EA034375B1 - Новое соединение 4'-тионуклеозида, а также способ его получения, его фармацевтическая композиция и применение - Google Patents
Новое соединение 4'-тионуклеозида, а также способ его получения, его фармацевтическая композиция и применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA034375B1 EA034375B1 EA201791535A EA201791535A EA034375B1 EA 034375 B1 EA034375 B1 EA 034375B1 EA 201791535 A EA201791535 A EA 201791535A EA 201791535 A EA201791535 A EA 201791535A EA 034375 B1 EA034375 B1 EA 034375B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- pharmaceutical composition
- group
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 219
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000005450 thionucleoside Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 43
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- -1 hept-4-yl Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical group NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 68
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 31
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 31
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 229940005876 gemcitabine injection Drugs 0.000 description 20
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 20
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 20
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 19
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 18
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 14
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 13
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 12
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108010033174 Deoxycytidine kinase Proteins 0.000 description 4
- 102100029588 Deoxycytidine kinase Human genes 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 4
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- QIEBRPAPXOIWES-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(C)C QIEBRPAPXOIWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical class CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- BLRVRSGSWBOLRH-AYQXTPAHSA-N (2r,3s,4s,5r)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)thiolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1S[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F BLRVRSGSWBOLRH-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-7-(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=12C(N)=NC=NC2=NC(C=2C=NC(=CC=2)N2CCOCC2)=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 OOXNYFKPOPJIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076278 Adenosine kinase Proteins 0.000 description 2
- 102100032534 Adenosine kinase Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010058222 Deoxyguanosine kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZNKMALAQHEUST-FJXQXJEOSA-N (4-fluorophenyl)methyl (2S)-2-aminopropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OCc1ccc(F)cc1 KZNKMALAQHEUST-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2C=COC2=C1 UVJMVWURCUYFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXSSRPZRAIXQF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol Chemical compound O1CCOC2=C1C=CC=C2O IGXSSRPZRAIXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFNMXBIRZBSFU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2CCOC2=C1 IAFNMXBIRZBSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFUYDRODXORJSO-UHFFFAOYSA-N 2-azidopyrazine Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CN=CC=N1 IFUYDRODXORJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoyl chloride Chemical compound CCCC(C(Cl)=O)CCC PITHYUDHKJKJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- AGQQMQCDEUJKHK-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ol Chemical compound OC1=CC=C(F)C2=C1CCO2 AGQQMQCDEUJKHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Natural products OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 244000009874 asok Species 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RLMHWGDKMJIEHH-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005508 decahydronaphthalenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000005436 dihydrobenzothiophenyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 102000037831 nucleoside transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006527 nucleoside transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N phenoxybenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 UWAAFUVSRWSVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 231100000901 systemic toxic effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению 4'-тионуклеозида формулы (I), где все заместители определены в формуле изобретения, способу его получения, содержащей его фармацевтической композиции и его применению в получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболеваний с нарушенной пролиферацией клеток.
Description
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новому 4'-тионуклеозидному соединению, к способу его получения, к содержащей его фармацевтической композиции и его применению. Конкретно, настоящее изобретение относится к фосфамидному производному 4'-тионуклеозида, к способу его получения, к содержащей его фармацевтической композиции и его применению для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток (например, опухоли, рака и родственных заболеваний).
Уровень техники настоящего изобретения
Природный нуклеозид представляет собой гликозид, содержащий рибозу или дезоксирибозу и основание (такое как аденин, тимин, гуанин, цитозин или урацил), и представляет собой важный компонент ДНК и РНК. Неприродные синтезированные нуклеозидные аналоги представляют собой важный класс химиотерапевтических лекарственных средств для опухолей, и их называют антиметаболитами. Их эффект в основном достигается влиянием на ферментную систему в опухолевых клетках, посредством этого ингибируя синтез ДНК и РНК. Согласно статистике ВОЗ рак представляет собой одну из главных причин смертности по всему миру. Более того, резистентность к лекарственным средствам раковых клеток является широко распространенной, и существует острая необходимость в разработке новых противораковых лекарственных средств для сохранения здоровья людей. В связи с этим, в фармацевтической промышленности существует непростая задача разработки безопасных и надежных противораковых лекарственных средств. Терапия, в которой применяют специфическое для органа нуклеозидное пролекарство, представляет собой один из самых многообещающих терапевтических способов.
Нуклеозидые лекарственные средства, такие как гемцитабин, азацитидин, децитабин, цитарабин, флударабин, кладрибин, 6-азауридин, тиазофурин и атромид и т.д., широко применяют для лечения различных видов рака. Имеется большое количество нуклеозидных лекарственных средств, которые находятся в настоящее время на различных стадиях клинических разработок.
Гемцитабин представляет собой пиримидиновый нуклеозидный аналог, разработанный Eli Lilly and Company в США, и он представляет собой важное противораковое лекарственное средство на основе нуклеозида в качестве терапевтического агента первой линии для прогрессирующего рака поджелудочной железы, прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого, локализованного или метастатического рака мочевого пузыря и метастатического рака молочной железы. Он обладает широким спектром противоопухолевой активности и является эффективным для ряда дополнительных солидных опухолей. Гемцитабин обычно требуется вводить в комбинации с паклитакселом, цисплатиной и/или карбоплатиной. Гемцитабин обладает низкой клеточной проницаемостью, низкой биодоступностью и коротким временем полувыведения в клетках (между 32 и 94 мин), таким образом, требуется непрерывное внутривенное введение высокой дозы (с рекомендованной дозой 1000 мг/м2) так, чтобы поддерживать эффективную концентрацию лекарственного средства и токсичность для раковых клеток. Ограничивающая дозу токсичность, вызванная применяемой высокой дозой гемцитабина, влияет на клиничеческую эффективность и приводит в результате к группе побочных эффектов и угроз безопасности, таких как лейкопения, нарушение трансаминазы, протеинурия, а также тошнота и рвота и т.д. Кроме того, гемцитабин обладает рядом недостатков, включая риск тканевой специфичности, которая приводит к большим системным токсическим эффектам; быстрый метаболизм и короткое время полужизни в плазме; лекарственную устойчивость в опухолях; слабые эффекты, достигаемые пероральным применением, обычное требование введения внутривенно, высокую дозу и несколько побочных эффектов; низкую эффективность, достигаемую при введении только данного лекарственного средства, необходимость совместного введения другого противоракового лекарственного средства и т.д.
Гемцитабин обладает низкой пероральной биодоступностью и, таким образом, обычно требуется вводить его внутривенно. Низкая пероральная биодоступность является результатом пресистемного метаболизма (см. Shipley L.A., et al., Metabolism and disposition of gemcitabine, and oncolytic deoxycytidine analog, in mice, rats, and dogs. Drug Metabolism & Disposition. 20(6):849-55, 1992). Кроме того, при дозировании перорально гемцитабин участвует в вызывании нежелательных ограничивающих дозу поражений желудочно-кишечного тракта, характеризующихся умеренным-заметным повреждением мукозального эпителия (атрофическая энтеропатия) по всей длине желудочно-кишечного тракта у мышей, которым давали единичную пероральную (принудительное питание) дозу гемцитабина 167, 333 или 500 мг/кг (см. Horton ND et al., Toxicity of single-dose oral gemcitabine in mice, American Association for Cancer Research, Poster Presentation, Orlando, F.L., March 27-31, 2004). В предыдущем исследовании, проводимом на мышах, смерть или гастроинтестинальную токсичность не наблюдали, когда значительную дозу вводили внутривенно.
Более того, гемцитабин, подобно другим нуклеозидным лекарственным средствам, представляет собой гидрофильное соединение и, таким образом, не может проходить через клеточные мембраны в клетку пассивной диффузией, но требует специального транспортного белка для доставки в опухолевые клетки. Изменение транспортной активности нуклеозида считают важной причиной устойчивости к гемцитабину. Человеческий уравновешенный нуклеозидный транспортер 1 (hENT1) представляет собой важный транспортный белок, в настоящее время обнаруженный для транспорта гемцитабина в опухолевые клетки. Поскольку снижение внутриклеточного накопления лекарственное средства, вероятно, будет
- 1 034375 приводить к сниженной чувствительности к гемцитабину, ученые Clavis Pharma, Norway получили 5'эфирное производное элаидиновой кислоты гемцитабина, CP-4126, которое значительно увеличивает липофильность по сравнению с гемцитабином. Исследования показали, что CP-4126 может проникать в опухолевые клетки независимо от hENT1 транспортера, и, таким образом, ожидают, что он будет проявлять лучший противоопухолевый эффект у пациентов с опухолью с низкой экспрессией hENT1.
4'-Тионуклеозид относится к нуклеозидному аналогу, в котором атом кислорода в фуранозном кольце замещен атомом серы. Способ синтеза 4'-тионуклеозидов является длинным и трудным, что заметно ограничивает исследования данных соединений. US 6147058 описывает 4'-тионуклеозидное соединение, которое обладает ингибирующей активностью в модели рака толстой кишки на безтимусных мышах. Показано, что данное соединение обладает лучшим эффектом по ингибированию роста опухоли, чем гемцитабин (Cancer Let. 1999, 144, 177-182; Int. J. Cancer, 2005, 114, 1002-1009). US 5128458 описывает 2',3'-дидезокси-4'-тиорибонуклеозиды с хорошими эффектами по лечению и вирусного инфекционного заболевания (такого как ВИЧ, гепатит В или С) и заболевания с нарушением пролиферации клеток.
Хотя 4'-тионуклеозидное соединение обладает лучшим эффектом по ингибированию роста опухоли, оно также обладает недостатками, аналогичными недостаткам гемцитабина, такими как низкая пероральная биодоступность, быстрый метаболизм, множественные побочные эффекты, лекарственная устойчивость и т.д.
Устойчивость к 4'-тионуклеозидным лекарственным средствам представляет собой основную причину короткого периода выживаемости пациента. Основные причины развития устойчивости включают: 1) отсутствие соответствующих транспортных белков на поверхности опухолевых клеток, что препятствует эффективному прохождению нуклеозидных лекарственных средств через клеточные мембраны; 2) низкую эффективность превращения лекарственного средства в активные молекулы, такие как трифосфат; и 3) метаболизм лекарственного средства до неактивных молекул в присутствии фермента.
Поскольку 4'-тионуклеозидное лекарственное средство может быстро подвергаться гидролизу до неактивных молекул и терять активность, на настоящий момент отсутствует 4'-тионуклеозидное лекарственное средство для лечения рака, такого как рак печени.
К настоящему времени проблемы, встречающиеся при разработке 4'-тионуклеозидных лекарственных средств, делают их сложным в усваивании регуляторными органами. Подход с применением пролекарств применяют для преодоления данных проблем. В настоящее время многие фармацевтические компании все еще работают над разработкой способов лечения рака, применяя другие пролекарства (см. G. Xu, B.L. McLeod, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 3314-3324; M. Rooseboom, J.N.M. Commandeur, N.P.E. Vermeulen, Pharmacol. Rev., 2004, 56, 53-102; W.D. Wu, J. Sigmond, G.J. Peters, R.F. Borch, J. Med. Chem. 2007, 50, 3743-3746).
После проникновения в тело нуклеозидное лекарственное средство будет вначале фосфорилироваться, образуя активный метаболит, монофосфат, посредством катализа соответствующей киназы, и затем монофосфат будет превращаться в трифосфат. Монофосфорилирование нуклеозидного лекарственного средства часто представляет собой ограничивающую скорость стадию в метаболизме лекарственного средства. Киназы, катализирующие монофосфорилирование нуклеозида в теле человека (тимидинкиназа (TK), дезоксицитидинкиназа (dCK), дезоксигуанозинкиназа (dGK) и аденозинкиназа (AK)), обладают ограниченным сродством к нуклеозидам, и киназная активность подвержена ингибированию нуклеотидмонофосфатом (NA-MP). Данные факторы ограничивают in vivo активацию нуклеозидных лекарственных средств и влияют на проявление лекарственной активности. Для решения данной проблемы исследователи делают попытки модифицировать нуклеозидные лекарственные средства фосфорилированием так, чтобы получить соответствующие фосфаты или фосфамид (ChemMedChem, 2009, 4, 1779-1791).
Однако при разработке лекарственного средства посредством модификации трудно определить, может ли модифицированное лекарственное средство продуктивно высвобождать исходное лекарственное средство после проникновения в тело, поскольку исходное лекарственное средство является разным в разных случаях, и модифицированное лекарственное средство часто обладает сниженной активностью или не обладает активностью, или приводит в результате к новым побочным эффектам. В связи с этим, за годы исследований в настоящее время имеющиеся в наличии 4'-тионуклеозидные соединения все еще имеют проблемы, которые трудно преодолеть. В настоящее время после того как гемцитабин находился на рынке в течение многих лет, все еще нет 4'-тионуклеозидного соединения, одобренного для клинического применения.
Сущность настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения, обеспечивают 4'-тио-2'-фторнуклеозидфосфамидное соединение, как представлено формулой (I)
- 2 034375
в котором
X представляет собой водород или галоген;
Y представляет собой кислород;
каждый Rb R2, R6, и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила и С6.14 моноциклического или бициклического арила, где каждый алкил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1.6алкила и С6.14моноциклического или бициклического арила;
R3 представляет собой С6-14моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси, и заместители необязательно соединены друг с другом с образованием 3-8-членного ненасыщенного или ароматического кольца, содержащего 0-3 гетероатома O;
R4 представляет собой водород;
Q представляет собой пиримидиновое основание или пуриновое основание, имеющее следующую структуру:
R5 при каждом появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-10алкила; и
Z представляет собой водород, С1-10алкил или галоген;
или его фармацевтически приемлемую соль или изомер или их смесь.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию или фармацевтический состав, где фармацевтическая композиция или фармацевтический состав содержат 4'-тио-2'-фторнуклеозид фосфамидное соединение выше, как представлено формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, вспомогательное вещество или эквивалентную фармацевтически приемлемую среду. Фармацевтическая композиция или фармацевтический состав может быть в форме, подходящей для введения млекопитающему, включая твердый препарат, полутвердый препарат, жидкий препарат и газообразный препарат и т.д.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения обеспечивают применение 4'-тио-2'фторнуклеозидного фосфамидного соединения выше, как представлено формулой (I), в получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего. Заболевание с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего представляет собой, например, рак и/или опухоль и родственные им заболевания.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения обеспечивают способ получения соединения выше, как представлено формулой (I), где способ включает следующие стадии:
где каждая из групп представляет собой, как определено выше, и стадию 1 проводят в дихлорметане в присутствии РОС13 и триэтиламина;
стадию 2 проводят в тетрагидрофуране в присутствии трет-бутилмагний хлорида.
Краткое описание чертежа
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на прилагаемый чертеж, который показывает эффекты соединения примера 8 (С8) на четыре различные опухолевые клетки при различных концентрациях.
- 3 034375
Подробное описание настоящего изобретения
Соединение.
Вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение формулы (I)
где X представляет собой водород или галоген;
Y представляет собой кислород;
каждый Rb R2, R6, и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl.loалкила и С6-14 моноциклического или бициклического арила, где каждый алкил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и Сб-14моноциклического или бициклического арила;
R3 представляет собой С6-14моноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С1-6алкокси, и заместители необязательно соединены друг с другом с образованием 3-8-членного ненасыщенного или ароматического кольца, содержащего 0-3 гетероатома O;
R4 представляет собой водород;
Q представляет собой пиримидиновое основание или пуриновое основание, имеющее следующую структуру:
R5 при каждом появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-10алкила; и Z представляет собой водород, С1-10алкил или галоген;
или его фармацевтически приемлемую соль или изомер или их смесь.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где
Q представляет собой пиримидиновое основание, имеющее следующую структуру:
N(R5)2 NHCOR5
Z представляет собой водород, метил или галоген;
или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где
Q представляет собой пиримидиновое основание, имеющее структуру, как показано ниже:
N(Rs)2
; и
Z представляет собой водород, метил или галоген;
или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где каждый R1, R2, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила и С6-14 моноциклического или бициклического арила, где каждый алкил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С6-14моноциклического или бициклического арила;
Q представляет собой цитозин, имеющий следующую структурную формулу:
- 4 034375
или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где Q представляет собой пуриновое основание, имеющее следующую формулу:
NH2
или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где X представляет собой водород или галоген и галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение мулы (I), где Y представляет собой кислород.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение мулы (I), где R3 имеет структуру, представленную ниже выше выше форфор-
выше форСледующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение мулы (I), где R5 при каждом появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного Сц^алкила (например, гепт-4-ила).
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает соединение выше формулы (I), где Z представляет собой водород, метил, фтор или хлор.
Настоящее изобретение включает соединение выше формулы (I), полученное любой комбинацией групп в определениях описанных выше различных вариантов осуществления, и не ограничено каждым отдельным вариантом осуществления.
Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения являются следующими:
- 5 034375
или их фармацевтически приемлемая соль, изомер или их смесь.
- 6 034375
В обширном исследовании структурные модификации и скрининг на активность осуществляли для 4'-тио-2'-фторнуклеозидного соединения в настоящей заявке и получили соединение со специфическим фосфамидным заместителем в положении 5 настоящего изобретения. Соединение настоящего изобретения обладает превосходной фармацевтической активностью, включая противоопухолевый/ противораковый эффект, а также повышенную жирорастворимость, улучшенную биодоступность, сниженное раздражение и улучшенное поглощение. Устраняют проблемы скорости метаболизма, имеющиеся у существующих лекарственных средств, токсичность, значительно снижают и улучшают профиль безопасности. Фармакологический эффект можно достигать различными путями введения.
Соединение формулы (I), описанное в настоящем изобретении, относится ко всем соединениям, включенным формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям, изомерам или их смесям.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь в качестве активного ингредиента, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, вспомогательное вещество или эквивалентную фармацевтически приемлемую среду.
Фармацевтическая композиция может содержать соединение формулы (I) в виде однократной дозы в диапазоне 0,1-1000 мг, предпочтительно 1-800 мг, более предпочтительно 10-600 мг, особенно предпочтительно 50-450 мг и самое предпочтительное 100-300 мг.
Фармацевтическая композиция может быть в виде, например, твердого, полутвердого, жидкого или газообразного препарата. В частности, твердый препарат представляет собой, например, таблетку, капсулу, порошок, гранулу или суппозиторий и т.д.; жидкий препарат представляет собой, например, раствор, суспензию или инъекцию. Композиция может также представлять собой препарат, такой как липосома и микросфера. В частности, фармацевтическая композиция представляет собой лекарственную форму, подходящую для перорального введения.
Фармацевтическая композиция может быть в форме единичной дозы или множества доз, причем каждая доза содержит подходящее количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или их смеси.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или их смеси в качестве активного ингредиента в получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего. Лекарственное средство может содержать соединение формулы (I) в виде однократной дозы в диапазоне 0,1-1000 мг, предпочтительно 1-800 мг, более предпочтительно 10-600 мг, особенно предпочтительно 50-450 мг и самое предпочтительное 100-300 мг.
Заболевание с нарушенной пролиферацией клеток представляет собой, например, рак и/или опухоль и родственные им заболевания. Рак и/или опухоль включает опухоли и/или рак и родственные заболевания пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, гортани, легких, толстой кишки, груди, матки, эндометрия, яичника, предстательной железы, яичка, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, глаз и мозга, нервной системы, а также рак щитовидной железы, лейкемию, болезнь Ходжкина, лимфому и миелому.
Следующий вариант осуществления настоящего изобретения обеспечивает способ получения соединения формулы (I), включающий следующие стадии:
где каждая из групп представляет собой, как определено выше, и стадию 1 проводят в дихлорметане в присутствии POCl3 и триэтиламина;
стадию 2 проводят в тетрагидрофуране в присутствии трет-бутилмагний хлорида.
Если иначе не определено в контексте, предполагается, что все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, имеют те же значения, как обычно известно специалисту в данной области техники. Предполагается, что ссылки на способы, применяемые в настоящем изобретении, относятся к способам, как обычно известно специалисту в данной области техники, включая варианты данных способов или замены эквивалентными способами, которые будут очевидны специалисту в данной области техники. Тогда как считают, что большинство из следующих терминов будут ясны специалисту в данной области техники, тем не менее, следующие определения приводят для лучшей иллюстрации настоящего изобретения.
Выражение как определено выше относится к первому и/или самому широкому определению, приведенному в изобретении, а также вариантам, подходящим по контексту.
Термины содержит, включает, имеет или относится к, а также другие варианты, применяе- 7 034375 мые в настоящем изобретении, являются включающими или неограничивающими и не исключают дополнительных неперечисленных элементов или стадий способа.
Как применяют в настоящем изобретении, термин соединение настоящего изобретения в общем относится к объему соединений, определенных формулой (I) выше, или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или их смесям.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую активность и свойства исходного соединения, и их можно получить следующим способом: акцептирующие протон молекулы частично протонируют и/или подающие протон молекулы частично депротонируют. Следует отметить, что частичное протонирование акцептирующей протон молекулы приводит в результате к катионным молекулам, заряд которых сбалансирован присутствием физиологического аниона, тогда как частичное депротонирование подающей протон молекулы приводит в результате к анионным молекулам, заряд которых сбалансирован присутствием физиологического катиона.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) включает его соль присоединения кислоты и соль присоединения основания.
Подходящую соль присоединения кислоты получают из кислоты, которая образует нетоксичную соль, и она включает неорганическую кислоту и органическую кислоту. В настоящем изобретении подходящая неорганическая соль представляет собой соль, как определено в области химии, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота и т.д. Подходящая органическая кислота включает органическую сульфокислоту, органическую карбоновую кислоту или аминокислоту и т.д. Подходящая органическая сульфокислота представляет собой, например, C6-16арилсульфокислоту, C6-16гетероарилсульфокислоту или Cl-16алкилсульфокислоту, и подходящая органическая карбоновая кислота представляет собой, например, монокарбоновую кислоту или поликарбоновую кислоту, включая Омбалкилкарбоновую кислоту, Сч6арилкарбоновую кислоту и С4-1бгетероарилкарбоновую кислоту. Органическая карбоновая кислота может также представлять собой, например, аминокислоту, различные типы которой являются подходящими, в частности нейтральные аминокислоты, которые являются компонентами белков. Конкретные примеры солей, образуемых из кислот выше, включают ацетатную, аспартатную, бензоатную, безилатную, бикарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, боратную, камфорсульфонатную, цитратную, цикламатную, эдизилатную, эсилатную, формиатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, гексафторфосфатную, гидрохлоридную/хлоридную, гидробромидную/бромидную, гидроиодидную/йодидную, изетионатную, лактатную, малатную, малеатную, малонатную, мезилатную, метилсульфатную, нафтилатную, 2-напсилатную, никотинатную, нитратную, оротатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, фосфатную/гидрофосфатную/ дигидрофосфатную, пироглутаматную, сахаратную, стеаратную, сукцинатную, таннатную, тартратную, тозилатную, трифторацетатную и ксинофоатную соли.
Подходящую соль присоединения основания получают из основания, которое образует нетоксичные соли, и оно включает неорганическое основание и органическое основание. Конкретные примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Для обзора подходящих солей, см. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl и Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Способы получения фармацевтически приемлемых солей соединений настоящего изобретения являются известными специалисту в данной области техники.
Как применяют в настоящем изобретении, термин изомер относится к отличному соединению с той же молекулярной формулой и включает стереоизомер. Термин стереоизомер представляет собой изомер, который отличается просто расположением атомов в пространстве. α- и β- указывает конкретную стереохимическую конфигурацию заместителя при асимметрическом атоме углерода в химической структуре, как нарисовано.
Соединение настоящего изобретения могут содержать один или более хиральных центров и могут, следовательно, существовать в виде ряда стереоизомерных конфигураций. Благодаря наличию данных хиральных центров соединение настоящего изобретения может существовать в виде рацемата, смеси энантиомеров, а также смеси каждого энантиомера и диастереомера и диастереомеров. Все данные рацематы, энантиомеры и диастереомеры включены в объем соединения настоящего изобретения. Термины R и S применяют в органической химии для обозначения конкретной конфигурации хирального центра.
Термин необязательно обозначает то, что элемент может, но необязательно, присутствовать в соответствующей ситуации или условиях. Термин включает пример, когда заместитель присутствует или не присутствует, и также включает пример, который замещен одним или более заместителями. Термин замещенный обозначает то, что один или более (например, один, два, три или четыре) водорода при указанном атоме замещены выборкой из указаной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома в существующих условиях не превышается, и что замещение приводит в результате к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных являются допустимыми, только если данная комбинация приводит в результате к стабильным соединениям. В соединении формулы (I)
- 8 034375 настоящего изобретения выражение необязательно замещенный включает ситуации, когда соединение замещено одним или более заместителями, и когда выражение необязательно замещенный относится к ситуации, когда соединение замещено несколькими заместителями, заместители можно подходящим способом соединять друг с другом, образуя насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода (O), азота (N) и серы (S), и данное насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо может далее образовывать кольцо с группой, которую замещают. Например, конкретные примеры термина необязательно замещенный арил включают дигидробензотиофенил, а также группу, имеющую следующую структуру:
Как применяют в настоящем изобретении, термин алкил относится к неразветвленному или разветвленному, нециклическому или циклическому, насыщенному, моновалентоному углеводородному остатку, который предпочтительно содержит 1-14 атомов углерода (С1-14алкил), более предпочтительно содержит 1-10 атомов углерода (С1-10алкил), более предпочтительно содержит 1-6 атомов углерода (С1-6 алкил), особенно предпочтительно содержит 1-4 атома углерода (С1-4алкил). Примеры алкильной группы включают, но не ограничиваются, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил (например, гепт-4-ил) и октил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин циклоалкил относится к насыщенному, неароматическому, моноциклическому или полициклическому (такому как бициклическое) углеводородному кольцу. Когда циклоалкил содержит два или более колец, кольца могут быть конденсированы вместе. В его кольце циклоалкильная группа может содержать 3-10 атомов (С3-10циклоалкил), предпочтительно 3-8 кольцевых атомов (С3-8циклоалкил), более предпочтительно 3-6 кольцевых атомов (С3-6циклоалкил) и особенно предпочтительно 3-4 кольцевых атома (С3-4циклоалкил). Циклоалкильная группа включает, но не ограничивается, моноциклы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, или бициклы, включая спиро, конденсированные или мостиковые системы (такие как бицикло[1,1,1]пентанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил или бицикло[5,2,0]нонанил, декагидронафталенил и т.д.), необязательно замещенные 1 или более (таким как 1-3) подходящими заместителями.
Если не указано иначе, термин алкенил, как применяют в настоящем изобретении, относится к углеводородному остатку, содержащему 2-10 атомов углерода и содержащему одну или более олефиновых двойных связей, и она предпочтительно содержит 2-8 атомов углерода (С2-8алкенил), более предпочтительно содержит 2-6 атомов углерода (С2-6алкенил) и особенно предпочтительно содержит 2-4 атома углерода (С2-4алкенил). Примеры алкенильной группы включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил или 2бутенил и т.д.
Если не указано иначе, термин алкинил, как применяют в настоящем изобретении, относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей 2-10 атомов углерода (С2-10 алкинил) и содержащей одну или две тройные связи, и она предпочтительно содержит 2-8 атомов углерода (С2-8алкинил), более предпочтительно содержит 2-6 атомов углерода (С2-6алкинил) и особенно предпочтительно содержит 2-4 атома углерода (С2-4 алкинил). Примеры алкинильной группы представляют собой этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин амино представляет собой -NH2, и алкиламино представляет собой -NR'R'', где R' и R'' являются одинаковыми или отличными и представляют собой H или алкильную или циклоалкильную группу, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин алкокси представляет собой -O-алкил, где алкил представляет собой, как определено выше (например, С1-14алкил, С1-10алкил, С1-6алкил или С1-4алкил), такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.д., а также их изомеры.
Как применяют в настоящем изобретении, термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Как применяют в настоящем изобретении, термин галогеналкил относится к алкильной группе, как определено выше, в которой 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогенами. Примеры представляют собой 1-фторметил, 1-хлорметил, 1-бромметил, 1-йодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-йодэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дихлорэтил, 3-бромпропил или 2,2,2-трифторэтил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, как определено выше, в которой 1, 2, 3 или более атомов водорода замещены галогенами.
Как применяют в настоящем изобретении, термин ацил представляет собой группу формулы A(=O)R, в которой R представляет собой водород или алкильную группу, как определено выше (напри- 9 034375 мер, С1_14алкил, С^оалкил, С1_6алкил или С1_4алкил).
Как применяют в настоящем изобретении, термин алкилкарбонил представляет собой группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой алкильную группу, как определено выше (например,
C1-1^km, Ц-^алкил, Ц^алкил или Ц^алкил).
Как применяют в настоящем изобретении, термин амидо представляет собой группу формулы -NC(=O)R'R'', в которой R' и R'' являются одинаковыми или отличными, и представляют собой водород или алкильную группу, как определено выше (например, C1-1^km, Ц-^алкил, Ц^алкил или C1-^km).
Как применяют в настоящем изобретении, термин гидроксиалкил представляет собой группу формулы -R-OH, в которой R представляет собой алкиленовую группу. Если не указано иначе, термин алкилен, как применяют в настоящем изобретении, относится к двухвалентной, насыщенной, нормальной углеводородной группе, содержащей 1-10 атомов углерода Щ-^алкилен), более предпочтительно 16 атомов углерода (О|-6алкилен) и особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода (О|-4алкилен). или разветвленной, насыщенной, двухвалентной углеводородной группе, содержащей 3-10 атомов углерода (C310 алкилен), более предпочтительно 3-8 атомов углерода (О3-8алкилен) и особенно предпочтительно 3-5 атомов углерода (О3-5алкилен). Примеры алкиленовой группы включают, но не ограничиваются, метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен и 2-этилбутилен и т.д.
Как применяют в настоящем изобретении, термин арил относится к группе, содержащей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, т.е. содержащей сопряженную π-электронную систему, и он включает моноциклическую арильную группу и бициклическую арильную группу. Она содержит 6-14 атомов углерода (Оз-марил), такие как фенил и нафтил и т.д. Необязательно замещенный арил включает арильную группу, замещенную несколькими заместителями, и заместители можно подходящим способом соединять друг с другом, получая насыщенное, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Арильная группа предпочтительно включает следующие группы:
Как применяют в настоящем изобретении, термин аралкил представляет собой группу R'R''-, в которой R' представляет собой арильную группу, как определено в настоящем изобретении, и R'' представляет собой алкиленовую группу, как определено в настоящем изобретении. Ясно, что место присоединения аралкильного фрагмента будет находиться в алкиленовой группе. Обычно арильная группа может содержать 6-14 атомов углерода, и алкильная группа может содержать 1-6 атомов углерода. Примеры аралкила включают, но не ограничивается бензил, 4-фторбензил, фенилэтил, фенилпропил и фенилбутил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин арилокси представляет собой -O-R, и R представляет собой арильную группу, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин арилкарбонил представляет собой группу формулы -C(=O)Ar, в которой Ar представляет собой арильную группу, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероциклил относится к 3-16 членному насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему 1-4 (например, один, два, три или четыре) гетероатома, выбранных из N, O, S и P, причем оставшиеся атомы являются атомами углерода. В частности, 3-10-членный гетероциклил представляет собой группу, содержащую 3-10 атомов углерода, а также гетероатом в своих кольцах, такую как, но неограничиваясь, оксиранил, азиридинил, азетидинил, оксетанилтетрагидрофуранил, диоксолинил, пирролидинил, пирролидинонил, имидазолидинил, пиразолидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероарил относится к циклической ароматической группе, содержащей 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S атомов в качестве кольцевых атомов, причем оставшиеся кольцевые атомы являются атомами углерода, где кольцо представляет собой 416-членное моноциклическое или конденсированное кольцо, предпочтительно 5-12-членное моноциклическое или конденсированное кольцо или 5-8-членное моноциклическое или конденсированное кольцо. Примеры гетероарильной группы включают, но не ограничиваются, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пирролил, пиразолил, N- 10 034375 алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, пиридазинил, фталазинил, фталазин-1-(2Н)-1-ил, пиридо[3,2-4]пиридазин-5(6Н)-8-ил, триазинил и т.д., а также их бензопроизводные.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероарилкарбонил определяют аналогично определению арилкарбонильной группы, и представляет собой группу формулы -C(=O)R, в которой R представляет собой гетероарильную группу, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин гетероарилокси представляет собой группу формулы гетероарил-O-, в которой гетероарильная группа представляет собой, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин сульфонамидо представляет собой группу формулы -SO2NR'R'', в которой R' и R'' являются одинаковыми или отличными, и каждый независимо представляет собой водород или алкил или циклоалкильную группу, как определено выше.
Как применяют в настоящем изобретении, термин карбоксил представляет собой группу формулы -COOH, и термин карбоксилат представляет собой -COOR, в которой каждый R независимо представляет собой алкильную группу, как определено выше.
В общей формуле или конкретных соединениях настоящего изобретения каждая группа, или атом, или радикал включает группу, или атом, или радикал с замещением изотопом, например, водород включает H, 2H (дейтерий) или 3H (тритий); ^-^алкильная группа включает алкильную группу, в которой один или более или все из атомов углерода представляют собой 12C, 13C или 14C; и дополнительные примеры включают изотопы N, P или O.
Как применяют в настоящем изобретении, термин фармацевтически приемлемый носитель относится к неактивным ингредиентам в фармацевтической композиции или фармацевтическом препарате, которые не вызывают заметного раздражения и не влияют на свойства биологически активных соединений, применяемых в организме, и он включает разбавитель, адъювант, вспомогательное вещество или эквивалентную фармацевтически приемлемую среду, вводимую вместе с терапевтическим агентом.
Как применяют в настоящем изобретении, термин вспомогательное вещество относится к веществу для получения фармацевтической композиции, и оно является в общем безопасным, нетоксичным и ни биологически, ни иначе нежелательным и включает различные вспомогательные вещества, пригодные для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения на людях.
Фармацевтически приемлемый носитель, который можно применять в фармацевтической композиции настоящего изобретения включает, но не ограничивается, стерильные жидкости, такие как воду и масла, включая жидкости нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как кокосовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные. Вода представляет собой пример носителя, когда фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Физиологические соляные растворы, а также водную декстрозу и глицериновые растворы можно также применять в качестве жидких носителей, в частности для инъецируемых растворов. Подходящие фармацевтические вспомогательные вещества включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, мальтозу, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропиленгликоль, воду, этанол и подобные. Композиция, при необходимости, может также содержать небольшие количества увлажняющего агента или эмульгатора или рН буферные агенты. Пероральные составы могут содержать стандартные носители, такие как маннитол, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлоза, карбонат магния фармацевтической степени чистоты и т.д. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (1990). Как применяют в настоящем изобретении, термин состав или лекарственная форма включает твердые, полутвердые, жидкие или газообразные составы. Состав или лекарственная форма включает, но не ограничивается, таблетки, капсулы, леденцы, твердые конфеты, порошки, спреи, кремы, мази, суппозитории, гели, пасты, лосьоны, мази, водные суспензии, растворы для инъекций, эликсиры, сиропы и подобные. Специалисту в данной области техники ясно, что в зависимости от требуемой дозы и фармакокинетических параметров соединение настоящего изобретения можно получать в виде различных составов.
Диапазон единичных доз соединения настоящего изобретения составляет 0,1-1000 мг, предпочтительный диапазон единичных доз составляет 1-800 мг, более предпочтительный диапазон единичных доз составляет 10-600 мг, особенно предпочтительный диапазон единичных доз составляет 50-450 мг и самый предпочтительный диапазон единичных доз составляет 100-300 мг. Состав или лекарственная форма настоящего изобретения может содержать одну или несколько единичных доз соединения настоящего изобретения.
Соединение настоящего изобретения предпочтительно применяют для перорального введения. В различных ситуациях, другие пути введения можно применять, или они даже являются предпочтительными, такие как внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное или трансдермальное введение, или введение буккальным, назальным, чрезслизистым, местным путем, в виде офтальмического состава или ингаляцией. Трансдермальное введение может быть очень желательным для пациентов, которые являются раздражительными или не приветствуют пероральную медицину. Соединение настоящего изобретения можно также вводить чрескожным, внутримышечным, интраназальным или интраректальным путем в конкретных обстоятельствах. Путь введения может изменяться
- 11 034375 любым способом, в зависимости от физических свойств лекарственных средств, удобства для пациента и лица, осуществляющего уход за больными, и других релевантных условий (Remington's Pharmaceutical
Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения настоящего изобретения для одновременного, раздельного или последовательного применения в комбинации с дополнительным терапевтическим агентом (таким как дополнительный противораковый/противоопухолевый агент или дополнительный противовирусный агент).
Диапазон доз соединения настоящего изобретения или содержащего его продукта (такого как фармацевтическая композиция, фармацевтический состав или лекарственная форма) составляет 0,1-1000 мг/кг веса тела в день, предпочтительный диапазон доз составляет 1-800 мг/кг веса тела в день, предпочтительный диапазон доз составляет 10-600 мг/кг веса тела в день, особенно предпочтительный диапазон доз составляет 100-400 мг/кг веса тела в день и самый предпочтительный диапазон доз составляет 120250 мг/кг веса тела в день. Точную дозу, требуемую для лечения пациента, может определить терапевт с учетом стадии и тяжести заболевания, а также конкретных нужд и реакции пациента.
Если не указано иначе, термин лечить или лечение, как применяют в настоящем изобретении, обозначает обращение, облегчение, ингибирование развития или предотвращение расстройства или заболевания, для которого применяют данный термин, или одного или более симптомов данного расстройства или заболевания.
Как применяют в настоящем изобретении, термин млекопитающее включает человека или животное, отличное от человека. Примеры субъекта, являющегося человеком, включают субъекта, являющего человеком и имеющего заболевание или расстройство (такое как заболевание, описанное в настоящем изобретении) (называют пациентом), или нормального субъекта. Термин животное, отличное от человека, как применяют в настоящем изобретении, включает приматов, отличных от человека, домаший скот и/или одомашенных животных, таких как овцы, собаки, кошки, коровы, свиньи и подобные.
Примеры
Настоящее изобретение далее описано подробно со ссылкой на следующие примеры и конкретные варианты осуществления. Однако не следует считать, что объем настоящего изобретения ограничен просто следующими примерами, все технические решения, основанные на содержании настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.
Сокращения, как применяют в настоящем изобретении, имеют следующие значения:
Сокращение | Значение | Сокращение | Значение |
АсОН | Уксусная кислота | н2о | вода |
АсОК | Ацетат калия | HPLC | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
Ас2О | Уксусный ангидрид | H2SO4 | Серная кислота |
водн. | Водный раствор | KF | Фторид калия |
ВС13 | Трихлорид бора | МеОН | метанол |
ВпВг | бензилбромид | MsCl | метилсульфонилхлорид |
BzCl | бензоилхлорид | NaBH4 | Боргидрид натрия |
Bz2O | Ангидрид бензойной кислоты | NaH | Гидрид натрия |
- 12 034375
т-СРВА | Метахлорнадбензойная кислота | Na2S | Сульфид натрия |
DAST | Трифторид диэтиламиносеры | NH3 | аммиак |
DCE | дихлорэтан | NaIO4 | Перйодат натрия |
DCM | дихлорметан | NaOMe | Метоксид натрия |
DMAP | 4-диметиламинопиридин | SO2C12 | суль фонилхлорид |
DMF | N, N- диметилформамид | TBAF | Фторид тетрабутиламмония |
DMSO | диметилсульфоксид | TBDPSC1 | трет- бутилдифенилхлорсила н |
Et3N | триэтиламин | TFA | трифторуксусная кислота |
HBr | Бромоводородная кислота | THF | тетрагидрофуран |
HCl | Хлористоводродная кислота | TMSOTf | триметилсилитрифлат |
Пример 1. Получение (8)-этил 2-(((((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C1).
(1) Получение 1 -((2К,38,48,5Я)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2ил)цитозина (соединение А, т.е. основное соединение)
(a) SO2Cl2, имидазол, DCM; (b) KF, 2-метоксиэтанол, кипячение с обратным холодильником; (c) 2М HCl, THF; (d) BzCl, пиридин, DCM; (e) MsCl, пиридин; (f) NaOMe, MeOH; (g) тиомочевина, MEOH, кипячение с обратным холодильником; (h) AcOK, Ac2O, AcOH, кипячение с обратным холодильником; (i) 90% TFA; (j) NaIO4, MeOH, H2O; (k) HCl, MEOH, кипячение с обратным холодильником; (l) BzCl, пиридин; (m) H2SO4, Ac2O, AcOH; (n) HBr, AcOH, DCM; (о) силилированный N-ацетилцитозин, 80°С; (p) водн. NH3, MeOH, ВЭЖХ разделение.
1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил)цитозин (соединение A), применяемое в настоящем примере, получали способом, описанным в литературе (J. Org. Chem. 1999, 64, 7912-7920).
(2) Получение ^)-этил 2-(((пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (соединение B1).
Хлорокись фосфора (1,53 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям раствор фенола (940 мг, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли гидрохлорид этилового эфира L-аланина (1,53 г, 10 ммоль). После того как реакционный раствор охлаждали до -60°С добавляли по каплям раствор триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционный раствор нагревали до комнатной темпе- 13 034375 ратуры. Раствор пентафторфенола (1,84 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору выше, который затем перемешивали при -5°С в течение 2 ч. После завершения реакции, реакционный раствор гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (соединение B1).
(3) Получение ^)-этил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3- гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C1).
Соединение A (260 мг, 1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и воздух заменяли аргоном три раза. трет-Бутилмагнийхлорид (1,0 моль/л, 1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляли по каплям при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и она реагировала в течение 0,5 ч перед нагревом до комнатной температуры. Добавляли по каплям раствор промежуточного соединения, соединения B1 (0,53 г, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл). Реакцию проводили при 30°С в течение 15 ч, затем гасили добавлением по каплям метанола (10 мл), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение C1.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 517,7 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 5H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 3H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,28-1,23 (м, 6H).
Пример 2. Получение ^)-бензил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноага (C2).
Соединение C2 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, фенол, гидрохлорид бензилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 579,6 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 10H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,36 (с, 2H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 3. Получение (Ъ)-фенил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (С3).
Соединение С3 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, фенол, гидрохлорид фенилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 565,1 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 10H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 4. Получение (Ъ)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C4).
(1) Получение (Ъ)-изопропил 2-(((пентафторфенокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата.
Хлорокись фосфора (1,53 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям раствор 4-фторфенола (1,12 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре,
- 14 034375 реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина (1,53 г, 10 ммоль). После охлаждения реакционного раствора до -60°С добавляли по каплям раствор триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Раствор пентафторфенола (1,84 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору выше, который затем перемешивали при -5°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение.
(2) Получение (8)-изопропил 2-(((((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Ы)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(4-фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C4).
Соединение A (260 мг, 1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и воздух заменяли аргоном три раза. трет-Бутилмагнийхлорид (1,0 моль/л, 1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляли по каплям при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и она реагировала в течение 0,5 ч перед нагреванием до комнатной температуры. Добавляли по каплям раствор (Б)-изопропил 2-(((пентафторфенокси)(4фторфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (566 мг, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл). Реакцию проводили при 30°С в течение 15 ч, затем гасили добавлением по каплям метанола (10 мл), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение C4.
F
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 549,3 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,35-7,17 (м, 4H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 5. Получение (Ь)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(4-хлорфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C5).
Соединение C5 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 4-хлорфенол, гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
CI
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 565,4 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,30-7,17 (м, 4H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H).
Пример 6. Получение (Ь)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(4-бромфенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C6).
Соединение C6 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 4-бромфенол, гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение А в качестве исходных соединений.
Вг
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 611,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,28-7,17 (м, 4H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H).
- 15 034375
Пример 7. Получение изопропил 2-(((((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата (C7).
(1) Получение изопропил 2-метил-2-(((пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата.
Хлорокись фосфора (1,53 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), и затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям раствор фенола (1,12 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли гидрохлорид изопропилового эфира 2-метилаланина (1,82 г, 10 ммоль). После охлаждения реакционного раствора до -60°С добавляли по каплям раствор триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Раствор пентафторфенола (1,84 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору выше, который затем перемешивали при -5°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение.
(2) Получение изопропил 2-(((((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2П)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)-2-метилпропаноата (С7).
Соединение A (260 мг, 1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и воздух заменяли аргоном три раза. трет-Бутилмагнийхлорид (1,0 моль/л, 1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляли по каплям при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и она реагировала в течение 0,5 ч перед нагреванием до комнатной температуры. Добавляли по каплям раствор изопропил 2-метил-2(((пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (582 мг, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл). Реакцию проводили при 30°С в течение 15 ч, затем гасили добавлением по каплям метанола (10 мл), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение C7.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 545,5 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 5H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 1,27 (с, 6H), 1,17 (д, J=5,2 Гц, 6H).
Пример 8. Получение (Ь)-изопропил 2-(((S)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C8).
(Ь)-изопропил 2-((^)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат, применяемый в настоящем изобретении, получали способом, описанным в литературе (J. Org. Chem. 2011, 76, 83118319).
Соединение C8 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя (S)изопропил 2-((^)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и соединение А в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 531,1 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 5H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=5,2 Гц, 6H).
Пример 9. Получение (Ь)-изопропил 2-(((S)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-5-фтор-2-оксопиримидин1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C9).
1-((2R,3S,4S,5R)-3-фтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)теΊрагидротиофен-2-ил)-5-фторцитозин, применяемый в настоящем изобретении, получали способом, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1545-1558).
Соединение C9 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя (S)изопропил 2-((^)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и 1-((2В^^,5В)-3-фтор-4гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил)-5-фторцитозин в качестве исходных соединений.
- 16 034375
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 549,5 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8,23 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,38-7,31 (м, 3H), 7,23-7,16 (м, 5H), 6,52 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,14 (д, J=5,2 Гц, 6H).
Пример 10. Получение ^)-изопропил 2-(((S)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C10).
(2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ол, применяемый в настоящем изобретении, получали способом, описанным в литературе (Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1545-1558).
Соединение C10 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя (S)изопропил 2-((^)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и (2R,3 S,4S,5R)-5-(6-амино2-хлор-9H-пурин-9-ил)-4-фтор-2-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-3-ол в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 589,4 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 8,42 (с, 1H), 7,32-7,15 (м, 8H), 6,50 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,07-6,03 (м, 2H), 5,72 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,01-4,87 (м, 2H), 4,37-4,32 (м, 2H), 4,15-4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 1,24 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=5,2 Гц, 6H).
Пример 11. Получение ^)-изопропил 2-(((S)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-(2-пропилпентанамидо)-2оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C11).
Соединение C8 (53 мг, 0,1 ммоль) и этилдиизопропиламин (26 мг, 0,2 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (2 мл). 2-Пропилпентаноилхлорид (17 мг, 0,1 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного NaHCO3, экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая соединение C11.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 657,7 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,31-7,17 (м, 5H), 6,56 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 6,09-6,03 (м, 2H), 5,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,03-4,87 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,14-
4,12 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 2,50-2,47 (м, 1H), 1,43-1,22 (м, 17H), 0,94-0,91 (м, 6H).
Пример 12. Получение ^)-изопропил 2-(((S)-(((2R,3S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)4,4-дифтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C12).
(1) Получение 1 -((2R,4S,5R)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2ил)цитозина
- 17 034375
(a) BnBr, NaH, DMF, THF; (b) 2М HCl, THF; (c) NaIO4, H2O, MEOH; (d) NaBH4, MEOH; (e) 5% HCl/MeOH; (f) MsCl, пиридин; (g) Na2S, DMF, 100°C; (h) 4M HCl, THF; (i) NaBH4, MeOH; (j) TBDPSCl, имидазол, DMF; (k) Ac2O, DMSO; (l) DAST, DCM; (m) BCl3, DCM, -78°C; (n) Bz2O, Et3N, DMAP, CH3CN;
(o) м-СРВА, DCM, -78°C; (p) силилированный N-ацетилцитозин, TMSOTf, DCE, 0°C; (q) TBAF, THF; (r) водн. NH3, MEOH, ВЭЖХ разделение.
1-((2К^,5К)-3,3-дифтор-4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил)цитозин, применяемый в настоящем изобретении, получали способом в литературе (J. Org. Chem. 1997, 62, 3140-3152).
(2) Соединение C12 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя (S)изопропил 2-((^)-(пентафторфенокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноат и 1-((2К^,5И)-3,3-дифтор4-гидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидротиофен-2-ил)цитозин в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 549,5 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,96 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,23-7,17 (м, 5H), 6,46 (дд, J=4 Гц, 14 Гц, 1H), 5,98-5,95 (м, 2H), 5,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,35 (уш с, 1H), 4,36-4,32 (м, 2H), 4,17-4,14 (м, 1H), 3,85-3,80 (м, 1H), 1,13 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1, 09 (д, J=5,2 Гц, 6H).
Примеры 13 и 14. Получение (Ь)-изопропил 2-((^)-(((2К^^,5И)-5-(4-амино-2-оксопиримидин1(2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо[d][1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил) амино)пропаноата (C14) и (Ь)-изопропил 2-(((R)-(((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо|Д][1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил)амино) пропаноата (C13).
(1) Получение (Ь)-изопропил 2-(((пентафторфенокси)(бензоЩ[1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил) амино)пропаноата.
Хлорокись фосфора (1,53 г, 10 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем охлаждали до -60°С. Медленно добавляли по каплям раствор сезамола (1,38 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина (1,53 г, 10 ммоль). После охлаждения реакционного раствора до -60°С добавляли по каплям раствор триэтиламина (2,02 г, 20 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Раствор пентафторфенола (1,84 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к раствору выше, который затем перемешивали при -5°С в течение 2 ч. После завершения реакции реакционный раствор гасили добавлением воды, экстрагировали этилацетатом, сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение.
(2) Получение (Ь)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензоЩ[1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил)амино)пропаноата.
Соединение A (260 мг, 1 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (50 мл) и воздух заменяли аргоном три раза. трет-Бутилмагнийхлорид (1,0 моль/л, 1,2 мл, 1,2 ммоль) добавляли по каплям при -10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, и она реагировала в течение 0,5 ч перед нагреванием до комнатной температуры. Добавляли по каплям раствор (Ь)-изопропил 2-(((пентафторфенокси)(оензоЩ||1.3| диоксол-5-илокси)фосфорил)амино)пропаноата (596 мг, 1,2 ммоль) в безводном THF (10 мл). Реакцию проводили при 30°С в течение 15 ч, затем гасили добавлением по каплям метанола (10 мл), концентрировали и очищали колоночной хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение.
- 18 034375 (3) Получение (З)-изопропил 2-(((8)-(((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Ы)-ил)-4фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо[й][1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил)амино)пропаноата (C14) и (З)-изопропил 2-(((К)-(((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2П)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо[й][1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил)амино)пропаноата (C13).
Смесь диастереомеров, полученную на предыдущей стадии, разделяли ВЭЖХ, применяя следующие условия разделения: октадецилированный силикагель применяли в качестве наполнителя (20x250 мм, 5 мкм), температура колонки составляла 40°С, скорость потока составляла 10,0 мл/мин, длина волны детектирования составляла 220 нм, подвижная фаза А представляла собой воду (нейтральная), подвижная фаза В представляла собой метанол, и осуществляли линейное градиентное элюирование. Первый основной пик собирали и лиофилизировали, получая (З)-изопропил 2-(((К)-(((2К,38,48,5Я)-5-(4-амино-2оксопиримидин-1 (2И)-ил)-4-фтор-3 -гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо[й] [1,3 ]диоксол-5илокси)фосфорил)амино)пропаноат (C13), 17 мг; второй основной пик собирали и лиофилизировали, получая (З)-изопропил 2-(((8)-(((2К,38,48,5К)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2П)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензо[й][1,3]диоксол-5-илокси)фосфорил)амино)пропаноат (C14), 30 мг.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 575,2 (м+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (уш с, 1H), 7,46 (уш с, 1H), 6,88-6,83 (м, 2H), 6,67-6,65 (м, 1H), 6,51 (д, J=8 Гц, 1H), 5,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,90-4,86 (м, 4H), 4,31 (уш с, 2H), 4,134,11 (м, 1H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,50 (уш с, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,59.
о. £)
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 575,2 (м+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (уш с, 1H), 7,46 (уш с, 1H), 6,88-6,83 (м, 2H), 6,67-6,65 (м, 1H), 6,51 (д, J=8 Гц, 1H), 5,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,90-4,86 (м, 4H), 4,31 (уш с, 2H), 4,134,11 (м, 1H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,50 (уш с, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,50.
Пример 15. Получение (2S)-4-фторбензил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)амино)пропаноата (C15).
- 19 034375
Соединение C15 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, фенол, гидрохлорид 4-фторбензилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 597,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,67-7,17 m, 12H), 6,54 (дд, J=4 Гц, 14Hz, 1H), 6,21-6,15 (м, 1H), 6,07 (уш с, 1H), 5,78 (д, J=4 Гц, 1H), 5,11 (уш с, 2H), 4,31 (уш с, 2H), 4,12-4,10 (м, 1H), 3,94-3,92 (м, 1H), 3,47(уш с,1П), 1,26 (д, J=8 Гц, 3H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,02.
Пример 16. (Ъ)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)((2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-5 ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат (C16)
Соединение C16 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 5-гидрокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, гидрохлорид изопропилового эфира Lаланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 589,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (уш с,1П), 7,26 (уш с, 1H), 6,91-6,89 (м, 1H), 6,81-6,73 (м, 1H), 6,61-6,56 (м, 1H), 6,11-6,07 (м, 1H), 6,01-5,85 (м, 1H), 5,80-5,75 (м, 1H), 5,04-4,82 (м, 1H), 4,37-4,17 (м, 7H), 3,87-3,83 (м, 1H), 3,50 (уш с, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,58.
Пример 17. (Ъ)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)((7-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)окси)фосфорил)амино) пропаноат (C17)
Соединение C17 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 4-гидрокси-7-фтор-2,3-дигидробензофуран, гидрохлорид изопропилового эфира Lаланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 591,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37 (уш с, 1H), 7,29 (уш с, 1H), 7,10-7,06 (м, 1H), 6,76-6,73 (м, 1H), 6,60-6,54 (м, 1H), 6,15-6,10 (м, 2H), 5,81-5,78 (м, 1H), 5,10-4,90 (м, 2H), 4,72-4,61 (м, 3H), 4,36-4,34 (м, 2H), 4,25-4,20 (м, 1H), 3,78-3,75 (м, 1H), 3,53-3,50 (м, 3H), 3,38-3,35 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,65.
Пример 18. (Ъ)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)((2,3-дигидробензофуран-6-ил)окси)фосфорил)амино)пропаноат (C18)
- 20 034375
Соединение C18 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран, гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 573,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,35 (уш с, 1H), 7,26 (уш с, 1H), 7,20-7,18 (м, 1H), 6,68-6,66 (м, 2H), 6,59-6,56 (м, 1H), 6,08-6,03 (м, 1H), 5,80-5,79 (м, 1H), 5,02-4,88 (м, 2H), 4,57 (т, J=8 Гц, 3H), 4,60-4,55 (м, 2H), 4,36-4,32 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,47 (уш с, 1H), 3,17-3,13 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,20.
Пример 19. ^)-изопропил 2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2H)-ил)-4-фтор-3гидрокситетрагидротиофен-2-ил)метокси)(бензофуран-6-илокси)фосфорил)амино)пропаноат (C19)
Соединение C19 получали согласно способу, аналогичному способу примера 1, применяя хлорокись фосфора, 6-гидроксибензофуран, гидрохлорид изопропилового эфира L-аланина, пентафторфенол и соединение A в качестве исходных соединений.
Данные структурных характеристик соединения являются следующими.
ESI-MS: 571,2 (M+1);
1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц) δ 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,35 (уш с, 1H), 7,26 (уш с, 1H), 7,20-7,18 (м, 1H), 6,68-6,66 (м, 3H), 6,59-6,56 (м, 1H), 6,08-6,03 (м, 1H), 5,80-5,79 (м, 1H), 5,02-4,88 (м, 2H), 4,60-4,55 (м, 3H), 4,36-4,32 (м, 1H), 3,80-3,75 (м, 1H), 3,47 (уш с, 1H), 1,23 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=5,2 Гц, 6H).
31P ЯМР (DMSO-d6, 162 МГц) δ 4,35.
Биологические анализы
Экспериментальный пример 1: эксперимент in vitro.
Данный экспериментальный пример применяют для оценки эффективности соединений настоящего изобретения в ингибировании пролиферации клеточных линий рака желудка человека NCI-N87, колоректального рака HCT-116, колоректального рака HCT-15 и рака поджелудочной железы BxPC-3.
1. Клетки для эксперимента.
Опухолевые клеточные линии, применяемые в настоящем эксперименте, представляли собой раковые клетки желудка NCI-N87 (полученные у Guangzhou Jennio Biological Technology Co., Ltd.), колоректальные раковые клетки HCT-116 (полученные у Chengdu Center for Safety Evaluation of Drugs), колоректальные раковые клетки HCT-15 и раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3 (обе получены у ATCC, US).
Клеточные линии выше культивировали в виде монослоя in vitro, и условия культивирования были следующими. Каждую из клеточных линий культивировали в соответствующей культуральной среде (RPMI-1640, IMDM и L-15 культуральной среде (изготовитель: Gibco)), дополненной 10% термоинактивированной фетальной бычьей сывороткой (изготовитель: Sigma), в инкубаторе при 37°С и 5% CO2. Клетки пересевали обработкой гидролизом трипсином-EDTA.
2. Получение образцов.
Для каждого типа опухолевых клеток применяли группу сравнения, группу с плацебо (содержащую 1% DMSO) и 8 групп с испытуемым соединением при концентрациях 5 нМ, 10 нМ, 50 нМ, 100 нМ, 500 нМ, 1000 нМ, 5000 нМ и 10000 нМ (с каждой концентрацией в трех экземплярах).
Подходящие количества испытуемых соединений взвешивали и растворяли в DMSO (степени чистоты для клеточных культур, Sigma), получая исходные растворы различных концентрационных градиентов согласно требуемым концентрациям. В процессе инкубирования их разбавляли в 1000 раз, при необходимости, и получали растворы для инкубирования с различными концентрациями лекарственных
- 21 034375 средств (исходный раствор соединения:среда, содержащая 2% FBS=1:1000).
3. Экспериментальный способ.
Эксперимент проводили согласно CCK-8 способу, как описано ниже. Раковые клетки, которые будут испытывать, высевали в 96-луночном планшете для культур при концентрации 5-10х104/мл (100 мкл/лунка), с последующим инкубированием при 37°С и 5% CO2 в течение 24 ч. Среду удаляли и растворы для инкубирования с различными концентрациями лекарственного средства (200 мкл), соответственно, добавляли к каждой лунке, клетки дополнительно инкубировали в течение 72 ч. После инкубирования CCK-8 раствор (20 мкл/лунка) добавляли к каждой лунке, которую будут испытывать, и инкубирование продолжали в течение 4 ч в инкубаторе. OD величины при двух длинах волн (длина волны детекции: 450 нМ и опорная длина волны: 650 нм) определяли на многофункциональном полностью автоматическом считывающем устройстве для микропланшетов.
Степень ингибирования роста опухолевых клеток рассчитывали согласно следующей формуле:
Степень ингибирования— [ (ODcpeHa —0DKOHTpOJlb) ~ (ООлекарСТВенное средство-
ООконтроль ) ] / ( ODcpeHa 0DKOHTpojlb) * 10 0 д
На основе степени ингибирования подгоняли кривую зависимости концентрация-степень ингибирования, применяя GraphPad prism 5.0 программное обеспечение, и рассчитывали IC50.
Чертеж показывает, что соединение примера 8 (C8) обладает мощными ингибирующими эффектами на раковые клетки желудка NCI-N87, колоректальные раковые клетки HCT-116, колоректальные раковые клетки HCT-15 и раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3 при 8 концентрациях выше. IC50 величины примерных соединений настоящего изобретения для каждого типа раковых клеток показаны в табл. 1-1 - 1-4.
Таблица 1-1
Соединение | 1С50 (мкМ) |
Раковые клетки желудка NCI-N87 | |
С2 | 0,25 |
С8 | 0,483 |
С13 | 0,55 |
С14 | 0, 18 |
С15 | 0,24 |
С16 | 0,30 |
С17 | 0, 63 |
С19 | 0,35 |
Таблица 1-2
Соединение | 1С50 (мкМ) |
Колоректальные раковые клетки НСТ116 | |
С8 | 0,485 |
Таблица 1-3
е | Соединени | 1С50 (мкМ) |
Колоректальные раковые клетки НСТ-15 | ||
С2 | 2,97 | |
С8 | 1,964 | |
С14 | 9,78 | |
С15 | 4,08 |
- 22 034375
Таблица 1-4
Согласно результатам эксперимента IC50 величины соединений настоящего изобретения были в диапазоне 0,1-1 мкМ для раковых клеток желудка NCI-N87, в диапазоне 0,1-1 мкМ для колоректальных раковых клеток HCT-116, в диапазоне 0,5-10 мкМ для колоректальных раковых клеток HCT-15 и в диапазоне 0,1-5 мкМ для раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3. Соответственно, соединения настоящего изобретения обладают ингибирующей активностью на опухолевые клетки.
Соединение примера 8 (C8) настоящего изобретения обладают мощным противоопухолевым эффектом in vitro и обладают превосходными ингибирующими эффектами на раковые клетки желудка NCIN87, колоректальные раковые клетки HCT-116, колоректальные раковые клетки HCT-15 и раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3. Каждое из соединений примера 2, 14 и 15 обладает превосходными ингибирующими эффектами на раковые клетки желудка NCI-N87, колоректальные раковые клетки HCT15 и раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3. Соединения примеров 16, 17 и 19 обладают превосходными ингибирующими эффектами на раковые клетки желудка NCI-N87 и раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3. Соединение примера 13 обладает превосходным ингибирующим эффектом на раковые клетки желудка NCI-N87, и соединение примера 18 обладает превосходным ингибирующим эффектом на раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3.
Экспериментальный пример 2: испытание на активность in vivo.
Данный экспериментальный пример применяли для оценки эффективности соединений настоящего изобретения в ингибировании пролиферации подкожного ксенотрансплантата человеческих опухолевых клеток различными путями введения.
В качестве примера в настоящем экспериментальном примере исследовали изменения объема опухоли и веса тела мышей с подкожными ксенотрансплантатами линии человеческих колоректальных раковых клеток HCT-116 и линии раковых клеток желудка NCI-N87 после введения соединения C8 различными путями так, чтобы определить фармакологическую эффективность и токсичность каждого испытуемого образца на мышах с опухолью колоректальных раковых клеток HCT-116 или раковых клеток желудка NCI-N87.
1. Клеточные линии для испытания.
Раковые клетки желудка NCI-N87 и колоректальные раковые клетки HCT-116 выращивали в виде монослоя in vitro, и условия культивирования представляли собой RPMI-1640 культуральную среду, дополненную 10% термоинактивированной фетальной бычьей сывороткой, и инкубирование в инкубаторе при 37°С и 5% CO2. Клетки пересевали обработкой гидролизом трипсином-EDTA.
2. Инокуляция опухолевых клеток и группирование животных.
Опухолевые клетки соответствующим образом инокулировали в BALB/c безтимусные мыши (SPF степень, женские особи, 16-18 г на мышь, приблизительно 6-8-недельные, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.).
Каждую бестимусную мышь инокулировали приблизительно 2,5х106 HCT-116 опухолевыми клетками или приблизительно 3х106 NCI-N87 опухолевыми клетками (суспендированными в 0,1 мл PBS) подкожно в подмышку правого бока. После того как инокулированная опухоль достигала размера в диапазоне приблизительно 100-200 мм3, бестимусных мышей с опухолью, которая была слишком маленькой (меньше чем 100 мм3) или слишком большой (больше чем 200 мм3), удаляли из исследования и оставшихся мышей случайным образом распределяли по группам.
3. Получение образцов.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SE-3-CD) формулировали с физиологическим соляным раствором, получая 10% раствор, который затем фильтровали через 0,22 мкМ стерильный фильтр для
- 23 034375 последующего применения.
Подходящее количество испытуемого соединения взвешивали и добавляли в DMSO. Полученный в результате раствор перемешивали до однородности и 10% раствор SE-3-CD добавляли в зависимости от требуемой концентрации. Раствор перемешивали до однородности и конечную концентрацию DMSO доводили до 5%. Инъекцию гемцитабина (положительный контроль) непосредственно разбавляли до требуемой концентрации физиологическим соляным раствором. 10% раствор SE-3-CD, содержащий 5% DMSO, получали в качестве контроля с плацебо.
4. Способ испытания.
Мышей с опухолью, имеющей объем приблизительно 100-200 мм3, отбирали и случайным образом распределяли по 5 группам (8 мышей на группу). Объем дозы составлял 10 мл/кг, и введение (внутривенное введение (i.v.) или пероральное введение (p.o.)) осуществляли дважды в неделю в течение 3 недель. Объем опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю после введения и смертность животных наблюдали каждый день.
5. Показатели испытания.
5.1. Объем опухоли.
Измеряли диаметр опухоли и объем опухоли рассчитывали согласно следующей формуле: V=0,5axb2, где а и b представляют собой наибольший и наименьший диаметры опухоли соответственно. Противоопухолевый эффект оценивали ингибированием роста опухоли (TGI) (%).
TGI (%)=[!- (VT_end-VT_start) / (Vc_end-Vc_start) ] *100% где VT-end - средняя величина объема опухоли группы обработки в конце испытания;
VT-start - средняя величина объема опухоли группы обработки в начале испытания;
VC-end - средняя величина объема опухоли группы с плацебо в конце испытания и
VC.start - средняя величина объема опухоли группы с плацебо в начале испытания.
5.2. Вес тела: вес тела животного измеряли дважды в неделю.
6. Результаты испытания.
6.1. Эффекты на раковые клетки желудка NCI-N87.
6.1.1. Регрессия опухоли.
По сравнению с контрольной группой с плацебо и группой положительного контроля (инъекция гемцитабина) в группах, обработанных C8 образцами, рост опухоли значительно ингибировался, и было показано, что различные пути введения C8 являются безопасными и хорошо переносимыми.
Результаты TGI и регрессии опухоли каждой группы показаны в табл. 2.
Результаты показывали, что в группах, обработанных C8, полная регрессия опухоли протекала у всех животных, тогда как в группе, обработанной гемцитабином, полная регрессия опухоли протекала у 2 животных, и частичная регрессия опухоли протекала у 6 животных.
Таблица 2 Результаты TGI и регрессии опухоли в модели раковых клеток желудка NCI-N87
Группа | Соединение | доза (мкмоль / кг) | Путь | ||
введе ния | TGI (%) | Регрессия опухоли | |||
1 | Контроль с плацебо | — | i.v. | / | 0 |
2 | Инъекция | 190 | i.v. | 107 | 2/8 CR, 6/8 PR |
гемцитабина | |||||
4 | Соединение С8 | 190 | i.v. | 109 | 8/8 CR |
5 | Соединение С8 | 190 | p.o. | 110 | 8/8 CR |
Пояснение: CR представляет собой полную регрессию опухоли;
PR представляет собой частичную регрессию опухоли, т.е. объем опухоли является меньшим, чем объем опухоли в начале введения;
i.v. представляет собой внутривенное введение;
p.o. представляет собой пероральное введение.
6.1.2. Изменение веса тела и смертность животных.
В конце наблюдения (которое продолжали в течение 14 дней после последнего введения) вес тела животных увеличивался во всех группах по сравнению с весом в начале введения, и смерть животных не наблюдали в каждой группе. Результаты показаны в табл. 3.
- 24 034375
Таблица 3
Изменение веса тела и смертность животных в каждой группе
Группа | Соединение | доза (мкмоль/к г) | Путь | |
введени я | Изменение веса тела | |||
1 | Контроль с плацебо | — | i.v. | +11,9% |
2 | Инъекция | 190 | Ί . V . | +4,8% |
гемцитабина | ||||
+ 8,1% | ||||
4 | Соединение С8 | 190 | I.V. | |
+ 8,1% | ||||
5 | Соединение С8 | 190 | p.o. |
С одной стороны, в испытании на мышах с опухолью линии раковых клеток желудка NCI-N87 по сравнению с контрольной группой с плацебо в группе, обработанной гемцитабином, полная регрессия опухоли протекала у 2 животных и частичная регрессия опухоли протекала у 6 животных; тогда как полная регрессия опухоли протекала у всех животных из групп, обработанных внутривенным введением и пероральным введением C8, показывая, что рост опухоли у животных из групп, обработанных C8 (i.v. и p.o.), значительно ингибировался.
С другой стороны, смерть животных не наступала в любой из групп обработки. Вес тела животных увеличивался в различной степени во всех группах по сравнению с весом в начале введения. Неожиданно было обнаружено, что увеличение веса тела в процентах в группах, обработанных соединением C8, было вплоть до в два раза большим, чем в группе, обработанной гемцитабином. Было показано, что испытуемое соединение настоящей заявки обладает значительной фармакологической эффективностью, а также большей безопасностью и профилями переносимости, и обработанный им организм будет более легко восстанавливаться.
6.2. Колоректальные раковые клетки HCT-116.
6.2.1. Регрессия опухоли.
По сравнению с контрольной группой с плацебо и группой положительного контроля (инъекция гемцитабина) в группах, обработанных соединением C8, рост опухоли значительно ингибировался, и было показано, что соединение C8 обладает превосходной безопасностью и профилями переносимости.
Результаты TGI и регрессии опухоли каждой группы показаны в табл. 4.
Результаты (полученные после наблюдения в течение 14 дней после последнего введения) показали, что в группах, обработанных соединением C8 (i.v. и p.o.), полная регрессия опухоли протекала у 1 животного и частичная регрессия опухоли протекала у 7 животных; тогда как регрессия опухоли не протекала в группе, обработанной гемцитабином.
Таблица 4 Результаты TGI и регрессии опухоли в модели колоректальных раковых клеток HCT-116.
Группа | Соединение | доза (мкмоль / кг) | Путь введе НИЯ | TGI (%) | Регрессия опухоли |
1 | Контроль с плацебо | — | i.v. | / | 0 |
2 | Инъекция гемцитабина | 190 | i.v. | 92 | 0 |
4 | Соединение С8 | 190 | i.v. | 111 | 1/8 CR, 7/8 PR |
5 | Соединение С8 | 190 | p.o. | 113 | 1/8 CR, 7/8 PR |
6.2.2. Изменение веса тела и смертность животных.
В конце наблюдения (которое продолжали в течение 14 дней после последнего введения) вес тела животных снижался (на 2,4%) в группе, обработанной гемцитабином, тогда как вес тела животных увеличивался во всех оставшихся группах по сравнению с весом в начале введения. Смерть животных не наступала в любой из групп. Подробные результаты показаны в табл. 5.
- 25 034375
Таблица 5
Изменение веса тела и смертность животных в каждой группе
Группа | Соединение | доза (мкмоль / кг) | Путь введен ИЯ | Изменени | |
е веса тела | смертное ть | ||||
Контроль с | + 8,6% | 0 | |||
1 | — | Ί . V . | |||
плацебо | |||||
Инъекция | -2,4% | 0 | |||
2 | 190 | 1 . V. | |||
гемцитабина | |||||
+7,4% | 0 | ||||
4 | Соединение С8 | 190 | 1 . V. | ||
+ 8,9% | о | ||||
5 | Соединение С8 | 190 | р.о. |
В испытании на мышах с опухолью линии колоректальных раковых клеток HCT-116 по сравнению с контрольной группой с плацебо регрессия опухоли протекала в группе, обработанной гемцитабином; тогда как в группах, обработанных соединением C8 (включая внутривенное введение и пероральное введение), полная регрессия опухоли протекала у 1 животного и частичная регрессия опухоли протекала у 7 животных. Таким образом, было показано, что соединение C8 обладает превосходным противоопухолевым эффектом in vivo. Между тем, соединение C8 имело высокую полярность и жирорастворимость, а также улучшенные метаболические свойства и биодоступность.
Экспериментальный пример 3: испытание на активность in vivo.
1. Клеточные линии для испытания, инокуляция опухолевых клеток и группирование животных.
Согласно способам, аналогичным способам в разделах 1-2 в экспериментальном примере 2, раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3 выращивали в виде монослоя in vitro и инокулировали, животных случайным образом распределяли по группам.
2. Получение образцов.
Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина (SE-P-CD) формулировали с физиологическим соляным раствором, получая 10% раствор, который затем фильтровали через 0,22 мкМ стерильный фильтр для последующего применения.
Подходящее количество испытуемого соединения взвешивали и добавляли в DMSO. Затем 10% раствор SE-e-CD добавляли в зависимости от требуемой концентрации и конечную концентрацию DMSO доводили до 2,5%. Инъекцию гемцитабина (положительный контроль) непосредственно разбавляли до требуемой концентрации физиологическим соляным раствором. 10% раствор SE-e-CD, содержащий 2,5% DMSO, получали в качестве контроля с плацебо.
3. Способ испытания.
Мышей с опухолью, имеющей объем 100-200 мм3, отбирали и случайным образом распределяли по 14 группам (7 мышей на группу). Дозируемый объем составлял 20 мл/кг, и введение (внутривенное введение (i.v.)) осуществляли один раз каждые 3 дня, в сумме 4 раза. Объем опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю после введения и за смертностью животных наблюдали каждый день.
4. Показатели испытания.
Для статистических расчетов показателей испытания, пожалуйста, ссылайтесь на экспериментальный пример 2.
5. Результаты испытания.
Таблица 6
Эффективность на подкожном ксенотрансплантате человеческих раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3 у бестимусных мышей
Соединение | доза (ммоль/кг) | Путь введения | TGI (%) |
Контроль с плацебо | / | 1 . V. | - |
Инъекция гемцитабина | 0, 04 | 1 . V. | -2,2 |
Соединение С8 | 0, 04 | 1 . V. | 26,9 |
Инъекция гемцитабина | 0, 12 | 1 . V. | 28,9 |
Соединение С8 | 0, 12 | 1 . V. | 74,9 |
Инъекция гемцитабина | 0,24 | 1 . V. | 45,5 |
Соединение С8 | 0,24 | 1 . V. | 82,9 |
Как можно видеть из таблицы выше, соединение C8 настоящего изобретения может эффективно
- 26 034375 ингибировать рост подкожного ксенотрансплантата человеческих раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3 у бестимусных мышей при различных дозах, и фармакологический эффект соединения C8 был значительно большим, чем эффект инъекции гемцитабина.
Экспериментальный пример 4: испытание на активность in vivo.
1. Клеточные линии для испытания, инокуляция опухолевых клеток, группирование животных и получение образцов.
Согласно способам, аналогичным способам разделов 1-3 в экспериментальном примере 2, раковые клетки поджелудочной железы BxPC-3 выращивали в виде монослоя in vitro и инокулировали; животных случайным образом распределяли по группам; и получали образцы.
2. Способ испытания.
Мышей с опухолью, имеющей объем 80-250 мм3, отбирали и случайным образом распределяли по 6 группам (8 мышей на группу). Дозируемый объем составлял 10 мл/кг. Объем опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю после введения, за смертностью животных наблюдали каждый день.
3. Показатели испытания.
Для статистических расчетов показателей испытания, пожалуйста, ссылайтесь на экспериментальный пример 2.
4. Результаты испытания.
Результаты испытания, полученные введением дважды в неделю в течение трех недель в сумме, показаны в табл. 7-1.
Таблица 7-1
Эффективность на подкожном ксенотрансплантате человеческих раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3 у бестимусных мышей
Соединение | доза (ммоль/кг) | Путь введения | TGI (%) |
Контроль с плацебо | / | р.о. | / |
Соединение С8 | 0,06 | р.о. | 47,7 |
Инъекция гемцитабина | 0,12 | i.v. | 23,6 |
Соединение С8 | 0,12 | р.о. | 53,2 |
Результаты испытания, полученные введением (внутривенное введение (i.v.) или пероральное введение (p.o.)) один раз в неделю в течение 3 недель, показаны в табл. 7-2.
Таблица 7-2
Эффективность на подкожном ксенотрансплантате человеческих раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3 у бестимусных мышей
Соединение | доза (ммоль/кг) | Путь введения | TGI (%) |
Инъекция гемцитабина | 0,23 | 1 . V . | 23,6 |
Соединение С8 | 0,23 | р.о. | 51,0 |
В данном испытании соединение C8 настоящего изобретения может эффективно ингибировать рост подкожного ксенотрансплантата человеческих раковых клеток поджелудочной железы BxPC-3 у бестимусной мыши при различных дозах, и фармакологический эффект соединения C8 является значительно лучшим, чем эффект инъекции гемцитабина. Более того, соединение C8 показывает превосходную пероральную биодоступность. Поскольку пероральное введение представляет собой путь введения, более приемлемый для пациента, соединение C8 настоящего изобретения обладает улучшенной переносимо стью для пациента.
Экспериментальный пример 5: испытание на активность in vivo.
1. Клеточные линии для испытания, инокуляция опухолевых клеток и группирование животных.
Согласно способам, аналогичным способам в разделах 1-2 в экспериментальном примере 2, раковые клетки поджелудочной железы Capan-1 выращивали в виде монослоя in vitro и инокулировали, животных случайным образом распределяли по группам.
2. Получение образцов.
Образцы получали, как описано в экспериментальном примере 2.
3. Способ испытания.
Мышей с опухолью, имеющей объем 100-200 мм3, отбирали и случайным образом распределяли по 7 группам (7 мышей на группу). Дозируемый объем составлял 20 мл/кг, введение (внутривенное введение (i.v.) или пероральное введение (p.o.)) осуществляли один раз каждые 3 дня, в сумме 6 раз. Объем опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю после введения и за смертностью животных наблюдали каждый день.
4. Показатели испытания.
Для статистических расчетов показателей испытания, пожалуйста, ссылайтесь на эксперименталь
- 27 034375 ный пример 2.
5. Результаты испытания.
Таблица 8 Эффективность на подкожном ксенотрансплантате человеческих раковых клеток поджелудочной железы Capan-1 у бестимусных мышей
Соединение | доза (ммоль/кг) | Путь введения | TGI (%) |
Контроль с плацебо | - | р.о. | - |
Инъекция гемцитабина | 0, 02 | 1 . V. | 15,4 |
Инъекция гемцитабина | 0, 19 | 1 . V. | 78,9 |
Соединение С8 | 0, 02 | р.о. | 25,6 |
Соединение С8 | 0, 06 | р.о. | 79,1 |
Соединение С8 | 0, 19 | р.о. | 138,5 |
Соединение С8 | 0, Об | 1 . V. | 81,8 |
Как можно видеть из таблицы выше, соединение C8 настоящего изобретения может эффективно ингибировать рост подкожного ксенотрансплантата человеческих раковых клеток поджелудочной железы Capan-1 у бестимусной мыши при различных дозах, и фармакологический эффект соединения C8 является значительно лучшим, чем эффект инъекции гемцитабина. Более того, эффекты, достигаемые пероральным и внутривенным введением соединения C8, были лучшими, чем эффекты, достигаемые гемцитабином, вводимым при дозе, в три раза большей, чем доза C8.
Экспериментальный пример 6: испытание на активность in vivo.
Данное испытание осуществляли согласно экспериментальному примеру 5.
Мышей с опухолью, имеющей объем 100-200 мм3, отбирали и случайным образом распределяли по 4 группам (6 мышей на группу). Дозируемый объем составлял 10 мл/кг, и введение (внутривенное введение (i.v.) или пероральное введение (p.o.)) осуществляли один раз каждые 3 дня, в сумме 6 раз. Объем опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю после введения и за смертностью животных наблюдали каждый день.
Таблица 9 Эффективность на подкожном ксенотрансплантате человеческих раковых клеток поджелудочной железы PANC-1 у безтимусной мыши
Соединение | доза (ммоль/кг) | Путь введения | TGI (%) |
Контроль с плацебо | - | р.о. | - |
Инъекция гемцитабина | 0,06 | 1 . V. | 64,4 |
Соединение С8 | 0,06 | р.о. | 155 |
Соединение С8 | 0,19 | р.о. | 195 |
Как можно видеть из таблицы выше, соединение C8 настоящего изобретения может эффективно ингибировать рост подкожного ксенотрансплантат человеческих раковых клеток поджелудочной железы Capan-1 у бестимусной мыши при различных дозах, и фармакологический эффект соединения C8 является значительно лучшим, чем эффект инъекции гемцитабина.
Экспериментальный пример 7: токсикологические испытания.
Данный экспериментальный пример применяли для демонстрации значительно улучшенного профиля безопасности соединения настоящего изобретения.
1. Испытание на пероральную токсичность на мышах (введение в течение 7 дней).
Нормальных мужских и женских особей мышей вида Кунминг (SPF степень, полученные у Laboratory Animal Center из Sichuan Academy of Chinese Medicine Science) случайным образом распределяли по весу в группы. Испытуемое соединение и контроль с плацебо формулировали согласно экспериментальному примеру 2.
Дозируемый объем составлял 10 мл/кг, и введение осуществляли пероральным принудительным введением один раз в день в течение 7 последующих дней.
Смертность и клинические симптомы, наблюдаемые в данном испытании, показаны в табл. 10.
- 28 034375
Таблица 10
Результаты смертности и клинических симптомов, наблюдаемых на мышах с повторяющимся введением в течение 7 дней
Труп па | Образец | Доза (мг/к г) | Доза (мкмоль / кг) | Результаты (3 мужские особи+3 женские особи) |
1 | Очищенная вода | 0 | 0 | симптомов отклонения от нормы нет |
2 | Контроль с плацебо | 0 | 0 | симптомов отклонения от нормы нет |
3 | Соединение С8 | □ 6 | □ 12 | симптомов отклонения от нормы нет |
4 | Соединение С8 | □2 0 | □ 38 | симптомов отклонения от нормы нет |
5 | Соединение С8 | □ 41 | □ 77 | Одно животное изгибалось, и затем восстанавливалось. |
6 | Соединение А | □2 0 | □ 77 | Все животные показывали тяжелые симптомы отклонения от нормы, и два из них умирали. |
Согласно таблице выше, токсические реакции, являющиеся результатом приблизительно 77 мкмоль/кг соединения А, вызывали смерть некоторых животных, тогда как смерть, вызванная приблизительно 77 мкмоль/кг соединения А, наступала только тогда, когда соединение C8 вводили при очень высокой дозе (-115 мкмоль/кг). Более того, животные выживали при дозе приблизительно 77 мкмоль/кг соединения C8, что указывает на то, что токсические эффекты, вызванные пероральным введением данного соединения мышам, были легкими, мыши могут восстанавливаться, и, таким образом, показана сниженная токсичность, вызванная пероральным введением соединения C8 мышам.
2. Испытание на токсичность при внутривенном введении мышам (введение в течение 7 дней).
Данное испытание применяли для исследования токсических реакций после внутривенного введения соединения C8 нормальным KM мышам в течение 7 последующих дней.
Способ испытания.
KM мышей, прошедших карантинный контроль, случайным образом распределяли по 4 группам (3 мыши/пол/группа). Испытуемое соединение и контроль с плацебо формулировали согласно экспериментальному примеру 2. Дозируемый объем составлял 10 мл/кг, и конкретные дозы составляли, как показано в табл. 11. Смертность, внешний вид, поведение, психическое состояние, секрецию и экскреты и т.д. животных наблюдали каждый день в течение 7 последующих дней после введения, животных анатомировали на 8 день.
Таблица 11
Дозы
Группа | Лекарственное средство | Доза (мг/кг) | Доза (мкмоль/кг ) | Количество животных |
1 | Физиологический соляной раствор | 0 | 0 | 3 мужские особи+3 женские особи |
2 | Контроль с плацебо | 0 | 0 | 3 мужские особи+3 женские особи |
3 | Соединение С8 | 60,9 | 115,38 | 3 мужские особи+3 женские особи |
4 | Соединение А | 20 | 76, 92 | 3 мужские особи+3 женские особи |
Результаты испытания.
Заметные отличия показателей между группой с введением физиологического соляного раствора и группой с введением плацебо отсутствовали.
Животные из группы, обработанной соединением А, проявляли симптомы, такие как сгорбленная поза и потеря веса и т.д. на 8 день, тогда как соответствующих нарушений не наблюдали в группе 3 (группа, обработанная соединением C8). Вес тела животных, обработанных соединением А, постепенно снижался и на 8 день вес тела женских особей и мужских особей снижался на 20,2% и 18,1% соответственно; тогда как вес тела животных из группы, обработанной соединением C8, постепенно увеличивался, и на 8 день вес тела женских особей и мужских особей увеличивался на 13,1% и 26,7% соответственно. После анатомирования на 8 день по сравнению с группой с введением плацебо количество лейкоцитов у женских особей и мужских особей животных из группы, обработанной соединением C8, снижалось на
- 29 034375
45% и 49% соответственно, и количество тромбоцитов снижалось на 43% и 39% соответственно; тогда как количество лейкоцитов у женских особей и мужских особей животных из группы, обработанной соединением А, снижалось на 83% и 87% соответственно, количество тромбоцитов снижалось на 71% и
77% соответственно.
Все соединения примеров испытывали согласно способам, описанным выше, и было обнаружено, что соединения в примерах настоящего изобретения обладают значительно лучшими профилями безопасности, чем инъекция гемцитабина и соединения А в токсикологических экспериментах.
Испытывая соединения примеров, как описано выше, было обнаружено, что все соединения, полученные в настоящем изобретении, вводят ли их внутривенно или перорально, достигали превосходного противоопухолевого эффекта, и опухоли показывали полную регрессию или частичную регрессию. Более неожиданно, все фармакологические эффекты, достигаемые введением соединений настоящего изобретения двумя различными путями, были лучшими, чем фармакологические эффекты инъекции гемцитабина (опухоли не показывали или показывали небольшую регрессию в группе, обработанной инъекцией гемцитабина), и эффект низкой пероральной биодоступности гемцитабина полностью преодолевался.
Неожиданно, вес тела животных в группе, обработанной инъекцией гемцитабина, снижался в процессе эксперимента, указывая на то, что инъекция вызывала определенное повреждение у испытуемых животных; тогда как вес тела животных в группах, обработанных соединениями примеров настоящего изобретения, увеличивался в процессе эксперимента, указывая, что соединения настоящего изобретения обладают лучшей переносимостью и профилями безопасности на животных в различных группах.
Таким образом, 4'-тио-2'-фторнуклеозидные соединения настоящего изобретения обладают превосходными фармакологическими эффектами. По сравнению с исходным соединением (соединением A) соединения настоящего изобретения обладают повышенной жирорастворимостью, повышенной биодоступностью, сниженным раздражением, улучшенным поглощением и не вызывают проблем со скоростью метаболизма. Самое важное достижение соединений настоящего изобретения заключается в заметно сниженной токсичности, улучшенном профиле безопасности и эффективности, достигаемой различными путями введения (внутривенное или пероральное введение).
Настоящее изобретение дополнительно описано конкретными вариантами осуществления выше. Однако не следует считать объем настоящего изобретения ограниченным просто примерами выше, все технические решения, достигаемые на основе содержания настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.
Claims (29)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы (I)где X представляет собой водород или галоген;Y представляет собой кислород;каждый R1, R2, R6 и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, О1-10алкила и C6-14 моноциклического или бициклического арила, где каждый алкил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, ^^алкила и ^-^моноциклического или бициклического арила;R3 представляет собой ^-нмоноциклический или бициклический арил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила и Cb^кокси, и заместители необязательно соединены друг с другом с образованием 3-8-членного ненасыщенного или ароматического кольца, содержащего 0-3 гетероатома O;R4 представляет собой водород;Q представляет собой пиримидиновое основание или пуриновое основание, имеющее следующую структуру:R5 при каждом появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-10алкила; и Z представляет собой водород, C1.103hkuh или галоген;или его фармацевтически приемлемая соль, изомер или их смесь.
- 2. Соединение по п.1, где- 30 034375Q представляет собой пиримидиновое основание, имеющее следующую структуру:Z представляет собой водород, метил или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль или изомер или их смесь.
- 3. Соединение по п. 1 или 2, гдеQ представляет собойZ представляет собой водород, метил или галоген;или его фармацевтически приемлемая соль или изомер или их смесь.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый R1, R2, Re и R7 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила и С6-14 моноциклического или бициклического арила, где каждый алкил и арил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-6алкила и С6-14моноциклического или бициклического арила;Q представляет собой цитозин, имеющий следующую структурную формулу:или его фармацевтически приемлемая соль или изомер или их смесь.
- 5. Соединение по п.1, где Q представляет собой пуриновое основание, имеющее следующую фор- мулу:NHjили его фармацевтически приемлемая соль или изомер или их смесь.
- 6. Соединение по любому из пп.1-5, где X представляет собой водород, фтор, хлор, бром или йод.
- 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R имеет структуру, представленную ниже
- 8. Соединение по любому из пп.1-7, где R5 при каждом появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода и гепт-4-ила.
- 9. Соединение по любому из пп.1-8, где Z представляет собой водород, метил, фтор или хлор.
- 10. Соединение по любому из пп.1-9, где соединение представляет собой- 31 034375- 32 034375 или его фармацевтически приемлемая соль или изомер или их смесь.
- 11. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль, изомер или их смесь в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, вспомогательное вещество или эквивалентную фармацевтически приемлемую среду.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 0,1-1000 мг.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 1-800 мг.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, где фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 10-600 мг.
- 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 50-450 мг.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где фармацевтическая композиция содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 100-300 мг.
- 17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-16, которая представляет собой твердый, полутвердый, жидкий или газообразный препарат.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой лекарственную форму, подходящую для перорального введения.
- 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-18, где фармацевтическая композиция находится в форме единичной дозы или множества доз, причем каждая доза содержит подходящее количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или их смеси.
- 20. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или их смеси в получении лекарственного средства для предотвращения или лечения заболевания с нарушенной пролиферацией клеток у млекопитающего.
- 21. Применение по п.20, где лекарственное средство содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 0,1-1000 мг.
- 22. Применение по п.21, где лекарственное средство содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 1-800 мг.
- 23. Применение по п.22, где лекарственное средство содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 10-600 мг.
- 24. Применение по п.23, где лекарственное средство содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 50-450 мг.
- 25. Применение по п.24, где лекарственное средство содержит соединение по любому из пп.1-10 в виде однократной дозы в диапазоне 100-300 мг.
- 26. Применение по любому из пп.20-25, где заболевание с нарушенной пролиферацией клеток представляет собой рак и/или опухоль и их родственные заболевания.
- 27. Применение по любому из пп.20-26, где лекарственное средство находится в форме единичной дозы или множественной дозы, причем каждая доза содержит подходящее количество соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли, изомера или их смеси.
- 28. Применение по любому из пп.26, 27, где рак и/или опухоль и родственные им заболевания включают рак пищевода, желудка, кишечника, прямой кишки, полости рта, глотки, гортани, легких, толстой кишки, груди, матки, эндометрия, яичника, предстательной железы, яичка, мочевого пузыря, почек, печени, поджелудочной железы, костей, соединительной ткани, кожи, глаз и мозга, нервной системы, а также рак щитовидной железы, лейкемию, болезнь Ходжкина, лимфому и миелому.
- 29. Способ получения соединения по любому из пп.1-10, включающий следующие стадии:где каждая из групп представляет собой, как определено в любом из пп.1-10, где стадию 1 проводят в дихлорметане в присутствии POCl3 и триэтиламина; стадию 2 проводят в тетрагидрофуране в присутствии трет-бутилмагний хлорида.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510157772 | 2015-04-03 | ||
PCT/CN2016/077519 WO2016155593A1 (zh) | 2015-04-03 | 2016-03-28 | 4'-硫代核苷的新型化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201791535A1 EA201791535A1 (ru) | 2018-01-31 |
EA034375B1 true EA034375B1 (ru) | 2020-01-31 |
Family
ID=57004251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201791535A EA034375B1 (ru) | 2015-04-03 | 2016-03-28 | Новое соединение 4'-тионуклеозида, а также способ его получения, его фармацевтическая композиция и применение |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10662214B2 (ru) |
EP (1) | EP3279207B1 (ru) |
JP (1) | JP6769000B2 (ru) |
CN (2) | CN109553651B (ru) |
AU (1) | AU2016240117C1 (ru) |
CA (1) | CA2975990A1 (ru) |
EA (1) | EA034375B1 (ru) |
HK (2) | HK1232229A1 (ru) |
WO (1) | WO2016155593A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013241341B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-08 | Fujifilm Corporation | Salt of 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
MX2015001935A (es) | 2012-08-13 | 2015-06-22 | Fujifilm Corp | Intermediario para sintesis de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-a rabinofuranosil) citosina, intermediario para sintesis de tionucleosido y metodos para producir estos intermediarios. |
TWI678373B (zh) | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
AU2016240117C1 (en) * | 2015-04-03 | 2020-11-26 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof |
BR112019003946A2 (pt) | 2016-08-31 | 2019-05-21 | Fujifilm Corporation | agente antitumoral, reforçador do efeito antitumoral e kit antitumoral |
EA201990780A1 (ru) * | 2016-12-22 | 2019-11-29 | Твердая форма соединения 4'-тио-2'-фторнуклеозид фосфамида и способ его получения и применения | |
WO2019001292A1 (zh) * | 2017-06-29 | 2019-01-03 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 4'-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体 |
EP3677267A4 (en) * | 2017-09-01 | 2021-06-02 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OR PREVENTION OF TUMORS, METHOD AND USES THEREOF |
AU2018404329B2 (en) * | 2018-01-29 | 2021-09-09 | Fujifilm Corporation | Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer |
CA3097003A1 (en) * | 2018-04-19 | 2019-10-24 | Southern Research Institute | 4'-thio-nucleotide and -nucleoside prodrugs for the treatment of cancer |
WO2020108343A1 (zh) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 以4'-硫代核苷类化合物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及其用途 |
US20220281910A1 (en) * | 2019-07-30 | 2022-09-08 | Pinotbio, Inc. | Dinucleotide compounds for treating cancers and medical uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147058A (en) * | 1996-04-09 | 2000-11-14 | Yamasa Corporation | 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
WO2014197578A1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5128458A (en) | 1990-04-20 | 1992-07-07 | Southern Research Institute | 2',3'-dideoxy-4'-thioribonucleosides as antiviral agents |
JPH1087687A (ja) * | 1996-04-09 | 1998-04-07 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 5−置換−1−(2−デオキシ−2−フルオロ−4−チオ−β−D−アラビノフラノシル)ウラシル |
GB0317009D0 (en) * | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
CA2538252C (en) | 2003-09-18 | 2014-02-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 4'-thionucleosides and oligomeric compounds |
WO2007056596A2 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Wayne State University | Phosphoramidate derivatives of fau |
GB201016855D0 (en) * | 2010-10-06 | 2010-11-17 | Nucana Biomed Ltd | Chemical compounds |
US20140315850A1 (en) * | 2011-07-19 | 2014-10-23 | Nanjing Molecular Research, Inc. | 2',3'-Dideoxy-2'-alpha-Fluoro-2'-beta-C-Methylnucleosides and Prodrugs Thereof |
WO2014124430A1 (en) * | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Emory University | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
TWI678373B (zh) * | 2014-10-31 | 2019-12-01 | 日商富士軟片股份有限公司 | 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物 |
AU2016240117C1 (en) * | 2015-04-03 | 2020-11-26 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof |
-
2016
- 2016-03-28 AU AU2016240117A patent/AU2016240117C1/en active Active
- 2016-03-28 JP JP2017541855A patent/JP6769000B2/ja active Active
- 2016-03-28 EP EP16771348.6A patent/EP3279207B1/en active Active
- 2016-03-28 US US15/558,620 patent/US10662214B2/en active Active
- 2016-03-28 CA CA2975990A patent/CA2975990A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-28 CN CN201811577363.6A patent/CN109553651B/zh active Active
- 2016-03-28 EA EA201791535A patent/EA034375B1/ru unknown
- 2016-03-28 WO PCT/CN2016/077519 patent/WO2016155593A1/zh active Application Filing
- 2016-03-28 CN CN201680001812.5A patent/CN106661077B/zh active Active
-
2017
- 2017-06-12 HK HK17105803.7A patent/HK1232229A1/zh unknown
-
2018
- 2018-03-02 HK HK18103052.9A patent/HK1243424A1/zh unknown
-
2020
- 2020-04-17 US US16/851,217 patent/US20200262860A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6147058A (en) * | 1996-04-09 | 2000-11-14 | Yamasa Corporation | 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine |
WO2014197578A1 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 1',4'-thio nucleosides for the treatment of hcv |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2016240117B2 (en) | 2020-08-06 |
HK1232229A1 (zh) | 2018-01-05 |
EP3279207A1 (en) | 2018-02-07 |
CA2975990A1 (en) | 2016-10-06 |
US20200262860A1 (en) | 2020-08-20 |
CN109553651A (zh) | 2019-04-02 |
CN109553651B (zh) | 2021-08-06 |
US10662214B2 (en) | 2020-05-26 |
CN106661077A (zh) | 2017-05-10 |
EP3279207B1 (en) | 2024-01-24 |
WO2016155593A1 (zh) | 2016-10-06 |
US20180079770A1 (en) | 2018-03-22 |
EA201791535A1 (ru) | 2018-01-31 |
AU2016240117A1 (en) | 2017-08-24 |
EP3279207A4 (en) | 2018-11-14 |
JP2018513832A (ja) | 2018-05-31 |
CN106661077B (zh) | 2019-02-12 |
AU2016240117C1 (en) | 2020-11-26 |
JP6769000B2 (ja) | 2020-10-14 |
HK1243424A1 (zh) | 2018-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200262860A1 (en) | Novel compound of 4'-thionucleoside, as well as preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and application thereof | |
AU2018282469B2 (en) | Beta-D-2'-deoxy-2'alpha-fluoro-2'-beta-C-substituted-2-modified-N6-substituted purine nucleotides for HCV treatment | |
AU2015349390B2 (en) | New type of cytidine derivative and application thereof | |
WO2007056596A2 (en) | Phosphoramidate derivatives of fau | |
KR20060127906A (ko) | 4'-치환된 카보버와 아바카비어 유도체 및 hiv와 hcv항바이러스 활성을 갖는 관련 화합물 | |
CN111918870B (zh) | 氘代的低聚核苷酸及前体药物 | |
AU2019296174B2 (en) | Phosphorus-containing prodrugs of gemcitabine | |
WO2018200859A1 (en) | Multitargeted nucleoside derivatives | |
CN104072558B (zh) | 具有抗hiv活性的5-取代嘧啶核苷-四氢噻唑杂化体及其制备方法 | |
AU2020333099B2 (en) | A prodrug platform useful to deliver amines, amides and phenols | |
KR20240052801A (ko) | 플라비바이러스 치료를 위한 2'-클로로-2'-플루오로-n2-아미노-n6-메틸아미노 퓨린 뉴클레오티드 | |
WO2023034617A1 (en) | 2'-chloro-2'-fluoro-n2-amino-n6-methylamino purine nucleotides for flavivirus treatment |