキルオキシ基、又は環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６のシクロアルキルオキシ基を表す）で表され
るヌクレオシド誘導体を、下記一般式（３）：

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素数１〜７
のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又は
ハロゲン原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜
７のアルコキシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭
素数２〜１５のアルコキシアルキル基、及び炭素数１〜
７のハロアルコキシ基からなる群から選択された置換基
を有していてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基若
しくは炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ² 及びＲ
³ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコ
キシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１
５のアルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロアルコ
キシ基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素数４
〜１０のアリール基を表し、Ｘ¹ は、酸素原子、硫黄原
子、メチレン基又はカルボニル基を表し、Ｚは、ハロゲ
ン原子又はスルホニルオキシ基を表す）で表される化合
物と縮合条件下で反応させて、一般式（４−１）又は一
般式（４−２）：

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸ
¹ は、上記に定義した通りである）で表されるヌクレオ
シド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（４−１）
又は一般式（４−２）中のＡで表される基が有する保護
基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換するか、及
び／又は一般式（４−１）又は一般式（４−２）で表さ
れるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成
することを特徴とするヌクレオシド誘導体の製造方法で
ある。

【００１４】一般式（１−１）又は一般式（１−２）に
於て、糖環の２位及び３位の立体はアラビノ型、キシロ
型、リボ型、リキソ型又はこれらのデオキシ型を表す。
本発明のヌクレオシド誘導体の製造方法で使用する原料
の化合物を表す一般式（２−１）及び一般式（２−
２）、並びに本明細書に於けるその他の糖環を含む一般
式に於ける糖環の２位及び３位の立体も上記と同様であ
る。また、Ａで表される窒素含有複素環基は、環構成原
子として少なくとも一個の窒素原子を有する窒素含有複
素環基であり、環を構成する窒素原子で糖環の１位に結
合している。Ａで表される窒素含有複素環基として好ま
しい基は、基本骨格が二個以上の窒素原子を含む単環又
は縮合した二環構造である複素環基である。

【００１５】Ａで表される窒素含有複素環基のうち、基
本骨格として二個以上の窒素原子を含む単環構造を有す
る基の好ましい例としては、下記の一般式（５−１）〜
（５−４）で表される基を挙げることができる。

【００１６】

【化９】

【００１７】上記の式（５−１）〜（５−４）に於い
て、Ｑ¹ は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＱ⁷ Ｑ⁸
［但し、Ｑ⁷ 及びＱ⁸ はそれぞれ独立に、水素原子、炭
素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１
〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数５〜
１９のアラルキル基、炭素数４〜１０、好ましくは４〜
６のアリール基、炭素数１〜１０のアシル基、アリル基
又は下記一般式（６）：

【００１８】

【化１０】

【００１９】（式中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素数１〜
７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシ
クロアルキル基、又はハロゲン原子、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１〜７、好ましく
は１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜７、好ましくは１
〜４のハロアルキル基及び炭素数１〜７、好ましくは１
〜４のハロアルコキシ基からなる群から選択された置換
基を有していてもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基
若しくは炭素数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ²及び
Ｒ³ はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭
素数１〜７、好ましくは１〜４のアルコキシ基、炭素数
１〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数１
〜７、好ましくは１〜４のハロアルコキシ基、炭素数５
〜１９のアラルキル基、又は炭素数４〜１０のアリール
基を表し、Ｘ¹ は、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又
はカルボニル基を表す）で示される基を表す］で示され
る基、−Ｎ＝ＣＱ⁹ Ｑ¹⁰（但し、Ｑ⁹ 及びＱ¹⁰はそれぞ
れ独立に、水素原子、炭素数１〜７、好ましくは１〜４
のアルキル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアル
コキシ基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロアル
キル基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数４〜１
０のアリール基、アリル基又は−ＮＱ⁷ Ｑ⁸ （但し、Ｑ
⁷ 及びＱ⁸ は上記の通りである）で示される基を表す）
で示される基、又は−ＯＱ⁷ （但し、Ｑ⁷ は上記の通り
である）で示される基を表す。

【００２０】上記の式（５−１）〜（５−４）に於い
て、Ｑ³ は水素原子、炭素数１〜７、好ましくは１〜４
のアルキル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロ
アルキル基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数１
〜１０のアシル基、炭素数４〜１０のアリール基、又は
アリル基を表し、Ｑ⁵ は水素原子、ハロゲン原子、炭素
数１〜７、好ましくは１〜４のアルキル基、炭素数１〜
７、好ましくは１〜４のハロアルキル基、炭素数５〜１
９のアラルキル基、炭素数４〜１０のアリール基、又は
アリル基を表し、Ｑ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、又は
置換基として炭素数１〜７、好ましくは１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜７、好ましくは１〜４のハロアルキル
基、炭素数５〜１９のアラルキル基、炭素数４〜１０の
アリール基又はアリル基を有するチオ基若しくはセレノ
基を表し、Ｙ¹ 及びＹ² はそれぞれ独立に、酸素原子又
は硫黄原子を表す。

【００２１】Ａで表される窒素含有複素環基のうち、基
本骨格として二個以上の窒素原子を含む二環構造を有す
る基の好ましい例としては、下記の一般式（７−１）〜
（７−１３）で表される基を挙げることができる。

【００２２】

【化１１】

【００２３】上記の式（７−１）〜（７−１３）に於い
て、Ｑ¹ 、Ｑ³ 、Ｙ¹ 及びＹ² は、それぞれ式（５−
１）〜（５−４）に於いて定義したことと同じであり、
Ｑ² はＱ¹ について定義したことと同じであり、Ｑ⁴ は
Ｑ³ について定義したことと同じであり、Ｙ³ は水素原
子、ハロゲン原子又は水酸基を表す。

【００２４】本明細書の記載に於て、後記のＺで示され
るハロゲン原子の場合を除いて、ハロゲン原子の好まし
い例としては、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子を挙
げることができる。

【００２５】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルキル基の好ましい例としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
sec-ブチル、ｔ−ブチル等を挙げることができる。

【００２６】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のアルコキシ基の好ましい例としては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ等を挙げることができる。

【００２７】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のハロアルキル基の好ましい例として
は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエ
チル等を挙げることができる。

【００２８】本明細書の記載に於て、炭素数１〜７、好
ましくは１〜４のハロアルコキシ基の好ましい例として
は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ
エトキシ等を挙げることができる。

【００２９】本明細書の記載に於て、炭素数２〜１５、
好ましくは２〜８のアルコキシアルキル基の好ましい例
としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ
エチル、メトキシブチル等を挙げることができる。

【００３０】本明細書の記載に於て、炭素数５〜１９の
アラルキル基の好ましい例としては、炭素数７〜１９の
芳香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル等）を
有するアラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、
トリチル等）、及び、炭素数５〜１９の芳香族複素環基
（例えば、２−フリル、チエニル、ピリジル等）を有す
るアラルキル基（例えば、フルフリル、テニル等）を挙
げることができる。

【００３１】本明細書の記載に於て、炭素数５〜１９の
アラルキルオキシ基の好ましい例としては、炭素数７〜
１９の芳香族炭化水素基を有するアラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、トリチ
ルオキシ等）、及び、炭素数５〜１９の芳香族複素環基
を有するアラルキルオキシ基（例えば、フルフリルオキ
シ、テニルオキシ等）を挙げることができる。

【００３２】本明細書の記載に於て、炭素数３〜７のシ
クロアルキル基の好ましい例としては、シクロプロピ
ル、シクロヘキシル、等を挙げることができる。

【００３３】本明細書の記載に於て、炭素数３〜７のシ
クロアルキルオキシ基の好ましい例としては、シクロプ
ロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を挙げることが
できる。

【００３４】本明細書の記載に於て、炭素数４〜１０の
アリール基の好ましい例としては、炭素数６〜１０の芳
香族炭化水素基（例えば、フェニル、ナフチル等）、及
び、炭素数４〜１０の芳香族複素環基（例えば、２−フ
リル、チエニル、ピリジル等）を挙げることができる。

【００３５】本明細書の記載に於て、炭素数４〜１０の
アリールオキシ基の好ましい例としては、炭素数６〜１
０の芳香族炭化水素基を有するもの（例えば、フェノキ
シ、ナフトキシ、トリルオキシ等）、及び、炭素数４〜
１０の芳香族複素環基を有するもの（例えば、２−フリ
ルオキシ、チエニルオキシ等）を挙げることができる。

【００３６】本明細書の記載に於て、炭素数１〜１０の
アシル基の好ましい例としては、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ベンゾイル、メトキシベンゾイル等を挙
げることができる。

【００３７】本明細書の記載に於て、環構成原子として
酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭
素数４〜６、好ましくは４又は５のシクロアルキルオキ
シ基は、環構成原子として窒素原子を含む場合、窒素原
子には置換基として炭素数１〜７、好ましくは１〜４の
アルキル基又は炭素数５〜１９、好ましくは５〜７のア
ラルキル基が結合していてもよい。

【００３８】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＡで表される基のうち特に好ましい基としては、下記
式（８−１）〜（８−２７）を有する基を挙げることが
できる。

【００３９】

【化１２】

【００４０】

【化１３】

【００４１】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＢで表される基のうち特に好ましい基としては、水素
原子、メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、トリフ
ルオロメトキシ基、アラルキルオキシ基（ベンジルオキ
シ基等）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素
原子）、アジド基及び下記式（９−１）〜（９−６）を
有する基を挙げることができる。

【００４２】

【化１４】

【００４３】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
のＲ¹ 及びＲ⁴ で表される基のうち置換基を有する炭素
数５〜１９のアラルキル基及び炭素数４〜１０のアリー
ル基の特に好ましい基としては、３，４−ジメトキシフ
ェネチル、４−メトキシフェニル、トリル、３−クロロ
フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、４−ブ
ロモフリル等を挙げることができる。

【００４４】一般式（１−１）又は一般式（１−２）中
の下記式（１０−１）又は（１０−２）：

【００４５】

【化１５】

【００４６】で表される基のうち特に好ましい基として
は、下記式（１１−１）〜（１１−８）を有する基を挙
げることができる。

【００４７】

【化１６】

【００４８】本発明の一般式（１−１）又は一般式（１
−２）で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容さ
れる塩は、上記ヌクレオシド誘導体と無機又は有機の酸
又は塩基とから得られるものである。酸とから得られる
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等を挙げることができ
る。また塩基とから得られる塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩等を挙げることができる。

【００４９】本発明のヌクレオシド誘導体及びその医薬
的に許容し得る塩は、他の本発明のヌクレオシド誘導体
の製造方法により製造することができる。

【００５０】本発明のヌクレオシド誘導体の製造方法
は、前記のように一般式（２−１）又は一般式（２−
２）で表されるヌクレオシド誘導体を、一般式（３）で
表される化合物と縮合条件下で反応させて、一般式（４
−１）又は一般式（４−２）で表されるヌクレオシド誘
導体を製造し、必要に応じて、一般式（４−１）又は一
般式（４−２）中のＡで表される基が有する保護基を脱
離させるか若しくは他の保護基で置換するか、及び／又
は一般式（４−１）又は一般式（４−２）で表されるヌ
クレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成するこ
とを特徴とするヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００５１】上記一般式（３）に於けるＺで表されるハ
ロゲン原子として好ましいものは、塩素原子、臭素原子
及び沃素原子である。また、スルホニルオキシ基として
好ましいものは、例えば、メタンスルホニルオキシ基、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ基等を挙げることができる。

【００５２】一般式（２−１）又は一般式（２−２）で
表されるヌクレオシド誘導体［化合物（２）］と、一般
式（３）で表される化合物［化合物（３）］との使用割
合は、化合物（２）１当量に対して化合物（３）が約１
〜２０当量、特に２〜１０当量であることが好ましい。

【００５３】化合物（２）と化合物（３）との反応は、
塩基性触媒の存在下又は触媒を使用しないで有機溶媒中
で行う。塩基性触媒を使用する場合、好ましい塩基性触
媒としては、炭酸カリウム、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、ピリジン、トリエチルアミン等を挙げること
ができる。塩基性触媒の使用量は、化合物（２）１当量
に対して、２当量以下、特に０．５〜１．５当量、更に
特に０．８〜１．２当量であることが好ましい。

【００５４】反応溶媒としては不活性溶媒であれば何で
もよく、例えば、エチルエーテル、ベンゼン、クロロホ
ルム、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリノン、ヘキサメチルホスホリック
トリアミド（ＨＭＰＡ）、ピリジン等が好ましい。反応
温度は０℃〜使用する溶媒の還流温度、特に室温〜１７
０℃の範囲内の温度であることが好ましい。また、保護
基の結合及び脱離、並びに医薬的に許容し得る塩の形成
は常法により行うことができる。なお、化合物（２）及
び化合物（３）は、公知の化合物であるか又は公知の化
合物から公知の方法により製造することができる。

【００５５】本発明のヌクレオシド誘導体及びその医薬
的に許容し得る塩は、以下に説明するような種々の方法
によっても製造することができる。

【００５６】本発明のヌクレオシド誘導体の一つの製造
方法［方法（Ａ）］は、下記の一般式（１２−１）又は
一般式（１２−２）：

【００５７】

【化１７】

【００５８】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸ
¹ は、一般式（１−１）に於いて定義した通りである）
で表されるヌクレオシド誘導体を、下記の一般式（１
３）：

【００５９】

【化１８】

【００６０】（式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸ² は、一
般式（１−１）に於いて定義した通りであり、Ｚは一般
式（３）に於いて定義した通りである）で表される化合
物と縮合条件下で反応させて、一般式（１−１）又は一
般式（１−２）で表されるヌクレオシド誘導体を製造
し、必要に応じて、一般式（１−１）又は一般式（１−
２）中のＡで表される基が有する保護基を脱離させるか
若しくは他の保護基で置換するか、及び／又は一般式
（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌクレオシ
ド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成するヌクレオシ
ド誘導体の製造方法である。

【００６１】一般式（１２−１）又は一般式（１２−
２）で表されるヌクレオシド誘導体［化合物（１２）］
と、一般式（１３）で表される化合物［化合物（１
３）］との使用割合は、化合物（１２）１当量に対して
化合物（１３）が約０．５〜１０当量、特に１〜５当量
であることが好ましい。

【００６２】化合物（１２）と化合物（１３）との反応
は、各化合物の使用割合を上記のようにする他は、前記
の化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の条件下
に行うことができ、また、保護基の結合及び脱離、並び
に医薬的に許容し得る塩の形成は常法により行うことが
できる。

【００６３】本発明のヌクレオシド誘導体の他の製造方
法［方法（Ｂ）］は、下記の一般式（１４−１）又は一
般式（１４−２）：

【００６４】

【化１９】

【００６５】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 及びＸ
² は、一般式（１−１）に於いて定義した通りである）
で表されるヌクレオシド誘導体を、前記の一般式（３）
で表される化合物と縮合条件下で反応させて、一般式
（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌクレオシ
ド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１−１）又
は一般式（１−２）中のＡで表される基が有する保護基
を脱離させるか若しくは他の保護基で置換するか、及び
／又は一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表され
るヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成す
るヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００６６】一般式（１４−１）又は一般式（１４−
２）で表されるヌクレオシド誘導体［化合物（１４）］
と、一般式（３）で表される化合物（３）との使用割合
は、化合物（１４）１当量に対して化合物（３）が約
０．５〜１０当量、特に１〜５当量であることが好まし
い。

【００６７】化合物（１４）と化合物（３）との反応
は、各化合物の使用割合を上記のようにする他は、前記
の化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の条件下
に行うことができ、また、保護基の結合及び脱離、並び
に医薬的に許容し得る塩の形成は常法により行うことが
できる。

【００６８】本発明のヌクレオシド誘導体の他の製造方
法［方法（Ｃ）］は、下記の一般式（１５−１）又は一
般式（１５−２）：

【００６９】

【化２０】

【００７０】（式中、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｚは一般式（３）に於いて定義し
た基に加えてアセトキシ基を表す）で表される化合物
［化合物（１５）］を、一般式（１６−１）〜（１６−
３）：

【００７１】

【化２１】

【００７２】（式中、Ａは、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｍは一価の金属であり、好ましく
はＮａ、Ｋ、Ａｇ、Ｈｇ、ＨｇＣｌである）で表される
化合物［化合物（１６）］と縮合条件下で反応させて、
一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌク
レオシド誘導体を製造し、必要に応じて、一般式（１−
１）又は一般式（１−２）中のＡで表される基が有する
保護基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換する
か、及び／又は一般式（１−１）又は一般式（１−２）
で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩
を形成するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００７３】化合物（１５）と、化合物（１６）との使
用割合は、化合物（１５）１当量に対して化合物（１
６）が約１〜２０当量、特に２〜１０当量であることが
好ましい。

【００７４】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−１）で表される化合物との反応は、例えば、
シアン化水銀（II）の存在下でニトロメタン中で行う。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３０，１４９（１９６５）参
照。

【００７５】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−２）で表される化合物との反応は、不活性溶
媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、ジクロロメタン）中で行う。Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，７８，２１１７（１９５６）参照。

【００７６】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがハロゲン原子を表す化合物（１５）と一般
式（１６−３）で表される化合物との反応は、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，３４，４３１（１９６９）に記載の方
法に準じて行う。

【００７７】一般式（１５−１）又は一般式（１５−
２）中、Ｚがアセトキシ基を表す化合物（１５）と一般
式（１６−１）で表される化合物との反応は、例えば、
塩化スズ（IV）又は塩化アルミニウムの存在下で１，２
−ジクロロエタン中で行う。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
３９，３６５４，３６６０，３６６４，３６６８（１９
７４）参照。この反応はまた、無触媒又はルイス酸の存
在下で、減圧下、１３０〜１９５℃で行うこともでき
る。Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．４６，５５
６，３８５８（１９７３）参照。また、保護基の結合及
び脱離、並びに医薬的に許容し得る塩の形成は常法によ
り行うことができる。

【００７８】本発明のヌクレオシド誘導体の他の製造方
法［方法（Ｄ−１）］は、下記の一般式（１７−１）又
は一般式（１７−２）：

【００７９】

【化２２】

【００８０】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りである）で表される化合物［化合物（１
７）］に、前記のような脱離基Ｚを有するアルキル、ア
リール、ハロアルキル、シクロアルキル化合物を反応さ
せることにより前記一般式（１−１）又は一般式（１−
２）［但し、Ｂは、アルキルオキシ、アラルキルオキ
シ、ハロアルキルオキシ、又はシクロアルキルオキシで
ある］で表されるヌクレオシド誘導体を製造し、必要に
応じて、一般式（１−１）又は一般式（１−２）中のＡ
で表される基が有する保護基を脱離させるか若しくは他
の保護基で置換するか、及び／又は一般式（１−１）又
は一般式（１−２）で表されるヌクレオシド誘導体の医
薬的に許容し得る塩を形成するヌクレオシド誘導体の製
造方法である。

【００８１】本発明のヌクレオシド誘導体の他の製造方
法［方法（Ｄ−２）］は、前記の化合物（１７）に、環
構成原子として酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を一個
又は二個含み、シクロアルケニル化合物を付加反応させ
ることにより前記一般式（１−１）又は一般式（１−
２）［但し、Ｂは、環構成原子として酸素原子、窒素原
子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭素数４〜６のシク
ロアルキルオキシである］で表されるヌクレオシド誘導
体を製造し、必要に応じて、一般式（１−１）又は一般
式（１−２）中のＡで表される基が有する保護基を脱離
させるか若しくは他の保護基で置換するか、及び／又は
一般式（１−１）又は一般式（１−２）で表されるヌク
レオシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成するヌク
レオシド誘導体の製造方法である。

【００８２】本発明のヌクレオシド誘導体（但し、一般
式（１−１）又は一般式（１−２）に於いてＢがアジド
基又はフッ素原子を表す化合物）の他の製造方法［方法
（Ｅ）］は、下記の一般式（１８−１）又は一般式（１
８−２）：

【００８３】

【化２３】

【００８４】（式中、Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ
⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｘ¹ 及びＸ² は、一般式（１−１）に於いて
定義した通りであり、Ｚは一般式（３）に於いて定義し
た通りである）で表される化合物［化合物（１８）］
を、適当なアジド化剤（例えば、アジ化リチウム）又は
フッ素化剤（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオ
リドのようなテトラアルキルアンモニウムフルオリド）
と反応させて、一般式（１−１）又は一般式（１−２）
で表されるヌクレオシド誘導体（但し、Ｂはアジド基又
はフッ素原子を表す）を製造し、必要に応じて、一般式
（１−１）又は一般式（１−２）中のＡで表される基が
有する保護基を脱離させるか若しくは他の保護基で置換
するか、及び／又は一般式（１−１）又は一般式（１−
２）で表されるヌクレオシド誘導体の医薬的に許容し得
る塩を形成するヌクレオシド誘導体の製造方法である。

【００８５】上記の製造方法で使用する原料は、例え
ば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６（１６）１
９８４，ｐ４５５２、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，１７（２０）１９８９，ｐ８１３５、
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆Ｎｕｃｌｏｔｉｄｅｓ，１
１（７）１９９２，ｐ１３３３、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ，３０（４０），ｐ９７３５、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，３０（１６），ｐ４００１、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２（４５），ｐ４５３７等の文
献に記載されている。

【００８６】本発明のヌクレオシド誘導体のＨＩＶ増殖
抑制作用を、下記のＨＩＶ増殖抑制作用検定法により評
価した。

【００８７】［ＨＩＶ増殖抑制作用検定法］ Ｉ．培養 １．使用前に２．０×１０⁵ のＨ９細胞（ヒトＴリンパ
球由来）を２４時間培養した。これを遠心分離し、１．
０×１０⁶ の細胞を再浮遊させ、３０分間放置し更に希
釈して１．２×１０⁵ の細胞浮遊液を調製した。 ２．被験物質はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に溶
解し、各濃度の溶液を、２４穴プレートの各穴に１２．
５μｌずつ添加した。 ３．被験物質を添加した各穴に、１．２×１０⁵ のＨ９
細胞浮遊液２０００μｌを加え、カバーをし、強振盪し
て混和した。 ４．３７℃で１時間静置した。 ５．更に、各穴に５０μｌの高力価ＨＩＶ保存液を加
え、１ｍｌのピペットで混和した。 ６．３７℃、５％ＣＯ₂ 培養器中にて培養４日目に培養
液を２分割した。分割した片方の培養液を用いて、培養
７日目にＭＴＴ法による生細胞数の測定を行った。残り
半分の培養液から１０００μｌを採取し、同容量の新鮮
培地と混合して、更に培養を続けて培養７日目にＲＴア
ッセイを実施した。 ７．なお、陽性対照物質としてＤＭＳＯに溶解し、被験
物質と同一濃度に希釈したアジドチミジンを用いた。ま
た、ＤＭＳＯ、Ｈ９細胞浮遊液単独及びＨ９細胞＋ＨＩ
Ｖ混合液を対照として用いた。

【００８８】II．生細胞数測定のためのＭＴＴアッセイ １．培養７日目に各穴の２分割した片方の培養液から１
００μｌを採取し（Ｉ，６）、新しい９６穴プレートに
移した。 ２．２０μｌ（２．５ｍｇ／ｍｌ ＰＢＳ）のＭＴＴ
［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］リン酸緩
衝液試薬（Ｓｉｇｍａ，Ｎｏ．Ｍ−２１２８）を添加
し、３７℃で４時間培養した。 ３．１００μｌのイソプロパノール／０．０４Ｎ−ＨＣ
ｌを加え、頻回のペッティングにより混和した。 ４．１時間以内に、試験測定波長５７０ｎｍ、参考測定
波長６３０ｎｍで吸光度を測定した。 ５．ＭＴＴにおける標準直線を作成し、それより各サン
プルにおける細胞数を算出する。 算出式 ［サンプル区細胞数／Ｈ９（＋ＨＩＶ）区細胞
数］×１００ により、細胞生存率（％）を算出した。

【００８９】 III ．ＲＴ（リバーストランスクリプターゼ）アッセイ 常法により測定する。 算出式 ［サンプル区放射活性／Ｈ９（＋ＨＩＶ）区放
射活性］×１００ により、ウイルス増殖率（％）を算出した。 参考文献 Ｐｏｉｅｓｚ，Ｂ．Ｊ． ｅｔ ａｌ：Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．７
７，７４１５−７４１９（１９８０）

【００９０】実施例２で得られた２′−Ｏ−テトラヒド
ロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサン
テニル）アデノシンについて、薬物濃度を変えて、上記
のＨＩＶ増殖抑制作用検定法によりＭＴＴアッセイ及び
ＲＴアッセイを行った。

【００９１】その結果から得られた細胞生存率（％）及
びウイルス増殖率（％）を薬物濃度と共に表１に示す。

【００９２】

【表１】

【００９３】本発明のヌクレオシド誘導体及びその医薬
的に許容し得る塩は、上記のように高い細胞生存率を示
し、優れたウイルス増殖抑制作用を示すので、レトロウ
イルス特にＨＩＶの感染の予防又は治療のための抗ウイ
ルス剤の有効成分として有用である。

【００９４】本発明のヌクレオシド誘導体及びその医薬
的に許容し得る塩は、ヒトに経口、経腸、非経口又は局
所投与等により投与することができる。投与量は患者の
年令、健康状態、体重等に応じて適宜決定できる。一般
的に適当な投与量は、１日当り０．２〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ体重の範囲であり、１回に又は２回以上に分けて投与
できる。

【００９５】

【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

【００９６】［参考例１］ （１）３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソ
プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン アデノシン（４．６１ｇ、１７．３ミリモル）を無水ピ
リジンで共沸後、無水ピリジン（４３ｍｌ）を加え、テ
トライソプロピルジシロキサンジクロリド（５．７０ｍ
ｌ、１．７２ミリモル）を加え室温で攪拌した。５時間
後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）とピリジン−水（１：
１、ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）を加えた後、有機層をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ×３）で抽出し、抽出液を集めて減
圧下溶媒を留去した。更にトルエンを加えてピリジンを
共沸脱水後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０．５％ピリジン−メタノール／ジクロロメタン＝１
／５０）で溶出し、標題化合物（８．３０ｇ、９４％）
を得た。

【００９７】（２）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトラヒドロイソ
プロピルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン ３′，５′−Ｏ−（１，１，３，３−テトライソプロピ
ルジシロキサン−１，３−ジイル）アデノシン（８．３
０ｇ、１６．２９ミリモル）をジクロロメタン（６５ｍ
ｌ）に溶解し、ジヒドロピラン（３１．５ｍｌ、０．３
３モル）を加え、更にＴＦＡ（１．８８ｍｌ、３２．５
８ミリモル）をゆっくり滴下した。一日後、ピリジンを
加えて反応を停止させた後、減圧下溶媒とＴＦＡとを留
去し、更にジクロロメタン−水で抽出した。有機層を集
めた後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（０．５％ピリジン−メタノール／ジクロロメタン＝１
／１００）で溶出し、標題化合物（８．８０ｇ、９１
％）を単離した。

【００９８】（３）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシ
ン ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−
（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）アデノシン（２．９７ｇ、５ミ
リモル）を無水ピリジンで脱水共沸し、ＤＭＦ（１６ｍ
ｌ）に溶解した。これに大過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール（９．９７ｍｌ、７５ミリ
モル）を加え室温で２０時間攪拌した。反応が完結した
ところで溶媒を留去し、ジクロロメタンに溶かし、十分
に水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。これをアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解
し、フッ化カリウム（１．７４ｇ、３０ミリモル）、テ
トラエチルアンモニウムブロミド（６．３０ｇ、３０ミ
リモル）、及び水（０．５ｍｌ、３０ミリモル）を加
え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、室温にまで
冷却し、不溶物を除去し、溶媒を留去した。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、少量のピリジンを混入した後水洗
した。水層を更にジクロロメタンで逆抽出し（５回）、
有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノ−ル／ジクロロメタン＝１／５０）により精
製し、標題化合物（２．０１ｇ、９９％）を得た。

【００９９】¹Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．２０−１．８５（ｍ，６Ｈ） ３．１７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ） ５．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．７７（ｓ，１Ｈ） ８．３７（ｓ，１Ｈ） ８．８０（ｓ，１Ｈ）

【０１００】［参考例２］ （１）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−
Ｏ−（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノ
シン 参考例１（２）に於けると同様にして合成した２′−Ｏ
−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−（１，１，
３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキサン−１，
３−ジイル）アデノシン（２．４７ｇ、４．１６ミリモ
ル）を無水ピリジンで脱水共沸した後、無水ピリジン
（１２ｍｌ）を加えてよく攪拌した。これに塩化ベンゾ
イル（０．７３ｍｌ、６．２４ミリモル）を加え室温で
反応させた。３時間後氷を入れて反応を停止させた後、
塩化メチレン−１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出した。
有機層を集めて濃縮し、最後にトルエンで共沸すること
によりピリジンを除去した。更にシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（０．５％ピリジンＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）で溶
出し、標題化合物（２．４４ｇ、８４％）を単離した。

【０１０１】分析値： C₃₄H₅₁N₅O₇Si₂・H₂O として計算値（％）; Ｃ 57.04，Ｈ
7.46 ，Ｎ 9.78 ． 実測値（％）; Ｃ 56.80，Ｈ 7.58 ，Ｎ 9.13 ．

【０１０２】（２）２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−
Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノシン ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−
（１，１，３，３−テトラヒドロイソプロピルジシロキ
サン−１，３−ジイル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデノシン
（１．８６ｇ、２．６７ミリモル）をアセトニトリル
（５３ｍｌ）に溶解させ、この溶液に臭化テトラエチル
アンモニウム（３．３７ｇ、１６．０ミリモル）、フッ
化カリウム（０．９０ｇ、１６．０ミリモル）及び水
（０．８ｍｌ）を加え、５０℃に加温した。５時間反応
させた後、反応溶液を濾過して塩を除去した。濾液を減
圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（０．５％ピリジン、２％ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ）
で溶出し、標題化合物（１．１９ｇ、９８％）を単離し
た。

【０１０３】分析値： C₂₂H₂₅N₅O₆として計算値（％）; Ｃ 58.02，Ｈ 5.53 ，
Ｎ 15.38． 実測値（％）; Ｃ 57.65，Ｈ 5.49 ，Ｎ 15.52．

【０１０４】［実施例１］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
（９−フェニルキサンテニル）−Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチリデン）アデノシン

【０１０５】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（３．６６ｇ、９ミリモル）を無水ピリジンで数回共沸
し、無水ピリジン（９０ｍｌ）に溶解した。これに９−
フェニルキサンテニルクロリド（６．６ｇ、２２．５ミ
リモル）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了
後、少量の水を加えて反応を停止させ、溶媒を留去し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、５％炭酸水素ナト
リウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジクロロメ
タン／ｎ−ヘキサン＝６／４）で精製した。油状の標題
化合物（５．３１ｇ、６４％）を得た。

【０１０６】ＭＳ（ＦＡＢ） ９１９［Ｍ＋１］¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．１５−１．６９（ｍ，６Ｈ） ３．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ） ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５５−７．４５（ｍ，２６Ｈ） ７．８０（ｓ，１Ｈ） ８．２８（ｓ，１Ｈ） ８．７０（ｓ，１Ｈ）

【０１０７】［実施例２］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
（９−フェニルキサンテニル）アデノシン

【０１０８】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，
５′−Ｏ−ジ（９−フェニルキサンテニル）−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（５．３１ｇ、５．８ミリモル）をピリジン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、濃アンモニア水（６０ｍｌ）を加え、室
温で５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣
をジクロロメタンに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジ
クロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製した。標
題化合物（４．７７ｇ、９６％）を得た。

【０１０９】ＭＳ（ＦＡＢ） ８６４［Ｍ＋１］¹ Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．０５−１．７２（ｍ，６Ｈ） ５．７１−５．９５（ｍ，１Ｈ） ６．０２−６．２６（ｍ，２Ｈ） ６．５５−７．５０（ｍ，２０Ｈ） ７．７０（ｓ，１Ｈ） ８．１０（ｓ，１Ｈ）

【０１１０】［実施例３］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
［９−（４−メトキシフェニル）キサンテニル］−Ｎ⁶
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン

【０１１１】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アデノシン
（１．６６ｇ、４．０１ミリモル）を無水ピリジンで脱
水共沸し、無水ピリジン（４０ｍｌ）に溶解した。これ
に９−（４−メトキシフェニル）キサンテニルクロリド
（３．９５ｇ、１２ミリモル）を加え、室温で１２時間
攪拌した。反応終了後、少量の水を加えて反応を停止さ
せ、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミン
−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製し
た。標題化合物（３．１ｇ、８０％）を得た。

【０１１２】¹Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ １．００−１．８０（ｍ，６Ｈ） ３．１５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ） ３．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ） ６．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５０−７．４５（ｍ，１２Ｈ） ７．８６（ｓ，１Ｈ） ８．３３（ｓ，１Ｈ） ８．７５（ｓ，１Ｈ）

【０１１３】［実施例４］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
［９−（４−メトキシフェニル）キサンテニル］アデノ
シン

【０１１４】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，
５′−Ｏ−ジ［９−（４−メトキシフェニル）キサンテ
ニル］−Ｎ⁶ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）
アデノシン（３．０３ｇ、３．１ミリモル）をピリジン
（１００ｍｌ）に溶解し、濃アンモニア水（６０ｍｌ）
を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を
留去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルア
ミン−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝８／２）で精製
した。標題化合物（２．８５ｇ、定量的）を得た。

【０１１５】［実施例５］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
［９−（４−メトキシフェニル）キサンテニル］−Ｎ³
−（４−メトキシベンゾイル）ウリジン

【０１１６】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ³ −
（４−メトキシベンゾイル）ウリジン（３．３６ｇ、
７．３ミリモル）を無水ピリジンで脱水共沸し、無水ピ
リジン（７０ｍｌ）に溶解した。これに過剰の９−（４
−メトキシフェニル）キサンテニルクロリドを加え、４
時間攪拌した。反応終了後、少量の水を加えて反応を停
止させ、溶媒を留去した。残渣をジクロロメタンに溶解
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルア
ミン−ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝７／３）で精製
し、標題化合物を得た。

【０１１７】［実施例６］ ２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−３′，５′−Ｏ−ジ
（９−フェニルキサンテニル）−Ｎ⁶ −ベンゾイルアデ
ノシン

【０１１８】２′−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｎ⁶ −
ベンゾイルアデノシン（２．９１ｇ、６．４１ミリモ
ル）を無水ピリジンで脱水共沸し、無水ピリジン（１０
０ｍｌ）に溶解した。これに過剰の９−フェニルキサン
テニルクロリドを加え、４時間攪拌した。反応終了後、
少量の水を加えて反応を停止させ、溶媒を留去した。残
渣をジクロロメタンに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム
水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（０．５％トリエチルアミン−ジクロロメタン
／ｎ−ヘキサン＝６／４〜ジクロロメタン／メタノール
＝５０／１）で精製し、標題化合物を得た。

【０１１９】［製剤例１］ 錠剤 下記の組成物を、ポビドンの溶液で湿式顆粒化し、次い
でステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮することに
よって錠剤を調製した。 （１）活性成分（本発明のヌクレオシド誘導体） ２５０ｍｇ／錠剤 （２）ラクトースＢ．Ｐ． ２１０ｍｇ／錠剤 （３）ポビドンＢ．Ｐ． １５ｍｇ／錠剤 （４）グリコール酸澱粉ナトリウム ２０ｍｇ／錠剤 （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ／錠剤 合計 ５００ｍｇ／錠剤

【０１２０】［製剤例２］ カプセル剤 下記の組成物を混合し、二部分からなる硬質ゼラチンカ
プセルに充填してカプセル剤を調製した。 （１）活性成分（本発明のヌクレオシド誘導体） ２５０ｍｇ／カプセル （２）ラクトースＢ．Ｐ． １４３ｍｇ／カプセル （３）グリコール酸澱粉ナトリウム ２５ｍｇ／カプセル （４）ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ／カプセル 合計 ４２０ｍｇ／カプセル

【０１２１】［製剤例３］ 注射液 （１）活性成分（本発明のヌクレオシド誘導体） ０．２０ｇ （２）ベンジルアルコール ０．１０ｇ （３）グリコフロール７５ １．４５ｇ （４）注射液用水 ３．００ｍｌに希釈 活性成分をグリコフロールに溶解し、ベンジルアルコー
ルを添加して溶解した後、水を加えて３ｍｌにした。混
合物を滅菌ミクロポア・フィルターで濾過し、滅菌こは
く色ガラス瓶に封入した。

【０１２２】

【発明の効果】本発明のヌクレオシド誘導体及びその医
薬的に許容し得る塩は、抗ウイルス活性、特に抗ＨＩＶ
活性が高く、抗ウイルス剤の有効成分として有用な化合
物である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１−１）又は一般式（１−
   ２）： 【化１】 （式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合した窒素含有
   複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、アジ
   ド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数５〜１９のア
   ラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシアルキル基、
   炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜７のハロアル
   コキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオキシ基、炭素
   数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３〜７のシクロ
   アルキルオキシ基、又は環構成原子として酸素原子、窒
   素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭素数４〜６の
   シクロアルキルオキシ基を表し、Ｒ¹ 及びＲ⁴ はそれぞ
   れ独立に、水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素
   数３〜７のシクロアルキル基、又はハロゲン原子、炭素
   数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、
   炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１５のアル
   コキシアルキル基、及び炭素数１〜７のハロアルコキシ
   基からなる群から選択された置換基を有していてもよ
   い、炭素数５〜１９のアラルキル基若しくは炭素数４〜
   １０のアリール基を表し、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は
   それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭
   素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ
   基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１５の
   アルコキシアルキル基、炭素数１〜７のハロアルコキシ
   基、炭素数５〜１９のアラルキル基、又は炭素数４〜１
   ０のアリール基を表し、Ｘ¹ 及びＸ² はそれぞれ独立
   に、酸素原子、硫黄原子、メチレン基又はカルボニル基
   を表す）で表されるヌクレオシド誘導体、及びその医薬
   的に許容し得る塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（２−１）又は一般式（２−
   ２）： 【化２】 （式中、Ａは環を構成する窒素原子で結合した窒素含有
   複素環基を表し、Ｂは、水素原子、ハロゲン原子、アジ
   ド基、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数５〜１９のア
   ラルキル基、炭素数２〜１５のアルコキシアルキル基、
   炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素数１〜７のハロアル
   コキシ基、炭素数５〜１９のアラルキルオキシ基、炭素
   数４〜１０のアリールオキシ基、炭素数３〜７のシクロ
   アルキルオキシ基、又は環構成原子として酸素原子、窒
   素原子又は硫黄原子を一個又は二個含む炭素数４〜６の
   シクロアルキルオキシ基を表す）で表されるヌクレオシ
   ド誘導体を、下記一般式（３）： 【化３】 （式中、Ｒ¹ は、水素原子、炭素数１〜７のアルキル
   基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、又はハロゲン原
   子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコ
   キシ基、炭素数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１
   ５のアルコキシアルキル基、及び炭素数１〜７のハロア
   ルコキシ基からなる群から選択された置換基を有してい
   てもよい、炭素数５〜１９のアラルキル基若しくは炭素
   数４〜１０のアリール基を表し、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞ
   れ独立に、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１
   〜７のアルキル基、炭素数１〜７のアルコキシ基、炭素
   数１〜７のハロアルキル基、炭素数２〜１５のアルコキ
   シアルキル基、炭素数１〜７のハロアルコキシ基、炭素
   数５〜１９のアラルキル基、又は炭素数４〜１０のアリ
   ール基を表し、Ｘ¹ は、酸素原子、硫黄原子、メチレン
   基又はカルボニル基を表し、Ｚは、ハロゲン原子又はス
   ルホニルオキシ基を表す）で表される化合物と縮合条件
   下で反応させて、一般式（４−１）又は一般式（４−
   ２）： 【化４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＸ¹ は、上記に
   定義した通りである）で表されるヌクレオシド誘導体を
   製造し、必要に応じて、一般式（４−１）又は一般式
   （４−２）中のＡで表される基が有する保護基を脱離さ
   せるか若しくは他の保護基で置換するか、及び／又は一
   般式（４−１）又は一般式（４−２）で表されるヌクレ
   オシド誘導体の医薬的に許容し得る塩を形成することを
   特徴とするヌクレオシド誘導体の製造方法。