JP2018513832A - 4’−チオヌクレオシドの新規な化合物、並びにその調製方法、その医薬組成物及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Xは、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yは、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7は、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
Qは、以下の構造
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり;
R5は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zは、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から独立して選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;置換基は、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる)
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物が提供される。
本発明の一実施形態は、式(I)の化合物、
(式中:
Xは、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yは、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7は、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
Qは、以下の構造
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり;
R5は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zは、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;置換基は、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる)
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
Qが、以下の構造
を有するピリミジン塩基であり:
Zが、水素、メチル、又はハロゲンである、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
Qが、以下に示す構造
を有するピリミジン塩基であり;
Zが、水素、メチル、又はハロゲンである、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
R1、R2、R6、及びR7が、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
Qが、以下の構造式
を有するシトシンである、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
Qが、
から選択される、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
を有することが最も好ましい。
Qが、
であり、
Xが、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yが、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7が、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3が、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4が、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
R5が、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zは、水素、メチル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;置換基は、互いに独立しているか、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
Qが、以下の構造式
を有するシトシンであり;
Xが、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yが、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7が、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3が、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4が、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
R5が、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zが、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;置換基は、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる、
式(I)の上記化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
(式中:
Xは、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yは、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7は、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
Qは、以下の構造
を有するプリン塩基であり:
R5は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zは、水素、メチル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルキニル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;置換基は、互いに独立しているか、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる)
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物を提供する。
(式中、基のそれぞれは上記に定義した通りであり、
ステップ1は、好ましくはPOCl3の存在下で実施される)
を含む、式(I)の化合物を調製するための方法を提供する。
を有する基が挙げられる。
を含む。
本明細書において使用する略語は、以下の意味を有する。
(S)−エチル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C1)の調製
オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、−60℃に冷却した。フェノール(940mg、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、L−アラニンエチルエステル塩酸塩(1.53g、10mmol)を添加した。反応液を−60℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール(1.84g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−5℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(化合物B1)を得た。
化合物A(260mg、1mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、空気をアルゴンで3回置き換えた。Tert−塩化ブチルマグネシウム(1.0モル/L、1.2mL、1.2mmol)を−10℃にて滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、室温まで加温した後に0.5時間反応させた。中間体である化合物B1(0.53g、1.2mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加した。反応を30℃にて15時間行い、次いで、メタノール(10mL)の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物C1を得た。
ESI−MS:517.7(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,5H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,3H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.28〜1.23(m,6H)。
(S)−ベンジル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C2)の調製
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、フェノール、L−アラニンベンジルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Aを用いて化合物C2を調製した。
ESI−MS:579.6(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,10H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.36(s,2H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
(S)−フェニル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C3)の調製
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、フェノール、L−アラニンフェニルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Aを用いて化合物C3を調製した。
ESI−MS:565.1(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,10H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(4−フルオロフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C4)の調製
オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、−60℃に冷却した。4−フルオロフェノール(1.12g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.53g、10mmol)を添加した。反応液を−60℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール(1.84g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−5℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
化合物A(260mg、1mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、空気をアルゴンで3回置き換えた。Tert−塩化ブチルマグネシウム(1.0モル/L、1.2mL、1.2mmol)を−10℃にて滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、室温まで加温した後に0.5時間反応させた。(S)−イソプロピル2−(((ペンタフルオロフェノキシ)(4−フルオロフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(566mg、1.2mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加した。反応を30℃にて15時間行い、次いで、メタノール(10mL)の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物C4を得た。
ESI−MS:549.3(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.35〜7.17(m,4H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(4−クロロフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C5)の調製
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、4−クロロフェノール、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Aを用いて化合物C5を調製した。
ESI−MS:565.4(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.30〜7.17(m,4H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(4−ブロモフェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C6)の調製
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質としてオキシ塩化リン、4−ブロモフェノール、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノール、及び化合物Aを用いて化合物C6を調製した。
ESI−MS:611.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.28〜7.17(m,4H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)−2−メチルプロパノアート(C7)の調製
オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、−60℃に冷却した。フェノール(1.12g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、2−メチル−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.82g、10mmol)を添加した。反応液を−60℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール(1.84g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−5℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
化合物A(260mg、1mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、空気をアルゴンで3回置き換えた。Tert−塩化ブチルマグネシウム(1.0モル/L、1.2mL、1.2mmol)を−10℃にて滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、室温まで加温した後に0.5時間反応させた。イソプロピル2−メチル−2−(((ペンタフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(582mg、1.2mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加した。反応を30℃にて15時間行い、次いで、メタノール(10mL)の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物C7を得た。
ESI−MS:545.5(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,5H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、1.27(s,6H)、1.17(d,J=5.2Hz,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C8)の調製
本発明において採用した(S)−イソプロピル2−(((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアートを、文献(J.Org.Chem.2011、76、8311〜8319)中の方法で調製した。
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質として(S)−イソプロピル2−(((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート、及び化合物Aを用いて化合物C8を調製した。
ESI−MS:531.1(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,5H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.17(d,J=5.2Hz,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C9)の調製
本発明において採用した1−((2R,3S,4S,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン−2−イル)−5−フルオロシトシンを、文献(Bioorg.Med.Chem.2000、8、1545〜1558)中の方法で調製した。
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質として(S)−イソプロピル2−(((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート、及び1−((2R,3S,4S,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン−2−イル)−5−フルオロシトシンを用いて化合物C9を調製した。
ESI−MS:549.5(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.23(d,J=7.3Hz,1H)、7.38〜7.31(m,3H)、7.23〜7.16(m,5H)、6.52(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.05〜6.03(m,2H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.25(d,J=6.4Hz,3H)、1.14(d,J=5.2Hz,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C10)の調製
本発明において採用した(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン−3−オールを、文献(Bioorg.Med.Chem.2000、8、1545〜1558)中の方法で調製した。
実施例1の方法と同様の方法に従い、出発物質として(S)−イソプロピル2−(((S)−(ペンタフルオロフェノキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート、及び(2R,3S,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−クロロ−9H−プリン−9−イル)−4−フルオロ−2−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン−3−オールを用いて化合物C10を調製した。
ESI−MS:589.4(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ8.42(s,1H)、7.32〜7.15(m,8H)、6.50(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.07〜6.03(m,2H)、5.72(d,J=7.6Hz,1H)、5.01〜4.87(m,2H)、4.37〜4.32(m,2H)、4.15〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、1.24(d,J=6.4Hz,3H)、1.15(d,J=5.2Hz,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(4−(2−プロピルペンタンアミド)−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C11)の調製
化合物C8(53mg、0.1mmol)とエチルジイソプロピルアミン(26mg、0.2mmol)を、乾燥ジクロロメタン(2mL)に溶解した。2−プロピルペンタノイルクロリド(17mg、0.1mmol)を0℃にて添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物C11を得た。
ESI−MS:657.7(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=3.4Hz,1H)、7.38(t,J=7.6Hz,2H)、7.31〜7.17(m,5H)、6.56(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.09〜6.03(m,2H)、5.77(d,J=7.6Hz,1H)、5.03〜4.87(m,2H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.14〜4.12(m,1H)、3.80〜3.78(m,1H)、2.50〜2.47(m,1H)、1.43〜1.22(m,17H)、0.94〜0.91(m,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C12)の調製
ESI−MS:549.5(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.96(d,J=3.4Hz,1H)、7.35(m,3H)、7.23〜7.17(m,5H)、6.46(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、5.98〜5.95(m,2H)、5.84(d,J=7.6Hz,1H)、5.35(brs,1H)、4.36〜4.32(m,2H)、4.17〜4.14(m,1H)、3.85〜3.80(m,1H)、1.13(d,J=6.4Hz,3H)、1.09(d,J=5.2Hz,6H)。
(S)−イソプロピル2−(((S)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C14)、及び(S)−イソプロピル2−(((R)−(((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C13)の調製
オキシ塩化リン(1.53g、10mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、次いで、−60℃に冷却した。セサモール(1.38g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を0℃に冷却し、L−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩(1.53g、10mmol)を添加した。反応液を−60℃に冷却した後、トリエチルアミン(2.02g、20mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール(1.84g、10mmol)とトリエチルアミン(1.01g、10mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−5℃にて2時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
化合物A(260mg、1mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、空気をアルゴンで3回置き換えた。Tert−塩化ブチルマグネシウム(1.0モル/L、1.2mL、1.2mmol)を−10℃にて滴加した。反応混合物を2時間撹拌し、室温まで加温した後に0.5時間反応させた。(S)−イソプロピル2−(((ペンタフルオロフェノキシ)(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(596mg、1.2mmol)の無水THF(10mL)溶液を滴加した。反応を30℃にて15時間行い、次いで、メタノール(10mL)の滴加によりクエンチし、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
ESI−MS:575.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.93(d,J=8Hz,1H)、7.75(bs,1H)、7.46(bs,1H)、6.88〜6.83(m,2H)、6.67〜6.65(m,1H)、6.51(d,J=8Hz,1H)、5.76(d,J=7.6Hz,1H)、4.90〜4.86(m,4H)、4.31(bs,2H)、4.13〜4.11(m,1H)、3.78〜3.76(m,1H)、3.50(bs,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.59。
ESI−MS:575.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.93(d,J=8Hz,1H)、7.75(bs,1H)、7.46(bs,1H)、6.88〜6.83(m,2H)、6.67〜6.65(m,1H)、6.51(d,J=8Hz,1H)、5.76(d,J=7.6Hz,1H)、4.90〜4.86(m,4H)、4.31(bs,2H)、4.13〜4.11(m,1H)、3.78〜3.76(m,1H)、3.50(bs,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.50。
(2S)−4−フルオロベンジル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C15)の調製
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ESI−MS:597.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.86(d,J=8Hz,1H)、7.67〜7.17 m,12H)、6.54(dd,J=4Hz,14Hz,1H)、6.21〜6.15(m,1H)、6.07(bs,1H)、5.78(d,J=4Hz,1H)、5.11(bs,2H)、4.31(bs,2H)、4.12〜4.10(m,1H)、3.94〜3.92(m,1H)、3.47(bs,1H)、1.26(d,J=8Hz,3H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.02。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)((2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ダイオキシン−5−イル)オキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C16)
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ESI−MS:589.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.93(d,J=8Hz,1H)、7.34(bs,1H)、7.26(bs,1H)、6.91〜6.89(m,1H)、6.81〜6.73(m,1H)、6.61〜6.56(m,1H)、6.11〜6.07(m,1H)、6.01〜5.85(m,1H)、5.80〜5.75(m,1H)、5.04〜4.82(m,1H)、4.37〜4.17(m,7H)、3.87〜3.83(m,1H)、3.50(bs,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.58。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)((7−フルオロ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−4−イル)オキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C17)
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ESI−MS:591.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.89(d,J=8Hz,1H)、7.37(bs,1H)、7.29(bs,1H)、7.10〜7.06(m,1H)、6.76〜6.73(m,1H)、6.60〜6.54(m,1H)、6.15〜6.10(m,2H)、5.81〜5.78(m,1H)、5.10〜4.90(m,2H)、4.72〜4.61(m,3H)、4.36〜4.34(m,2H)、4.25〜4.20(m,1H)、3.78〜3.75(m,1H)、3.53〜3.50(m,3H)、3.38〜3.35(m,2H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.65。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)((2,3−ジヒドロベンゾフラン−6−イル)オキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C18)
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ESI−MS:573.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.89(d,J=8Hz,1H)、7.35(bs,1H)、7.26(bs,1H)、7.20〜7.18(m,1H)、6.68〜6.66(m,2H)、6.59〜6.56(m,1H)、6.08〜6.03(m,1H)、5.80〜5.79(m,1H)、5.02〜4.88(m,2H)、4.57(t,J=8Hz,3H)、4.60〜4.55(m,2H)、4.36〜4.32(m,1H)、3.80〜3.75(m,1H)、3.47(bs,1H)、3.17〜3.13(m,2H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.20。
(S)−イソプロピル2−(((((2R,3S,4S,5R)−5−(4−アミノ−2−オキソピリミジン−1(2H)−イル)−4−フルオロ−3−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−2−イル)メトキシ)(ベンゾフラン−6−イル)オキシ)ホスホリル)アミノ)プロパノアート(C19)
化合物の構造特性解析のデータは、以下の通りである。
ESI−MS:571.2(M+1)
1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ7.89(d,J=8Hz,1H)、7.54(s,1H)、7.35(bs,1H)、7.26(bs,1H)、7.20〜7.18(m,1H)、6.68〜6.66(m,3H)、6.59〜6.56(m,1H)、6.08〜6.03(m,1H)、5.80〜5.79(m,1H)、5.02〜4.88(m,2H)、4.60〜4.55(m,3H)、4.36〜4.32(m,1H)、3.80〜3.75(m,1H)、3.47(bs,1H)、1.23(d,J=6.4Hz,3H)、1.16(d,J=5.2Hz,6H)。
31P NMR(DMSO−d6,162MHz)δ4.35。
実験例1:in vitro実験
この実験例は、本発明の化合物がヒト胃がんNCI−N87、大腸がんHCT−116、大腸がんHCT−15、及び膵臓がんBxPC−3細胞株の増殖を阻害する有効性を評価するために行った。
本実験において採用した腫瘍細胞株は、胃がん細胞NCI−N87(Guangzhou Jennio Biological Technology Co.,Ltd.から入手)、大腸がん細胞HCT−116(Chengdu Center for Safety Evaluation of Drugsから入手)、大腸がん細胞HCT−15、及び膵臓がん細胞BxPC−3(共にATCC、USから入手)である。
上記細胞株をin vitroにて単層として培養し、培養条件は以下の通りである。細胞株のそれぞれを、加熱不活性化したウシ胎児血清(製造業者:Sigma)10%を補充した対応する培養培地(RPMI−1640、IMDM及びL−15培養培地(製造業者:Gibco))に入れ、インキュベータにおいて、37℃及び5%CO2にて培養した。細胞は、トリプシン−EDTA消化での処理により継代培養した。
各タイプの腫瘍細胞について、ブランク群、ビヒクル群(1‰DMSOを含有)、及び試験化合物濃度が5nM、10nM、50nM、100nM、500nM、1000nM、5000nM、及び10000nMの8群(各濃度につき3つのサンプル)を設定した。
適正量の試験化合物を計量し、DMSO(細胞培養グレード、Sigma)に溶解させ、所望の濃度に従い様々な濃度勾配の原液を調製した。インキュベーション中、必要に応じて原液を1000倍に希釈し、様々な薬物濃度のインキュベーション溶液を調製した(化合物原液:2%FBSを含有する培地=1:1000)。
以下に記載するCCK−8方法に従い、実験を実施した。試験するがん細胞を5〜10×104/mL(100μL/ウェル)の濃度で96ウェル培養プレートに播種し、続いて37℃及び5%CO2にて24時間インキュベートした。培地を廃棄し、異なる薬物濃度(200μL)のインキュベーション溶液をそれぞれ各ウェルに添加し、細胞を更に72時間インキュベートした。インキュベーション後、CCK−8溶液(20μL/ウェル)を試験する各ウェルに添加し、インキュベータにおいてインキュベーションを4時間継続した。2つの波長(検出波長:450nm、及び参照波長:650nm)でのOD値を多機能完全自動マイクロプレートリーダーで判定した。
腫瘍細胞増殖の阻害率を、以下の式に従い計算した。
阻害率=[(ODvehicle−ODblank)−(ODdrug−ODblank)]/(ODvehicle−ODblank)*100%
阻害率に基づき、GraphPad prism5.0ソフトウェアを用いて濃度−阻害率曲線を適合させ、IC50を計算した。
図1は、実施例8の化合物(C8)が、上記8濃度で胃がん細胞NCI−N87、大腸がん細胞HCT−116、大腸がん細胞HCT−15、及び膵臓がん細胞BxPC−3に対して強力な阻害効果を有することを示している。各タイプのがん細胞に対する本発明の実施例の化合物のIC50値を表1−1〜1−4に示す。
この実験例は、様々な経路を介して投与した本発明の化合物のヒト腫瘍細胞の皮下異種移植片増殖を阻害する有効性を評価するために行った。
例として、大腸がん細胞HCT−116又は胃がん細胞NCI−N87の腫瘍を持つマウスに対する各試験サンプルの薬理学的な有効性及び毒性を判定するため、本実験例では、ヒト大腸がん細胞株HCT−116及び胃がん細胞株NCI−N87を皮下異種移植したマウスの、化合物C8を様々な経路を介して投与した後の腫瘍体積と体重の変化を調査した。
胃がん細胞NCI−N87及び大腸がん細胞HCT−116を、in vitroにて単層として培養し、加熱不活性化したウシ胎児血清10%を補充したRPMI−1640培養培地中、インキュベータにおいて、37℃及び5%CO2にてインキュベートする培養条件とした。細胞は、トリプシン−EDTA消化での処理により継代培養した。
腫瘍細胞を、BALB/cヌードマウス(SPFグレード、雌、マウス当たり16〜18g、約6〜8週齢、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.)にそれぞれ接種した。
各ヌードマウスに対し、約2.5×106のHCT−116腫瘍細胞又は約3×106のNCI−N87腫瘍細胞(0.1mlのPBSに浮遊させたもの)を右側腹の脇下に皮下接種した。接種した腫瘍が約100〜200mm3の範囲の大きさに達した後、小さすぎる(100mm3未満)又は大きすぎる(200mm3超)腫瘍を持つヌードマウスを試験から除外し、残りを無作為にグループ分けした。
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SE−β−CD)を生理食塩水と調合して10%溶液を形成し、次いで、後の使用に備えて0.22μm細菌フィルターでろ過した。
適正量の試験化合物を計量し、DMSOに添加した。得られた溶液を、均一になるまでボルテックス撹拌し、所望の濃度に従いSE−β−CDの10%溶液を添加した。溶液を均一になるまでボルテックス撹拌し、最終DMSO濃度を5%に調節した。ゲムシタビン注射剤(陽性対照)を生理食塩水で所望の濃度に直接希釈した。5%DMSOを含有するSE−β−CDの10%溶液をビヒクル対照として調製した。
体積が約100〜200mm3の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に5群(1群当たり8匹)にグループ分けした。投薬体積を10mL/kgとし、投与(静脈内投与(i.v.)又は経口投与(p.o.))を週2回、3週間実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週2回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
5.1腫瘍体積
腫瘍の直径を測定し、腫瘍体積を以下の式に従って計算した:V=0.5a×b2(式中、a及びbは、それぞれ腫瘍の長径及び短径を表す)。腫瘍増殖阻害率(TGI)(%)によって抗腫瘍効果を評価した。
TGI(%)=[1−(VT−end−VT−start)/(VC−end−VC−start)]*100%
(式中:
VT−end:試験終了時の治療群の腫瘍体積の平均値;
VT−start:試験開始時の治療群の腫瘍体積の平均値;
VC−end:試験終了時のビヒクル群の腫瘍体積の平均値;及び
VC−start:試験開始時のビヒクル群の腫瘍体積の平均値である)。
5.2体重:動物の体重を週2回測定した。
6.1胃がん細胞NCI−N87に対する効果
6.1.1腫瘍退縮
ビヒクル対照群及び陽性対照(ゲムシタビン注射剤)群と比較して、C8サンプルで治療した群では、腫瘍増殖が有意に阻害され、C8の様々な投与経路が安全且つ忍容性良好であることが示された。
各群のTGI及び腫瘍退縮の結果を表2に示す。
観察(最終投与後14日間継続した)の終了時に、全ての群で動物の体重は、投与開始時の重量と比較して増加しており、各群で動物の死は認められなかった。結果を表3に示す。
他方、動物死は、いずれの治療群でも認められなかった。動物の体重は、投与開始時の体重と比較して、全ての群において増加したが、その程度は様々であった。驚くべきことに、化合物C8で治療した群における体重増加の割合は、ゲムシタビン注射剤で治療した群の2倍であることが判明した。本出願の試験化合物は、有意な薬理学的有効性、並びにより良好な安全性及び忍容性プロファイルを有し、これで治療した生命体はより容易に回復することが示された。
6.2.1腫瘍退縮
ビヒクル対照群及び陽性対照(ゲムシタビン注射剤)群と比較して、化合物C8で治療した群では、腫瘍増殖が有意に阻害され、化合物C8が優れた安全性及び忍容性プロファイルを有することが示された。
各群のTGI及び腫瘍退縮の結果を表4に示す。
観察(最終投与後14日間継続した)の終了時に、投与開始時の体重と比較して、ゲムシタビン注射剤で治療した群では動物の体重が減少(2.4%)していたのに対し、残りの全ての群では動物の体重は増加していた。動物死は、いずれの群でも認められなかった。詳細な結果を表5に示す。
実験例2の第1〜2節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞BxPC−3をin vitroにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けした。
スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン(SE−β−CD)を生理食塩水と調合して10%溶液を形成し、次いで、後の使用に備えて0.22μm細菌フィルターでろ過した。適正量の試験化合物を計り分け、DMSOに添加した。次いで、所望の濃度に従いSE−β−CDの10%溶液を添加し、最終DMSO濃度を2.5%に調節した。ゲムシタビン注射剤(陽性対照)を生理食塩水で所望の濃度に希釈した。2.5%DMSOを含有するSE−β−CDの10%溶液をビヒクル対照として調製した。
体積が100〜200mm3の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に14群(1群当たり7匹)にグループ分けした。投薬体積を20mL/kgとし、投与(静脈内投与(i.v.))を3日に1回、合計4回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週2回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
試験指標の統計的計算については、実験例2参照。
実験例2の第1〜3節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞BxPC−3をin vitroにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けし、サンプルを調製した。
体積が80〜250mm3の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に6群(1群当たり8匹)にグループ分けした。投薬体積を10mL/kgとした。投与後、腫瘍体積と体重を週2回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
試験指標の統計的計算については、実験例2参照。
週2回合計3週間の投与により得られた試験結果を表7−1に示す。
1.試験用細胞株、腫瘍細胞接種、及び動物のグループ分け
実験例2の第1〜2節の方法と同様の方法に従い、膵臓がん細胞Capan−1をin vitroにて単層として培養して接種し、動物を無作為にグループ分けした。
サンプルは、実験例2に記載するように調製した。
体積が100〜200mm3の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に7群(1群当たり7匹)にグループ分けした。投薬体積を20mL/kgとし、投与(静脈内投与(i.v.)又は経口投与(p.o.))を3日に1回、合計6回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週2回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
試験指標の統計的計算については、実験例2参照。
この試験は、実験例5に従って実施した。
体積が100〜200mm3の腫瘍を持つマウスを選択し、無作為に4群(1群当たり6匹)にグループ分けした。投薬体積を10mL/kgとし、投与(静脈内投与(i.v.)又は経口投与(p.o.))を3日に1回、合計6回実施した。投与後、腫瘍体積と体重を週2回測定し、動物の死亡率を毎日観察した。
この実験例は、本発明の化合物の有意に向上した安全性プロファイルを実証するために使用される。
正常な雄及び雌の昆明マウス(SPFグレード、Laboratory Animal Center in Sichuan Academy of Chinese Medicine Scienceから入手)を体重によって無作為にグループ分けした。試験化合物及びビヒクル対照を実験例2に従って調合した。用量体積を10mL/kgとし、1日1回、7日間連続して強制経口投与を実施した。
この試験において観察された死亡率及び臨床症状を表10に示す。
この試験は、正常なKMマウスに化合物C8を7日間連続して静脈内投与した後の毒性反応を調査するために行った。
検疫管理を通過したKMマウスを、無作為に4群(3匹/性/群)にグループ分けした。実験例2に従って試験化合物及びビヒクル対照を調合した。用量体積を10mL/kgとし、具体的用量は表11に示す通りとした。投与後、動物の死亡率、外見、挙動、精神状態、分泌、及び排泄物などを連続7日間毎日観察し、動物を8日目に解剖した。
生理食塩水群とビヒクル群との間に、指標の有意な差はなかった。
Claims (23)
- 式(I)の化合物、
(式中:
Xは、水素、C1〜6アルキル、ハロゲン、N3、OH、CN又はSHであり;
Yは、酸素又は硫黄であり;
R1、R2、R6、及びR7は、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、R2及びR6は、結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有してもよい3〜8員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく;
R3は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アシルからなる群から選択され;
Qは、以下の構造
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり;
R5は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され;
Zは、水素、任意選択で置換されたC1〜10アルキル又はハロゲンであり;
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し;前記置換基は、互いに結合してN、O、及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する3〜8員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる)
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Xが、水素又はハロゲンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、酸素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されたアリールである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、出現ごとに、水素、及び任意選択で置換されたC1〜10アルキルからなる群から独立して選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、水素、メチル、フッ素又は塩素である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 活性成分としての請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、又は同等の薬学的に許容される媒体とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を、0.1〜1000mgの範囲の単位用量、好ましくは1〜800mgの範囲の単位用量、より好ましくは10〜600mgの範囲の単位用量、特に好ましくは50〜450mgの範囲の単位用量、最も好ましくは100〜300mgの範囲の単位用量で含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 固体、半固体、液体、又は気体調製物の形態であり、好ましくは、経口投与に適する剤形である、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単回用量単位又は複数回用量単位の形態であり、各用量単位は、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、或いはその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物の適切な量を含む、請求項13〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の予防又は治療のための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物の使用。
- 前記薬剤が、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を、0.1〜1000mgの範囲の単位用量、好ましくは1〜800mgの範囲の単位用量、より好ましくは10〜600mgの範囲の単位用量、特に好ましくは50〜450mgの範囲の単位用量、最も好ましくは100〜300mgの範囲の単位用量で含む、請求項17に記載の使用。
- 前記異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症が、がん及び/又は腫瘍、並びにその関連疾患である、請求項17又は18に記載の使用。
- 前記薬剤が、追加の抗腫瘍剤を更に含む、請求項17〜19のいずれか一項に記載の使用。
- 前記薬剤が、単回用量単位又は複数回用量単位の形態であり、各用量単位は、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物の適切な量を含む、請求項17〜20のいずれか一項に記載の使用。
- 前記がん及び/又は腫瘍、並びにその関連疾患が、食道、胃、腸、直腸、口、咽頭、喉頭、肺、結腸、胸、子宮、子宮内膜、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳、及び中枢神経系におけるがん、並びに甲状腺がん、白血病、ホジキン病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の使用。
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