MX2015001935A - Intermediario para sintesis de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-a rabinofuranosil) citosina, intermediario para sintesis de tionucleosido y metodos para producir estos intermediarios. - Google Patents

Intermediario para sintesis de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-a rabinofuranosil) citosina, intermediario para sintesis de tionucleosido y metodos para producir estos intermediarios.

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Kouki Nakamura
Satoshi Shimamura
Junichi Imoto
Motomasa TAKAHASHI
Katsuyuki Watanabe
Kenji Wada
Yuuta FUJINO
Takuya Matsumoto
Makoto Takahashi
Hideki Okada
Takehiro Yamane
Takayuki Ito
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Fujifilm Corp
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general 1D (ver Fórmula) (en la fórmula, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B cada uno indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, y similares) es útil como in intermediario para producir un tionucleósido, y este método de producción es útil como un método para producir un tionucleósido.

Description

INTERMEDIARIO PARA SÍNTESIS DE 1-(2-DESOXI-2-FLUORO-4-TIO-BETA-D-ARABINOFURANOSIL)CITOSINA, INTERMEDIARIO PARA SÍNTESIS DE TIONUCLEÓSIDO Y MÉTODOS PARA PRODUCIR ESTOS INTERMEDIARIOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición útil para la producción de un tionucleósido útil como un medicamento, etc., y a un método para producir el mismo.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto útil para la producción de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-P-D-arabinofuranosil)citosina útil como un agente antitumoral, etc., y a un método para producir el mismo.
Antecedentes de la Invención Se ha conocido que un tionucleósido en el cual un átomo de oxígeno se reemplaza con un átomo de azufre muestra actividad antiviral y/o actividad antitumoral.
Por ejemplo, se ha conocido que 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-p-D-arabinofuranosil)citosina (en adelante denominado "Compuesto A" a veces) tiene excelente actividad antitumoral, y que este compuesto es útil como un agente terapéutico para tumores (literatura de patente 1). Como un método para producir el Compuesto A, se ha conocido un método que usa 1,2 :5,6-di-O-isopropiliden-a-D-alofuranosa, por ejemplo (literatura de patente 1). Además, también se ha conocido un método que usa 5-O-bencil-2,3-O-isopropiliden-L- REF.: 253023 lixono-1,4-lactona (literatura de patente 2).
Además, como un método para producir un compuesto de anillo de 5 miembros que contiene azufre, se ha conocido un método para permitir que un g-halogenoéster reaccione con tioacetato de potasio (literatura no de patente 1), y un método para permitir que una g-halogenocetona reaccione con sulfuro ácido de sodio (literatura no de patente 2), etc.
Literatura de la téenica anterior Literatura de patente Literatura de patente 1: publicación internacional W01997/038001.
Literatura de patente 2: publicación internacional WO 2011/074484.
Literatura no de patente Literatura no de patente 1: Journal of Medicinal Chemistry, 2003, volumen 46, páginas 389-398.
Literatura no de patente 2: European Journal of Organic Chemistry, 2012, páginas 203-210.
Breve Descripción de la Invención Problema a ser resuelto por la invención Sin embargo, el método de producción descrito en la literatura no de patente 1 ha sido problemático toda vez que este método incluye una reacción llevada a cabo bajo una temperatura criogénica (-78°C), ya que el método usa un reactivo que debe ser manejado con cuidado, y en términos de baj a estereoselectividad. El metodo de producción descrito en la literatura no de patente 2 ha sido problemático en términos de estructura limitada de un tionucleósido y baja reactividad.
Además, los métodos de producción descritos en la literatura de patente 1 y literatura de patente 2 también han sido problemáticos ya que los métodos incluyen un gran número de etapas, toda vez que requieren cromatografía en columna, ya que tienen bajos rendimientos , debido a que usan reactivos dañinos , etc .
Por consiguiente, se ha deseado fuertemente desarrollar un método para producir industrialmente un tionucleósido y Compuesto A, el cual incluye una reacción a corto plazo llevada a cabo a una alta velocidad de reacción con alta estereoselectividad, y no requiere condiciones de reacción y reactivos que no son preferibles para la producción industrial de los compuestos .
Un obj etivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos útiles para la producción de un tionucleósido, etc . , un método para producir el mismo .
Otro obj etivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos útiles para la producción de Compuesto A que es útil como un agente antitumor, y un método para producir el mismo .
Medios para solucionar el problema Los presentes inventores han llevado a cabo intensos estudios dirigidos hacia lograr los obj etivos mencionados arriba. Como resultado, los inventores han encontrado que un compuesto representado por una fórmula 1E mostrada abajo puede obtenerse en un corto tiempo, a una alta velocidad de reacción y con alta estereoselectividad, permitiendo que un compuesto representado por una fórmula ID mostrada abajo reaccione con un compuesto de azufre. Además, los inventores han encontrado que un tionucleósido puede producirse industrialmente a través de un compuesto representado por una fórmula lAa a partir de un compuesto representado por una fórmula 4Aa.
Más aún, los presentes inventores también han encontrado que un compuesto representado por la fórmula 1 mostrado abajo es un intermediario útil para la producción del Compuesto A. Además, los inventores también han encontrado que el Compuesto A puede producirse industrialmente a partir de un compuesto representado por una fórmula 4 como la mostrada abajo, a través del compuesto representado por la fórmula 1, en un corto tiempo, a una alta velocidad de reacción, y con alta estereoselectividad, sin usar condiciones de reacción y reactivos que no son preferibles para la producción industrial del compuesto, completando de esta manera la presente invención.
Específicamente, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1E: Fórmula 1 (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los indicados abajo), el cual comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula ID: Fórmula 2 (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: Fórmula 3 a 15 -0R2 (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 4 -0R3a (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-s sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: Fórmula 5 -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente ; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A) , o un enlace ; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan; y X representa un grupo saliente) , para reaccionar con un compuesto de azufre.
Además , de acuerdo con la presente invención, se proporciona un metodo de producción de un derivado de tionucleósido representado por la siguiente fórmula llAa : Fórmula 6 - - (en donde Base representa una base de ác ido nucleico protegida opcionalmente; y R1A; R1B, R2A, R2B , R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba) que comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula 4Aa: Fórmula 7 4Aa (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba), reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 5: Fórmula 8 H2NOR7 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocícl ico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente), o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lAa: Fórmula 9 (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego someter el compuesto representado por la fórmula lAa a los siguientes métodos (1) o (2): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione con un agente halogenante en presencia de una base, o (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione, en presencia de una base, con un compuesto representado por la siguiente fórmula 6: Fórmula 10 R8SO2X1 6 (en donde R3 representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y X1 representa un átomo de halógeno), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula IBa: Fórmula 11 (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego dejar que el compuesto representado por la fórmula IBa reaccione con un haluro de metal alcalino", para obtener así un compuesto representado por la siguiente fórmula ICa: Fórmula 12 (en donde R4a representa un átomo de halógeno; y R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego hidrolizar el compuesto representado por la fórmula ICa para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lDd: Fórmula 13 (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R 4a tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lDd reaccione con un compuesto de azufre para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lEa: Fórmula 14 (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lEa reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7: Fórmula 15 7 (en donde R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilosulfonilo sustituido opcionalmente; y X2 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: Fórmula 16 8 R9— o—R9 (en donde R9 tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9Aa: Fórmula 17 9Aa (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Aa reaccione con una base de ácido nucleico protegida, y después desproteger el producto de reacción resultante, según sea necesario.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de producción de un derivado de tionucleósido representado por la siguiente fórmula llAb: Fórmula 18 Base tienen los mismos significados que los descritos arriba) que comprende hidrolizar un compuesto representado por la siguiente fórmula IBa Fórmula 19 IBa (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula IDe: Fórmula 20 IDe (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula IDe reaccione con un compuesto de azufre para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lEb: Fórmula 21 (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lEb reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7.
Fórmula 22 R9X2 (en donde R9 y X2 tienen los mismos significados que los descritos arriba), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: Fórmula 23 R9-O-R9 8 (en donde R9 tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9Ab: Fórmula 24 (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Ab reaccione con una base de ácido nucleico protegida, y después desproteger el producto de reacción resultante según sea necesario.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de producción de 1- (2-desoxi-2-halogeno-4-tio- -D-arabinofuranosil)citosina representada por la siguiente fórmula 14 Fórmula 25 (en donde R3 tiene los mismos significados que los descritos abajo) que comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula 4: Fórmula 26 (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo; R2a representa un grupo protector hidroxilo; o Rla y R2a pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-3 sustituido opcionalmente; y R3 representa un átomo de halógeno) reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 5: Fórmula 27 H2N0R (en donde R7 tiene los mismos significados que los descritos arriba) , o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula la: Fórmula 28 la (en donde Rla, R2a, R3 y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), después someter el compuesto representado por la fórmula la a los siguientes métodos (1) o (2): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione con un agente halogenante en presencia de una base, o (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione, en presencia de una base, con un compuesto representado por la siguiente fórmula 6: Fórmula 29 R8SO2X1 (en donde R8 representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y X1 representa un átomo de halógeno), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula Fórmula 30 (en donde Rla, R2a, R3 , R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba) , y luego dej ar que el compuesto representado por la fórmula Ib reaccione con un haluro de metal alcalino" , para obtener así un compuesto representado por la siguiente fórmula le : Fórmula 31 (en donde R4a representa un átomo de halógeno; y Rla, R2a, R3 y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba) , luego hidrolizar el compuesto representado por la fórmula le para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula Id: Fórmula 32 Id (en donde Rla, R2a, R3 y R4a tienen los mismos significados que los descritos arriba), después dejar que el compuesto representado por la fórmula Id reaccione con un compuesto de azufre para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula le: Fórmula 33 (en donde Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), después dejar que el compuesto representado por la fórmula le reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7: Fórmula 34 7 R9X2 (en donde R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfonilo sustituido opcionalmente; y X2 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: Fórmula 35 R9—0—R9 8 (en donde R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9: Fórmula 36 9 (en donde Rla, R2a, R3 y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego someter el compuesto representado por la fórmula 9 a cualquiera de los siguientes métodos (1) a (4): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con citosina protegida o N4-acilcitosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11: Formula 37 11 (en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo sustituido opcionalmente; y Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba) , y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11, (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con citosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lia: Fórmula 38 lia (en donde Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 12: Fórmula 39 R,0aX4 12 (en donde R10a representa un grupo acilo sustituido opcionalmente,· y X4 representa un átomo de halógeno) , o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 13: Fórmula 40 R10a-O—R10a 13 (en donde R10a tiene los mismos significados que los descritos arriba) , para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11b: Fórmula 41 (en donde Rla, R2a, R3 y R10 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b , (3) un método para halogenar el compuesto representado por la fórmula 9 para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 10: Fórmula 42 (en donde X3 representa un átomo de halógeno; y Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citosina protegida o N4- cileitos ina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11: Fórmula 43 (en donde Rla, R2a, R3 y R10 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11, y (4) un método para halogenar el compuesto representado por la fórmula 9 para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 10: Fórmula 44 10 (en donde Rla, R2a, R3y X3tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lia: Fórmula 45 lia ( en donde Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 12: Fórmula 46 R10aX4 12 (en donde R10a y X4 tienen los mismos significados que los descritos arriba), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 13: Fórmula 47 R10a-O— R10a 13 (en donde R10a tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11b: Fórmula 48 (en donde Rla, R2a, R3 y R10a tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b".
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1F: Fórmula 49 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; o R1 y R2 pueden formar juntos un grupo alquileno de Ci-3 sustituido opcionalmente; R3C representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 50 -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), o un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente; R3D representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 51 16 -0R3a (en donde R3a tiene los mismos significados que los descritos arriba), o un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2: Fórmula 52 (en donde Y representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 53 =N— OR7 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba)); o R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre; y R6 representa un grupo hidroxilo, siempre que, cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2a: Fórmula 54 2a = 0 , uno de R3C y R3D represente un átomo de halógeno, el otro represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido cuando R4 y R5 representen juntos un átomo de azufre, y uno de R3C y R3D represente un átomo de hidrógeno, el otro represente un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 55 -OR3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente; cuando R4 y R5 juntos representen un átomo de azufre, uno de R3C y R3D represente un átomo de hidrógeno, y el otro represente un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 56 -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), R2 representa un grupo protector hidroxilo; cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 57 =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), uno de R3C y R3D represente un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 58 -0R3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que los descritos arriba), el otro represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, R1 represente un grupo acilo sustituido opcionalmente y R2 represente un grupo acilo sustituido opcionalmente; y cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 59 =N — OR7 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), R3C represente un átomo de hidrógeno, R3D represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un grupo hidroxilo, R1 represente un grupo aroilo sustituido opcionalmente y R2 represente un grupo aroilo sustituido opcionalmente).
Más aún, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: Fórmula 60 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; o R1 y R2 pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-3 sustituido opcionalmente; R3 representa un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2: Fórmula 61 (en donde Y representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 62 =N— OR7 3 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-b sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente)); o R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre; y R6 representa un grupo hidroxilo, siempre que, cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2a: Fórmula 63 = 0 2a , R4 represente un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-b sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente).
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1G: Fórmula 64 (en donde R1C representa un grupo metilo o un grupo arilo sustituido opcionalmente, R1D representa un átomo de hidrógeno, R2C representa un átomo de hidrógeno o un grupo arilo sustituido opcionalmente, R3E representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente, o R2C y R3E representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: Fórmula 65 -O-Y1-O- (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente, y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2C), o un enlace, siempre y cuando que cuando uno de R1C y R1D represente un grupo metilo, el otro represente un átomo de hidrógeno, y R2C represente un átomo de hidrógeno, R3E represente un grupo alquilo de Ci-e sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R1C represente un átomo de hidrógeno, R1D represente un átomo de hidrógeno, R2C represente un átomo de hidrógeno y R3E represente un grupo aroilamino sustituido opcionalmente; o R1C represente un átomo de hidrógeno, R1D represente un átomo de hidrógeno, R2C y R3E formen juntos un anillo de benceno sustituido con un grupo hidroxilo protegido, junto con átomos de carbono a los cuales se unen; o R1C represente un grupo carboxilo protegido opcionalmente, R1D represente un grupo carboxilo protegido opcionalmente, R2C represente un átomo de hidrógeno y R3E represente un átomo de hidrógeno).
Efectos adecuados de la invención El compuesto de la presente invención es útil como un intermediario para producir un tionucleósido, y el método de producción de la presente invención es útil como un método para producir un tionucleósido.
Además, el compuesto de la presente invención es útil como un intermediario para producir Compuesto A. El método de producción de la presente invención es útil como un método para producir Compuesto A.
Descripción Detallada de la Invención En adelante se describirá en detalle la presente invención.
En la presente invención, los términos individuales tienen los siguientes significados, a menos que se especifique de otro modo.
El término "átomo de halógeno" se usa aquí para significar un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El término "grupo alquilo de Ci-6" se usa en la presente para significar grupos alquilo de Ci-b lineales o ramificados, tales como grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo y hexilo.
El término "grupo alquenilo de C2-6" se usa en la presente para indicar grupos de alquenilo de C1-6 lineales o ramificados tales como grupos vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, 1,3-butadienilo, pentenilo y hexenilo.
El término "grupo alquinilo de C2-6" se usa en la presente para indicar grupos de alquinilo de C1-6 lineales o ramificados tales como grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "grupo cicloalquilo C3-18" se usa en la presente para indicar grupos cicloalquilo de C3-8 tales como grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "grupo arilo" se usa aquí para indicar un grupo fenilo o naftilo, etc.
El término "grupo aralquilo de Ci-b" se usa en la presente para indicar grupos aralquilo de Ci-6, tales como grupos bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo y naftilmetilo.
El término ""grupo alquileno de C1-3" se usa en la presente para indicar un grupo metileno, etileno o propileno, etc.
El término "grupo alquilideno de C1-6" se usa en la presente para indicar grupos alquilideno de Ci-6 lineales o ramificados, tales como metilideno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno y hexilideno.
El término "grupo alcoxi de C1-6" se usa en la presente para indicar grupos alcoxi de C1-6 lineales o ramificados, tales como grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "grupo ariloxi" se usa en la presente para indicar un grupo fenoxi o naftiloxi, etc.
El término "grupo alcoxi de C1-6 alquilo de C1-6" se usa aquí para indicar grupos alquiloxi de C1-6 alquilo de C1-6, tales como grupos metoximetilo y 1-etoxietilo.
El término "grupo alcanoilo de C2-6" se usa en la presente para indicar grupos alcanoilo de C2-6 lineales o ramificados, tales como grupos acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo.
El término "grupo aroilo" se usa aquí para indicar un grupo benzoilo o naftoilo, etc.
El término "grupo carbonilo heterocíclico" se usa en la presente para indicar un grupo nicotinoilo, tenoilo, pirrolidinocarbonilo o furoilo, etc.
El término "grupo aminoacetilo (a-sustituido) se usa en la presente para indicar grupos aminoacetilo (a-sustituidos) que tienen un extremo N-terminal protegido opcionalmente, los cuales se derivan de aminoácidos (tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, arginina, lisina, histidina, hidroxilisina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina e hidroxiprolina).
El término "grupo acilo" se usa en la presente para indicar un grupo formilo, grupo succinilo, grupo glutarilo, grupo maleoilo, grupo ftaloilo, grupo alcanoilo de C2-6, grupo aroilo, grupo carbonilo heterocíclico o grupo aminoacetilo (a-sustituido), etc.
El término "grupo alcanoiloxi de C2-6" se usa aquí para indicar grupos alcanoiloxi de C2-6 lineales o ramificados, tales como grupos acetiloxi o propioniloxi.
El término "grupo aroiloxi" se usa en la presente para indicar un grupo benzoiloxi o naftoiloxi, etc.
El término "grupo aciloxi" se usa en la presente para indicar un grupo alcanoiloxi de C2-6 o grupo aroiloxi.
El término "grupo alcoxicarbonilo de Ci-e" se usa en la presente para indicar grupos alquiloxicarbonilo de Ci-6 lineales o ramificados, tales como grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.
El término "grupo ariloxicarbonilo" se usa en la presente para indicar un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo, etc.
El término "grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6" se usa aquí para indicar grupos aralquiloxicarbonilo de Ci-6, tal como grupos benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y naftilmetiloxicarbonilo.
El término "grupo alcoxicarboniloxi de CiV' se usa en la presente para indicar grupos alcoxicarboniloxi de C -e lineales o ramificados, tales como grupos metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi, terc-butoxicarboniloxi y 1,1-dimetilpropoxicarboniloxi.
El término "grupo alquilamino de C -e" se usa aquí para indicar grupos alquilamino de Ci-6 lineales o ramificados, tales como grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino y hexilamino.
El término "grupo dialquilamino de CI-" se usa en la presente para indicar grupos dialquilamino de Ci-6 lineales o ramificados, tales como grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil)(metil)amino y (metil)(propil)amino.
El término "grupo aroilamino" se usa en la presente para indicar grupos amino sustituidos con grupos aroilo, tales como un grupo benzoilamino.
El término "grupo alquiltio de Ci-6" se usa aquí para indicar grupos alquiltio de Ci-6, tales como grupos metiltio, etiltio y propiltio.
El término "grupo alquilsulfonilo de Ci-&" se usa en la presente para indicar grupos alquilsulfonilo de Ci-6, tales como grupos metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo.
El término "grupo arilsulfonilo" se usa en la presente para indicar un grupo bencensulfonilo, p-toluensulfonilo o naftalensulfonilo, etc.
El término "grupo alquilsulfoniloxi de Ci-b" se usa en la presente para indicar grupos alquilsulfoniloxi de Ci-6, tales como grupos metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi y propilsulfoniloxi.
El término "grupo arilsulfoniloxi" se usa en la presente para indicar un grupo fenilsulfoniloxi o naftilsulfoniloxi, etc.
El término "anillo aromático" se usa aquí para indicar un anillo de benceno o anillo de naftaleno, etc.
El término "grupo siloxano" se usa en la presente para indicar un grupo disiloxano o trisiloxano, etc.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno monocíclicos que contienen sólo un átomo de nitrógeno como un heteroátomo que forma el anillo, tales como grupos azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, piridilo, homopieridinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, piridilo, homopiperidinilo, octahidroazocinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, homopiperazinilo, triazolilo y tetrazolilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico" se usa aquí para indicar un grupo tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo o piranilo, etc.
El término "grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico" se usa en la presente para indicar un grupo tienilo, etc.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno monocíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno-oxígeno monocíclicos que contienen sólo un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tales como grupos oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo y morfolinilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-azufre monocíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno-azufre monocíclicos que contienen sólo un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tales como grupos tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tiomorfolonilo, 1-oxidotiomorfolinilo y 1,1-dioxidotiomorfolinilo.
El término "grupo heterocíclico monocíclico" se usa en la presente para indicar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, grupo heterocíclico que contiene oxígeno monocíclico, grupo heterocíclico que contiene azufre monocíclico, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno monocíclico o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-azufre monocíclico, etc.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno bicíclicos que contienen sólo un átomo de nitrógeno como un heteroátomo que forma el anillo, tales como grupos indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, purinilo, pteridinilo y quinuclidinilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen oxígeno bicíclicos que contienen sólo un átomo de oxígeno como un heteroátomo que forma el anillo, tales como grupos 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromanilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxanilo y 1,4-benzodioxanilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen azufre bicíclicos que contienen sólo un átomo de azufre como un heteroátomo que forma el anillo, tales como grupos 2,3-dihidrobenzotienilo y benzotienilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno bicíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno-oxígeno bicíclicos que contienen sólo un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tales como grupos benzoxazolilo, benzisooxazolilo, benzoxadiazolilo, benzomorfolinilo, dihidropiranopiridilo, dihidrodioxinopiridilo y dihidropiridoxazinilo.
El término "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-azufre bicíclico" se usa en la presente para indicar grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno-azufre bicíclicos que contienen un átomo de hidrógeno y un átomo de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tales como grupos benzotiazolilo, bencisotiazolilo y benzotidadiazolilo.
El término "grupo heterocíclico bicíclico" se usa en la presente para indicar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno bicíclico, grupo heterocíclico que contiene oxígeno bicíclico, grupo heterocíclico que contiene azufre bicíclico, grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno bicíclico o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno-azufre bicíclico, etc.
El término "grupo heterocíclico" se usa aquí para indicar un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico.
El término "grupo oxi heterocíclico" se usa en la presente para indicar un grupo, en el cual un átomo de hidrógeno (-H) que se une a un átomo de carbono que forma el anillo de un grupo heterocíclico es sustituido con un átomo de oxígeno (-0).
El término "grupo tio heterocíclico" se usa en la presente para indicar un grupo, en el cual un átomo de hidrógeno (-H) que se une a un átomo de carbono que forma el anillo de un grupo heterocíclico es sustituido con un átomo de azufre (-S-).
El término "grupo sililo" se usa en la presente para indicar un grupo trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, tributilsililo, terc-butildimetilsililo o terc-butildifenilsililo, etc.
El término "sililación" se usa en la presente para indicar la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo, grupo amino, grupo carboxilo, grupo amida o grupo mercapto con un grupo sililo.
El término "N4-acilcitosina" se usa en la presente para indicar citosinas, en las cuales un grupo amino es protegido por un grupo acilo sustituido opcionalmente, tales como N4-formilcitosina, N4-acetilcitosina, N4-propionilcitosina, N4-pivaloilcitosina, N4-benzoilcitosina, N4-(4-metilbenzoil)citosina, N4-(4-bromobenzoil)citosina, N4-(4-nitrobenzoil)citosina y N4-(4-metoxibenzoil)citosina.
El término "citosina protegida" se usa en la presente para indicar citosinas protegidas por un grupo sililo, tales como N4,0-bis(trimetilsilil)-4-amino-2-hidroxipirimidina y N4,0-bis(trietilsilil)-4-amino-2-hidroxipirimidina.
El término "N4-acilcitosina protegida" se usa aquí para indicar N4-acilcitosinas protegidas por un grupo sililo, tales como 2-trimetilsililoxi-4-acetilaminopirimidina, N4,0-bis (trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroxipirimidina, 2-trietilsililoxi-4-acetilaminopirimidina, N4,0-bis (trietilsilil)-4-acetilamonio-2-hidroxipirimidina, 2-trimetilsililoxi-4-benzoilaminopirimidina y N4,0-bis(trimetilsilil)-4-benzoilamino-2-hidroxipirimidina.
El término "base de ácido nucleico" se usa en la presente para indicar una adenina sustituida opcionalmente, una guanina sustituida opcionalmente, una citosina sustituida opcionalmente, una timina sustituida opcionalmente o un uracilo sustituido opcionalmente.
El término "base de ácido nucleico protegida" se usa en la presente para indicar bases de ácido nucleico, en las cuales un grupo amino y/o un grupo hidroxilo son protegidos por grupos sililo.
El término "grupo saliente" se usa en la presente para indicar un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 o un grupo arilsulfoniloxi. El grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 y el grupo arilsulfoniloxi pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo protector hidroxilo incluye todos los grupos que pueden usarse generalmente como grupos protectores para grupos hidroxilo. Ejemplos del grupo protector hidroxilo incluyen aquellos descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, páginas 16-366, 2007, John Wilcy & Sons, Inc.
Ejemplos específicos del grupo protector hidroxilo incluyen un grupo alquilo de Ci-b, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo aralquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 alquilo de Ci-e, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-b, un grupo alquilsulfonilo de C1-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo sililo. Estos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo amino-protector incluye todos los grupos que pueden usarse generalmente como grupos protectores para grupos amino. Ejemplos del grupo amino-protector incluyen aquellos descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, páginas 696-926, 2007, John Wiley & Sons, Inc.
Ejemplos específicos del grupo amino-protector incluyen un grupo aralquilo de C1-6, o un grupo alcoxi de Ci-s alquilo de C1-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo. Estos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo protector carboxilo incluye todos los grupos que pueden usarse generalmente como grupos protectores para grupos carboxilo. Ejemplos del grupo protector carboxilo incluyen aquellos descritos en . Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, páginas 533-646, 2007, John Wilcy & Sons, Inc.
Ejemplos específicos del grupo protector carboxilo incluyen un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alquenilo de C2-6, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C1-6 alquilo de Ci-b y un grupo sililo. Estos grupos pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
Grupo de Sustituyentes A: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo sulfamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo cicloalquilo de C3-8 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo aciloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo ariloxicarbonilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alcoxicarboniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquilamino de Ci-b sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo dialquilamino de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo sililo de C1-12 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes B, y un grupo oxo.
Grupo de Sustituyentes B: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo de C1-6, grupo arilo, un grupo alcoxi de C1-6, un grupo heterocíclico y un grupo oxo.
Los hidrocarburos alifáticos incluyen pentano, hexano o ciclohexano, etc.
Los hidrocarburos halogenados incluyen cloruro de metileno, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.
Los alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o 2-metil-2-propanol, etc.
Los éteres incluyen éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter dimetílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol o éter dietílico de dietilenglicol, etc.
Los ésteres incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, etc.
Las cetonas incluyen acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona, etc.
Los nitrilos incluyen acetonitrilo, etc.
Las amidas incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.
Los sulfóxidos incluyen sulfóxido de dimetilo, etc. El ácido carboxílico incluye ácido acético, etc.
Los hidrocarburos aromáticos incluyen benceno, clorobenceno, diclorobenceno, nitrobenceno, tolueno o xileno, etc.
Las ureas incluyen, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc.
La base incluye una base orgánica y una base inorgánica.
La base orgánica incluye trietilamina, piridina o N-metilimidazol, etc.
La base inorgánica incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o fosfato de sodio, etc.
El grupo alquilo de Ci-6, grupo alquenilo de C2-6, grupo alquinilo de C2-6, grupo arilo y grupo heterocíclico, los cuales son representados por R1A y R1B, pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilo representado por R1C puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustiuyentes A.
El grupo alquilo de Ci-6, grupo alquenilo de C2-6, grupo alquinilo de C2-6, grupo alcoxi de Ci-6, grupo alquiltio de Ci-6, grupo arilo, grupo ariloxi, grupo ariltio, grupo heterocíclico, grupo oxi heterocíclico y grupo tioheterocíclico, los cuales son representados por R2A y R2B, pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilo, el cual es representado por R2C, puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilideno de Ci-6, que se forma junto por R2A y R2B, puede ser sustituido opcionalmente con uno más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilo de Ci-6, grupo alquenilo de C2-6 grupo alquinilo de C2-6, grupo alcoxi de C1-6, grupo alquiltio de Ci-6, grupo arilo, grupo ariloxi, grupo ariltio, grupo heterocíclico, grupo oxi heterocíclico y grupo tio heterocíclico, los cuales son representados por R3A y R3B, pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilideno de C1-6, que se forma junto por R3A y R3B, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilo de Ci-6, que es representado por R3C y R3D, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquiltio de Ci-6, grupo ariloxi, grupo ariltio, grupo tio heterocíclico y grupo aroilamino, los cuales son representados por R3E, pueden ser sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El anillo aromático, que se forma por R2A, R2B, R3A y R3B junto con átomos de carbono a los cuales se unen, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El anillo de benceno, que se forma por R2A, R2B, R3A y R3B junto con átomos de carbono a los cuales están unidos, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquileno de Ci-6 o grupo siloxano sustituido opcionalmente, que es representado por Y1, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
La base de ácido nucleico y la base de ácido nucleico protegida pueden ser sustituidas opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo acilo y grupo aroilo, los cuales son representados por R1 y R2, pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquileno de Ci-6, que se forma junto por R1 y R2, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquileno de Ci-3, que se forma junto por Rla y R2a, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo benzoilo, que es representado por Rla, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo benzoilo, que es representado por R2a, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6, que es representado por R4, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilsulfoniloxi, que es representado por R4, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilo de Ci-6, que es representado por R7, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilo, que es representado por R7, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo heterocíclico, que es representado por R7, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo sililo, que es representado por R7, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilo de Ci-6, que es representado por R8, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilo, que es representado por R8, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo acilo, que es representado por R9, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo alquilsulfonilo de Ci-6, que es representado por R9, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo arilsulfonilo, que es representado por R9, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
El grupo acilo, que es representado por R10 y R10a, puede ser sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
Ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula 1F incluyen los siguientes compuestos.
Se prefiere un compuesto en el que R1 representa un grupo protector hidroxilo.
Se prefiere un compuesto en el que R2 representa un grupo protector hidroxilo.
Se prefiere un compuesto en el que R1 y R2 cada uno representan un grupo protector hidroxilo.
De esta manera, se prefiere un grupo protector hidroxilo representado por R1 o R2, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralquilo de Ci-6, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6, sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; se prefiere más un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-b sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; y se prefiere aún más un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo aroilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere demasiado un grupo acetilo, un grupo pivaloilo o un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A es aún más preferible; un grupo benzoilo, un grupo 4-clorobenzoilo, un grupo 2,4-diclorobenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-(trifluorometil)benzoilo, un grupo 4-fenilbenzoilo, un grupo 3,5-dimetilbenzoilo o un grupo 4-metilbenzoilo es particularmente preferible, y un grupo benzoilo es demasiado preferible.
Se prefiere un compuesto en el que R3C representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; es más preferible un compuesto en el que R3C representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro; y se prefiere todavía más un compuesto en el que R3C representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
Es preferible un compuesto en el que R3D representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; se prefiere más un compuesto en el que R3D representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro; y se prefiere todavía más un compuesto en el que R3D representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
Es preferible un compuesto en el que R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere más un compuesto en el que R4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo 2-nitrobencensulfoniloxi; y se prefiere aún más un compuesto en el que R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilsulfonilo o un grupo 2,4,5-triclorobencensulfonilcxi.
Es preferible un compuesto en el que cuando R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2a: Fórmula 66 2a = 0 , uno de R3C y R3D representa un átomo de halógeno, y el otro representa un átomo de hidrógeno; y se prefiere más un compuesto en el que uno de R3C y R3D representa un átomo de flúor, y los demás representan un átomo de hidrógeno. Se prefiere un compuesto en el que R4 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente.
Es preferible un compuesto en el que cuando R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre y uno de R3C y R3D representa un átomo de hidrógeno, el otro representa un átomo de halógeno; y es más preferible un compuesto en el que el otro representa un átomo de flúor.
Es preferible un compuesto en el que cuando R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre, uno de R3C y R3D representa un átomo de hidrógeno, y el otro representa un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 67 -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), R2 representa un grupo protector hidroxilo.
Es preferible un compuesto en el que R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 68 =N — OR7 (en donde R7 tiene los mismos significados que los descritos arriba), uno de R3C y R3D representa un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 69 -OR 3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), el otro representa un átomo de hidrógeno, y R4 representa un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, R1 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente y R2 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente.
Es preferible un compuesto en el que cuando R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 70 (en donde R7 tiene los mismos significados que los descritos arriba), uno de R3C y R3D representa un átomo de hidrógeno, el otro representa un átomo de hidrógeno, y R4 representa un grupo hidroxilo, R1 representa un grupo aroilo sustituido opcionalmente y R2 representa un grupo aroilo sustituido opcionalmente.
Es preferible un compuesto en el que cuando Y es un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 71 =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; se prefiere más un compuesto en el que R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo bencilo o un grupo fenilo; y se prefiere aún más un compuesto en el que R7 representa un grupo metilo o un grupo bencilo.
Es preferible un compuesto en el que cuando R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre, R6 representa un grupo hidroxilo.
Ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula 1 incluyen los siguientes compuestos.
Es preferible un compuesto en el que R1 representa un grupo protector hidroxilo.
Es preferible un compuesto en el que R2 representa un grupo protector hidroxilo.
Es preferible un compuesto en el que R1 y R2 representan cada uno un grupo protector hidroxilo.
R1 y R2 pueden ser idénticos o diferentes entre sí.
De esta manera, se prefiere un protector hidroxilo representado por R1 o R2, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; se prefiere más un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere aún más un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo aroilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, se prefiere todavía más un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, o un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere demasiado un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; es particularmente preferible un grupo benzoilo, un grupo 4-clorobenzoilo, un grupo 2,4-diclorobenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-(trifluorometil)benzoilo, un grupo 4-fenilbenzoilo, un grupo 3,5-dimetilbenzoilo, un grupo 4-metilbenzoilo; y es más preferible un grupo benzoilo.
El grupo benzoilo usado como un grupo protector es adecuado toda vez que es fácilmente retirado de la desprotección, y ya que soporta condiciones de reacción para el método de producción de la presente invención. Además, un compuesto protegido por un grupo benzoilo, que se obtiene por el método de producción de la presente invención, tiene excelente cristalinidad y es fácilmente purificado.
Se prefiere un compuesto en el que R3 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro,· y se prefiere más un compuesto en el que R3 representa un átomo de flúor.
Se prefiere un compuesto en el que R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere más un compuesto en el que R4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo, un grupo 2-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 3-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 4-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 2,4,5-triclorobencensulfoniloxi o un grupo pentafluorobencensulfoniloxi; y se prefiere todavía más un compuesto en el que R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo 2,4,5-triclorobencensulfoniloxi.
Es preferible un compuesto en el que cuando R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arislufoniloxi sustituido opcionalmente, R5 y R6 juntos representan un grupo representado por la siguiente fórmula 2: Fórmula 72 (en donde Y tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Se prefiere más el compuesto anteriormente mencionado, en el cual Y representa un átomo de oxígeno.
Es preferible un compuesto en el que cuando Y representa un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 73 =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; es más preferible el compuesto mencionado arriba en el que R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo bencilo o un grupo fenilo; y es aún más preferible el compuesto mencionado arriba en el cual R7 representa un grupo metilo o un grupo bencilo.
Es preferible un compuesto en el que cuando R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre, R6 represente un grupo hidroxilo.
Ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula 1G incluye los siguientes compuestos.
Es preferible un compuesto en el que R1C representa un grupo metilo y R1D representa un átomo de hidrógeno.
Es preferible un compuesto en el que R2C y R3E representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: Fórmula 74 -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 tiene los mismos significados que los descritos arriba), o un enlace.
Es preferible un compuesto en el que Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente.
Ejemplos preferidos del método de producción de la presente invención incluyen los siguientes métodos de producción.
Se prefiere un método de producción que usa un compuesto en el que R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; se prefiere más un método de producción que usa un compuesto en el que R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; y es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo representado por la siguiente fórmula 18: Fórmula 75 -CH2OR1a 18 (en donde Rla tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Ya que la reacción de cierre de anillo de la presente invención tiene alta reactividad y alta estereoselectividad, proporciona efectos particularmente grandes cuando al menos uno de R1A y R1B es un sustituyente.
Es particularmente preferible un método de producción que usa un compuesto en el que uno de R1A y R1B representa un átomo de hidrógeno, y el otro representa un grupo metilo o un grupo representado por la siguiente fórmula 18: Fórmula 76 -CH20R1a 18 (en donde Rla tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; se prefiere más un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo aroilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere más un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo acetilo, un grupo pivaloilo o un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; es todavía más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; se prefiere todavía más un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; es particularmente preferible un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo benzoilo, un grupo 4-clorobenzoilo, un grupo 2,4-diclorobenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4-(trifluorometil)benzoilo, un grupo 4-fenilbenzoilo, un grupo 3,5-dimetilbenzoilo o un grupo 4-metilbenzoilo; y todavía más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que Rla representa un grupo benzoilo.
El grupo benzoilo usado como un grupo protector es adecuado toda vez que es fácilmente retirado durante la desprotección, y ya que soporta condiciones de reacción para el método de producción de la presente invención. Además, un compuesto protegido por un grupo benzoilo, el cual se obtiene por el método de producción de la presente invención, tiene excelente cristalinidad y es fácilmente purificado.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R2A y R2B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: Fórmula 77 0R2a (en donde R2a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un grupo arilo sustituido opcionalmente; es más preferible un método de producción usando un compuesto en el que R2A y R2B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: Fórmula 78 -0R2a 15 (en donde R2a tiene los mismos significados que los descritos arriba), o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y todavía más preferible es un método de producción que es un compuesto en el que R2A y R2B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 15: Fórmula 79 -OR23 15 (en donde R2a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Es particularmente preferible un método de producción que usa un compuesto en el que uno de R2A y R2B representa un átomo de hidrógeno, y el otro representa un grupo representado por la siguiente fórmula 15: Fórmula 80 _0R2a 15 (en donde R2a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el cual R2a representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo tetrahidrofuranilo o un grupo tetrahidropiranilo; más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R2a representa un grupo aralquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo acilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo aralcoxicarbonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, un grupo sililo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo cinamoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; todavía más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el cual R2a representa un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o un grupo aroilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R2a representa un grupo acetilo, un grupo pivaloilo o un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; todavía más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R2a representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; aún más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R2a representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; particularmente preferible es un método de producción que usa un compuesto, en el cual R2a representa un grupo benzoilo, un grupo 4-clorobenzoilo, un grupo 2,4-diclorobenzoilo, un grupo 4-nitrobenzoilo, un grupo 4-metoxibenzoilo, un grupo 4- (trifluorometil)benzoilo, un grupo 4-fenilbenzoilo, un grupo 3,5-dimetilbenzoilo o un grupo 4-metilbenzoilo; y demasiado preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R2a representa un grupo benzoilo.
El grupo benzoilo usado como un grupo protector es adecuado toda vez que es fácilmente retirado durante la desprotección, y ya que soporta las condiciones de reacción para el método de producción de la presente invención. Además, un compuesto protegido por un grupo benzoilo, el cual se obtiene por el método de producción de la presente invención, tiene excelente cristalinidad y es fácilmente purificado.
Ría y R2a pueden ser idénticos o diferentes entre Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 81 -0R3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; y más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 82 -0R3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un grupo ariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
Es preferible un método de producción que es un compuesto en el que uno de R3A y R3B representa un átomo de hidrógeno, y el otro representa un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 83 -OR3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un grupo ariloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; y más preferible es un método de producción que usa un compuesto en el que uno de R3A y R3B representa un átomo de hidrógeno, y el otro representa un átomo de halógeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 16: Fórmula 84 -0R3a 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R2A y R3A representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: Fórmula 85 -O-Y'-O- 17 (en donde Y1 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un enlace.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R3 representa un átomo de flúor o un átomo de cloro; y es más preferible un método de producción usando un compuesto en el que R3 representa un átomo de flúor.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo hidroxilo, un grupo 2-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 3-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 4-nitrobencensulfoniloxi, un grupo 2,4,5-triclorobencensulfoniloxi o un grupo pentafluorobencensulfoniloxi; y es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R4 representa un grupo hidroxilo, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo 2,4,5-triclorobencensulfoniloxi.
Es preferible un método de producción que es un compuesto en el que R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, y R5 y R6 juntos representan un grupo representado por la siguiente fórmula 2: Fórmula 86 (en donde Y tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba).
Más preferible es un método de producción que usa el compuesto mencionado arriba, en el cual Y representa un átomo de oxígeno.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que cuando Y representa un grupo representado por la siguiente fórmula 3: Fórmula 87 =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo bencilo o un grupo fenilo; y se prefiere todavía más un método de producción que usa un compuesto en el que R7 representa un grupo metilo o un grupo bencilo.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que cuando R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre, R6 representa un grupo hidroxilo.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente; se prefiere más un método de producción que usa un compuesto en el que R9 representa un grupo acillo; y se prefiere aún más un método de producción que usa un compuesto en el que R9 representa un grupo acetilo.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que X3 representa un átomo de bromo.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que la base de ácido nucleico representa adenina sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, guanina sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, citosina sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, timina sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A, o uracilo sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A; y es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que la base de ácido nucleico representa citosina sustituida opcionalmente con uno o más grupos seleccionados del Grupo de Sustituyentes A.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que la citosina protegida es N4,0-bis(trimetilsilil)-4-amino-2-idroxipirimidina.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que la N4-acilcitosina protegida es 2-trimetilsililoxi-4-acetilaminopirimidina o N4,0-bis (trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroxipirimidina; y es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que la N4-acilcitosina protegida es N4,0-(bis (trimetilsilil)-4-acetilamino-2-hidroxipirimidina.
Es preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R10a representa un grupo formilo, un grupo alcanoilo de C2-6 sustituido opcionalmente o un grupo aroilo sustituido opcionalmente; es más preferible un método de producción que usa un compuesto en el que R10a representa un grupo alcanoilo de C2-6; y es todavía más preferible un método de producción que usa un método de producción que usa un compuesto en el que R10a representa un grupo acetilo.
En una etapa de producir el compuesto representado por la fórmula 11b a partir del compuesto representado por la fórmula lia, es preferible usar el compuesto representado por la fórmula 13.
El método para producir 1-(2-desoxi-2-halógeno-4-tio--D-arabinofuranosil) citosina a partir del compuesto representado por la fórmula 9 es de preferencia el método (3) o (4), y muy preferiblemente el método (4).
En el caso de usar el método (3), es preferible usar N4-acilcitosina protegida.
Es preferible aislar el compuesto representado por la fórmula 11b como un sólido. Al aislar el compuesto, se mejora la pureza del compuesto a.
A continuación se describe el método de producción de la presente invención.
Método de producción 1 Fórmula 88 en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y X tienen los mismos significados que aquellos descritos arriba .
El compuesto representado por la fórmula 1E puede ser producido al dej ar que el compuesto representado por la fórmula ID reaccione con un compuesto de azufre .
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alif áticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ásteres, cetcmas, nitrilos, amidas, sulf óxidos, hidrocarburos aromáticos, ureas y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas y ureas. Entre éstos, se prefieren más las amidas.
La cantidad del solvente usado no está particularmente limitada. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al conpuesto representado por la fórmula ID.
Ejemplos del compuesto de azufre usado en esta reacción incluyen sulfuro de hidrógeno y una sal del mismo.
Ejemplos de la sal de sulfuro de hidrógeno incluyen sulfuro ácido de sodio, sulfuro de sodio, sulfuro ácido de potasio, sulfuro ácido de calcio y sulfuro de magnesio. Entre estos, es preferible sulfuro ácido de sodio.
El compuesto de azufre puede usarse en una relación molar de 0.2:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.5:1 a 2.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 0.7:1 a 1.5:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula ID.
La temperatura de reacción puede ser -20°C a 100°C. Es de preferencia -10°C a 80°C,y muy preferiblemente -5°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser de 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia de 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
En el presente método de producción, el coapuesto de azufre se añade a un grupo formilo del compuesto representado por la fórmula ID, y luego tiene lugar una reacción de sustitución nucleofílica, y después se cierra el anillo. De esta manera, se puede asumir que la reacción se puede llevar a cabo en un corto tiempo, con alta reactividad y con alta estereoselectividad. Sin embargo, la presente invención no está limitada a este mecanismo de reacción.
Cabe mencionar que el compuesto representado por la fórmula ID puede ser producido al someter azúcares a una reacción de apertura de anillo, o por otro método.
Método de producción 2 Fórmula 89 7 base de ácido nucleico o R2A R3A R2A R3A 9Aa 1 1 Aa en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4a, R7, R8, R9, X1, X2 y Base tienen los mismos significados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa Por ejemplo, ((2R,3R,4S)-3-Benzoiloxi-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metil = benzoato ha sido conocido como un compuesto representado por la fórmula 4Aa.
Por ejemplo, O-metilhidroxilamina y 0-bencilhidroxilamina han sido conocidas como compuestos representados por la fórmula 5 o sales de los mismos.
El compuesto representado por la fórmula lAa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 4Aa reaccione con el compuesto representado por la fórmula 5 o una sal del mismo.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ásteres, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 4Aa.
El compuesto representado por la fórmula 5 usado en esta reacción o una sal del mismo se puede usar a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 5.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 2.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 4Aa.
Cuando se usa una sal del compuesto representado por la fórmula 5, es preferible añadir una base a la misma.
Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otros, se prefieren trietilamina y carbonato ácido de sodio.
La base puede ser usada a una relación molar de 0.1:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.2:1 a 2.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 0.5:1 a 1.5:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 5.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 100°C. Es de preferencia de -5°C a 80°C y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Segunda etapa Como compuestos representados por la fórmula 6, se han conocido cloruro de 4-nitrobencensulfonilo, cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo y cloruro de pentafluorobencensulfonilo, por ejemplo.
El compuesto representado por la fórmula IBa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione con el compuesto representado por la fórmula 6 en presencia de una base.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen ésteres, nitrilos e hidrocarburos aromáticos.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
Ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otras, se prefieren trietilamina y N-metilimidazol.
La base puede ser usada a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 4.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 3.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
El compuesto representado por la fórmula 6 usado en esta reacción o una sal del mismo se puede usar a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 4.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 2.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 100°C. Es de preferencia de -5°C a 80°C y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Tercera etapa El compuesto representado por la fórmula ICa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula IBa reaccione con un haluro de metal alcalino.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y ureas. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas y ureas. Entre estos, se prefieren más las amidas y ureas.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula IBa.
Ejemplos del haluro de metal alcalino usado en esta reacción incluyen fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio. Entre estos, se prefiere bromuro de litio.
El haluro de metal alcalino puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 20:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 8.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 5.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula IBa.
La temperatura de reacción puede ser -50°C a 150°C. Es de preferencia de -10°C a 120°C y muy preferiblemente 20°C a 80°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Método alternativo El compuesto representado por la fórmula ICa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione con un agente halogenante en presencia de una base.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, ureas y agua. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ásteres, nitrilos, amidas, hidrocarburos aromáticos y ureas. Entre estos, se prefieren más las amidas.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
Ejemplos del agente halogenante usado en esta reacción incluyen un agente clorante y un agente bromante.
Ejemplos del agente clorante incluyen cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, reactivo de Vilsmeier (pentacloruro de N,N-dimetilformamida-fósforo, oxicluroro de N,N-dimetilformamida-fósforo, etc.), reactivo de Rydon (PI13PCI2, tetracloruro de trifenilfosfina-carbono), cloruro de tionilo y cloruro de sulfurilo. Entre otros, es preferible cloruro de sulfurilo.
Ejemplos del agente bromante incluyen tribromuro de fósforo, tribromuro de N,N-dimetilformamida-fósforo, tetrabromuro de trifenilfosfina-carbono y dibromuro de trifenilfosfina.
El agente halogenante puede usarse a una relación molar de 0.1:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 5.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 2.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
Ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otras, se prefieren trietilamina y piridina.
La base se puede usar a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 20:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respeto al compuesto representado por la fórmula lAa.
En esta reacción, es preferible añadir una sal al sistema de reacción.
Ejemplos de la sal incluyen cloruro de litio, bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de calcio y clorhidrato de piridina.
En esta reacción de halogenación, en general, se obtiene una mezcla epimérica. Para poder mejorar la pureza óptica del compuesto de la fórmula ICa, es preferible usar cloruro de sulfurilo y cloruro de litio en combinación.
La sal puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 20:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 5.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 3.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lAa.
La temperatura de reacción puede ser -50°C a 80°C. Es de preferencia de -40°C a 60°C y muy preferiblemente -30°C a 40°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Cuarta etapa El compuesto representado por la fórmula lDd puede producirse al hidrolizar el compuesto representado por la fórmula ICa en presencia de un ácido.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ásteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, ureas y agua. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas y agua. Entre estos, se prefieren más éteres y agua.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula ICa.
Ejemplos del ácido usado en esta reacción incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido acético, ácido glioxílico y ácido fosfórico. Entre otros, se prefiere ácido glioxílico.
El ácido puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 100:1, de preferencia a una relación molar de 1.0:1 a 60:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.5:1 a 40:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula ICa.
En esta reacción, es preferible añadir un compuesto de carbonilo al sistema de reacción.
Ejemplos del compuesto de carbonilo incluyen: cetonas tales como acetona y 2-butanona; y aldehidos tales como formaldehído, benzaldehído, glioxal y ácido glioxílico. Entre estos, se prefieren los aldehidos, y es más preferible ácido glioxílico.
El compuesto de carbonilo puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 100:1, de preferencia a una relación molar de 1.0:1 a 60:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.5:1 a 40:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula ICa.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 120°C. Es de preferencia de 0°C a 100°C y muy preferiblemente 20°C a 80°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Quinta etapa El compuesto representado por la fórmula lEa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lDd reaccione con un compuesto de azufre.
Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 1.
Sexta etapa Por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de bencensulfonilo y cloruro de metansulfonilo han sido conocidos como compuestos representados por la fórmula 7.
Por ejemplo, anhídrido acético y anhídrido propiónico han sido conocidos como compuestos representados por la fórmula 8.
El compuesto representado por la fórmula 9Aa puede ser producido al dejar que el compuesto representado por la fórmula lEa reaccione con el compuesto representado por la fórmula 7 o el compuesto representado por la fórmula 8.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos y amidas. Entre estos, se prefieren más los éteres, nitrilos y amidas.
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lEa.
El compuesto representado por la fórmula 7 o el compuesto representado por la fórmula 8 pueden usarse en esta reacción a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 20:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lEa.
En esta reacción, es preferible añadir una base al sistema de reacción. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otras, se prefiere trietilamina.
La base se puede usar a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 20:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 15:1, con respeto al compuesto representado por la fórmula lEa.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 100°C. Es de preferencia de -5°C a 80°C y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es de preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Séptima etapa La base de ácido nucleico o la base de ácido nucleico protegida usada en la presente no está limitada particularmente, siempre y cuando su uso se conozca en una reacción de glicosilación.
El compuesto representado por la fórmula llAa puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Aa reaccione con una base de ácido nucleico o una base de ácido nucleico protegida en presencia de un ácido.
El solvente usado en esta reacción no está limitado particularmente, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes se pueden usar en combinación.
Ej emplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos alif áticos , hidrocarburos halogenados , nitrilos e hidrocarburos aromáticos . Entre estos , se prefieren más los hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos .
La cantidad de solvente usada no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1 :0 a 50:1, y de preferencia a una relación (v/p) de 1:0 :1 a 15:1, con respecto al conpuesto representado por la fórmula 9Aa.
Ej emplos del ácido usado en esta reacción incluyen ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio (IV) , cloruro de zinc y trime ilsililo = trif luorometansulf onato .
Los ácidos que se prefieren incluyen cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño y trimetilsililo trif luorometansulf onato, y entre estos , se prefiere más trimetilsililo = trif luorometansulf onato .
La cantidad del ácido usada no está limitada particularmente. El ácido puede ser usado a una relación molar de 0.0001 :1 a 10 :1, y de preferencia a una relación molar de 0.001:1 a 1.0 :1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9Aa.
La base de ácido nucleico o la base de ácido nucleico protegida se puede usar en esta reacción a una relación molar de 1.0 : a 50: 1, de preferencia a una relación molar de 1. 0 : a 10 : 1 , y muy preferiblemente a una relación molar de 1. 0 : 1 a 5 : 1 , con respecto al compuesto representado por la fórmula 9Aa.
La temperatura de reacción puede ser 20°C a 150°C y preferiblemente 20°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. Es preferiblemente 30 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 1 hora a 10 horas.
Cuando el conpuesto representado por la fórmula llAa tiene un grupo protector, un tionucleósido puede ser producido al llevar a cabo desprotección.
Este método se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, páginas 696-926, 2007, John Wilcy & Sons, Inc., etc.
Método de producción 3 Fórmula 90 9Ab 11 Ab en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7, R8-R9, X2 y Base tienen los mismos significados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa El compuesto representado por la fórmula IDe puede producirse al hidrolizar el compuesto representado por la fórmula IBa en presencia de un ácido.
Este método se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 2 (cuarta etapa).
Segunda etapa El compuesto representado por la fórmula lEb puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula IDe reaccione con un compuesto de azufre.
Esta reacción se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 1.
Tercera etapa El compuesto representado por la fórmula 9Ab puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lEb reaccione con el compuesto representado por la fórmula 7 o el compuesto representado por la fórmula 8.
Este método se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 2 (sexta etapa).
Cuarta etapa El compuesto representado por la fórmula llAb puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Ab reaccione con una base de ácido nucleico o una base de ácido nucleico protegida en presencia de un ácido.
Este método se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 2 (séptima etapa).
Método de producción 4 Fórmula 91 7 5 en donde Rla, R2a, R3, R4a, R7, R8, R9, X1 y X2 tienen los mismos significados que los descritos arriba.
Primera etapa Por ejemplo, ((2R,3R,4S)-3-benciloxi-4-fluoro-5- hidroxioxolan-2 - il) metilo = benzoato ha sido conocido como un compuesto representado por la fórmula 4 . 0-met ilhidroxilamina, O-bencilhidroxilamina y similares se han conocido como compuestos representados por la fórmula 5 o sales de los mismos .
El compuesto representado por la fórmula la puede producirse al dej ar que el compuesto representado por la fórmula 4 reaccione con el compuesto representado por la fórmula 5 o una sal del mismo .
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ej emplos del solvente incluyen hidrocarburos alif áticos , hidrocarburos halogenados, alcoholes, eteres, ásteres, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados, alcoholes, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y agua.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1 :1 a 50 :1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1: 1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 4 .
El compuesto representado por la fórmula 5 o una sal del mismo puede usarse en esta reacción a una relación molar de 0 . 5 : 1 a 10 : 1 , preferiblemente a una relación molar de 0. 8 : 1 a 5. 0 : 1 , y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0 : 1 a 2 .0 : 1 , con respecto al compuesto representado por la fórmula 4.
Cuando se usa una sal del compuesto representado por la fórmula 5 , es preferible añadir una base a la misma .
Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas . Entre otros, son preferibles triet ilamina y carbonato ácido de sodio .
La base puede usarse a una relación molar de 0.1 : 1 a 10 : 1, de preferencia a una relación molar de 0.2 :1 a 2.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 0.5:1 a 1.5 :1, con respecto a la sal del compuesto representado por la fórmula 5.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 100°C. Es de preferencia -5°C a 80°C, y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas .
Segunda etapa Como compuestos representados por la fórmula 6, se han conocido, por ejemplo, cloruro de 4-nitrobencensulfonilo, cloruro de 2 ,4,5-triclorobencensulfonilo y cloruro de pentafluorobencensulfonilo.
El compuesto representado por la fórmula Ib puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione con el compuesto representado por la fórmula 6 en presencia de una base.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, cetonas nitrilos, amidas, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen ásteres, nitrilos e hidrocarburos aromáticos.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
Ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otros, se prefieren trietilamina y N-metilimidazol.
La base puede ser usada a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 4.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 3.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
El compuesto representado por la fórmula 6 o una sal del mismo puede usarse en esta reacción a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 4.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 2.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
La temperatura de reacción puede ser -10°C a 100°C. Es de preferencia -5°C a 80°C, y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Tercera etapa El compuesto representado por la fórmula le puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula Ib reaccione con un haluro de metal alcalino.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y ureas. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas y ureas. Entre estos, se prefieren más amidas y ureas.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula Ib.
Ejemplos del haluro de metal alcalino usado en esta reacción incluyen fluoruro de litio, fluoruro de sodio, fluoruro de potasio, bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio. Entre estos, se prefiere bromuro de litio.
El haluro de metal alcalino puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 20:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 8.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 5.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula Ib.
La temperatura de reacción puede ser -50°C a 150°C. Es de preferencia -10°C a 120°C, y muy preferiblemente 0°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Metodo alternativo El compuesto representado por la fórmula le puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione con un agente halogenante en presencia de una base.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas, hidrocarburos aromáticos y ureas. Entre estos, se prefieren más las amidas.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
Ejemplos del agente halogenante usado en esta reacción incluyen un agente clorante y un agente bromante.
Ejemplos del agente clorante incluyen cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, reactivo de Vilsmeier (pentacloruro de N,N-dimetilformamida-fósforo, oxicloruro de N,N-dimetilformamida-fósforo, etc.), reactivo de Rydon (Ph3PCl2, tetracloruro de trifenilfosfina-carbono), cloruro de tionilo y cloruro de sulfonilo. Entre otros, se prefiere cloruro de sulfurilo.
Ejemplos del agente bromante incluyen tribromuro de fósforo, tribromuro de N,N-dimetilformamida-fósforo, tetrabromuro de trifenilfosfina-carbono y dibromuro de trifenilfosfina.
El agente halogenante puede usarse a una relación molar de 0.1:1 a 10:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 5.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 2.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
Ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otras, se prefieren trietilamina y piridina.
La base puede ser usada a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, de preferencia a una relación molar de 0.8:1 a 20.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
En esta reacción, es preferible añadir una sal al sistema de reacción.
Ejemplos de la sal incluyen cloruro de litio, bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de calcio y clorhidrato de piridina.
En esta reacción de halogenación, en general, se obtiene una mezcla epimérica. Para mejorar la pureza óptima del compuesto de la fórmula le, es preferible usar cloruro de sulfurilo y cloruro de litio en combinación.
La sal puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 20:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 5.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 3.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula la.
La temperatura de reacción puede ser -50°C a 80°C. Es de preferencia -40°C a 60°C, y muy preferiblemente -30°C a 40°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Cuarta etapa El compuesto representado por la fórmula Id puede producirse al hidrolizar el compuesto representado por la fórmula le en presencia de un ácido.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, ureas y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos, amidas y agua. Entre estos, se prefieren más éteres y agua.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
Ejemplos del ácido usado en esta reacción incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico, ácido acético, ácido glioxílico y ácido fosfórico. Entre otros, se prefiere ácido glioxílico.
El ácido puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 100:1, de preferencia a una relación molar de 1.0:1 a 60:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.5:1 a 40:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
En esta reacción, es preferible añadir un compuesto de carbonilo al sistema de reacción.
Ejemplos del compuesto de carbonilo incluyen: cetonas tales como acetona y 2-butanona; y aldehidos tales como formaldehído, benzaldehído, glioxal y ácido glioxílico. Entre estos, se prefieren los aldehidos y se prefiere más ácido glioxílico.
El compuesto de carbonilo puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 100:1, preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 60:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.5:1 a 40:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
La temperatura de reacción puede ser de -10°C a 120°C. Es de preferencia -0°C a 100°C, y muy preferiblemente 20°C a 80°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Quinta etapa El compuesto representado por la fórmula le puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula Id reaccione con un compuesto de azufre.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres, esteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos, hidrocarburos aromáticos, ureas y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ásteres, nitrilos, amidas y ureas. Entre estos, se prefieren más amidas.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula Id.
Ejemplos del compuesto de azufre usado en esta reacción incluyen sulfuro de hidrógeno y una sal del mismo.
Ejemplos de la sal de sulfuro de hidrógeno incluyen sulfuro ácido de sodio, sulfuro de sodio, sulfuro ácido de potasio, sulfuro ácido de calcio y sulfuro de magnesio. Entre estos, es preferible sulfuro ácido de sodio.
El sulfuro de hidrógeno o una sal del mismo puede usarse a una relación molar de 0.1:1 a 10:1, preferiblemente a una relación molar de 0.5:1 a 2.0:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 0.7:1 a 1.5:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula Id.
La temperatura de reacción puede ser de -20°C a 100°C. Es de preferencia -10°C a 80°C, y muy preferiblemente -5°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Sexta etapa Como compuestos representados por la fórmula 7, se han conocido, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, cloruro de bencensulfonilo y cloruro de metansulfonilo.
Como compuestos representados por la fórmula 8, se han conocido, por ejemplo, anhídrido acético y anhídrido propiónico.
El compuesto representado por la fórmula 9 puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula le reaccione con el compuesto representado por la fórmula 7 o el compuesto representado por la fórmula 8.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alif áticos, hidrocarburos halogenados, eteres, ásteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulf óxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen éteres, ésteres, nitrilos y amidas. Entre estos, se prefieren más éteres, nitrilos y amidas.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
El compuesto representado por la fórmula 7 o el compuesto representado por la fórmula 8 pueden usarse en esta reacción a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 20:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
En esta reacción, es preferible añadir una base al sistema de reacción. Ejemplos de la base incluyen bases orgánicas y bases inorgánicas. Entre otras se prefiere trietilamina.
La base puede ser usada a una relación molar de 0.5:1 a 50:1, preferiblemente a una relación molar de 0.8:1 a 20:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 15 :1, con respecto al compuesto representado por la fórmula le.
La temperatura de reacción puede ser de -10°C a 100°C . Es de preferencia -5°C a 80°C, y muy preferiblemente 0°C a 60°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Metodo 1 Fórmula 92 HR 10 citosina protegida i X 14 en donde Rla, R2a, R3, R9 y R10 tienen los mismos ignificados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa Citosina protegida o N4-acilcitosina protegida pueden producirse al dejar que la citosina o N4-acilcitosina reaccionen con un agente sililante en presencia de un catalizador.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, nitrilos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos. Entre estos, se prefieren más hidrocarburos aromáticos, y se prefiere aún más clorobenceno y tolueno.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:0 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1.0:1 a 15:1, con respecto a citosina o N4-acilcitosina.
Un ejemplo del agente sililante usado en esta reacción es 1,1,1,3,3,3-hexamildisilazano.
El agente del agente sililante usada no está limitada particularmente. El agente sililante puede a una relación molar de 1.0:1 a 50:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respecto a la citosina o N4-acilcitosina.
Ejemplos del catalizador usado en esta reacción incluyen sales de amonio tales como sulfato ácido de amonio.
El catalizador puede ser usado a una relación molar de 0.001:1 a 1:1, y de preferencia a una relación molar de 0.01:1 a 0.1:1, con respecto a la citosina o N4-acilcitosina.
La temperatura de reacción puede ser de 20°C a 150°C, y preferiblemente 50°C a 150°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 5 minutos a 10 horas, y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
Esta reacción se lleva a cabo de preferencia en una atmósfera de gas inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón).
De preferencia, la citosina protegida o la N4-acilcitosina protegida se usa directamente en la reacción subsecuente sin ser sujeta a aislamiento.
El compuesto representado por la fórmula 11 puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con la citosina protegida o la N4-acilcitosina en presencia de un ácido.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ásteres, cetonas, nitrilos, amidas, sulfóxidos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, nitrilos e hidrocarburos aromáticos. Entre estos, se prefiere más hidrocarburos halogenados e hdrocarburos aromáticos.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:0:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:0:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9.
Ejemplos del ácido usado en esta reacción incluyen ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, isopropóxido de titanio(IV), cloruro de zinc y trimetilsililo = trifluorometansulfonato.
Los ácidos preferidos incluyen cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño y trimetilsililo trifluorometansulfonato, y entre estos, se prefiere más trimetilsililo = trifluorometansulfonato .
La cantidad del ácido usado no está particularmente limitado. El ácido se puede usar a una relación molar de 0.0001:1 a 10:1, y preferiblemente a una relación molar de 0.001:1 a 1.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9.
La citosina protegida o la N4-acilcitosina protegida se pueden usar en esta reacción a una relación molar de 1.0:1 a 50:1, preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 5:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9.
La temperatura de reacción puede ser de 20°C a 150°C, y preferiblemente 20°C a 100°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia es de 30 minutos a 24 horas, y muy preferiblemente 1 hora a 10 horas.
Segunda etapa El compuesto representado por la fórmula 14 puede producirse al desproteger el compuesto representado por la fórmula 11.
Este método se puede llevar a cabo de acuerdo con el método descrito en la literatura de patente 1 o en Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, páginas 696-926, 2007, John Wilcy & Sons, Inc.
Un ejemplo preferido de desprotección es un método que usa una base.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, alcoholes, éteres y agua. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen alcoholes y agua. Entre estos, se prefieren más los alcoholes .
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:0:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:0:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 11.
Ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen: bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; amoniaco; y alcóxidos de metal tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio .
Ej emplos pref eridos de la base inc luyen amoniaco y alcóxidos de metal . Entre otros , amoniaco y metóxido de sodio son más pref eribles .
La cantidad de base usada no está limitada particularmente . La base puede usarse a una relación molar de 0. 001 : 1 a 10 : 1, y de preferencia a una relación molar de 0.01 : 1 a 1. 0 : 1.
La temperatura de reacción puede ser 0°C a 100°C, y de preferencia 10°C a 70°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 7 días, y de preferencia 1 a hora a 24 horas.
Metodo 2 Fórmula 93 14 en donde Rla, R2a, R3, R9, R10 y X4 tienen los mismos significados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa El compuesto representado por la fórmula lia puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con citosina protegida.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 1 (primera etapa).
De preferencia, el compuesto representado por la fórmula lia se usa directamente en la reacción subsecuente, sin ser sujeto a aislamiento.
Segunda etapa Como compuestos representados por la fórmula 12, se han conocido, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de pivaloilo y cloruro de benzoilo.
Como un compuesto representado por la fórmula 13, se ha conocido, por ejemplo, anhídrido acético.
El compuesto representado por la fórmula 11b puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con el compuesto representado por la fórmula 12 o el compuesto representado por la fórmula 13 en presencia o ausencia de una base y en presencia o ausencia de un catalizador.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, cetonas, nitrilos e hidrocarburos aromáticos. Estos solventes pueden usarse en combinación .
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos. Entre estos, se prefieren más los hidrocarburos halogenados e hidrocarburos aromáticos .
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 50:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 15:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lia.
Cuando se usa el compuesto representado por la fórmula 12, es preferible añadir una base al mismo .
Ejemplos de la base incluyen bases orgánic as y bases inorgánicas, y entre éstas, se prefieren 1as bases orgánicas.
La base puede usarse a una relación molar de 0.5:1 a 10:1, y preferiblemente a una relación molar de 1.0:1 a 5:1, con respecto al compues to representado por la fórmula lia.
Cuando se usa el compuesto representado por la fórmula 13, es preferible añadir un catalizador al mismo .
Ejemplos del catalizador incluyen bases orgánicas. Entre otros, es preferible dime ti1aminopi ridi na.
El catalizador puede usarse a una relación molar de 0.001:1 a 1.0:1, y preferiblemente a una relación molar de 0.01:1 a 1.0:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lia.
El compuesto representado por la fórmula 12 o el compuesto representado por la fórmula 13 pueden usarse a una relación molar de 1.0:1 a 20:1, y de preferencia a una relación molar de 1.0:1 a 10:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula lia .
La temperatura de reacción puede ser -20°C a 100°C, y de preferencia -10°C a 80°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 50 horas. De preferencia 5 minutos a 24 horas y muy preferiblemente 5 minutos a 6 horas.
En esta reacción, es preferible aislar el compuesto representado por la fórmula 11b como un sólido. Al aislar el compuesto representado por la fórmula 11b, se mejora la pureza del compuesto representado por la fórmula 14.
Tercera etapa El compuesto representado por la fórmula 14 puede producirse al desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método de producción 1 (segunda etapa).
Método 3 Fórmula 94 11 14 en donde Rla, R2a, R3, R9, R10 y X3 tienen los mismos significados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa El compuesto representado por la fórmula 10 puede producirse al halogenar el compuesto representado por la fórmula 9.
El solvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre y cuando no afecte la reacción. Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos halogenados, éteres, ésteres, ácidos carboxílicos, cetonas, nitrilos, amidas y sulfóxidos. Estos solventes pueden usarse en combinación.
Ejemplos preferidos del solvente incluyen hidrocarburos halogenados, éteres, ácidos carboxílicos y nitrilos. Entre estos, se prefieren más los hidrocarburos halgoenados.
La cantidad del solvente usado no está limitada particularmente. El solvente puede usarse a una relación (v/p) de 1:1 a 100:1, y preferiblemente a una relación (v/p) de 1:1 a 10:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9.
Ejemplos de un reactivo usado en la halogenación incluyen haluro de hidrógeno, un haluro de metal alcalino y un agente halogenante.
Ejemplos del haluro de hidrógeno incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno. Entre estos, es preferible bromuro de hidrógeno.
Ejemplos del haluro de metal alcalino incluyen bromuro de litio, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio y yoduro de potasio.
Ejemplos del agente halogenante usado en esta reacción incluyen cloruro de fosforilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo y tribromuro de fósforo.
Un reactivo que se prefiere es haluro de hidrógeno, y entre otros, es más preferible bromuro de hidrógeno.
El reactivo se puede usar a una relación molar de 1:1 a 100:1, preferiblemente a una relación molar de 1:1 a 10:1, y muy preferiblemente a una relación molar de 1:1 a 5:1, con respecto al compuesto representado por la fórmula 9.
La temperatura de reacción puede ser -30°C a 40°C, y de preferencia -5°C a 10°C.
El tiempo de reacción puede ser 5 minutos a 10 horas. De preferencia 5 minutos a 3 horas, y más preferiblemente 5 minutos a 1 hora.
Segunda etapa El compuesto representado por la fórmula 11 puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citosina protegida o N4-acilcitosina protegida.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en la literatura de patente 1 o método (1) (primera etapa).
Tercera etapa El compuesto representado por la fórmula 14 puede producirse al desproteger el compuesto representado por la fórmula 11.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 1 (segunda etapa).
Método 4 Fórmula 95 en donde Rla, R2a, R3, R9, R10a, X3 y X4 tienen los significados que aquellos descritos arriba.
Primera etapa El compuesto representado por la fórmula 10 puede producirse al halogenar el compuesto representado por la fórmula 9.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 3 (primera etapa).
Segunda etapa El compuesto representado por la fórmula lia puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citosina protegida.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 3 (segunda etapa).
Tercera etapa Como compuestos representados por la fórmula 12, se han conocido, por ejemplo, cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de pivaloilo y cloruro de benzoilo.
Como un compuesto representado por la fórmula 13, se conoce, por ejemplo, anhídrido acético.
El compuesto representado por la fórmula 11b puede producirse al dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con el compuesto representado por la fórmula 12 o el compuesto representado por la fórmula 13.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 2 (segunda etapa).
Cuarta etapa El compuesto representado por la fórmula 14 puede producirse al desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b.
Este método puede llevarse a cabo de acuerdo con el método descrito en el método 1 (segunda etapa).
En los métodos de producción descritos arriba, los grupos protectores para el grupo hidroxilo, grupo amino o grupo carboxi pueden ser redispuestos, según sea adecuado.
Los compuestos obtenidos por los métodos de producción descritos arriba pueden ser aislados y purificados mediante métodos comunes tales como extracción, cristalización, destilación o cromatografía en columna. Además, los compuestos obtenidos por los métodos de producción descritos arriba se pueden usar directamente en una reacción subsecuente sin ser aislados.
Un compuesto que tenga un grupo formilo, el cual se obtenga por el método de producción descrito arriba, puede incluir aductos de agua y aductos de alcohol en algunos casos. La presente invención incluye todos ellos.
Los compuestos obtenidos por los métodos de producción descritos arriba pueden incluir tautómeros y enantiómeros en algunos casos. La presente invención incluye estos isómeros.
Además, cuando están presentes polimorfismos cristalinos, sales, hidratos o solvatos, la presente invención incluye todas las formas cristalinas, sales, hidratos o solvatos.
En adelante se describirá la presente invención en los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no intentan limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos A menos que se especifique lo contrario, cartucho SNAP KP-Sil (Biotage Japan Ltd.), columna FR-260 Hi-Flash™ (YAMAZEN) o Wakogel C-200 fueron usados para cromatografía en columna con gel de sílice.
La relación de mezcla usada con respecto al eluyente indica una relación de volumen.
Por ejemplo, la frase "hexano/ cetato de etilo = 90/10 a 50/50" significa que un eluyente que consiste en "hexano:acetato de etilo = 90:10" fue cambiado por un eluyente que consiste en "hexano:acetato de etilo = 50:50".
Los espectros de RMN-1!! fueron medidos empleando Bruker AV400N (Bruker) o Bruker AV300 (Bruker), usando tetrametilsilano como un estándar interno. El valor d total se indicó con ppm.
Los espectros de 19F-R N fueron medidos empleando Bruker AV400N (Bruker), y el valor d se indicó con ppm.
El análisis de LC/MS se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones.
Aparato de medición: Waters SQD Columna: Waters BEHC 18, 1.7 mm, 2.1 x 30 mm Solvente: líquido A: 0.1% de ácido fórmico/agua Líquido B: 0.1% de ácido fórmico/acetonitrilo Ciclo de gradientes: 0.00 min (líquido A/líquido B = 95/5), 2.00 min (líquido A/líquido B = 5/95), 3.00 min (líquido a/líquido B = 5/95), 3.01 min (líquido A/líquido B = 100/0), 3.80 min (líquido A/líquido B = 100/0) Velocidad de flujo: 0.5 mL/min Temperatura de columna: temperatura ambiente Método de ionización: método de ionización por aspersión electrónica (ESI) (en el cual se detectan picos de iones positivos y negativos) Longitud de onda de detección: 254 nm Las abreviaturas individuales usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados.
Ac: acetilo Bn: bencilo Bz: benzoilo Cbz: benciloxicarbonilo Et: etilo Me: metilo Ms: metilsulfonilo Ph: fenilo PMB: 4-metoxibencilo ipr: isopropilo TBDPS: terc-butil(difenil)sililo THP: tetrahidropiranilo TIPS: tris(propan-2-il)sililo Tol: (4-metilfenil)carbonilo DMS0-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado RT (min): tiempo de retención (min) Ejemplo 1 (1) Fórmula 96 Se añadieron 474 mL de metanol y 21.4 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 119 g de ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = benzoato. Posteriormente, se añadió por goteo a la mezcla 35.7 mL de trietilamina a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 400 mL de acetato de etilo y 400 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua fue después retirada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así 92.6 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro. La RMN-1H fue medida. Como resultado, la relación sin-anti se encontró que era 78:22.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 3.05 (0.22 H, d, J=5.6 Hz), 3.11 (0.78 H, d, J=6.0 Hz), 3.83 (2.34H, s), 3.92 (0.66H, s), 4.35-4.49 (m, 2H), 4.55-4.68 (m, 1H), 5.42-5.54 (m, 0.78H), 5.48-5.67 (m, 0.78H), 5.74 (0.22H, ddd, J=28.0, 2.0, 1.6 Hz), 6.06 (0.22H, ddd, J=46.4, 4.8, 1.6 Hz), 6.84 (0.22H, dd, J=11.2, 4.8 Hz), 7.38-7.4 8 (4.78H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 8.00-8.10 (4H, m). (2) Fórmula 97 Se añadieron 64.4 g de cloruro de nitrobencensulfonilo a una solución de 87.0 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato en 300 mL de acetato de etilo a una temperatura de 0°C a 10°C. Posteriormente, 40.5 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla a 15°C o menos durante 30 minutos, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a 26°C durante 5 horas. Después, se añadieron a la mezcla de reacción 300 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 2 horas. Después, se retiró la capa de agua y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución mixta de 100 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 100 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y con una solución mezclada de 100 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 100 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%. El resultado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así 126 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((4-nitrobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = benzoato en forma de un sólido amarillo pálido. Posteriormente, se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era 1:2.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 8.20-8.15 (2H, m), 8.10-8.05 (2H, m), 8.03-7.96 (2H, m), 7.92-7.86 (2H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.48-7.38 (4.23H, ), 6.82 (0.77H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 5.94 (0.77H, ddd, J=26.4, 6.0, 2.4Hz), 5.84 (0.77H, ddd, J=46.8, 4.4, 2.4Hz), 5.77 (0.23H, ddd, J=23.2, 5.6, 2.8Hz), 5.43 (0.23H, ddd, J=6.8, 5.6, 2.8Hz), 5.40 (0.77H, ddd, J=7.2, 6.0, 2.8Hz), 5.34 (0.23H, ddd, J=46.0, 6.8, 2.8Hz), 4.76 (0.23H, dd, J=12.4, 2.8Hz), 4.75 (0.77H, dd, J=12.4, 2.8Hz), 4.52 (0.77H, dd, J=12.4, 7.2Hz), 4.51 (0.23H, dd, J=12.4, 6.8Hz), 3 .89 (2.31H, s) , 3 . 85 ( 0 .69H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -204 .4 -204 . 7 ( 0. 77F, m) , -196 .4 -196.6 ( 0.23F, m) . (3 ) Fórmula 98 Se añadieron 153.4 g de bromuro de litio anhidro a una solución de 101.5 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-5- (metoxiimino)-2-(((4-nitrobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = benzoato en 350 mL de una N,N-dimetilformamida en forma dividida más de seis veces a una temperatura de 50°C a 60°C. La mezcla obtenida se agitó a 57°C durante 4 horas 30 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 400 mL de acetato de etilo y 250 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico, y la capa de agua se removió después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 250 mL de 1 mol/1 de ácido clorhídrico y 250 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 79.9 g de un producto aceitoso café.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que el producto aceitoso café era una mezcla de (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato y (2R,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo benzoato (87:13), y que la relación sin-anti de (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato era 82:18. (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.15-8.00 (4H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.51-7.40 (4.82H, m), 6.87 (0.18H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.07 (0.18H, ddd, J=46.8, 4.4, 3.2Hz), 5.94 (0.18H, ddd, J=24.4, 6.0, 3.2Hz), 5.82 (0.82H, ddd, J=16.4, 6.0, 2.8Hz), 5.52 (0.82H, dt, J=46.8, 6.0 Hz), 4.84-4.71 (1H, m), 4.64-4.55 (2H, m), 3.89 (2.46H, s), 3.85 (0.54H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -193.3-193.5 (0.82F, m), -203.1-203.4 (0.18F, m). (4) Fórmula 99 Se añadieron 170 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de 79.9 g del producto aceitoso café obtenido en el ejemplo 1(3) en 255 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla obtenida se agitó después a 56°C durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se añadieron a la mezcla 255 mL de acetato de etilo y 170 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 170 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y con una solución mixta de 170 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 170 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 70.4 g de un producto aceitoso café.
El producto aceitoso obtenido fue una mezcla de (2S,3S,4S)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-4-fluoro-5-oxopentan-3-ilo = benzoato y un aducto de agua del mismo. (5) Fórmula 100 Se añadieron 26.7 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado (Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a una solución de 70.4 g del producto aceitoso café obtenido en el ejemplo 1(4) en 700 mL de N-met ilpirrolidona a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 2 horas. Posteriormente, 13.4 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a 0°C a 10°C durante 3 horas. Después, se añadieron a la mezcla de reacción 1,050 mL de acetato de etilo y 700 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución mixta de 700 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 350 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y con una solución mixta de 350 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 350 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 52.1 g de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = benzoato en forma de un producto aceitoso café claro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.08-7.97 (4H, m), 7.63-7.31 (6H, m), 6.05 (0.61H, ddd, J=12.0, 7.2, 5.6Hz), 5.83 (0.39H, ddd, J=12.4, 2.8, 2.0Hz), 5.64 (0.39H, ddd, J=9.6, 8.4, 2.0Hz), 5.49 (0.61H, m), 5.31 (0.39 H, dt, J=47.6, 2.0Hz), 5.20 (0.61H, ddd, J=51.2 , 7.2, 4.0Hz), 4.67 (0.61H, dd, J=11.6, 6.8 Hz) , 4.60 (0.61H, dd, J=ll .6 , 6.8Hz), 4.53-4.47 (0.78H, m) , 4.21 (0.39H, tdd, J=8.0, 2.8, 1.2Hz) , 3.75 (0.61H, td, J=6.8, 5.6Hz), 3.01 (0.61H, d, J=4.8Hz, -OH) , 2.64 (0.39H, d, J=8.4Hz, -OH) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -183.6-183.9 (0.61F, m) , -192.3-192.6 (0.39F, m) . (6) Fórmula 101 Se añadieron 26.0 mL de anhídrido acético a una solución de 52.1 g de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = benzoato en 210 mL de tetrahidrofurano, y 58.0 mL de trietilamina se añadieron después por goteo a la mezcla a 10°C o menos. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 100 mL de acetato de etilo, 210 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 100 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y la mezcla obtenida se agitó entonces durante 1 hora. Después, se retiró la capa de agua, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución mixta de 150 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 100 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y con una solución mixta de 50 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 100 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de metanol para obtener así 29.3 g de ((2R,3S,4S)-5-(acetiloxi)-3-(benzoiloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo benzoato en forma de un sólido blanco. (7) Fórmula 102 Se añadieron 9.2 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% a una solución de 5.0 g de ((2R,3S,4S)-5-(acetiloxi)-3-(benzoiloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato en 20 mL de cloruro de metileno en una atmósfera de nitrógeno bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a una temperatura de 5°C a 7°C durante 3 horas. Posteriormente, se añadieron por goteo a la mezcla de reacción 10 mL de una solución acuosa de acetato de sodio al 30%. La capa orgánica se fraccionó, y la capa de agua se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se lavó después con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 25%. La capa de agua se extrajo con cloruro de metileno dos veces. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se lavó después con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 3%. La capa de agua se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se concentró bajo presión reducida, para obtener de esta manera 15 mL de una solución en cloruro de metileno de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato.
Por separado, en una atmósfera de nitrógeno, 7.7 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano y 15.8 mg de sulfato de amonio fueron añadidos a una suspensión de 3.66 g de acetilcitosina en 15 mL de etilbenceno, y la mezcla obtenida se agitó después a una temperatura de 110°C a 115°C durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así 7.5 g de un sólido blanco.
Se añadió 1.25 mL de N-etilpirrolidona al sólido blanco obtenido, y después se añadieron por goteo a la mezcla a una temperatura de 70°C a 75°C, 15 mL de la solución de cloruro de metileno descrita arriba. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y 75 mL de cloruro de metí leño, 4 mL de agua y 5 g de celite fueron luego añadidos a la mezcla, seguidos por agitación a una temperatura de 27°C a 28°C durante 2 horas. Posteriormente, las materias insolubles se removieron por filtración, y el residuo se lavó despues con cloruro de etileno. El filtrado se combinó con el líquido de lavado, y la mezcla se lavó después con una solución de 2.85 g de fosfato ácido de dipotasio y 0.38 g de fosfato diácido de potasio en 14.3 L de agua. La capa de agua se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se combinó con el extracto, y las materias insolubles fueron después retiradas por filtración. El solvente se reemplazó con acetato de propilo. El sólido precipitado se recogió por filtración, y luego se lavó con acetato de propilo, para obtener así 1.53 g de ( ( 2R, 3S, 4S , 5R) -3- (benzoiloxi) -5- (4-acetamido-2-oxo-l , 2-dihidropirimidin-l-il) -4-fluorotiolan-2-il) metilo = 4-benzoato en forma de un sólido blanco. (8) Fórmula 103 Se añadieron 20 mL de amoniaco al 25% en agua a una solución de 2.03 g de ( (2R, 3S, 4S, 5R) -3- (benzoiloxi) -5- (4-acetamido-2-oxo-l, 2-dihidropirimidin-l-il) -4 -f luorotiolan-2 -il)metilo = 4-benzoato en 40 raL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 12 horas. Posteriormente, el solvente se concentró bajo presión reducida, y el sólido precipitado se lavó después con metanol, para obtener así 374 mg de (2R,3S,4S,5R)-3-hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolano en forma de un sólido blanco.
El líquido del lavado se concentró bajo presión reducida, y el sólido precipitado se disolvió después en 150 mL de acetato de etilo. Se destilaron 80 L del solvente bajo presión reducida. El sólido precipitado se recogió por filtración, y después se lavó con acetato de etilo, para obtener de esta manera 491 mg de (2R,3S,4S,5R)-3-hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-l-il)-4-fluorotiolano en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-!H (DMSO-de)d: 7.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.28-7.20 (2H, brs), 6.46 (1H, dd, J=1.5, 5.3Hz), 5.88(1H, d, J=4.6Hz), 5.77 (1H, d, J=7.9Hz), 5.25 (1H, t, J=5.3Hz), 4.92 (1?, dt, J=50.9, 5.3Hz), 4.30-4.19 (1H, m), 3.78-3.54 (2H, m), 3.23 (1H, q, J=5.9Hz).
Ejemplo 2 (1) Fórmula 104 En una atmósfera de nitrógeno, 76 mL de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% se añadió por goteo a una suspensión de 150 g de (3S, 4R, 5R) -4- (benzoiloxi) -5-( (benzoiloxi) metil) -3-f luorooxolan-2 - ilo = benzoato en 105 mL de ácido acetico a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a 25 °C durante 8 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 450 mL de tolueno y 450 mL de agua, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 5 minutos. Después de eso, se removió la capa de agua. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con 450 mL de agua y 450 L de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para de esta manera obtener 136 g de ( (2R, 3R, 4S ) -3- (benzoiloxi) -5-bromo-4-f luorooxolan-2-il)metilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que los compuestos obtenidos estaban todos en formas a.
Valor de RMN- H (CDCl3)5: 8.11 (2H, dd, J=8.0 , 0.8Hz) , 8.07 (2H, dd, J=8.0, 0.8Hz ) , 7.63 (1H, tt, J=8.0, 0.8Hz) , 7.56 (1H, tt, J=8.0, 0.8Hz ) , 7.49 (2H, t, J=8.0Hz) , 7.43 (2H, t, J=8.0Hz), 6.64 (1H, d, J=12.4Hz) , 5.60 (1H, d, J=50.0Hz) , 5.54 (1H, dd, J=22.0 , 3.0Hz) , 4.68-4.86 (3H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -165.8-166.1 (1F, m) . (2) Fórmula 105 Se añadieron 270 mL de acetonitrilo y 300 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10% a 136 g de ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluorooxolan-2-il)metilo = benzoato, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 4 horas. Posteriormente, 150 mL de tolueno se añadieron a la mezcla de reacción y la capa de agua se retiró después. Después, el residuo se enfrió a 25°C para obtener una solución en tolueno/acetonitrilo de ( (2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = benzoato.
El ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = benzoato obtenido se usó en forma de una solución para la reacción subsecuente, sin ser aislado. (3 ) Fórmula 106 Se añadieron 135 mL de agua y 40.2 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a una solución en tolueno/acetonitrilo de ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro- 5-hidroxioxolan-2-il)metilo = benzoato. Posteriormente, 58.2 mL de trietilamina fueron añadidos por goteo a la mezcla a una temperatura de 25°C a 30°C, y la mezcla obtenida se agitó después durante 6 horas. Posteriormente, se añadieron 150 mL de tolueno y 300 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa de agua se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así 122 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era 3:1.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.10-8.00 (4H, m), 7.63-7.54 (2H, m), 7.48-7.38 (4.75H, m), 6.84 (0.25H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.06 (0.25H, ddd, J=46.4, 4.8, 1.6Hz), 5.74 (0.25H, ddd, J=28.0, 8.0, 1.6Hz), 5.75 (0.75H, ddd, J=45.6, 6.8, 2.4Hz), 5.49 (0.75H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.4Hz), 4.64 (0.75H, dd, J=12.0, 2.4Hz), 4.60 (0.25H, dd, J=11.2, 2.4Hz), 4.50-4.35 (2H, m), 3.91 (0.75H, s), 3.82 (2.25H, s), 3.11 (0.75H, d, J=6.0Hz), 3.05 (0.25H, d, J=5.6Hz).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 5: - 199 .9-200 .2 ( 0.75F, m) , -207 .3 -207.5 ( 0.25F, m) .
Ejemplo 3 ( i ) Fórmula 107 En una atmósfera de nitrógeno, 6.50 g de cloruro de litio se añadieron a una solución mezclada de 30.0 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5- (metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato en 150 L de N,N-dimetilacetamida y 30 mL de piridina. Posteriormente, 6.40 mL de cloruro de sulfurilo se añadieron por goteo a la mezcla a una temperatura de -20°C a 0°C durante 20 minutos, y la mezcla así obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadieron a la mezcla de reacción 300 mL de acetato de etilo, 150 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 100 mL de agua, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con 150 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico dos veces, y luego con 150 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener de esta manera 34.2 g de (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-cloro-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
El (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-cloro-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato obtenido se usó directamente en la reacción subsecuente sin ser aislado.
Una pequeña cantidad de solución de reacción se diluyó con cloroformo deuterado, y luego se midió la i-H-RMN. Como resultado, la relación syn/anti se encontró que era 85:15.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 3.84 (0.45H, s), 3.88 (2.55H, s), 4.54-4.74 (3H, m), 5.52 (0.85H, dt, J=46.4, 6.4Hz), 5.85 (0.85H, ddd, J=17.2, 5.9, 3.2Hz), 5.88-6.00 (0.15H, m), 5.95-6.12 (0.15H, m), 6.88 (0.15H, dd, J=ll.2, 4.8Hz), 7.40-7.53 (4.85H, m), 7.55-7.66 (2H, m), 8.01-8.15 (4H, m). (2) Fórmula 108 aducto er agua del mismo En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 30.6 g del (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-cloro-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato obtenido en el ejemplo 3 (1), 183 mL de tetrahidrofurano y 133 mL de ácido glioxílico se agitó a 60°C durante 10 horas. Después se añadieron a la mezcla de reacción 300 mL de acetato de etilo, 200 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20 300 mL de agua y 65.1 g de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener de esta manera 27.3 g de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2S,3S,4S)-1-(benzoiloxi)-2-cloro-4-fluoro-5-oxopentan-3-ilo = benzoato y un aducto de agua del mismo.
Valor de R N-1!! (CDCl3)6: 4.69-4.78 (3H, m), 5.37 (1H, dd, J=46.8, 4.0Hz), 5.85 (1H, dt, J=20.8, 3.6Hz), 7.39-7.53 (4H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 8.01-8.12 (4H, m), 9.83 (1H, d, J=6.4Hz). (3) Fórmula 109 ' En una atmósfera de nitrógeno, 96.2 mg de un sulfito monoácido de sodio n-hidratado se añadieron a una solución de 350 mg del producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 3(2) en 5.25 mL de N-metilpirrolidona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. Más adelante, se añadieron a la mezcla de reacción 7.90 mL de acetato de etilo, 5.25 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 5.25 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1), para obtener así 80.0 mg de ((2R,3S,4S)-3- (benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 3.74 (0.55H, q, J=6.8Hz), 4.17-4.23 (0.45H, m), 4.44-4.55 (0.90H, m), 4.56-4.64 (0.55H, m), 4.64-4.72 (0.55H, m), 5.20 (0.55H, ddd, J=51.5, 7.6, 4.0Hz), 5.32 (0.45H, dt, J=47.6, 2.4Hz), 5.48 (0.55H, t, J=4.4Hz), 5.64 (0.45H, dd, J=8.411.2, 1.6Hz), 5.82 (0.45H, dt, J=12.8, 3.2Hz), 6.04-6.12 (0.55H, m), 7.28-7.65 (6H, m), 7.94-8.16 (4H, m). (4) Fórmula 110 En una atmósfera de nitrógeno, 39.5 mL de trietilamina y 17.9 mL de anhídrido acético se añadieron por goteo a una solución de 10.3 g de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = benzoato en 20 mL de acetato de etilo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, 50 mL de acetato de etilo, 20 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 30 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. Después, 30 mL de cloruro de amonio saturado y agua se añadieron a la capa orgánica, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para obtener así 8.35 g de ((2R,3S,4S)-5-(acetiloxi)-3-(benzoiloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato en forma de un producto aceitoso café.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 2.12 (1.29H, s) , 2.13 (1.71H, s), 3.74 (0.57H, q, J=6.8Hz), 4.11 (0.43H, q, J=6.8Hz), 4.43- 4.59 (1.43H, m) , 4.69 (0.57H, dd, J=ll.l, 6.0Hz), 5.31 (0.57H, ddd, J=50.8, 9.1, 4.8Hz), 5.39 (0.43H, dt, J=47 .6, 3.2Hz), 5.85 (0.43H, dt , J=12.0, 4.0Hz), 6.08 (0.57H, dt, J=11.6, 8.4Hz), 6.18 (0.57H, d, J=4. 8Hz ), 6.24 (0.43H, dd, J=13.6, 2.0Hz), 7.28-7.36 (1.14H, m), 7.37-7.65 (4.86H, m) , 7.92-7.98 (1.14H, m), 8.00-8.09 (2. 86H, m).
Ej emplo 4 ( 1) Fórmula 111 Se añadieron 200 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% a una suspensión de 17.2 g de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en 86 mL de acetato de etilo, y la capa de agua se retiró después. Posteriormente, el solvente se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido, se le añadieron 130 mL de cloruro de metileno, 19.4 g de ((2R,3R,4S)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = benzoato, 13.6 g de carbonato ácido de sodio y 1.36 g de p-toluensulfonato de piridinio, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Posteriormente, se añadieron a la mezcla 10 mL de acetato de etilo, 100 mL de solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 50 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para obtener así 36.4 g de (2R,3R,4R)-3-(benzoiloxi)-5-((benciloxi)imino)-4-fluoro- 2-hidroxipentilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 2.88 (0.31H, s), 2.91 (0.69H, s), 4.33-4.46 (2H, m), 4.55-4.64 (1H, m), 5.06 (1.38H, s ), 5.16 (0.62H, dd, J=6.8, 5.5Hz), 5.49 (0.69H, ddd, J=25.í 3, 7.6, 1.6Hz), 5.58 (0.69H, ddd, J=46.7, 6.4, 2.4Hz), 5.79 (0.31H, dd, J=27.5, 7.9Hz), 6.10 (0.31H, ddd, J=46.7, 4.8, 2.0Hz), 6.90 (0.31H, dd, J=ll.2, 4.8Hz), 7.24 (5H,m), 7.38-7. 53 (4.69H, m), 7.54- 7.64 (2H, m), 7.99-8.10 (4H, m). (2) Fórmula 112 .
En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 1.00 g de (2R,3R,4R)-3-(benzoiloxi)-5-((benciloxi)imino)-4-fluoro-2-hidroxipentilo = benzoato, 5.00 mL de N,N-dimetilformamida y 1.00 mL de piridina se enfrió a -20°c. Mientras la temperatura interna se mantenía a 0°C o menos, se añadieron por goteo a la mezcla de reacción durante 20 minutos 0.210 mL de cloruro de sulfurilo, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 10 mL de acetato de etilo, 5 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 5 mL de agua, y la capa de agua se retiró despues. Se añadieron 5 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico a la capa orgánica, y la capa de agua se retiró después. Esta operación se repitió dos veces. Posteriormente, 5 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadieron a la capa orgánica, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para obtener así 1.01 g de (2S,3S,4R) -3- (benzoiloxi) -5- ( (benciloxi) imino) -2-cloro-4-fluoropentilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 4.48-4.75 (3H, m) , 5.07 (0.4H, s) , 5.11 (1.6H, s) , 5.52 (0.8H, dt, J=46.8 , 6.0Hz), 5.84 (0.8H, ddd, J=16.4, 6.0, 3.2Hz ) , 5.89-6.00 (0.2H, m) , 6.01-6.18 (0.2H, m) , 6.92 (0.2H, dd, J=8.1 , 3.6Hz ) , 7.25-7.34 (5H, m) , 7.39-7.51 (4.8H, m) , 7.53-7.64 (2H, m) , 8.00-8.12 (4H, m) . (3) Fórmula 113 En una atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.610 g de (2S,3S,4R)-3-(benzoiloxi)-5-((benciloxi)imino)-2-cloro-4-fluoropentilo = benzoato, 3.00 mL de benzaldehído y 0.300 mL de ácido sulfúrico concentrado se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues, se añadieron a la mezcla de reacción 5 mL de acetato de etilo, 5 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y 5 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1) , para obtener así 0.260 g de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2S , 3S, 4S) -1- (benzoiloxi ) -2 -cloro-4-f luoro-5 -oxopentan-3 -ilo = benzoato y un aducto de agua del mismo.
Valor de RMN-1H (CDC13) 5 : 4.69-4.78 (3H, m), 5.37 (1H, dd, J=46.8, 4.0Hz), 5.85 (1H, dt, J=20.8, 3.6Hz, 7.39-7.53 (4H, m), 7.54-7.66 (2H, m), 8.01-8.12 (4H, m), 9.83 (1H, d, J=6.4Hz).
Ejemplo 5 (1) Fórmula 114 Una mezcla de 1.70 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2 (hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol, 30 mL de tetrahidrofurano, 4.24 mL de trietilamina, 2.8 mL de anhídrido acético y 0.01 g de 4-dimetilaminopiridina se agitó a 25°C durante 2 horas. Posteriormente se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, después se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 2.2 g de ((2R,3R,4S)-3-(acetiloxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = acetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de EMN-? (DMSO-d6)6: 5.28-5.12 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4.0Hz), 4.31 (1H, dd, J=3.6, 11.2Hz), 4.10-4.02 (2H, ), 3.34 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.23 (3H, s). (2) Fórmula 115 ' Una mezcla de 2.1 g de ((2R,3R,4S)-3-(acetiloxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = acetato, 9 mL de ácido trifluoroacético y 1 mL de agua se agitó a 50°C durante 8 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se fraccionó, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así ((2R,3R,4S)-3-(acetiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = acetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Una mezcla del ((2R,3R,4S)-3-(acetiloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = acetato obtenido, 10 mL de metanol, 0.85 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 0.7 mL de trietilamina se agitó a 25°C durante 0.5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1), para obtener así 0.35 g de (2R,3R,4R)-1-(acetiloxi)-4-fluoro-2-hiroxi-5- (metoxiimino)pentan-3-ilo = acetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6)5: 7.51 (0.75H, dd, J=6.8, 7.2Hz), 7.02 (0.25H, dd, J=4.8, 10.4Hz), 5.93-5.73 (1.25H, m), 5.36 (0.75H, ddd, J=2.8, 6.8, 45.6Hz), 5.12 (0.25H, ddd, J=1.6, 9.2, 29.6Hz), 4.97 (0.75H, ddd, J=2.4, 8.4, 26.4Hz), 4.05-3.85 (3H, m), 3.83 (0.75H, s), 3.80 (2.25H, s), 2.06 (2.25H, s), 2.04 (0.75H, s), 1.99 (3H. m), (3) Fórmula 116 Una mezcla de 0.35 g del (2R,3R,4R)-1-(acetiloxi)- 4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = acetato, 5 mL de acetonitrilo, 0.15 mL de N-metilimidazol y 0.41 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo se agitó a 25°C durante 5 horas. Además, se añadieron a la mezcla de reacción 0.10 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo, y la mezcla obtenida de esta manera se dejó entonces a 25°C durante 3 días. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 1.0 mL de N-metilimidazol, y la mezcla obtenida de esta manera se dejó entonces a 25°C durante 1 día. Después, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con ácido clorhídrico diluido dos veces, y después con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. El resultado fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1), para obtener así 0.44 g de un sólido incoloro. El sólido obtenido se recristalizó a partir de metano, para obtener así 0.29 g de (2R,3R,4R)-1-(acetiloxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = acetato en forma de un sólido incoloro.
Valor de EMN-1!! (DMSO-d6)5: 8.33 (1.OH, m), 8.23 (1.0H, m), 7.55 (0.75H, dd, J=6.0, 7.2Hz), 7.05 (0.25H, dd, J=4.8, 11.2Hz), 5.81 (0.25H, ddd, J=2.0, 4.8, 46.4Hz), 5.53 (0.25H, ddd, J=2.4, 5.2, 28.4Hz), 5.49-5.33 (1.5H, m), 5.18-5.11 (1H, m), 4.35-4.12 (2H, m), 3.81 (3H, m), 2.07 (3H, m), 1.86-1.85 (3H, m).
Ejemplo 6 (1) Fórmula 117 En una atmósfera de nitrógeno, 0.53 mL de cloruro de pentafluorobencensulfonilo se añadieron por goteo a una solución de 1.3 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoazetina en 4 L de acetato de etilo y 4.0 mL de trietilamina a una temperatura de 0°C a 4°C, y la mezcla obtenida se agitó después a 0°C durante 2 horas 40 minutos. Después, se añadieron por goteo a la mezcla de reacción 0.27 mL de trietilamina y 0.26 mL de cloruro de pentafluorobencensulfonilo, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó entonces durante 1 hora. Después, 5.4 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y dimetilaminopiridina fueron añadidos a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 1.8 g de (2R,3R,4R)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((pentafluorobencen)sulfonil)oxi)pentilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 3.86 (2.16H, s), 3.92 (0.84H, s), 4.57 (1H, dd, J=13.2, 7.2Hz), 4.80 (0.72H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 4.81 (0.28H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 5.42 (0.72H, ddd, J=45.6, 6.4, 3.2Hz), 5.51-5.60 (1H, m), 5.83 (0.72H, ddd, J=22.8, 5.6, 3.2Hz), 5.90 (0.28H, ddd, J=46.8, 4.4, 2.4Hz), 6.00 (0.28H, ddd, J=26.0, 5.6, 2.4Hz), 6.84 (0.28H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.38- 8.07 (10.72H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -133.79 (2F, m), -142.45 (1F, m), -157.66 (2F, m), -196.43 (0.72F, ddd, J=45.6, 22.8, 6.8Hz), -204.90 (028F, ddd, J=46.8, 26.0, 11.2Hz). (2) Fórmula 118 En una atmósfera de nitrógeno, 430 mg de bromuro de litio anhidro se añadieron a una solución de 615 mg de (2R,3R,4R) -3-(benzoiloxi )-4-f luoro-5- (metoxi imino)-2- ( ((pentafluorobenceno) sulf onil)oxi)pentilo = benzoato en 2.2 mL de dimet i1imidazol idinona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 3 mL de agua y 3 mL de acetato de etilo, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 379 mg de (2S,3S,4R)-1- (benzoiloxi)-2 -bromo-4-flúor o-5- (metoxiimino)pentan- 3-ilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-^-H (CDCl3)6: 3.85 (0.5 1H, s), 3.88 (2.49H, s), 4.52-4.65 (2H , th), 4.70-4.85 (1H, m), 5.52 (0.83H, ddd, J=46.8, 6.4, 6 .4Hz), 5.82 (0.83H, ddd, J=16.4, 6.4, 2.8Hz), 5.94 (0.17H, ddd, J=24.4, 6.0, 2.8Hz), 6.07 (0.17H, ddd, J=47 .2, 4.4, 2.8Hz), 6.87 (0.17H, dd, J=10.8, 4 .4Hz), 7.41-8.16 (10.83H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -193.45 (0.83F, ddd, J=46.8, 16.4,6. 4Hz) , 203.28 (0.17F, ddd, J=47.2, 24.4, 10.8Hz) .
Ejemplo 7 (1) Fórmula 119 En una atmósfera de nitrógeno, 5.1 mL de 1-meti 1imidazol se añadieron por goteo a una solución de 20.0 g de (2R,3R ,4R)-1-(benzoiloxi)-4 -fluoro-2-hidroxi -5- (metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato y 17.3 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo en 50 mL de acetonitrilo a una temperatura de 0°C a 4°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 50 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y 50 mL de agua, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se recogió un sólido por filtración, y se lavó con 50 mL de agua dos veces, y después con 25 mL de metanol dos veces, para obtener así 28.3 g de (2R,3R,4R) -3-(benzoiloxi )-4-fluoro- 5-(metoxi imino)-2—(((3,4,5-triclorobencen) sulfonil)oxi )pentilo = benzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 3.85 (2.22H, s) , 3.91 (0.78H, s) , 4.54 (1H, dd, J=12 .8 , 6.4Hz) , 4.73 (0.74H, dd, J=12.8, 3.2Hz) , 4.75 (0.26H, dd, J=12.8, 2.8Hz) , 5.37-5.52 (1.74H, m) , 5.82 (0.74H, ddd , J=22.8, 5.6, 2.8Hz) , 5.90 (0.26H, brs , J=48.0Hz ) , 6.00 (0.26H, ddd, J=26.0, 5.6, 2.0Hz) , 6.83 (0.26H, dd, J=11.2, 4.4Hz) , 7.38-8.11 (12.74H, m) Valor de 19F-NMR ( CDCI3 ) d : -196.70 (0.74F, ddd, J=45.6, 22.8, 6.8Hz) , - 204.90 (0.26F, ddd, J=48.0,26.0, 11.2Hz) . ( 2 ) Fórmula 120 En una atmósfera de nitrógeno, 291 mg de bromuro de litio anhidro se añadieron a una solución de 421 mg de (2R, 3R, 4R) -3 - (benzoiloxi) -4-fluoro-5- (metoxiimino) -2- ( ( (2,4, 5-triclorobencen) sulfonil) oxi) pentilo = benzoato en 1.34 L de dimetilimidazolidinona, y la mezcla obtenida se agitó despues a 40°C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que el porcentaje de reacción fueron 98% , y se generó (2S , 3S, 4R) -1- (benzoiloxi) -2 -bromo-4-f luoro-5-(metoxiimino) pentan-3 - ilo = benzoato .
Ej emplo 8 (1) Fórmula 121 En una atmósfera de nitrógeno, 0.30 mL de 1-metilimidazol se añadió por goteo a una solución de 1.0 g de (2R,3R,4R)-1-(benzoiloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato y 857 mg de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo en 5.0 mL de acetonitrilo a una temperatura de 0°C a 4°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 15 horas 30 minutos. Después, se añadió la mezcla de reacción 5 mL de solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Más adelante, se añadieron a la mezcla de reacción 5 mL de acetato de etilo, y la capa de agua se retiró entonces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 1.59 g de (2R,3R,4R)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((3-nitrobencen)sulfonil)oxi)pentilo = benzoato en forma de un producto aceitoso e incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 3.84 (2.01H, s) , 3.89 (0.99H, s) , 4.50 (1H, dd, J=12.8 , 6.4Hz) , 4.73-4.80 (1H, m) , 5.33 (0.67H, ddd, J=45.6, 6.8, 3.2Hz ) , 5.39-5.48 (1H, m) , 5.73-5.87 (1H, m) , 5.95 (0.33H, ddd, J=26.4, 6.0, 2.4Hz) , 6.80 (0.33H, dd, J=11.2, 4.4Hz) , 7.30-8.75 (14.67H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5; -196.64 (0.67F, ddd, J=45.6, 23.3, 6.8Hz), -204.77 (0.33F, ddd, J=46.7 , 26.4, 11.2Hz) . (2 ) Fórmula 122 En una atmósfera de nitrógeno, 73.6 mg de bromuro de litio anhidro se añadieron a una solución de 103 mg de (2R, 3R, 4R) -3 - (benzoiloxi) -4-fluoro-5- (metaxiimino) -2- ( ( (3-nitrdbencen) sulfanil) oxi)pentilo = benzoato en 0.34 mL de N,N-dimetilformamida, y la mezcla obtenida se agitó despues a 60°C durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que el porcentaje de reacción era 98%, y se generó (2S, 3S, 4R) -1- (benzoiloxi) -2-bromo-4-f luoro-5-(metoxiimino) pentan-3-ilo = benzoato .
Ejemplo 9 (1) Fórmula 123 En una atmósfera de nitrógeno, 0.30 mL de 1- met ilimidazol se añadió por goteo a una solución de 1.0 g de (2R,3R,4R) -1-(benzoiloxi) -4-fluoro-2-hidroxi -5- (metoxiimino )pent an-3-i lo = benzoato y 857 mg de cloruro de 2-nitrobencensul fonilo en 5.0 mL de acetonitrilo a una temperatura de 0°C a 4°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 15 horas 30 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 5 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron a la mezcla de reacción 5.0 mL de acetato de etilo, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 1.44 g de (2R,3R,4R) -3- (benzoiloxi) -4-fluoro-5- (metoxiimino )-2- (((2-nit robencen) sulfoni 1)oxi)pent ilo = benzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 3.83 (2.13H, s), 3.90 (0.87H, s), 4.56 (1H, dd, J=12.8, 6.0Hz), 4.84 (1H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 5.42 (0.71H, ddd, J=45.6, 6.4, 3.2Hz), 5.39-5.55 (1.71H, m), 5.87 (0.71H, ddd, J=23.6, 6.0, 2.8Hz), 5.93 (0.29H, ddd, J=49.2, 4.4, 2 .4Hz), 6.80 (0.29H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.35-8.15 (14.71H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -197.12 (0.71F, ddd, J=45.6, 23.6, 6.8Hz), -205.10 (0.29F, ddd, J=49.2, 26.4, 11.2Hz). (2) Fórmula 124 En una atmósfera de nitrógeno, 875 mg de bromuro de litio anhidro se añadieron a una solución de 1.15 g de (2R,3R,4R)-3-(benzoiloxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((2-nitrobencen)sulfonil)oxi)pentilo = benzoato en 4 mL de N,N-dimetilformamida, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se analizó mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Como resultado, se encontró que el porcentaje de reacción era 98%, y se generó (2S,3S,4R)-1-(benzoiloxi)-2-bromo-1-fluoro-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = benzoato.
Ejemplo 10 (1) Fórmula 125 Una mezcla de 800 mg de (2R, 3R, 4S) -4-f luoro-2- (hidroximetil )-5-metoxioxolan- 3-ol , 67 mg de cloruro de tetrabut ilamonio , 4 mL de tolueno, 481 mg de hidróxido de sodio, 4 mL de agua y 1.56 g de cloruro de 4-met ilbenzoi lo se agitó a 5°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Posteriormente, la capa orgánica se fraccionó, se lavó entonces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/10 a 1/2), para obtener así 1.61 g de ( (2R,3R,4S )-4-fluoro -5-metoxi -3- ((4-metilfenil) carbón iloxi )oxolan- 2-il)metilo = 4 -metilbenzoato en forma de un sólido blanco .
Valor de RMN-Hi (CDC13)6: 7.98-7.93 ( 4 H , m) , 7.25-7.20 (4H, m) , 5.79 (1H, ddd, J= 17.2, 6.0, 6.0Hz) , 5.25 (1H, ddd, J = 52.4, 6.4, 4.4Hz) , 5.07 (1H, d, J=4.4Hz) , 4.72 (1H, dd , J= 11.6 , 6.4Hz ) , 4.56 (1H, dd, J=11.6, 6.4Hz) , 4.38- 4.34 (1H, m) , 3.48 (3H, s) , 2.43 (3H, s) .
Valor de 19F - RMN (CDC13)6: -206.73 (1F, dd, J=52.1, 17.5Hz) . (2) Fórmula 126 Una mezcla de 800 mg de ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoxi-3-((4-metilfenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato, 2.2 mL de ácido trifluoroacético y 268 mg de agua se agitó a 50°C durante 7 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 50 mL de acetato de etilo, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio tres veces, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez. La capa orgánica se fraccionó, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/10 a 1/2), para obtener así 720 mg de ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-hidroxi-3-((4-metilfenil)caboniloxi)oxolan-2-il)metilo = -metilbenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.97-7.93 (4H, m), 7.24-7.21 (4H, m), 5.68 (1H, dd, J=10.0, 3.6Hz), 5.47 (1H, dd, J=22.0, 4.4Hz), 5.16 (1H, d, J=49 .2Hz), 4.74-4.67 (2H, m), 4.60-4.56 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=3.4, 3.4Hz), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: - 190.09 ( 1F, ddd, J=49.3 , 22 .4 , 10 .4Hz) . (3) Fórmula 127 (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)-3- ((4-metilfenil)carboniloxi)pentilo 4-metilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.97-7.89 (4H, m), 7.39 (0.80H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.26-7.21 (4H, m), 6.83 (0.20H, dd, J=ll.l, 4.7Hz), 6.05 (0.2OH, ddd, J=46.4, 4.2, 1.5Hz), 5.70 (0.20H, dd, J=28.2, 1.9Hz), 5.56 (0.8OH, ddd, J=45.4, 6.9, 2.3Hz), 5.44 (0.80H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.4Hz), 4.61 (0.80H, dd, J=12.4, 3.2Hz), 4.57 (0.2OH, dd, J=ll.l, 1.9Hz), 4.45-4.34 (2H, m), 3.91 (0.6OH, s), 3.83 (2.4OH, s), 3.03 (0.80H, d, J=5.8Hz), 2.98 (0.20H, d, J=2.4Hz), 2.42-2.41 (6H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -200.06 (0.8F, ddd, J=45.2, 25.7, 6.9Hz), -207.4 (0.2F, ddd, J=46.5 , 28.2, 11.1Hz) . (4) Fórmula 128 (2R,3R,4R)-2-Fluoro-1- (metoxiimino)-5-((4- metilfenil)carboniloxi)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = 4-metilbenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de I K H (CDCl3)5: 8.06 (1H, s), 7.83 (4H, dd, J=45.8, 8.2Hz), 7.41- 7.39 (1.18H, m), 7.26-7.20 (4H, m), 6.83 (0.82H, dd, J=11.0, 4.6Hz), 6.00-5.91 (1.41H, m), 5.85-5.83 (0.41H, m), 5.77 (0.18H, ddd, 22.8, 5.9, 3.1Hz), 5.46 (0.09H, ddd, J=28.5, 6.5, 2.9Hz), 5.41-5.36 (0.91H, m), 4.72-4.65 (1H, m), 4.56- 4.51 (1H, m), 3.90 (2.46H, s), 3.86 (0.54H, s), 2.42 (6H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -196.58 (0.18F, ddd, J=45.6, 22.6, 6.7Hz) , -204.85 (0.82F, ddd, J=46.5 , 26.3, 11.0Hz) . (5) Fórmula 129 (2S,3S,4R)-2-Bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)-3-((4- metilfenil)carbonil)oxi)pentilo = 4 metilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(2).
Valor de !H-RMN(CDCI3)d: 8.02-7.88 (4H, m), 7.47 (0.86H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 7.28-7.19 (4H, m), 6.86 (0.14H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.05 (0.14H, ddd, J=47.0, 4.7, 3.0Hz), 5.91 (0.14H , ddd, J=24.8, 5.7, 3.1Hz), 5.79 (0.86H, ddd, J=17.2, 5.7, 3.1Hz), 5.51 (0.86H, ddd, J=46.8, 5.2, 5.3Hz), 4.79-4.70 (1. 14H, m), 4.62- 4.54 (1.86H, m), 3.88 (2.58H, m), 3.85 (0.42H, m), 2.43-2.40 (6H,m).
Valor de 19F-RMN (CDCI3) d: -193.52 (0.86F, ddd, J=46.7, 16.8, 6 .3Hz), -203.30 (0.14F, ddd, J=46.9, 24.6, 10.8Hz). (6) Fórmula 130 Una mezcla de (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-((4-metilfenil)carboniloxi)-5-oxopentilo = 4-metilbenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4). Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 9.81 (1H, d, J=6.0Hz), 8.01-7.88 (4H, m), 7.26-7.18 (4H, m), 5.80-4.61 (5H, m), 2.42-2.34 (6H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -210 . 08 ( 1F, ddd, J=47 . 1 , 20 . 8 , 6 .5Hz) . ( 7) Fórmula 131 y aducto en agua del mismo ( (2R,3S,4S) -4-Fluoro-5-hidroxi-3- ((4-metilfenil) carboni loxi)tiolan-2-il)metilo 4-met ilbenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1(5).
Valor de R N-1H (CDC13)5: 8.01-7.87 (4H , m), 7.26-7.14 (4H, m) , 6.03- 5.97 (0.54H, m) , 5.81 (0.46H, dt, J=12.1, 4 .6Hz), 5.62 (0.46H, dd, J=9.6Hz), 5.49 (0.54H, dd, J =9.6, 5.2Hz), 5.37 (0.23H, m), 5.25 (0.50H, m) , 5.12 (0.27H, m), 4.68-4.56 (1.1H, m), 4.48-4.46 (0.92H, m) , 4.19-4.15 (0.46H , m) , 3.74 (0.54H, dd, J=12.0, 6 .8Hz ) , 2.81 (0.54H, dd , J= 5.8 , 1.4Hz) , 2.45-2.37 ( 6.46H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -183.63 (0.54F, dd, J=47.4, 11.4Hz), -192.74 ( 0.46F, ddd , J=51.2 , 11.5, 5.1Hz). (8) Fórmula 132 Se añadieron 12 mg de dimeti1aminop iridina y 622 mg de 2-picolina a una solución de 1.35 g de ( (2R ,3S,4S)-4-flúor o-5-hidroxi -3 -((4-met i1feni1 )carboni loxi)tiol an-2-i 1)metilo = 4-metilbenzoato en 8.1 mL de tetrahidrof urano y luego se añadieron a la mezcla 511 mg de anhídrido acético a una temperatura de 10°C o menos. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio tres veces, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió metanol al residuo obtenido, y se recogió un sólido por filtración, para obtener así 546 mg de ( (2R,3S,4S,5R) -5-ace tiloxi -4-fluoro-3- ((4-met i1feni1 )carboni loxi)tiolan- 2-i 1)metilo = 4-met ilbenzoat o en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.88 (4H, dd, J=28.0, 8.0Hz), 7.16 (4H, dd, J=32.0, 8.0Hz), 6.17 (1H, d, J=4.4Hz), 6.08-6.01 (1H,m), 5.30 (1H, ddd, J=50.8, 9.6, 4.5Hz), 4.66 (1H, dd, J=11.2, 6.0Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.4, 6.6Hz), 3.72 (1H, dd, J=13.4, 6.6Hz), 2.42 (3H,s), 2.36 (3H, s), 2.12 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 5 : -191.83 ( 1F, dd, J=50.8 , 11.7Hz) . ( 9) Fórmula 133 ( (2R, 3S , 4S, 5R) -5 -Bromo-4 - f luoro- 3 - ( (4 -metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo 4-metilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(7).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.01-7.86 (4H, m), 7.27-7.20 (4H, m), 5.82-5.80 (0.5H, m), 5.77-5.75 (0.5H, m), 5.73-5.71 (1H, m), 5 .68-5 .67 (0.5H, m), 5.58-5.56 (0.5H, m), 4.66-4.60 (1H, m), 4 . 57-4 .49 (1H, m), 4.34-4.28 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.40 (3H, Valor de 19F-RMN (CDCl3)d: - 163 .52 ( 1F, dd, J=46 . 9 , 14 .4Hz) . ( 10) Fórmula 134 .
H3C Usando una solución en cloruro de metileno de ((2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((4-metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropiridimidin-1-il)-4-fluoro-3- ((4-metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo se obtuvo en forma de un sólido amarillo-café de la misma manera que la del ejemplo 22(2). m/z (ESI -Positivo) : 540 .5 [M+H] Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -195.82 (1F, ddd, J=49.0, 23.5, 9.2Hz). (11) Fórmula 135 (2R,3S,4S,5R)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1(8).
Ejemplo 11 (1) Fórmula 136 ((2R,3R,4S) -3- ((4-Clorofenil) carboniloxi) -4-fluoro- 5-met oxioxolan- 2-il )metilo = 4-clor obenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(1), con la excepción de que el tiempo de reacción se estableció en 8 horas. Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.02-7.96 ( 4 H , m) , 7.45-7.26 (4H, m) , 5.83 (1H, ddd , J= 17.2 , 6.0, 6.0Hz) , 5.25 (1H, ddd , J=52. 0,6.4, 4 .4Hz ) , 5.07 (1H, d, J = 4.4Hz) , 4.73 (1H, dd, J= 11.6 , 4.0Hz) , 4.56 (1H, dd, J=11.6, 6.4Hz) , 4.37- 4.33 (1H, m) , 3.48 (3H, s) .
Valor de 19F - RMN (CDC13)5: -191.75 (1F, dd, J=50.6, 11.9Hz) . (2) Fórmula 137 ((2R,3R,4S)-3-((4-Clorofenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(2).
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.01-7.97 (4H, m), 7.45-7.39 (4H, m), 5.69 (1H, d, J=10.0Hz), 5.46 (1H, dd, J=21.8, 4.2Hz), 5.16 (1H, d, J=49.2Hz), 4.76-4.59 (3H,m), 2.92 (1H, brs).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -190.45 (1F, ddd, J=49.1,21.9, 10.1Hz) . (3) Fórmula 138 (2R, 3R,4R) -3- ( (4-Clorofenil) carbón i loxi ) - 4 -fluoro- 2-hidroxi -5- (metoxiimino)pent ilo 4 -clorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-Hí (CDC13) 6: 7.98-7.92 ( 4 H , m) , 7.58 (0.86H, dd, J=6.0, 6.0Hz) , 7.45 -7.39 (4H, m) , 6.82 (0.14H, dd, J=11.2, 4 .6Hz ) , 6.04 (0.14H, ddd, J = 46.4, 4.6, 2.0Hz) , 5.75 (0.14H, dd, J= 8.2 , 2.0HZ) , 5.55-5.50 (1.72H, m) , 4.63-4.54 (1H, m) , 4.46-4.35 (2H, m) , 3.91 (0.42H, s) , 3.85 (2.58H, s) , 3.08 (0.86H, d, J = 6.6, 1.1Hz) , 2.91 (0.25H, d, J=6.0Hz) .
Valor de 19F - RMN (CDC13) 5 -200.31 (0.86F, ddd, J=46.5, 23.6, 5.7Hz) , 207.35 (0.14F, ddd , J=45.2, 29.2, 10.4Hz) . (4) Fórmula 139 (2R, 3R,4R)-1- ((4-Clorofenil) c rboniloxi)-4 -fluoro-5- (metoxiimino )-2-(((2,4,5-triclorobencen) sulf onil)oxi )pentan-3 -ilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de u*n sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.99 (1H, s), 7.96-7.89 (4H, m), 7.65 (1H, s) , 7.44-7.40 (4H , m), 7.35 (1H, m), 5.62-5.58 (1H, m) , 5.37-5.22 (2H, m) , 4.84-4.79 (1H, m) , 4.68-4.63 (1H, m), 3.83 (3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -190.52 (1F , ddd , J=47.4, 17.4, 6.5Hz). (5) Fórmula 140 (2S ,3S,4R)-2 -Bromo-3- ((4-clorofenil) c rbóniloxi)-4-f luoro-5- (met oxiimino )penti lo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(2).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.02-7.91 (4H, m) , 7.46-7.40 (5H, m), 5.87 (1H, ddd, J=6.1, 6.1, 1.7Hz), 5.14 (1H, ddd, J=46. 8,27.2, 11 .7Hz) , 4.65-4.64 (2H, m), 4.53-4.48 (1H,m), 3.81 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -171.64 (1F, ddd, J=46.6, 8.7, 5.2Hz). ( 6 ) Fórmula 141 i (2S,3S,4S)-2-Bromo-3-((4-clorofenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-oxopentilo = 4-clorobenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 7 horas y después a temperatura ambiente durante 3 días.
Valor de RMN-i-H (CDCl3)6: 9.80-9.78 (1H, m), 8.02-7.90 (4H, ), 7.48-7.39 (4H, m), 5.80-4.54 (5H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: - 194 .14 ( 1F, ddd, J=47 .3 , 18 . 5 , 4 .4Hz) . (7 ) Fórmula 142 y aducto en agua del mismo ((2R,3S,4S)-3-((4-Clorofenil)carboniloxi)-4-fluoro- 5-hidroxitiolan-2-il)metilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un sólido amarillo-café de la misma manera que la del ejemplo 1(5), con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 24 horas.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 8.00-7.90 (4H, m), 7.44-7.31 (4H, m), 6 04-6.01 (0.56H, m), 5.79 (0.44H, dt, J=12.6, 5.3Hz), 5.68-5.62 (0.44H, m), 5.48 (0.54H, dd, J=8.8, 4.4Hz), 5.37-5.36 (0.22H, m), 5.27-5.24 (0.50H, m), 5.12-5.11 (0.28H, m), 4 65-4.59 (1.3H, m), 4.49-4.47 (0.7H, m), 4.20-4.15 (0.44H, n ) , 2.79 (0.54H, d, J=4.0Hz), 2.37 (0.54H, d, J=8.0Hz).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -183.81 (0.54F, dd, J=46.7, 11.8Hz) , -192.29 (0.46F, ddd, J=51.6, 11.8, 4.2Hz) . (8) Fórmula 143 ((2R,3S,4Sf5R)-5-Acetiloxi-3-((4-clorofenil)carboniloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(8).
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 7.96 (4H, dd, J=14.0, 2.4Hz), 7.41 (4H, dd, J=18.8, 8.4Hz ) , 6.23 (1H, dd, J=14.0, 2.0Hz) , 5.82 (1H, ddd, J=12.0, 8.0, 3.0Hz) , 5.38 (1H, ddd, J=44.8, 3.4, 2.3Hz) , 4.55-4.43 (2H, m) , 4.10-4.07 (1H, m) , 2.12 (3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -191.76 (1F, dd, J=50.8, 11.7Hz) . (9) Fórmula 144 ((2R,3S,4S,5R)-5-Bro o-3-((4-clorofenil)carboniloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso amarillo-café de la misma manera que la del ejemplo 1(7).
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 8.01 (4H, dd, J=16.8 , 8.4Hz) , 7.42 (4H, dd, J=10.8, 8.4Hz ) , 5.82-5.80 (0.5H, m) , 5.77-5.76 (0.5H, m) , 5.74-5.73 (1H, m) , 5.69 (0.5H, brs) , 5.58-5.56 (0.5H, m) , 4.65-4.50 (1H, m) , 4.32-4.26 (1H,m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -163.51 (1F, dd, J=47.2, 14.5Hz). (10) Fórmula 145 ((2R,3S,4S,5R)-3-((4-Clorofenil)carboniloxi)-5-(4-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = 4-clorobenzoato se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro de la misma manera que la del ejemplo 22(2). m/z (ESI-Positivo): 580.4 [M+H]+ Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -196.19 (1F, ddd, J=49.1, 23.9, 8.7Hz). (11) Fórmula 146 (2R, 3S , 4S, 5R) -3-Hidroxi-2-hidroximetil-5- (4-amino- 2-oxo-l,2-dihidropirimidin-l-il)-4-fluorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1(8) Ejemplo 12 (1) Fórmula 147 ( ( 2 R , 3 R , 4 S ) -4-Fluoro-5 -metoxi - 3 - ( ( 4 -metoxi feni 1)carbón iloxi)oxolan- 2 -il)metilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso e incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10(1) .
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.03 -7.98 ( 4 H , m) , 6.93-6.88 (4H, m) , 5.45 (1H, dd, J= 23.2 , 4.8HZ) , 5.21-5.03 (2H, m) , 4.71 (1H, dd, J= 12.0 , 3.6Hz ) , 4.60 (1H, dd, J=12.0, 4.4Hz) , 4.47-4.50 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.85 (3H, s) , 3 .45 ( 3 H , s ) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: 190.34 (1F, ddd , J=49.3, 23.1, 10.5Hz) (2) Fórmula 148 ( (2R,3R,4S) -4-Fluoro-5-hidroxi-3- ( (4-metoxifenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10(2).
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 8.03-7.97 (4H, m), 6.94-6.88 (4H, m), 5.68 (1H, dd, J=10.4, 3.6Hz), 5.45 (1H, dd, J=22.2, 4.2Hz), 5.15 (1H, d, J=49.2Hz), 4.72-4.55 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J=3.4Hz).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -189.89-190.10 (1F, m) . (3) Fórmula 149 metoxiimino)-3- ((4-metoxifenil)carboniloxi)pentilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 8.04-7.96 (4H, m) , 7.39 (0.70H, dd, J=6.0 , 6 .0Hz) , 6.94-6.89 (4H, m) , 6.83 (0.30H, dd, J=ll .0, 4.8Hz ) , 6.05 (0.3 OH, ddd, J=46.5 , 4.8, 1.9Hz) , 5.71-5.62 (0.3 OH, m) r 5.56 (0.70H, ddd, J=45.4 , 6.9, 2.3Hz) , 5.42 (0.7 OH, ddd, J =26.0, 8.4, 2.3Hz ) , 4.62-4.54 (1H, m) , 4.42-4.32 ( 2H, m) , 3.91 (0.9H, s) , 3.87-3.85 (6H, m) , 3.83 (2.1H, s) , 3.06 (0.7H, d, J=2.4Hz) , 3.01 (0.3H, d, J=2.4Hz) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -200.11 (0.7F, ddd, J=45.2 , 26.0, 6.8Hz) , -207.36 (0.3F, ddd, J=46.5 , 28.4, 10.9Hz) . (4) Fórmula 150 (2R,3R,4R)-2-Fluoro-1- (metoxiimino)-5-((4-metoxifenil)carboniloxi)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.07-8.06 (1H, s), 7.98-7.82 (4H, m), 7.43-7.39 (1.73H, m), 6.93-6.88 (4H, m), 6.82 (0.27H, dd, J=11.0, 4.5Hz), 5.96-5.95 (0.27H, m), 5.87 (0.27H, ddd, 22.7, 5.3,2.3Hz), 5.75 (0.73H, ddd, 22.9, 5.9, 3.1Hz), 5.50-5.47 (0.36H, m), 5.42-5.36 (1.36H, m), 4.70-4.64 (1H, m), 4.53- 4.48 (1H, m), 3.90-3.83 (9H, m).
Valor de 19F-RMN (CDCl3) d: -196.63 (0.73F, ddd, J=45.6, 23.0, 6.8Hz) , -204.89 (0.27F, ddd, J=46.5, 26.3, 11.0Hz) . (5) Fórmula 151 . (2S,3S,4R)-2-Bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)-3-((4-metoxifenil)carboniloxi)pentilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en la forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(2).
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 8.08-7.94 (4H, m) , 7.46 (1H, dd, J=6.5, 6. 5Hz), 6.96-6.89 (4H, m) , 5.77 (1H, ddd, J=16.8, 6.0, 3.2Hz), 5.50 ( 1H, ddd, J=46.8 , 6.3, 6.3Hz), 4.75-4.69 (1H, m) , 4.57-4.53 ( 2H, m) , 3.88-3.84 (9H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -193.50 (1F, ddd, J=46.1, 16.9, 6.2Hz). (6) Fórmula 152 Una mezcla de (2S,3S,4S)-2-Bromo-4-fluoro-3-((4-metoxifenil)carboniloxi)-5-oxopentilo = 4-metoxibenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 14 horas.
Valor de RMN-1!! (CDCI3) d: 9.85-9.70 ( 1H, m) , 8.02-7.91 (4H, m) , 6.94-6.86 (4H, m) , 6.07-4.38 (5H, m) , 3.87-3.84 (6H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -210.07 ( 1F, ddd, J=47.3, 20.9, 6.4Hz) . ( 7) Fórmula 153 y g ((2R,3S,4S)-4-Fluoro-5-hidroxi-3-((4-metoxifenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ej emplo 1 (5) , con excepción de que la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 5 horas.
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 8.02-7.93 (4H, m) , 6.93-6.82 (4H, m) , 6.32-5.97 (0.54H, m) , 5.80 (0.46H, dt, J=12.2 , 4.9Hz) , 5.61 (0.46H, dt, J=9.7, 9.7Hz) , 5.48 (0.54H, dd, J=9.5, 5.0Hz) , 5.36-5.35 (0.23H, m) , 5.25-5.23 (0.50H, m) , 5.14-5.09 (0.27H, m) , 4.65-4.54 (1.3H, m) , 4.47-4.45 (0.7H, m) , 4.25-4.17 (0.46H, m) , 3.87-3.83 (6H, m) , 3.73 (0.54H, d, J=12.3, 6.7Hz) , 2.78 (0.54H, d, J=5.3Hz) , 2.69 (0.46H, d, J=8.6Hz) .
Valor de 19F-RMN (CDC13) d: -183.54 (0.54F, dd, J=47.1, 11.4Hz) , -192.82 (0.46F, ddd, J=51.4 , 11 . 7 , 5 . 1Hz) . ( 8) Fórmula 154 ((2R,3S,4S,5R)-5-Acetiloxi-4-fluoro-3-((4-metoxifenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(8).
Valor de RMN-¾ (CDCl3)6: 7.98 (4H, dd, J=9.8, 9.8Hz), 6.89 (4H, dd, J=16.4, 8.8Hz), 6.22 (1H, dd, J=13.6, 1.8Hz), 5.81 (1H, ddd, J=12.3, 8.2,3.0Hz), 5.37 (1H, ddd, J=45.0, 3.5, 2.2Hz), 4.54-4.40 (2H, m), 4.15-4.03 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.11 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -191.95 (1F, dd, J=50.8, 11.7Hz) . (9) Formula 155 ( (2R, 3S 4S, 5R) -5-Bromo-3 - ( (4 -metoxifenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1(7).
Valor de RMN-i-H (CDCl3)6: 8.03 (4H, dd, J=20.9, 8.9Hz), 6.91 (4H, dd, J=11.3, 8.9Hz), 5.81-5.79 (0.5H, m), 5.76-5.74 (0.5H, m), 5.72-5.71 (1H, m), 5.68 (0.5H, brs), 5.58-5.56 (0.5H, m), 4.64-4.47 (1H, m), 4.33-4.27 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 5: -163 .56 ( 1F, dd, J=47 .2 , 14 .8Hz) . ( 10) Fórmula 156 Usando una solución en cloruro de metileno de ( (2R, 3S , 4S , 5R) -5 -bromo -4 - f luoro- 3 - ( (4 -metoxifenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metoxibenzoato, ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((4-metoxifenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metoxibenzoato se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro de la misma manera que la del ejemplo 22(2). m/z (ESI -Positivo) : 572 . 5 [ +H] + Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -196 .14 ( 1F, ddd, J=49.6 , 23 .7 , 8.9Hz). ( 11) Fórmula 157 (2R,3S,4S,5R)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1(8).
Ejemplo 13 (1) Fórmula 158 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-metoxi-3-((4- (trifluorometil)fenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4- (trifluorometil)benzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 8.21-8.15 (4H, m) , 7.68-7.75 (4H, m) , 5.83 (1H, ddd, J=17.2 , 6.0, 6.0Hz) , 5.28 (1H, ddd, J=52.0, 6.4, 4.4Hz), 5.09 (1H, d, J=4.4Hz) , 4.78 (1H, dd, J=12.0, 4.0Hz), 4.62 (1H, dd, J=12.0 , 6.4Hz ) , 4.41-4.37 (1H, m) , 3.49 (3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -63.16 (3F, s) , -63.23 (3F, s) , -206.61 (1F, dd, J=52.3, 16.9Hz ) . (2) Fórmula 159 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-hidroxi-3-((4-(trifluorometil)fenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4- (trifluorometil)benzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10 (2) .
Valor de RMN-1H (CDC13)5: 8.18 (4H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.73 (4H, dd, J=12.4, 4.4Hz ) , 5.72 ( 1H , dd, J=9.8, 2.6Hz) , 5.51 (1H, dd, J=21.6, 4.0Hz) , 5.19 (1H, d, J=49.2Hz) , 4.82-4.78 (1H, m) , 4.72-4.64 (2H, m), 2.85 (1H, dd, J=3.2, 3.2Hz).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -63.16 (3F, s), -63.24 (3F, s), -190.66 (1F, dddd, J=49.0, 21.7, 9.6, 2.4Hz). (3) Fórmula 160 (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)-3-((4-(trifluorometil)fenil)carboniloxi)pentilo = 4- (trifluorometil)benzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-1H (CDC13)5: 8.19-8.11 (4H, m) , 7.74-7.69 (4H, m) , 7.40 (0.64H, dd, J=6.4 , 6.4Hz) , 6.83 (0.36H, ddf J=11.2, 4.4Hz) , 6.10 (0.36H, ddd, J=46.4, 4.5, 2.0Hz) , 5.82 (0.36H, dd, J=8.1, 1.9Hz ) , 5.65 (0.32H, dd, J=6.4, 2.4Hz) , 5.57-5.48 (0.96H, m) , 4.67-4.60 (1H, th) , 4.51-4.41 (2H, m) , 3.93 (1.08H, s) , 3.82 (1.92H, s) , 2.88 (0.64H, d, J=5.8Hz) , 2.83 (0.36H, d, J=5.9Hz) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -63.23 (3F, s), -63.28 (3F, s), -200.2 (0.64F, ddd, J=45.2 , 25.3, 7.2Hz) , -207.4 (0.36F, ddd, J=46.3 27.5, 11.3Hz) . (4) Fórmula 161 ci Cl -f V Cl F3C (2R,3R,4R)-2-Fluoro-1- (metoxiimino)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)-5-((4- (trifluorometil)fenil)carboniloxi)pentan-3-ilo = 4- (trifluorometil)benzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 8.15-8.05 (5H, m) , 7.75-7.70 (4H, m) , 7.50 (1H, s) , 7.41 (0.65H, dd, J=6.6, 6.6Hz) , 6.81 (0.35H, dd, J=11.3, 4.4Hz ) , 6.02 (0.35H, ddd, J=25.7, 5.9, 2.5Hz) , 5.95-5.93 (0.17H, m) , 5.86-5.78 (0.82H, m) , 5.51-5.38 (1.65H, m) , 4.81-4.74 ( 1H, m) , 4.63-4.57 (1H, m) , 3.92 (1.95H, s) , 3.83 (1.05H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -63.23 ( 3F, s ) , -63.30 (3F, s) , -196.6 (0.65F, ddd, J=45.6 , 21.9, 6.9Hz ) , -204.9 (0.35F, ddd, J=46.9, 25.9, 11.4Hz ) . (5) Fórmula 162 (2S,3S,4R) -2 -Bromo-4-fluoro-5- (metoxi imino )-3- ((4-(trifluorome ti1)feni 1)carboni loxi)pent ilo = 4- (trif luorometil) benzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(2).
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 8.23-8.08 ( 4 H , m) , 7.76 -7.66 (4H, m) , 7.49 (0.82H, dd, J= 6.4 , 6.4Hz) , 6.87 (0.18H, dd , J=11.2, 4 .8Hz ) , 6.07 (0.18H, ddd, 47.0, 4.6, 3.3Hz) , 5.93 (0.18H, ddd, 23.8, 5.7, 3.2Hz) , 5.83 (0.82H, ddd, 15.6, 6.2, 3.0Hz) , 5.53 (0.82H, ddd, 46.8, 6.3, 6.3Hz) , 4.81-4.70 (1H, m) , 4.81-4.74 (1H, m) , 4.65- 4.58 (1H, m) , 3.90 (2.46H, s) , 3.88 (0.54H,s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -63.24 (3F ,s), -63.27 (3F,s), -193.37 (0.82F, ddd , J=4 6.7, 15.4, 6.4Hz) , -202.98 (0.18F, ddd, J=4 7.1 , 23.5, 10.7Hz). (6) Fórmula 163 Br gua del mismo (2S,3S,4S)-2-Bromo-4-fluoro-5-oxo-3-((4- (trifluorometil)fenil)carboniloxi)pentilo = 4- (trifluorometil)benzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 8 horas, y luego a 70°C durante 2 horas.
Valor de EMN-? (CDCl3)6: 9 . 84 ( 1H, d, J=5.6Hz) , 8 .23 - 8 . 03 (4H, m) , 7 .78-7.57 (4H, m) , 5. 89-4 . 09 (5H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -63.28 (3F, s), -63.36 (3F, s), -210.07 (1F, ddd, J=47.1, 20.1, 5.8Hz). (7) Fórmula 164 3 y aducto en agua del mismo ( (2R,3S,4S) -4-Fluoro- 5 -hidroxi - 3 - ( ( 4 - (tr ifluorome ti1)feni 1)carboni loxi )tiolan-2-il) metilo = 4-(trifluoromet i1)benzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1(5), con excepción de que la reacción se llevó a cabo durante 6 horas .
Valor de RMN-1!! (CDC13)8: 8.18-8.07 ( 4 H , m) , 7.75-7.58 (4H, m) , 6.10- 6.06 (0.53H, m) , 5.84 (0.47H, dt , 13.0, 6.0Hz) , 5.67 (0.47H, dd, J= 10.2 , 7.1Hz) , 5.49 (0.53H, dd, J=8.4, 4.1Hz) , 5.40-5.39 (0.23H, m) , 5.30-5.27 (0.50H, m) , 5.17-5.14 (0.27H, m) , 5.17-4.65 (1.3H, m) , 4.55-4.53 (0.7H, m) , 4.22 (0.47H, m) , 3.78 (0.53H, dd, J=13. 0,6.2Hz) , 2.91 (0.53H, d, J=4.4Hz) , 2.45 (0.47H, d, J=7.0Hz ) .
Valor de 19F - RMN (CDC13)5: -63.28 ( 3 F , s) , -63.30 (3F, s) , -184.00 (0 .47 F , dd , J = 47.4 , 11.9Hz ) , -192.00 (0.53F ddd , J= 51.4 , 11.8, 3.7Hz). (8) Fórmula 165 ((2R,3S,4S,5R) -5-Acet iloxi -4-fluoro-3- ((4- (trifluoromet i1)feni 1)carbón iloxi )tiolan-2-il) metilo = 4-(trif luoromet i1)benzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(8), con excepción de que se usó hexano en lugar de metanol como un solvente para ser añadido al residuo obtenido .
Valor de RMN-^ (CDC13)6: 8.05 ( 4 H , dd, J=22.0, 8.0Hz) , 7.62 (4H, dd, J = 48.2 , 8.2Hz ) , 6.19 (1H, d, J = 4.4Hz) , 6.11-6.04 (1H, m) , 5.32 (1H, ddd, J=50.6, 9.1, 4.5Hz) , 4.62 (1H, ddd , J= 55.6 , 11.4, 6.6Hz) , 3.78 (1H, dd, J=13.6, 6 .8Hz ) , 2.16 ( 3 H , s ) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -63.32 (3F , s), -63.33 (3F, s), -191.78 (1F, dd, J=50.6 , 11.9Hz). ( 9 ) Fórmula 166 ( (2R, 3S,4S, 5R) -5-Bromo-4-fluoro-3- ( (4-(trif luoro etil) fenil) carboniloxi) tiolan-2-il) metilo = 4- (trifluorcmetil) benzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (7) .
Valor de RMN-XH (CDC13)5: 8.19 (4H, dd, J=15.8, 8.0Hz) , 7.72 (4H, dd, J=9.0, 9.0Hz) , 5.87-5.85 (0.5H, m) , 5.82-5.80 (0.5H, m) , 5.76 (1H, brs) , 5.71 (0.5H, brs) , 5.61 (0.5H, brs) , 4.68-4.59 (2H, m) , 4.36-4.30 (1H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -63.20 (3F, s) , -63.28 (3F, s) , -163.52 (1F, dd, J=46.9, 14.4Hz) . (10) Fórmula 167 Usando una solución en cloruro de metileno de ( (2R,3S,4S,5R) - 5 -bromo -4 -fluoro-3- ( (4 -( trif luorome ti 1 ) fenil) carboniloxi) tiolan-2-il) metilo 4- (trifluorometil) benzoato, ( ( 2 R , 3 S , 4 S , 5R) -5- (4-acetamido-2- oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il) -4-fluoro-3- ((4-(trifluoromet i1)feni 1)carboni loxi)tiolan-2-il)metilo = 4-(tri fluoromet i1)benzoato se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro de la misma manera que la del ejemplo 22 (2). m/z (ESI-Pos itivo) : 648.5 [M+H] Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -196.23 (1H, ddd , J=49.7, 24.5, 8.7Hz). (11) Fórmula 168 (2R,3S,4S,5R)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino- 2-oxo-l, 2-dihidropirimidin-l-il) -4-f luorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1(8) .
Ej emplo 14 (1) Fórmula 169 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-metaxi-3-((3-fenil-2-propenoil)oxi)oxolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(1): Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.74 (2H, dd, J=16.0, 5.6), 7.54-7.51 (4H, m), 7.42-7.36 (6H, m), 6.47 (2H, dd, J=16.0, 6.8Hz), 5.63 (1H, ddd, J=17.2, 6.0, 6.0Hz), 5.20 (1H, ddd, J=52.4, 6.4, 4.4Hz), 5.05 (1H, d, J=4.4Hz), 4.62 (1H, dd, J=11.6, 4.0Hz), 4.40 (1H, dd, J=11.6, 7.2Hz), 4.31-4.24 (1H, m), 3.52(3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -206.91 (1F, dd, J=52.3, 16.9Hz) . (2) Fórmula 170 ( (2R, 3R, 4S) -4 -Fluoro-5-hidroxi-3 - ( (3 -fenil -2 propenoil)oxi)oxolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10(2), con excepción de que la temperatura de reacción se estableció en 70°C y el tiempo de reacción se estableció en 4 horas.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 7.75 (2H, dd, J=16.0 , 8.0Hz), 7.54-7.51 (4H, m) , 7.41-7.37 (6H, m) , 6.48 (2H, dd, J=16.0, 4.4Hz) , 5.67 (1H, dd, J=10.4 , 2.8Hz) , 5.51 (1H, dd, J=21.6, 4.0Hz), 5.32 (1H, dd, J=22.2 , 4.2Hz) , 5.09 (1H, d, J=49.2Hz) , 4.65-4.58 (2H, m) , 4.48-4.42 (1H, m) , 3.15 (1H, brs) .
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -190.06 (1F, ddd, J=49.1, 22.1, 10.3Hz) . (3) Fórmula 171 mino)-5- ((3-fenil-2-propenoil)oxi)pentan-3-ilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 7.75 (2H, dd, J=19.7, 16.1Hz), 7.53-7.50 (4H, m), 7.41-7.37 (6.77H, m), 6.85 (0.23H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.48 (2H, dd, J=16.0, 14.8Hz), 6.01(ddd, J=46.4, 4.8, 2.0Hz), 5.57 (ddd, J=28.4, 8.0, 2.0Hz), 5.53 (ddd, J=45.4, 6.6, 2.4Hz), 5.33 (ddd, J=26.0, 8.1, 2.5Hz), 4.50-4.40 (1H, m), 4.32-4.28 (2H, m), 3.94 (0.7H, s), 3.02-2.99 (1H, m).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -200.15(0.77F,ddd,J=45.6,26.0,7.2Hz),-207.29 (0.23F,ddd,J=46.7,28.2,11.3Hz). (4) Fórmula 172 (2R,3R,4R)-2-Fluoro-1-(metoxiimino)-5-((3-fenil-2-propenoil)oxi)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 8.17 (1H, s), 7.78-7.63 (3H, ), 7.54-7.50 (4H, ), 7.41-7.36 (6.77H, m), 6.81 (0.23H, dd, J=ll.l, 4.4Hz), 6.33 (1.54H, dd, J=77.6, 16.0Hz), 6.32 (0.46H, dd, J= 65.2, 16.0Hz), 5.89 (0.23H, m), 5.79 (0.23H, ddd, 19.0, 5.5, 2.4Hz), 5.66 (0.77H, ddd, 23.6, 6.4, 3.2Hz), 5.37 (0.77H, ddd, 45.8, 6.5, 3.1Hz), 5.29-5.25 (1H, m), 4.59-4.55 (1H, m), 4.43-4.38 (1H, m), 3.94 (0.69H, s), 3.89 (2.31H, s).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -197.2 ( 0 .77F, ddd, J=45 .6 , 23 .4 , 6. 9Hz) , 205 .2 (0.23F, ddd, J=46 .7 , 26 .4 , 11.3Hz) . (5 ) Fórmula 173 (2S,3S,4R)-2-Bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)-1-((3-fenil-2-propenoil)oxi)pentan-3-ilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(2).
Valor de RMN-1!! (CDC13)6: 7.78 (2H, dd, J=28.0, 16.0Hz), 7.57-7.51 (4H, m), 7.46 (0.87H, dd, J=6.5, 6.5Hz), 7.41-7.37 (6H, m) 6 .87 (0.13H, dd, J=11.0, 4.8Hz), 6.50 (2H, dd, J=29.6, 16.0Hz), 6.03 (0.13H, dd, J=47.2, 4.6, 3.3Hz), 5.75 (0.13H, dd, J=25.1, 5.8, 3.1Hz), 5.65 (0.87H, ddd, 17.6, 5.6, 3.6Hz), 5.53 (0.82H, ddd, 46.8, 6.3, 6.3Hz), 4.66-4.44 (3H, m), 3.92 (3H, S).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)5: -193.71 (1F, ddd, J=46.7, 17.3, 6.4Hz). (6) Fórmula 174 Una mezcla de (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-oxo-1-((3-fenil-2-propenoil)oxi)pentan-3-ilo = 3-fenil-2-propenoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 40°C durante 2 horas, y luego a 70°C durante 13 horas.
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 9. 86-9 . 79 (1H, m) , 8.86-7.67 (2H, m) , 7.58 -7.26 ( 10H, m) , 6 . 53 -6 .45 (2H, m) , 5. 79-4 . 11 (5H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13) 5: -210.09-210.34 (1F, m). (7) Fórmula 175 y aducto en agua del mismo ( (2R, 3S, 4S) -4-Fluoro-5-hidroxi-3- ( (3 -fenil-2-propenoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso café de la misma manera que la del ejemplo 1(5), con excepción de que la reacción se llevó a cabo durante 4 horas.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.76-7.69 (2H, m), 7.53-7.46 (4H, m), 7.41 -7.31 (6H, m), 6.45 (0.94H, dd, J=15.8, 6.2Hz), 6.43 (1.06H,, dd, J=22.8, 16.0Hz), 5.91-5.84 (0.53H, m), 5.70 (0.47H, dt, 11.9, 4.8Hz), 5.59 (0.47H, dd, 9.8, 9.8Hz), 5.45 (0.53H, dd, J=9.6, 4.8Hz), 5.30-5.29 (0.23H, m), 5.19-5.16 (0.50H, m), 5.06-5.04 (0.27H, m), 4.53-4.50 (1.3H, m), 4.55-4.53 (0.7H, m), 4.09-4.05 (0.47H, m), 3.62 (0.53H, dd, J=12.3, 6.7Hz), 2.88 (0.53H, d, J=5.4Hz), 2.52 (0.47H, d, J=9.0Hz).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -183.75 (0.48F, dd, J=47.1, 11.5Hz), -192.65 (0.52F, ddd, J=51.2, 11.8, 4.6Hz). (8) Fórmula 176 ( (2R, 3S, 4S,5R) -5-Acetiloxi-4-f luoro-3- ( (3-fenil-2-propenoil)oxi) tiolan-2-il) metilo = 3-fenil-2-prqpenoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(8) .
Valor de HMN-¾ (CDC13)5: 7.71 (2H, dd, J=33.8, 16.2Hz), 7.49-7.29 (10H, m) , 6.42 (2H, dd, J=43.2, 16.0Hz), 6.15 (1H, d, J=4.0Hz), 5.23-5.86 (1H, m) , 5.22 (1H, ddd, J=50.8, 8.9, 4.5Hz), 4.46 (1H, ddd, J=58.4, 11.3, 6.9Hz) , 3.61 (1H, dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.18 (3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -192.04 (1F, dd, J=50.5, 12.0Hz) . (9) Fórmula 177 ( (2R, 3S, 4S, 5R) - 5 -Bromo-4-f luoro-3- ( (3-fenil-2 propenoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(7).
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 7.83-7.69 (2H, m), 7.55-7.45 (4H, m), 7.42-7.31 (6H, m), 6.51-6.38 (2H, m), 5.67-5.66 (1.5H, m), 5.63-5.61 (0.5H, m), 4.65-4.59 (1H, m), 4.54-4.38 (2H, m), 4.23-4.18 (1H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -163.52 (1F, dd, J=49.1f 15.0Hz). (10) Fórmula 178 Usando una solución en cloruro de metileno de ( (2R,3S,4S,5R)-5-bromo-4-fluoro-3-((3-fenil-2-propenoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato, ( (2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((3-feni1-2-propenoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 3-fenil-2-propenoato se obtuvo en forma de un sólido amarillo-café de la misma manera que la del ejemplo 22(2). m/z (ESI-positivo) : 564.5 [M+H] + Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -195 .90 ( 1F, ddd, J=49.0 , 23 . 5 , 9 .2Hz) . ( 11) Fórmula 179 (2R,3S,4S,5R)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1(8).
Ejemplo 15 (1) Fórmula 180 ((2R,3R,4S)-3-((2,4-Diclorofenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = 2,4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10(1), con excepción de que el tiempo de reacción se estableció en 1 hora.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.89-7.81 ( 2H, m) , 7.50-7.47 (2H, m) , 7.34-7.29 (2H, m) , 5.44 (1H, dd, J=22.8, 4.8Hz) , 5.20-5.02 (2H, m) , 4.77 (1H, dd, J=12.0, 3.6Hz) , 4.61 (1H, dd, J=12.0, 3.6Hz) , 4.49 (1H, dd, J=8.4, 3.6Hz) , 3.44 (3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -190.42 (1F, ddd, J=48.9, 22.0, 10.0Hz) . (2) Fórmula 181 ((2R,3R,4S)-3-((2,4-Diclorofenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = 2,4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10(2).
Valor de RMN-1H (CDC13)5: 7.87 (2H, dd, J=15.6, 8.4Hz) , 7.50 (2H, dd, J=11.6, 2.0Hz) , 7.35-7.29 (2H, m) , 5.68 (1H, d, J=10.0Hz) , 5.46 (1H, dd, J=21.2 , 4.0Hz) , 5.15 (1H, d, J=48.8Hz) , 4.77-4.67 (2H, m) , 4.62-4.58 (1H, m) , 2.87 (1H, brs) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -190.37 (1F, ddd, J=48.9, 21.4, 10.1Hz) . (3) Fórmula 182 (2R ,3R ,4R)-3- ((2,4-Diclorofenil)carboni loxi )- 4-f luoro-2 -hiroxi -5- (metoxiimino )pentilo 2,4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.84 (2H, dd, J=12.0, 8.4Hz) , 7.50-7.48 (2H, m) , 7.44 (0.74H, dd, J=7.4, 6.2Hz) , 7.33-7.30 (2H, m) , 6.87 (0.26H, dd, J=11.3, 4.4Hz) , 6.03 (ddd, J = 46.4 , 4.4, 2.0Hz) , 5.82 (dd, J=8.4, 2.0Hz) , 5.63- 5.61 (0.37H, m) , 5.54-5.45 (1.1H, m) , 4.60-4.55 (1H, m) , 4.48-4.39 ( 2 H , m) , 3.94 (0.8H, s) , 3.86 (2.2H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6 -200.08 (0.74F, ddd, J=44.8, 25.0, 7.3Hz) , 207.25 (0.26F, ddd, J=46.3, 28.0, 11.5Hz) . (4) Fórmula 183 l ( 2 R , 3 R , 4 R ) -1- ( (2,4-Diclorofenil) carbón i loxi ) 4-f luoro-5- (me t oxi imino) -2 - ( ( (2,4,5-tric lorobencen )sulfonil)oxi )pentan- 3-ilo 2,4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.07 (1H, s) , 7.83-7.75 (2H, m) , 7.51-7.42 (3 .76H, m) , 7.35-7.26 ( 2H , m) , 6.85 (0.24H, dd, J=ll .3 , 4.4Hz ) , 6.00 (0.24H, ddd, J = 25.8, 5.8, 2 .4Hz ) , 5.93-5.91 (0.12H, m) 5.84-5.76 (0.88H, m) , 5.49-5 47 (0.38H, m) , 5.38-5.29 (1.14H, m) , 4.74-4.55 ( 2H , m) , 3.93 (0.72H, s) , 3.88 (2.28H, s) .
Valor de 19F - RMN (CDC13)5: 197.30 (0.88F, ddd, J=45.6, 21.6, 7.0Hz) 204.36 (0.12F, ddd , J=46.7, 25.7, 11.4Hz) . (5) Fórmula 184 (2S,3 S,4R)-2 -Bromo-3 - ((2,4-diclorofenil) carbón iloxi) -4-fluoro- 5- (metoxi imino )penti lo = 2,4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de RMN-1H (CDCl3)5 7.88 ( 2H , dd, J = 16.0, 9.6Hz) , 7.51-7.45 (2.77H, m) , 7.35-7.30 (2H, m) , 6.88 (0.23H, dd, J = 11.4 , 4.6Hz ) , 6.11-6.09 (0.12H, m) , 5.99-5.94 (0.23H, m) , 5.90-5.88 (0.12H, m) , 5.82 (0.77H, ddd, 16.0, 5.8, 3.4 H z ) , 5.50 (0.77H, ddd, 46.4, 6.2, 6 .2Hz ) , 4.79-4.70 (1H, m) , 4.60-4.54 (2H, m) , 3.93 ( 0.7H , s) , 3.90 (2.3H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6 -193.48 (0.77F, ddd, J=46.7, 15.9, 6.1Hz) , 202.59 (0.23F, ddd, J=47.1, 24.4, 11.2Hz) (6) Fórmula 185 o aducto en agua del mismo Una mezcla de (2S,3S,4S) -2-bromo-3- ( (2,4-diclorofenil) carboniloxi) -4-fluoro-5-oxopentilo = 2,4-diclorobenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 70 °C durante 6 horas.
Valor de RMN-Uí (CDC13)5: 9.84 (1H, d, J=6.0Hz) , 7.90-7.82 (2H, m) , 7.50-7.45 ( 2H , m) , 7.34-7.27 (2H, m) , 5.89-4.05 (5H, m) .
Valor de 19F-R N (CDC13)5: -209.92 ( 1F , ddd, J=46.5, 20.6, 5.7Hz) . (7) Fórmula 186 Br y aducto en agua del mismo ((2R,3S,4S)-3-((2,4-Diclorofenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo 2 , 4 -diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1(5), con excepción de que la reacción se llevó a cabo durante 4 horas.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 7.93-7.78 (2H, m), 7.50-7.44 (2H, m), 7.35-7.30 (2H, m), 6.01-5.95 (0.59H, m), 5.84 (0.41H, dt, 11.6, 4.3Hz), 5.63 (0.41H, dd, J=6.0, 6.0Hz), 5.49 (0.59H, dd, J=7.8, 3.8Hz), 5.37-5.36 (0.21H, m), 5.26-5.23 (0.50H, m), 5.13-5.10 (0.29H, m), 4.71-4.58 (1.2H, m), 4.53-4.43 (0.8H, m), 4.20- 4.16 (0.41H, m), 3.74 (0.59H, dd, J=12.2, 6.7Hz), 2.84 (0.59H, dd, J=5.5, 1.2Hz), 2.56 (0.41H, d, J=9.0Hz).
Valor de 19F-RMN (CDCl3) 6: -183 .85 (0.41F, dd, J=47.1, 11.1Hz) , -192.53 (0.59F, ddd, J=51.2 , 11.3 , 4 .9Hz) . (8) Fórmula 187 . ( (2R, 3S, 4S, 5R) -5-Acetiloxi-3 - ( (2 , 4-diclorofenil) carboniloxi) -4-fluorotiolan-2-il) metilo = 2 , 4-diclorobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10 (8) .
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (2H, dd, J=22.8, 2.0Hz), 7.27 (2H, ddd, J=30.4, 8.4, 2.0Hz), 6.16 (1H, d, J=4.4Hz), 6.03-5.98 (1H, m), 5.29 (1H, ddd, J=50.6, 8.8, 4.6Hz), 4.40 (1H, ddd, J=7.06, 11.4, 6.4Hz), 3.73 (1H, dd, J=13.6, 6.4Hz), 2.15 (3H,s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -192.62 (1F, dd, J=50.6, 11.5Hz).
Ejemplo 16 (1) Fórmula 188 Se disolvieron 2.2 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol en 26.4 mL de piridina, y luego se añadieron a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo 6.1 g de cloruro de 4-nitrdbenzoilo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se lavó con agua dos veces, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo obtenido, y se recogió un sólido por filtración para obtener de esta manera 4.0 g de ((2R,3R,4S)-4-fluoro-5-metoxi-3-((4-nitrofenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4-nitrobenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de ¾-NMR(EMSO-de) d: 8.38 (4H, d, J=8.6Hz), 8.25 (2H, d, J=8.9Hz), 8.22 (2H, d, J=8.9Hz), 5.72 (1H, td, J=11.5, 5.8Hz), 5.52 (1H, ddd, J=51.6, 6.5, 4.4Hz), 5.16 (1H, d, J=4.3Hz), 4.70 (1H, d, J=7.9Hz), 4.54-4.50 (2H, m), 3.35 (3H, s). (2) Fórmula 189 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-hidroxi-3-((4-nitrofenil)carboniloxi)oxolan-2-il)metilo = 4-nitrobenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que en el ejemplo 10 (2) .
Valor de ^-NMR(DMSO-c)d 8.39 (2H,d, J=5.9Hz) , 8.36 (2H, d, J=5.9Hz) , 8.21 (2H, d, J=5.9Hz) , 8.19 (2H, d, J=5.9Hz) , 5.53 (1H, d, J=10.9Hz) , 5.43 (1H, dd, J=23.1, 5.0Hz) , 5.18 (1H, d, J=49.2Hz) , 4.67 (3H, tdd, J=19.2, 9.9, 4.0Hz) , 3.31 (1H, s) . (3) Fórmula 190 (2R,3R,4R)-3-((4-Nitrofenil)carboniloxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentilo = 4-nitrobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (1) .
Valor de RMN-i-H (EMSO-de)5 8.33 (2H, d, J=2.3Hz) , 8.30 (2H, d, J=2.6Hz) , 8.17 (2H, d, J=4.6Hz) , 8.14 (2H, t, J=3.8Hz) , 7.63 (1H, dd, J=8.3, 5.9Hz) , 6.20 (1H, dd, J=22.0, 7.1Hz) , 6.10 (1H, d, J=6.6Hz) , 5.46 (1H, dd, J=24.9, 8.4Hz) , 4.40 (2H, dt, J=14.0, 4.8Hz) , 3.86 (1H, s) , 3.71 (3H, s) . (4) Fórmula 191 (2R,3R,4R)-3-((4-Nitrofenil)carboniloxi)-4-fluoro- 5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5-triclorofenil)sulfonil)oxi)pentilo = 4-nitrobenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7(1).
Valor de 1H-NMR(DMSO-de)d: 8.36 (2H, d, J=5.OHz), 8.33 (2H, d, J=5.0Hz), 8.23 (0.75H, S), 8.22 (0.25H, s), 8.18 (0.75H, s), 8.15 (0.25H, s), 8.11-8.06 (4H, m), 7.71 (0.25H, dd, J=8.1, 5.8Hz), 7.51 (0.75H, dd, J=8.9, 5.6Hz), 7.00 (0.25H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 6.14 (0.25H, dd, J=45.2, 4.3Hz), 5.75-5.67 (1.50H, m), 4.85 (1H, dd, J=12.4, 3.1Hz), 4.68 (2H, dt, J=26.4, 9.1Hz), 3.79 (0.75H, s), 3.75 (2.25H, s). (5) Fórmula 192 (2S,3S,4F)-3-((4-Nitrofenil)carboniloxi)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentilo = 4-nitrobenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de RMN-!H (DMSO-d6)5: 8.39 (2H , d, J=8.9Hz), 8.34 (2H, d, J=8.9Hz), 8.20 (2H, d, J=8.9Hz ), 8.13 (2H, d, J=8.9Hz), 7.78 (0 .2H, t, J=6.4Hz ), 7.64 (0.8H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 5.92-5 .88 (1H, m), 5.35 (1H, dt, J=46.0, 7.3Hz), 5.15 (1H, dt, J=11 .3, 4.0Hz), 4.72 (2H, dt , J=20.0, 8 .8Hz) , 3.84 (0.6H, s), 3.63 (2.4H, s) (6) Fórmula 193 Una mezcla de (2S, 3S, 4S)-3-((4-nitrofenil) carboni loxi)-2 -bromo-4 -fluoro -5-oxopent ilo = 4-nit robenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (4).
Valor de RM -1!! (DMSO-d6)d: 9.67 (1H, d, J=8 .3Hz), 8.38 (2H , d, J=6.9Hz), 8.34 (2H, d, J=8 .9Hz), 8.21 (2H , d, J=8.9Hz), 8.12 (2H, d, J=8 .9Hz), 6.55 (1H, dd, J=21.3, 6.4Hz), 5.61 (1H, dd, J=4 5.4, 4.8Hz) , 4.79 (2H, ddd, J=42.4, 21.1, 8.8Hz), 4.59-4.40 (1H, m) Ejemplo 17 (1) Fórmula 194 Se disolvieron 4.0 g de (2R, 3R, 4S) -4-f luoro-2-(hidroximetil) -5-metoxioxolan-3-ol en 40 mL de piridina, y después se añadieron a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo 10.1 g de cloruro de 2-naftoilo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con 1 mol/L de ácido clorhídrico tres veces, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/9 a 5/5), para obtener de esta manera 5.7 g de ( (2R, 3R, 4S) -4-fluoro-5-metoxi-3- ( (2-naftoiloxi)oxolan-2-il)metilo = 2-naftoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6)5: 8.67 (1H, s) , 8.63 (1H, s) , 8.14 (1H, d, J=7.9Hz ) , 8.07-8.00 (6H, m) , 7.69-7.59 (5H, m) , 5.55 (1H, dd, J=23.9, 4.8Hz) , 5.38 (1H, d, J=18.2Hz), 5.28 (1H, d, J=20.5Hz), 4.76-4.68 (3H, m), 3.42 (3H, s) (2) Fórmula 195 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-hidroxi-3-((2-naftoil)oxi)oxolan-2-il)metilo = 2-naftoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10 (2).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 8.63 (2H, d, J=7.3Hz), 8.10-8.03 (2H, m), 7.90 (6H, m), 7.56 (4H, m), 5.76 (1H; d, J=10.9Hz), 5.61 (1H, dd, J=22.1, 4.3Hz), 5.27 (1H, d, J=49.2Hz), 4.83 (2H, dt, J=11.7, 4.0Hz), 4.72 (1H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.09 (1H, s). (3) Fórmula 196 (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)-3-(2- naftoiloxi)pentilo = 2-naftoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (1).
Valor de RMN-!H (DMS0-d6)6: 8.33 (2H, d, J=2.3Hz), 8.30 (2H, d, J=2.6Hz), 8.17 (2H, d, J=4.6Hz), 8.14 (2H, t, J=3.8Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.3, 5.9Hz), 6.20 (1H, dd, J=22.0, 7.1Hz), 6.10 (1H, d, J=6.6Hz), 5.46 (1H, dd, J=24.9, 8.4Hz), 4.40 (2H, dt, J=14.0, 4.8Hz), 3.86 (1H, s), 3.71 (3H, s) (4) Fórmula 197 (2R,3R,4R)-4-Fluoro-5-(metoxiimino)-3-(2-naftoiloxi)-2-(((2,4,5-triclorofenil)sulfonil)oxi)pentilo 2-naftoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la i manera que la del ejemplo 7 (1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 8.61 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.09 (0.3H, s), 8.08 (0.7H, s), 8.03-7.83 (8H, m), 7.65-7.53 (4H, m), 7.47 (0.7H, t , J=6.8Hz) , 7.32 (0.3H, s) , 6.89 (0.3H, dd, J=ll.l, 4.5Hz) , 6.11 ( 0.7H, ddd, J=26.3 , 5.7 , 2.7Hz) , 5.92 (1H, dq, J= 22.9, 3.0Hz) , r 5.57 ( 1H, dq, J=16.0, 3.1Hz) , 5.48 (1H, dq, J= 20.2, 3.2Hz ) , , 4.84 ( 1H, ddd, J=12.6,7.9, 3.0Hz) , 4.67 (1H, dd, J=12.9 , 6.3Hz ) , 3.94 (0.9H, s) , 3.86 (2.1H, s) . (5) Fórmula 198 (2S,3S,4R)-2-Bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)-3-(2-naftoiloxi)pentilo = 2-naftoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de RMN-1!! (CDC13)6: 8.67 (0.2H, S ) , 8.61 (0.8H, s) , 8.57 (0.2H, s) , 8.11 (0.8H, t, J=4.3Hz ) , 8.04 (1H, dd, J=8.6, 1.7Hz) , 7.92-7.87 (7H, m) , 7.61-7.54 (5H, m) , 6.93 (0.2H, dd, J=11.2, 4.6Hz) , 6.04 (0.8H, dq, J=21.1, 3.1Hz) , 5.92 (1H, dq, J=16.8, 3.0Hz) , 5.61 (1H, dt , J=46.7, 6.2Hz) , 4.88-4.82 (1H, m) , 4.78-4.66 (2H, m) , 3.89 (2.4H, s) , 3.86 (0.6H, s) . (6) Fórmula 199 Br l Una mezcla de (2S,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-3-(2-naftoiloxi)-5-oxopentilo = 2-naftoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (4).
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 9.88 ( 1H, d, J=6.3Hz) , 8.60 (2H, d, J=14.5Hz), 8.02 (2H, td, J=8.8 , 1.8Hz), 7.92-7.84 (5H, m) , 7.59-7.51 (5H, m) , 5.95 ( 1H, dt , J=21.4, 3.8Hz), 5.56 (1H, d, J=4.0Hz) , 5.41 ( 1H, d, J=4.0Hz ) , 4.81-4.69 (2H, m) . (7) Fórmula 200 y aducto en agua del mismo ( (2R,3S,4S,5R) -4-Fluoro-5-hidroxi-3- ( (2-naftoil)oxi)tiolan-2-il)metilo 2-naftoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (5).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.58 (1H, d, J=20.8Hz), 8.49 (1H, d, J=13.5Hz), 8.05 (0.5H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.97 (1H, dt, J=8.3, 2.1Hz), 7.90-7.82 (4H, m), 7.71 (2H, td, J=13.8, 5.9Hz), 7.60-7.46 (4H, m), 7.38 (0.5H, t, J=7.6Hz), 6.23-6.14 (0.5H, m), 5.96-5.91 (0.5H, m), 5.67 (0.5H, d, J=10.6Hz), 5.42 (0.5H, dt, J=32.3, 3.1Hz), 5.32 (0.5H, t, J=6.4Hz), 5.19 (0.5H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.75-4.67 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J=14.5, 6.3Hz), 4.34 (0.5H, dd, J=7.8, 4.1Hz), 3.88 (0.5H, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.05 (0.5H, s), 2.67 (0.5H, s). (8) Fórmula 201 ((2R,3S,4S,5R)-5-Acetiloxi-4-fluoro-3-((2-naftoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 2-naftoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (8).
Valor de RI^N-Hi (CDC13)5: 8.60 (0.35H, s), 8.58 (0.35H, s), 8.53 (0.65H, s), 8.42 (0.65H, s ) , 8.03 (0.70H, d, J=8.6Hz) , 7.94 (1.30H, ddd, J=13.2 , 8.6, 1.7Hz), 7.87-7.47 (9.35H, m) , 7.35 (0.65H, t, J=6.9Hz) , 6.19-6.08 (2H, m) , 5.56-5.28 (1H, m) , 4.75 (0 70H, dd, J=ll .4 , 7.1Hz) , 4.60 (1.30H, t, J=8.1Hz) , 4.24 4.21 (0.35H, m) , 3.88 (0.65H, q, J=6.8Hz) , 2.16 (1.05H, s) , 2.16 (1.95H, s ) . (9) Fórmula 202 -naftoil)oxi)tiolan-2-il)metilo = 2-naftoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (7).
Valor de RMN-!H (CDC13)6: 8.65 (2H, d, J=27.6Hz ) , 8.11-7.80 (8H, m) , 7.64- 7.47 (4H, m) , 5.96 (0.5H, brs) , 5.91 (0.5H, brs) , 5.82 (0.5H, brs) , 5.78 (0.5H, brs) , 5.74 (0.5H, brs) , 5.66 (0.5H, brs) , 4.76-4.62 ( 2H, m) , 4.48-4.42 (1H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13) d: -163.66 ( 1F, dd, J=48.0, 14.5Hz) . (10) Fórmula 203 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-Acetamido-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-((2-naftoil)oxi)tiolan-2-il)metil = 2-naftoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 22 (2). m/z (ESI-Positivo): 664.6 [M+H]+ Valor de 19F-RMN (CDCl3) d -195.71 (1F, ddd, J=49.6, 22.7, 9.0Hz) . (11) Fórmula 204 (2R, 3S, 4S, 5R) -3-Hidroxi-2-hidroximetil-5- (4-amino-2-oxo-l, 2 -dihidropirimidin- 1- il ) -4-f luorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1 (8).
Ejemplo 18 (1) Fórmula 205 Se disolvieron 2.5 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol en 25 mL de piridina, y luego se añadieron 7.2 g de cloruro de 4-fenilbenzoilo a la solución obtenida bajo enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Más adelante se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se lavó con agua dos veces, y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano = 1/9 a 6/4), para obtener así 3.3 g de ((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-bifenil)-4-carbonil)oxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-!H (DMSO-d6)5: 8.05 (4H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.86 (2H, d, J=8 .6Hz), 7.82 (2H , d, J=8.6Hz), 7.76-7 .72 (4H, m), 7.50-7.45 (6H, m), 5.48 (1H, dd, J=23.8, 5.0Hz), 5.34 (1H, d, J=9 .6Hz), 5.24 (1H, d, J=28.7Hz), 4.71-·4.59 (3H , m), 3.40 (3H, s). (2) Fórmula 206 ((2R ,3R, S)-3-(((1,1' -Bifenil) -4-carboni 1)oxi )-4-fluoro -5-hidroxioxolan- 2-i 1)metilo = (1,1 '-bifeni 1)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (2).
Valor de 1H-R N (DMSO-de)d: 8.06 (4H, t, J=8.6Hz), 7.86 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.77-7.72 (4H, m), 7.52-7.45 (6H , m), 7.07 (1H, dd, J=4.0, 2.6Hz), 5.54 (1H, dd, J=10 .6, 4.3Hz ), 5.44 (1H, dd, J=23.4, 4.6Hz), 5.15 (1H, d, J=49.9Hz), 4.68-4.58 (3H, m). (3) Fórmula 207 . (2R,3R,4R)-3-(((1,1'-Bifenil)-4-carbonil)oxi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (1).
Valor de RMN-1!! (DMS0-d6)d: 8.09-7.98 (4H, m), 7.88-7.68 (8H, m), 7.50-7.44 (6H, m), 7.12 (0.3H, dd, J=10.6, 4.6Hz), 6.06 (1.7H, ddd, J=32.5, 14.2, 5.6Hz), 5.54 (2H, tt, J=39.1, 7.7Hz), 5.15 (0.3H, d, J=48.9Hz), 4.69-4.57 (0.7H, m), 4.41-4.26 (2H, m), 3.88 (0.9H, s), 3.75 (2.1H, s). 4 Formula 208 (2R,3R,4R)-3-(((1,11-Bifenil)-4-carbonil)oxi)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5- triclorofenil)sulfonil)oxi)pentilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (1).
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6) d: 8.14 (1H, s) , 8.05 (2H, dd, J=19.7, 11.1Hz), 7.97 (1H, s) , 7.81 ( 8H, m) , 7.50 (8H, m) , 7.20 (0.5H, dd, J=11.2, 4 .6Hz ) , 6.09 (0.5H, dq, J=48.2, 3.1Hz) , 5.86 (1H, dt , J=23.1, 3.8Hz) , 5.68 (2H, tt, J=29.9, 9.4Hz) , 4.70 (2H, dt, J=27.4, 9 .7Hz ) , 3.79 (3H, s) . (5) Fórmula 209 (2S,3S,4R)-3-(((1,1'-Bifenil)-4-carbonil)oxi)-2-bromo-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentilo = (1,11-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de RMN-1H (DMSO-de)8: 8.10-8.01 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 7.88-7.83 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=6.6Hz), 7.68 (5Hf m), 7.47 (6H, m), 6.01 5.93 (1H, m), 5.46 (1H, dt, J=47.4, 6.9Hz), 5.05 (1H, t, J=45 2Hz), 4.71 (3H, ddd, J=25.6, 14.5,7.8Hz), 3.86 (3H, s) (6) Fórmula 210 Una mezcla de (2S,3S,4S)-3-(((1,11-bifenil)-4-carbonil)oxi)-2-bromo-4-fluoro-5-oxopentilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato y aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (4).
Valor de R N-1!! (DMSO-d6)6: 9.69 (1H, d, J=9.9Hz), 8.06 (2H, m), 8.00 (2H, d, J=7.3Hz), 7.86 (2H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.77 (2H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 7 .70 (3H, d, J=12.6Hz), 7.53-7.43 (7H, m), 6.55 (1H, dd, J=20. 1, 5.9Hz), 6.06 (1H, ddd, J=22.1,5.0, 3.3Hz), 5.82 (1H, dq, J=14.9, 4.0Hz), 5.01-4.95 (1H, m), 4.77-4.67 (1H, m). (7) Fórmula 211 y aducto en agua del mismo ( (2R,3S,4S) -3- ( ( (1,1' -Bifenil) -4-carbenil)oxi) -4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il) etilo = (1, 1' -bifenil) -4-carboxilato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (5) .
Valor de RMN-!H (DMSO-de) d: 8.04 (2H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.87 (2H, t, J=8.4Hz), 7.79 (2H, dd, J=8.6, 3.0Hz), 7.71-7.67 (2H, m) , 7.63-7.39 (10H, m) , 6.84 (1H, dd, J=6.1, 1.8Hz) , 6.09 (0.5H, dt, J=14.2, 5.9Hz), 5.76 (0.5H, dd, J=14.5, 6.9Hz), 5.66 (0.5H, dt, J=14.4, 5.4Hz), 5.39-5.30 (1H, m) , 5.18 (0.5H, dt, J=17.2, 5.1Hz), 4.48 (2H, ddd, J=29.3, 15.8, 9.3Hz), 4.18 (0.5H, dd, J=12. , 7.3Hz) , 3.83 (0.5H, dd, J=13.2, 7.3Hz) . (8) Formula 212 ( (2R,3S,4S) -3- ( ( (1,1' -Bifenil) -4-carbonil) oxi) -5- acetiloxi-4-fluorotiolan-2-il)metilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (8).
Valor de RMN-1H (CDCl3) d: 8.11 (0.5H, d, J=8.6Hz), 8.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.98 (1.5H, d, J=8.6Hz), 7.67-7.38 (14H, m), 6.25 (0.25H, t, J=6.9Hz), 6.14 (1.5H, tt, J=10.7, 3.7Hz), 5.89 (0.25H, td, J=8.5, 4.2Hz), 5.42 (0.25H, ddd, J=48.0, 4.0, 2.6Hz), 5.33 (0.75H, ddd, J=50.7, 9.1, 4.5Hz), 4.69 (1H, dd, J=ll.4, 6.8Hz), 4.54 (1H, dd, J=10.9, 6.6Hz), 4.15 (0.25H, ddd, J=13.2, 6.8, 2.1Hz), 3.79 (0.75H, q, J=6.8Hz), 2.17 (2.25H, d, J=2.3Hz), 2.14 (0.75H, s). (9) Fórmula 213 ((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-Bifenil)-4-carbonil)oxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (7).
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.14 (2H, dd, J=21.0, 8.4Hz) , 7.69-7.37 (16H, m) , 5.89-5.70 (0.5H, m) , 5.84-5.82 (0.5H, m) , 5.78-5.77 (0.5H, tn) , 5.75 (0.5H, brs) , 5.71 (0.5H, brs) , 5.62-5.61 (0.5H, m) , 4.70-4.56 (2H, m) , 4.40-4.34 (1H, m) .
Valor de 19F-RMN (282.37 Hz, CDC13)6: -163.62 (1F, dd, J=48.9, 14.3Hz) . (10) Fórmula 214 Usando una solución en cloruro de metileno de ( (2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-bifenil)-4-carbonil)oxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = (1,1'-bifenil)-4-carboxilato, ( (2R,3S,4S,5R)-5-(4-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-3-(((1,1'-bifenil)-4-carbonil)oxi)tiolan-2-il)metilo = (1,11-bifenil)-4-carboxilato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 22 (2). m/z (ESI-positivo): 612.6 [M+H]+ Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -195.70 (1F, ddd, J=49.6, 22.7, 9.0Hz). (11) Fórmula 215 (2R,3S,4S,5R)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolano se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 1 (8).
Ejemplo 19 (1) Fórmula 216 ((2R,3R,4S)-3-(2,2-Dimetilpropioniloxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = trimetilacetato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (1), con excepción de que el tiempo de reacción se estableció en 2 horas.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 5.11-5.04 (2H, m), 4.80 (1H, d, J=47.6Hz), 4.42 (1H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 4.27 (1H, dd, J=12.0, 4.4Hz), 4.17 (1H, m), 3.39 (3H, s), 1.21 (18H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -190.55 (1F, ddd, J=49.5, 23.0, 10.5Hz). (2) Fórmula 217 ((2R,3R,4S)-3-(2,2-Dimetilpropioniloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = trimetilacetato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10 (2).
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 5.57 (1H, dd, J=10.4, 4.0Hz), 5.11 (1H, dd, J=22.0, 3.6Hz), 4.92 (1H, d, J=49.6Hz), 4.42-4.35 (2H, m), 4.27-4.23 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J=11.8, 3.2Hz), 1.21 (9H, s), 1.20 (9H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -190.09 (1F, ddd, J=49.8, 22.6, 11.2, Hz). (3) Fórmula 218 (2R,3R,4R)-3-(2,2 -Dime tilprop ioni1oxi )-4-fluoro- 2-hidroxi -5 - (metoxiimino)pent ilo trimetilacetato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 1 (1).
Valor de RMN-i-H (CDCl3)6: 7.29 (0.73H, dd, J=8.1, 6.4Hz) , 6.75 (0.27H, dd, J= 11.3 , 4.6Hz ) , 5.91 (0.27H, ddd, J=46.5, 4.6, 1 .8Hz ) , 5.43 (0.73H, ddd, J=45.3, 6.4, 2.3Hz) , 5.38 (0.27H, ddd, J=28.6, 8.7, 1.8Hz) , 4.74 (0.73H, ddd, J= 25.7 , 8.8 , 2.4Hz ) , 4.27-3.91 (3H, m) , 3.91 (0.80H, s) , 3.88 ( 2.2 OH , s) , 2.78 (0.73H, d, J=6.4Hz) , 2.73 (0.27H, d, J=6.4Hz) , 1.23 (9H, s) , 1.22 (9H, s) . 19F - RMN ( CDC 1 ) d : 201.5 (0.7F , ddd, J=43.5, 23.8, 6.2Hz) 208.1 ( 0.3 F , ddd, J = 46.5, 28.7, 11.6Hz) . (4) Fórmula 219 (2R,3R,4R)-5-(2,2-Dimetilpropioniloxi)-2-fluoro-1-(metoxiimino)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = trimetilacetato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (1) .
Valor de RMN-1!! (CDC13)8: 8.16 (1H, s) , 7.69 (1H, s) , 7.22 (0.67H, dd, J = 7.8 , 6.4Hz ) , 6.64 (0.33H, dd, J=11.3, 4.4Hz) , 5.73- 5.67 (0.33H, m) , 5.63-5.60 (0.33H, m) , 5.36 (0.67H, ddd , J= 51.9 , 6.4, 3.6) , 5.38-5.35 (0.34H, m) , 5.19- 5.53 (1H, m) , 5.13-5.09 (0.33H, m) , 4.44-4.40 (1H, m) , 4.21-4.16 (1H, m) , 3.90 (2.01H, s) , 3.89 (0.99H, s) , 1.19 ( 9H, s) , 1.17 (9H, s) .
Valor de 19F - RMN (CDC13)6: -199.40 (0.71F, ddd, J=48.0, 26.2, 8.0Hz) , - 206.33 (0.29F, ddd, J=49.9, 30.1, 12.4Hz) . (5 ) Fórmula 220 (2S,3S,4R)-2-Bromo-3-(2,2-dimetilprqpionilaxi)-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentilo = trimetilacetato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.38 (0.83H, dd, J=6.5, 6.5Hz), 6.75 (0.17H, dd, J=11.2, 4.7), 5.85 (0.17H, ddd, J=47.4, 4.7, 3.0), 5.64 (0.17H, m), 5.37-5.47 (2.25H, m), 5.23 (0.41H, m), 4.57-4.18 (2H, m), 3.91 (2.49H, s), 3.89 (0.51H, s), 1.27 (9H, s), 1.23 (9H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 6: -194.50 (0.84F, ddd, J=46.6, 16.6, 6.6Hz) , -203.81 (0.16F, ddd, J=47.3 , 25.7, 11.2Hz) . (6) Fórmula 221 O . aducto en agua del mismo Una mezcla de (2S , 3S, 4S) -2 -bromo- 3 - (2 , 2 - dimetilpropioniloxi)-4-fluoro-5-oxopentilo = trimetilacetato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 8 horas.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 9.72 (1H, d, J=6.6Hz), 5.58-4.56 (5H, m), 1.27-1.23 (18H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)8: -210.77 (1F, ddd, J=46.8, 20.9, 6.5Hz). (7) Fórmula 222 agua del mismo S,4S)-3-(2,2-Dimetilpropioniloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = trimetilacetato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (5).
Valor de RMN-1!! (CDC13)6: 5.62-5.44 (1.5H, m), 5.41 (0.5H, m), 5.16 (0.25H, m), 5.06-5.03 (0.5H, m), 4.94-4.90 (0.25H, m), 4.38-4.28 (1H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.85 (0.5H, dd, J=7.4,7.4), 3.42 (0.5H, dd, J=13.1,5.7), 2.97 (0.5H, brs), 2.46 (0.5H, brs), 1.23-1.21 (18H, m).
Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -184.20 (0.54F, ddd, J=47.1, 11.1, 11.1Hz), -193.48 (0.46F, ddd, J=51.8, 10.9, 5.4Hz). (8) Fórmula 223 Se añadieron 14 mg de anhídrido acético a una solución de 40 mg de ((2R,3S,4S)-3-(2,2-dimetilpropioniloxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = trimetilacetato, 0.3 mg of dimetilaminopiridina y 19 mg de 2-picolina en 1.0 mL de tetrahidrofurano a una temperatura de 10°C o menos, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Posteriormente se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de eso, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna, para obtener así 44 mg de ((2R,3S,4S)-5-acetiloxi-3-(2, 2-dimetilpropioniloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo trimetilacetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 6.14 (0.41H, dd, J=13.8, 2.1Hz) , 6.10 (0.59H, d, 5.64 (0.59H, ddd, J=16.5, 9.0,7.7) , 5.43 (0.41H, ddd, J=12.2, 3.4, 3.4) , 5.18 (0.41H, ddd, J=47.4, 3.4, 2.1) , 5.10 (0.59H, ddd, J=50.8 , 9.0, 4.5) , 4.36 (0.59H, dd, J=11.5, 4.7), 4.23 (0.41H, dd, J=11.2,7.4), 4.12-4.07 (1H, m), 3.78 (0.41H, m), 3.42 (0.59H, ddd, J=7.7, 4.7, 4.7), 2.16 (1.77H, s), 2.10 (1.23H, s), 1.25 (5.31H, s), 1.23 (3.69H, s), 1.21 (5.31H, s) , 1.20 (3.96H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -187.09 (0.44F, ddd, J=50.5, 13.9, 13.9Hz) , -192.57 (0.56F, dd, J=50.9 , 11.8Hz) .
Lf Eiemplo 20 (1) Fórmula 224 ((2R,3R,4S)-3-((3,5-Dimetilphenil)carboniloxi)-4 fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = 3,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (1), con excepción de que el tiempo de reacción se estableció en 1 hora.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.67-7.64 (4H, m), 7.22-7.17 (2H, m), 5.46 (1H, dd, J=23.8, 4.8Hz), 5.22-5.03 (2H, m), 4.70 (1H, dd, J=12.0, 4.0Hz), 4.62 (1H, dd, J=12.0, 4.8Hz), 4.52-4.49 (1H, m), 3.46 (3H, s), 2.36 (6H, s), 2.32 (6H, s).
Valor de 19F-RN (CDC13)5: -190.21 (1F, ddd, J=49.1, 23.1, 10.7Hz). (2) Fórmula 225 ((2R,3R,4S)-3-((3,5-Dimetilphenil)carboniloxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = 3,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (2).
Valor de R N-!H (CDC13)5: 7.68 (2H, s), 7.65 (2H, s), 7.22 (1H, s), 7.17 (1H, s), 5.69 (1H, dd, J=10.4, 3.8Hz), 5.46 (1H, dd, J=21.8, 3.8Hz), 5.16 (1H, d, J=49.2Hz), 4.71-4.69 (3H, m), 2.36 (6H, s), 2.32 (6H, s).
Valor de 19F-RM (CDCl3)6: -190.45 (1F, dddd, J=49.3, 22.3, 10.9, 2.4Hz). (3) Fórmula 226 p xi)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentilo = 3,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (1).
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 7.67 (2H, s), 7.62 (2H, s), 7.40 (0.80H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.23 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.84 (0.20H, dd, J=ll.l, 4.6Hz), 6.06 (0.20H, ddd, J=46.4, 4.6, 2.0Hz), 5.70 (0.20H, ddd, J=28.5,8.2, 1.9Hz), 5.57 (0.80H, ddd, J=45.2, 6.8, 2.4Hz), 5.43 (0.80H, ddd, J=26.0,8.4, 2.4Hz), 4.60-4.51 (1H, m), 4.48-4.34 (2H, m), 3.92 (0.60H, s), 3.84 (2.40H, s), 3.03 (0.80H, d, J=6.2Hz), 2.98 (0.20H, d, J=13.7Hz), 2.36 (6H, s), 2.35 (6H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -200.07 (0.86F, ddd, J=45.3, 26.0, 7.0Hz) , -207.47 (0.14F, ddd, J=46.3 , 28.4, 4.6Hz) . (4) Fórmula 227 Dime tilpheni 1)carboniloxi) -4-fluoro-5- (metoxiimino) -2- (((2,4,5-triclorobenceno) sulfoni 1)oxi)pen tan-3 -ilo = 3 ,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 7 (1).
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.05 (1H, s) , 7.65 (2H, s) , 7.51 (2H, s) , 7.41 (1H, dd, J= 6.6 , 6.6Hz) , 7.37 (1H, s) , 7.23 (1H, s) , 7.20 (1H, s) , 5.78 (1H, ddd , J=23.2, 6.1, 3.0Hz) , 5.52-5.50 (0.5 OH , m) , 5.44-5.38 (1.50H, m) , 4.67 (1H, dd, J= 12.8 , 2.9Hz) , 4.53 (1H, dd, J=12.9, 6.2Hz) , 3 .87 ( 3 H , s) , 2.36 (12H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDCl3)6: -196.79 (1F , ddd, J=45.7, 23.3, 6.7Hz) (5) Fórmula 228 (2S,3S ,4R)-2 -Bromo-3- ((3,5-dimet i1feni 1)carboni loxi)-4 -fluoro- 5- (metoxi imino )pentilo = 3,5 -dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2).
Valor de R N-1!! (CDC13)6: 7.72 (2H , s), 7.65 (2H, s), 7.48 (1H, dd, J=6 .4, 6.4Hz), 7.23 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.80-5.75 (1H, m) , 5.53 (1H, ddd, J=46.8, 6.4, 6.2Hz), 4.76- 4.69 (1H, m) , 4.63-4.56 (2H, m), 3.89 (3H, s), 2.40 (6H , s), 2.35 (6H, s).
Valor de 19F -RMN ( CDC13 ) 5 : -193.60 (1F, ddd, J=46.7, 17.3, 6.2Hz). (6) Fórmula 229 Una mezcla de (2S,3S,4S )-2-bromo- 3- ((3,5-dimet i1feni 1)carboni loxi)-4 -fluoro -5-oxopent ilo 3,5 -dimetilbenzoato y un aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 11 horas.
Valor de RM -1!! (CDCl3)6: 9.82 (1H, d, J=6.3Hz ), 7.65 (2H, s), 7.29 (2H , s), 7.23 (1H, s), 7.20 (1H, s), 5.82 (1H, ddd , J=2 1.7, 3.5, 3.5Hz ), 5.41 (1H, dd, J=46.9, 3.5 , Hz) , 4.61-4.19 (3H, m), 2.37-2.34 (12H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -210.09 (1F, ddd, J=46.8, 21.9, 6.7Hz) . (7) Fórmula 230 y aducto en agua del mismo ((2R,3S,4S)-3-((3,5-Dimetilfenil)carboniloxi)-4· fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = 3,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso amarillo de la misma manera que la del ejemplo 1 (5).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.65 (1H, S), 7.61 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.21 (0.50H, s), 7.19 (0.50H, s), 7.17 (0.50H, s), 7.12 (0.50H, s), 6.07-6.00 (0.50H, m), 5.80 (0.50H, ddd, J=12.4, 2.5, 2.5Hz), 5.61 (0.50H, ddd, J=9.3, 9.3, 6.1Hz), 5.48-5.46 (0.5OH, m), 5.37-5.36 (0.25H, m), 5.26-5.23 (0.50H, m), 5.14- 5.11 (0.25H, m), 4.65-4.56 (1.25H, m), 4.48-4.46 (0.75H, m), 4.22-4.16 (0.50H, m), 3.77-3.72 (0.50H, m), 2.34-2.33 (6H, m), 2.32 (3H, s), 2.25 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -183.72 (0.50F, ddd, J=47.7, 12.0, 12.0Hz), -192.40 (0.50F, ddd, J=51.2, 11.3, 3.7Hz). (8) Fórmula 231 ((2R,3S,4S)-5-Acetiloxi-3-((3,5-dimetilfenil)carboniloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = 3,5-dimetilbenzoato se obtuvo en forma de un producto aceitoso amarillo de la misma manera que la del ejemplo 19 (8).
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.64-7.61 (2.9H, m), 7.53 (1.1H, s), 7.45 (0.45H, s), 7.19 (0.55H, s), 7.16 (0.45H, s), 7.08 (0.55H, s), 6.23 (0.45H, dd, J=13.8, 2.3Hz), 6.16 (0.55H, d, J=4.5Hz), 6.05 (0.55H, ddd, J=16.2, 9.0, 7.3Hz), 5.82 (0.45H, ddd, J=12.4, 4.0, 3.8Hz), 5.38 (0.45H, ddd, J=47.7, 3.8, 2.3Hz), 5.29 (0.55H, ddd, J=50.7, 9.0, 4.5Hz), 4.66-4.62 (1H, m), 4.54-4.41 (1.55H, m), 4.13-4.07 (0.45H, m), 2.34-2.31 (9H, m), 2.23 (3H, m)2.17-2.13 (3H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -187.11 (0.5F, ddd, J=48.1, 13.2, 13.2Hz), -191.86 (0.5F, dd, J=53.8, 12.3Hz).
Ejemplo 21 (1) Fórmula 232 ((2R,3R,4S)-4-Fluoro-5-metoxi-3-(metoxicarboniloxi)oxolan-2-il)metilo = raetilformato se obtuvo en forma de un sólido blanco de la misma manera que la del ejemplo 10 (1), con excepción de que el tiempo de reacción se estableció en 5 horas.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 5.11 (1H, d, J=10.0Hz), 5.03-4.91 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=ll.6, 7.2Hz), 4.33 (1H, dd, J=11.6, 5.2Hz), 4.31- 4.29 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.41 (3H, s).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -191.20 (1F, ddd, J=49.1, 22.2, 10.5Hz) . (2) Fórmula 233 ( (2R,3R,4S) -4-Fluoro-5-hidroxi-3- (metoxicarboniloxi)oxolan-2-il)metilo metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 10 (2).
Valor de RMN-1H (CDC13) 6: 5.59 (0.84H, dd, J=10.0, 3.6Hz), 5.47-5.42 (0.16H, m), 5.20 (0.16H, ddd, J=17.2, 4.0, 4.0Hz), 5.02 (0 .84H. d, J=48.8Hz), 5.05-4.98 (16H, m), 4.31-4.15 (2H, m), 4.36-4.32 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.50 (1H, brs).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -191.10 (0.88F, ddd, J=48.9, 21.1, 10.2Hz), -206.53 (0.12F, ddd, J=51.2, 16.9, 6.0Hz). (3) Fórmula 234 H3CO K3CO (2R,3R,4R)-4-Fluoro-2-hidroxi-5-(metoxnmino) -3- (metoxicarboniloxi)pentilo = metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (1).
Valor de RMN-1H (CDC13)5: 7.42 (0.78H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 6.85 (0.22H, dd, J=ll .2, 4.8Hz), 5.91 (0.22H, ddd, J=46.4, 4.8, 2.0Hz), 5.41 (0.78H, ddd, J=45.2, 6.8, 2.8Hz), 5.25-5.15 (0.22H, m), 5.00 (0.78H, ddd, J=24.2,8.2, 2.8Hz), 4.52-4.19 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.08 (1H, brs).
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -199.93 (0.75F, ddd, J=45.2, 24.3, 4.9Hz) , -207.93 (0.25F, ddd, J=46.3, 27.1, 10.5Hz) . (4) Fórmula 235 (2R,3R,4R)-2-Fluoro-1-(metoxii ino)-5-(metoxicarboniloxi)-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (1).
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 8.13-8.08 (1H, m) , 7.70-7.68 (1H, m) , 7.39-7.30 (0.87H, m) , 6.83-6.75 (0.13H, m) , 5.80-5.66 (0.24H, m) , 5.54-5.45 (0.13H, m) , 5.36-5.27 (0.76H, m) , 5.19-5.15 (0.50H, m) , 5.12-5.01 (1.37H, m) , 4.54-4.42 (1.13H, m) , 4.34-4.26 (0.87H, m) , 3.93-3.73 (9H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -196.34 (0.74F, ddd, J=45.3, 20.9, 6.4Hz) , -205.27 (0.26F, ddd, J=46.7, 25.2, 11.1Hz) . (5) Fórmula 236 · (2S,3S,4R)-2-Bromo-4-fluoro-5-(metaxiimino)-3- (metaxicarbonilaxi)pentilo = metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 7 (2) .
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.48-7.41 (0.80H, m), 6.96-6.83 (0.20H, m), 5.95 (0.12H, ddd, J=47.0, 4.8, 3.4Hz), 5.45-5.09 (1.88H, m), 4.56-4.31 (3H, m), 3.94-3.80 (9H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: 193.89 (0.71F, ddd, J=46.1, 16.6, 6.0Hz) , 203.12 (0.29F, ddd, J=47.1, 24.5, 10.9Hz) . (6) Fórmula 237 y ucto en agua del mismo Una mezcla de (2S , 3S , 4S) -2 -bromo -4 -f luoro-3 - (metoxicarboniloxi)-5-oxopentilo = metilfomato y aducto de agua del mismo se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (4), con excepción de que la reacción se llevó a cabo a 60°C durante 9 horas.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 9.78 (1H, m), 5.48-5.18 (2H, m), 4.57-4.34 (3H, m), 3.84-3.80 (6H, m).
Valor de 19F-RMN (CDC13) 5: -210.73 (1F, ddd, J=47 .3 , 21. 8 , 6.2Hz) . (7 ) Fórmula 238 y aducto en agua del mismo (2R,3S,4S)-4-Fluoro-5-hidroxi-3-(metcxicarboniloxi)tiolan- 2-il)metilo = metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 1 (5).
Valor de RMN-1H (CDC13)5: 5.57-5.46 (1H, m) , 5.38-5.35 (0.80H, m) , 5.25-5.23 (0.20H, m) , 5.12-5.09 (0.70H, m) , 4.99-4.97 (0.30H, m) , 4.71-4.31 (1.30H, m) , 4.23-4.19 (0.70H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.77-3.73 (1H, m) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)5: -185.10 (0.43F, d, J=46.7Hz), -192.12 (0.57F, dd, J=51.5, 12.0Hz). (8) Fórmula 239 ((2R,3S,4S)-5-Acetiloxi-4-fluoro-3-(metoxicarboniloxi)tiolan-2-il)metilo = metilformato se obtuvo en forma de un producto aceitoso incoloro de la misma manera que la del ejemplo 19 (8).
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 6.12-6.06 (1H, m) , 5.51 (0.60H, ddd, J=15.6,8.8, 6.8Hz) , 5.38-5.31 (0.60H, m) , 5.23-5.19 (0.50H, m) , 5.10-5.07 ( 0.3 OH, m) , 4.45 (0.60H, dd, J=11.2, 5.6Hz) , 4.32-4.20 (1.40, m) , 3.95-3.84 (3.40H, m) , 3.80-3.79 (3H, m) , 3.54-3.51 (0.60H, m) , 2.17 (1.80H, s) , 2.12 (1.20H, s) .
Valor de 19F-RMN (CDC13)6: -187.31 (0.37F, ddd, J=47.8, 14.1, 14.1Hz) , -191.72 (0.63F, dd, J=50.5 , 11.3Hz) .
Ejemplo 22 (1) Fórmula 240 Se añadieron 94 L de una solución de ácido bromhídrico/ácido acético al 30% a una solución de 100 g de ((2R,3S,4S)-5-acetiloxi-3-(benzoiloxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato en 600 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después durante 3 horas. Posteriormente se añadieron 500 mL de agua a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó entonces durante 10 minutos. Más adelante la capa orgánica se fraccionó y después se lavó con 600 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 7%, para obtener así 620 mL de una solución en cloruro de metileno de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo benzoato. (2) Fórmula 241 Bajo una corriente de gas nitrógeno, 193 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se añadieron a una suspensión de 66.4 g citosina y 316 mg de sulfato de amonio en 200 mL de tolueno, y la mezcla obtenida se agitó después bajo calentamiento hasta reflujo, hasta que la mezcla de reacción se volviera una solución homogénea. Posteriormente, 620 mL de la solución en cloruro de metileno de ((2R,3S,4S)-3- (benzoiloxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato obtenida en (1) arriba se añadieron por goteo a la mezcla de reacción a 70°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó entonces a 70°C durante 12 horas, mientras se destilaba el cloruro de metileno. Despues, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se añadieron a la mezcla 146 mg de 4 -dimetilaminopiridina . Posteriormente, 122 g de anhídrido acético se añadieron por goteo a la mezcla de reacción a 60°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó entonces a una temperatura de 60 °C o más durante 1 hora. Más adelante, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y 2,000 mL de cloruro de metileno y 600 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico fueron entonces añadidos a la misma. La capa orgánica se fraccionó, y después se destiló el cloruro de metileno en un baño externo a 45 °C. Después de eso, 1,500 mL de acetato de propilo fueron añadidos al residuo obtenido, y la mezcla obtenida se calentó entonces a 80°C. Posteriormente, la mezcla se agitó hasta que se concluyera la destilación de los componentes a destilar. Más adelante, la mezcla de reacción se enfrió a 10°C, y después se recogió un sólido por filtración, para obtener de esta manera 78.0 g de ( ( 2R , 3 S , 4 S , 5R) - 3 - ( benzoi loxi ) - 5 - ( 4 -ace t amido - 2 - oxo- 1, 2-dihidropirimidin-l-il) -4-f luorot iolan-2 -il) metilo benzoato . (3) Fórmula 242 Se añadieron 60 mg de una solución de metóxido de sodio/metanol al 28% a una suspensión de 800 mg de ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloxi)-5-(4-acetamido-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato en 10 mL de metanol a 22°C, y la mezcla obtenida se agitó entonces durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 5°C y luego se añadieron a la misma 140 mL de ácido metansulfónico y 2.4 mL de agua, de tal manera que se disolviera un sólido en la misma. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, y 12.6 mL de acetona se añadieron después al residuo obtenido. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a 20°C durante 90 minutos, y luego a 5°C durante 1 hora. Se recogió un sólido por filtración, para obtener de esta manera 478 mg de metansulfonato de (2R,3S,4S,5R)-3-hidroxi-2-hidroximetil-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-l-il)-4-fluorotiolano en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 23 ( i ) Fórmula 243 una solución de ácido brorrihídrico/ácido acetico al 30% a una solución de 10 g de ( (2R, 3S,4S) -5-acetiloxi-3- (benzoiloxi) -4-fluorotiolan-2-il) metilo = benzoato en 60 L de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después durante 3 horas. Posteriormente, 70 mL de agua se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 10 minutos. Más adelante la capa orgánica se fraccionó y después se lavó con 70 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 7% , para obtener así 58 mL de una solución en cloruro de metileno de ( (2R, 3S , 4S) -3 - (benzoiloxi) -5-bromo-4-f luorotiolan-2 - il) metilo = benzoato . (2) Fórmula 244 Bajo una corriente de gas nitrógeno, 19.3 g de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano se añadió una suspensión de 6.6 g de citosina y 32 mg de sulfato de amonio en 20 mL de tolueno, y la mezcla obtenida se agitó después mientras se calentaba a reflujo, hasta que la mezcla de reacción se volvió una solución homogénea. Posteriormente, 58 mL de la solución en cloruro de metileno de ((2R,3S,4S)-3-(benzoiloxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato obtenida en (1) arriba se añadió por goteo a la mezcla de reacción a 70°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a 70°C durante 10 horas, mientras se destilaba cloruro de metileno. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y 15 mg de 4-dimetilaminopiridina se añadieron entonces a la mezcla. Después de eso, 20 mL de anhídrido isobutírico se añadieron a la mezcla a 60°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a una temperatura de 70°C a 80°C durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y 30 mL de cloruro de metileno y 30 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico fueron añadidos a la mezcla. La capa orgánica se fraccionó, después se añadieron a la misma 6 mL de trietilamina y cloruro de metileno se destiló después. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y después se recogió un sólido por filtración para obtener de esta manera 5.7 g de ((2R,3S,4S,5R)-3-(benzoiloxi)-5-(4-(2-metilpropanamido)-2-oxo-l,2-dihidro irimidin-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato.
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6)5: 1.07 (dd, J=6.8, 1.2Hz, 6H), 2.71 (hept, J=6.8Hz, 1H), 4.07 (dd, J=12.0, 7.0Hz, 1H), 4.65 (dd, J=9.9, 6.5Hz, 1H), 4.74 (dd, 11.3, 7.5Hz, 1H), 5.71 (ddd, J=49.4, 5.4, 5.4Hz, 1H), 5.99 (ddd, J=ll.l, 5.4, 5.4Hz, 1H), 6.63 (dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 2H), 7.66 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H), 8.01 (dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H), 8.45 (d, J=7.4Hz, 1H), 10.98 (brs, 1H).
Ejemplo 24 Fórmula 245 ((2R,3S,4S,5R)-3-(Benzoiloxi)-5-(4-(propanamido)-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = benzoato se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 23.
Valor de RMN-Hi (DMSO-d6)6: 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H), 2.43 (q, J=7.4Hz, 2H), 4.07 (dd, J=ll.9, 6.7Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.5, 6.8Hz, 1H), 4.74 (dd, 11.3, 7.4Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=49.3, 5.5, 5.5Hz, 1H), 5.99 (ddd, J=ll.l, 5.4, 5.4Hz, 1H), 6.62 (dd, J=13.1, 5.6Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7 . 8 , 7 .8Hz , 2H) , 7 . 66 (dd, J=7.4 , 7 .4Hz , 1H) , 7 .72 (dd, J=7 .6 , 7. 6Hz , 1H) , 7 . 95 (d, J=7 .2Hz , 2H) , 8 . 01 (d, J=7 .3Hz , 2H) , 8 .48 (d, J=7.6Hz , 1H) , 10 .96 (brs , 1H) .
Ej emplo 25 Fórmula 246 ((2R,3S,4S,5R) -3- (Benzoiloxi) -5- (4-(but anamido )-2-oxo -1,2-dihidropi r imidin- 1-i1)-4 -fluorot iolan-2 -il )metilo = benzoato se obtuvo de la misma manera que la del ejemplo 23.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6)5: 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.58 (qt, J=7.4, 7.4Hz, 2H), 2.39 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.08 (dd, J=11.9, 7.0Hz, 1H), 4.65 (dd, J=10.1, 6.7Hz, 1H), 4.74 (dd, 11.4, 7.4Hz, 1H), 5.72 (ddd, J=49.3, 5.5, 5.5Hz, 1H), 5.99 (ddd, J=11.2, 5.5, 5.5Hz, 1H), 6.62 (dd, J=13.2, 5.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.66 (dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1 .3, 8.3Hz, 2H), 8.01 (dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H) , 8.48 (d, J=7.7Hz, 1H), 10.97 (brs, 1H) Ejemplo 26 (1) Fórmula 247 Se añadieron 438 mg de hidruro de sodio al 60% a una solución de 727 mg de 2-desoxi-2-fluoro-1-O-metil-D-arabinofuranósido en 15 mL de N,N-dimetilformamida bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 15 minutos. Más adelante, se añadieron a la mezcla de reacción 1.20 mL de bromuro de bencilo y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 5 minutos. La mezcla se agitó más a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue fraccionada. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para obtener así 1.35 g de 2-desoxi-2-fluoro-l-O-metil-3, 5-bis-O-bencil-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 1:1.
RT (min): 1.80.
Valor de !H-RMN (CDCI3)d: 7.38-7.25 (10H, m), 5.11 (0.5H, dd, J=6.3, 4.3Hz), 4.96-4.92 (1.5H, m), 4.64 (2H, ABq, J=21.9 , 11.2Hz), 4.57 (2H, s), 4.28-4.11 (2H, m), 3.62-3.50 (2H, m), 3.40 (3H, s). (2) Fórmula 248 Se añadieron 1.26 mL de ácido trifluoroacético y 0.14 mL de agua a 1.35 g de 2-desoxi-2-fluoro-1-O-metil-3, 5-bis-O-bencil-D-arabinofuranósido, y la mezcla obtenida se agitó después a una temperatura de 55°C a 60°C durante 3 horas. Posteriormente, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó con agua una vez y después con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio dos veces, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 65/35), para obtener así 954 mg de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-bencil-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 8/2.
RT (min): 1.54.
Valor de i-H-RMN (CDCl3)d: 7.40-7.25 (10H, m), 5.48 (0.8H, dd, J=9.9, 6.6Hz), 5.30 (0.2H, dq, J=10.4, 2.1Hz), 4.96 (0.2H, dt, J=52.8, 4.6Hz), 4.95 (0.8H, dd, J=50.1, 1.3Hz), 4.69 (0.4H, dd, J=ll.2, 2.6Hz), 4.62 (1H, d, 5.3Hz), 4.60 (0.6H, dd, J=3.3, 11.2Hz), 4.55 (2H, s), 4.52-4.43 (1H, m), 4.38-4.27 (0.2H, m), 4.07-3.97 (0.8H, m), 3.64-3.44 (2H, m), 2.99 (1H, m) (3) Fórmula 249 g metilhidroxilamonio y 0.415 mL de trietilamina a una solución de 954 mg de 2-desoxi-2-fluoro-3, 5-bis-O-bencil-D-arabinofuranósido en 10 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego se añadieron al residuo obtenido acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30), para obtener así 1.09 g de O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroxi-3,5-bis(benciloxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 63:37.
RT (min):1.66 Valor de i-H-RM (CDCl3)d: 7.51 (0.63H, t, J=6.9Hz), 7.40-7.20 (10H, m), 7.01 (0.37H, dd, J=ll.9, 4.6Hz), 5.82 (0.37H, ddd, J=46.9, 4.6, 1.3Hz), 5.31 (0.63H, ddd, J=46.1, 6.6, 3.3Hz), 4.72-4.42 (4H, m), 3.97 (1H, brs), 3.91-3.56 (1H, m), 3.90 (1.11H, s,), 3.87 (1.89H, s), 3.71-3.64 (2H, m), 2.47 (1H, brs) (4) Fórmula 250 g triclorobencensulfonilo y 0.430 mL de 1-metilimidazol a una solución de 1.09 g de O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroxi-3, 5-bis(benciloxi)pentanal en 10.4 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Se retiró un sólido por filtración y la capa orgánica se fraccionó después. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo), para obtener así 1.50 g de 0-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)-4-(2,4,5-triclorofenoxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 68:32.
RT (min) : 2.22.
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 8.09 (0.32H, s) , 8.09 (0.68H, s) , 7.43 (1H, s) , 7.40 (0.68H, t, J= 7.7Hz ) , 7.37-7.15 (10H, m) , 6.88 (0.32H, dd, J=11.2, 4.6Hz) , 5.61 (0.32H, ddd , J = 47.6 , 4.6, 2.4 Hz ) , 5.14 (0.68H, ddd, J = 46.4, 6.6, 4.0Hz) , 4.88-4.75 (1H, m) , 4.72-4.54 (2H, m) , 4.45- 4.25 (2.32H, m) , 4.20-4.07 (0.68H, ddd, J= 22.5, 5.3, 4.0Hz), 3.88 (3H, s), 3.86-3.75 (2H, m). (5) Fórmula 251 Se añadieron 430 mg de bromuro de litio a una solución de 1.50 g de O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)-4-(2,4,5-triclorofenoxi)pentanal en 6 mL de tetrahidrofurano y 5.4 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 6 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para obtener así 662 mg of O-metiloxima de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis (benciloxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 86:14.
RT (min): 2.00.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.42 (0.86H, t, J=6.9Hz), 7.33 (10H, m), 6.90 (0.14H, dd, J=ll.2, 5.3Hz), 5.81 (0.14H, dq, J=47.6, 26Hz), 5.32 (0.86H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.75 (1.72H, ABq, 40.3, 11.2Hz), 4.68 (0.28H, ABq, 19.8, 8.6Hz), 4.55 (0.28H, ABq, 12.6, 10.6Hz), 4.48 (1.72H, s), 4.33-4.21 (0.14H, m), 4.19- 4.10 (1H, m), 4.09-3.98 (0.86H, m), 3.91 (2.58H, s), 3.90 (0.42H, m), 3.93-3.83 (1H, m), 3.83-3.76 (0.14H, m), 3.71 (0.86H, m). (6) Fórmula 252 aducto en agua del mismo Se añadieron 3.3 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de 662 mg de la O-metiloxima de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)pentanal en 6.6 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 4.83 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 655 mg de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)pentanal aceitoso incoloro y un aducto de agua del mismo.
RT (min): 1.54. (7) Fórmula 253 yaductoenaguadelmismo Se añadieron 289 mg de sulfuro monoácido de sodio n-hidratado a una solución de 655 mg de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)pentanal y un aducto de agua del mismo en 6 mL de 1-metilpirrolidona bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.25 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así una solución en 1-metilpirrolidona de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-bencil-4-tio-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 57/43.
RT (in): 1.66, 1.68.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.39-7.21 (10H, m), 6.14 (0.57H, d, J=5.9Hz), 5.77 (0.43H, d, J=7.9Hz), 5.51-5.40 (0.43H, m), 5.29-5.23 (0.57H, m), 5.08 (0.43H, ddd, J=50.2, 4.6, 3.3Hz), 4.96 (0.57H, ddd, J=52.2, 7.9, 4.0Hz), 4.77-4.57 (2H, m), 4.54 (1.14H, s), 4.50 (0.86, s), 4.42-4.31 (0.57H, m), 4.17-1.06 (0.43H, m), 3.88- 3.51 (2H, m), 3.19-3.15 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=5.0Hz), 2.99 (1H, t, J=6.6Hz). (8) Fórmula 254 ahidrofurano, 0.293 mL de anhídrido acético, 0.541 mL de trietilamina y una pieza de 4-dimetilaminopiridina a la solución en 1-metilpirrolidona de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis(benciloxi)-4-tio-D-arabinofuranósido obtenida en el ejemplo 26(7), y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.25 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 60/40), para obtener así 394 mg of l-acetil-2-desoxi-2-fluoro-3, 5-bis-O-bencil-4-tio-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 55/45.
RT (min): 1.89.
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 7.39-7.22 (10H, m), 6.05 (0.55H, t, J=4.5Hz), 6.02 (0.45H, dd, J=10.6, 3.3Hz), 5.20 (0.45H, ddd, J=50.1, 5.3, 3.3Hz), 5.14 (0.55H, ddd, J=51.0, 8.6, 4.6Hz), 4.80-4.46 (4H, m), 4.36-4.23 (0.55H, m), 4.21-4.09 (0.45H, m), 3.81-3.37 (3H, m), 2.11 (1.65H, s), 2.06 (1.35H, s). (9) Fórmula 255 Se añadieron 0.119 mL de una solución de bromuro de hidrógeno-ácido acético al 30% a una solución de 116.2 mg de 1-acetil-2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-0-bencil-4-tio-D-arabinofuranósido en 2.3 mL of diclorometano, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio, para obtener así una solución en diclorometano de l-bromo-2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-bencil-4-tio-D-arabinofuranósido.
Se añadieron 0.521 mL de N,O-bistrimetilsilil acetamida a 83 mg de citosina a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después en una atmósfera de nitrógeno a 80°C durante 1.5 horas. Posteriormente, una solución en diclorometano de l-bromo-2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-0-bencil-4-tio-D-arabinofuranósido se añadió a la mezcla de reacción, y el solvente se destiló después. Después de eso, el residuo obtenido se agitó más a 80°C durante 2.5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y 2 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con agua y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol), para obtener así 61.3 mg de 1- (3,5-bis-0-bencil-2-desoxi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranosi1)citosina en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 31/69.
RT (min): 1.30.
Valor de KMN-? (CDCl3)6: 7.99 (0.69H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 7.83 (0.31H, d, J=7.3Hz), 7.40-7.24 (10H, m), 7.21-7.16 (1H, m), 6.68 (0.69H, dd, J=18.5, 4.6Hz), 6.34 (0.31H, dd, J=15.9, 2.0Hz), 6.20-5.80 (1H, brs), 5.69 (0.31H, d, J=7.3Hz), 5.60 (0.69H, d, J=7.3Hz), 5.15 (0.31H, dt, J=47.4, 2.5Hz), 5.11 (0.69H, dt, J=51.0, 4.5Hz), 4.61 (1.38H, ABq, J=12.6, 11.7), 4.52 (1.24H, brs), 4.48 (1.38H, ABq, 12.9, 4.8Hz), 4.26 (1H, m), 3.93 (0.31H, t, J=5.9Hz), 3.70-3.55 (2.38H, m), 3.53-3.47 (0.31H, m). (10) Fórmula 256 Se añadieron 0.065 mL de una solución 1 tnol/L de tribromuro de boro-diclorometano a una solución de 9.6 mg de 1- (3, 5-bis-O-bencil-2-desoxi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranosil) citosina en 1 L de diclorometano bajo enfriamiento en hielo. Mientras la temperatura se incrementaba gradualmente a la temperatura ambiente, la mezcla obtenida se agitó durante 2 horas. Posteriormente, se añadió hexano a la mezcla de reacción, y despues se recogió un sólido por filtración. El sólido obtenido se lavó con tolueno y acetato de etilo, para obtener así 5.3 mg de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranosil)citosina en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 36/64.
RT (min): 0.22, 0.27.
Valor de RMN-1!! (DMSO-ds)d: 8.02-7.93 (1H, m), 7.40-7.15 (2H, m), 6.46 (0.64H, dd, J=14.5, 5.3Hz), 6.15 (0.36H, dd, J=17.2, 5.9Hz), 5.93 (0.36H, d, J=4.6Hz), 5.84 (0.64H, d, J=4.6Hz), 5.82-5.71 (1H, m), 5.26 (0.64H, t, J=5.3Hz), 5.06 (0.36H, dt, J=52.2, 5.9Hz), 5.03 (1H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 4.91 (0.64H, dt, J=46.2, 5.3HZ), 4.29-4.18 (0.64H, m), 4.15-4.02 (0.36H, m), 3.82-3.67 (0.36H, m), 3.65-3.54 (1H, m), 3.51-3.28 (1H, m), 3.26-3.15 (0.64H, m).
Ejemplo 27 (1) Fórmula 257 Se añadieron 0.941 mL de 3, 4-dihidro-2H-pirano a una solución de 1.87 g de 3 ,5-bis-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-D-arabinofuranósido en 37.5 mL de dicloro etano a temperatura ambiente, y posteriormente, 49 mg de ácido p-toluensulfónico monohidratado se añadieron a la mezcla obtenida bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.5 horas. Posteriormente, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue fraccionada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 2.33 g de 3,5-bis-O-benzoil-2-desoxi-2-fluoro-1-0-(tetrahydro-2H-pirano-2-il)-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
RT (min): 1.96.
Valor de HMN-? (CDCl3)6: 8.06 (4H, m), 7.51 (6H, m), 5.68 (1H, d, J=10.6Hz), 5.59-5.48 (1H, dd, 21.9, 4.5Hz), 5.20 (1H, d, J=49.5Hz), 5.06-5.02 (1H, m), 4.77-4.59 (2H, m), 4.53 (1H, q, 4.2Hz), 3.94-3.84 (1H, m), 3.64-3.53 (1H, m), 1.90-1.40 (6H, m). (2) Fórmula 258 Una solución de metóxido de sodio/metanol al 28% se añadió una solución en metanol de 2.33 g del 3,5-bis-O- benzoil-2-desoxi-2-fluoro-1-O-(tetrahydro-2H-pirano-2-il)-D-arabinofuranósido, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el solvente fue destilado, y se añadieron después al residuo obtenido acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100), para obtener así 1.08 g de 2-desoxi-2-fluoro-1-O-(tetrahidro-2H-pirano -2-il)-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
RT (min): 0.69.
Valor de RMN-1!·! (CDCl3)5: 5.58-5.50 (1H, m), 5.03 (1H, brs), 4.94 (1H, dd, 44.7, 2.7Hz), 4.30-4.07 (3H, m), 3.92-3.52 (3H, m), 2.33 (1H, d, J=9.2Hz), 2.14-2.08 (1H, m), 1.84-1.54 (7H, m). (3) Fórmula 259 Se añadieron 456 mg de hidruro de sodio al 60% a una solución de 1.08 g del 2-desoxi-2-fluoro-l-O-(tetrahidro-2H-pirano -2-il)-D-arabinofuranósido en 20 mL de N,N- dimetilformamida bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 25 minutos. Posteriormente, 1.43 mL de cloruro de 4-metoxibencilo fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó más a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Más adelante, se añadieran a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 1.42 g de 2-desc¡xi-2-fluoro-1-O-(tetrahydro-2H-pirano-2-il)-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de ¾-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 8:2.
RT (min): 1.92.
Valor de RMN-1!! {CDCl3)5: 7.25-7.20 (4H, m), 6.90-6.83 (4H, m), 5.49 (0.8H, d, J=12.6Hz), 5.40-5.34 (0.2H, m), 5.12 (0.4H, d, J=2.0Hz), 4.99-4.89 (1.6H, m), 4.64-4.62 (4H, m), 4.22-4.15 (1H, m), 4.12-3.84 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.75-3.63 (3H, m), 1.89-1.43 (6H,m). (4) Fórmula 260 Se añadieron 1.42 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico a una solución de 1.42 g del 2-desoxi-2-fluoro-1-O-(tetrahydro-2H-pirano-2-il)-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-D-arabinofuranósido en 14.2 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 1.25 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 50/50), para obtener así 1.14 g de 2 -desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 8:2.
RT (min): 1.50.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 7.29-7.17 (4H, m), 6.92-6.83 (4H, m), 5.46 (0.8H, dd, J=10.2, 7.6Hz), 5.28 (0.2H, ddd, J=11.4, 3.9, 1.2Hz), 4.94 (0.2H, dt, J=52.8, 4.8Hz), 4.91 (0.8H, dd, J=50.4, 1.3Hz) , 4.93-4.87 (0.2H, d, J=1.3Hz), 4.62-4.39 (4.8H, . m), 4.10-3 .91 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.77-3.67 (0.8H, m), 3.58-3.43 (2.2H, m). (5) Fórmula 261 Se añadieron 315 mg de cloruro de 0-metilhidroxilamonio y 0.403 mL de trietilamina a una solución de 1.14 g de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O- (4-metoxibencil)-D-arabinofuranósido en 11 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego se añadieron al residuo obtenido acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 50/50), para obtener así 1.02 g de 0-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroxi-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 69:31.
RT (min): 1.58.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.47 (0.69H, t, J=6.9Hz), 7.29-7.21 (2H, m), 7.18- 7.10 (2H, m), 7.00 (0.31H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 6.87 (4H, m), 5.80 (0.31H, ddd, J=47.1, 4.6, 2.0Hz), 5.35 (0.69H, ddd, J=46.2, 6.9, 3.0Hz), 4.56-4.34 (4H, m), 3.95-3.90 (1H, m), 3.90 (0.93H, m), 3.86 (2.07H, s), 3.82-3.78 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71 (0.31H, dd, J=7.8, 3.3Hz), 3.64- 3.56 (1.69H, m). (6) Fórmula 262 Se añadieron 2.03 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencenesulfonilo y 0.772 mL de 1-metilimidazol a una solución de 1.02 g de la O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroxi-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)pentanal en 20 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1.75 horas, y luego a 40°C durante 1.25 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue fraccionada, y se retiró un sólido por filtración. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para obtener así 1.15 g de O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)-4-(2,4,5-triclorofenoxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 65:35.
RT (min): 2.15.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 8.08 (0.35H, s), 8.08 (0.65H, s), 7.43 (1H, s), 7.36 (0.65H, t, J=6.9Hz), 7.18-7.10 (4H, m), 6.92-6.80 (4.35H, m), 5.58 (0.35H, dq, J=47.6, 2.4Hz), 5.10 (0.65H, dq, J=46.6, 3.5Hz), 4.85-4.72 (1H, m), 4.62-4.46 (2H, m), 4.40-4.21 (2.35H, m), 4.08 (0.65H, dq, J=23.8, 2.9Hz), 3.87 (1.95H, s), 3.87 (1.05H, s), 3.81 (3.90H, s), 3.80 (2.10H, s), 3.81-3.72 (2H, m). (7 ) Fórmula 263 Se añadieron 451 mg de bromuro de litio a una solución de 1.15 g de O-metiloxima de (2R,3R,4R)-2-fluoro-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)-4-(2,4,5-triclorofenoxi)pentanal en 6 mL de tetrahidrofurano y 6 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y la mezcla obtenida se agitó después a 65°C durante 7 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa de bromuro de litio al 25%. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa de bromuro de litio al 12% y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 857 mg de O-metiloxima de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)pentanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 82:18.
RT (min): 1.92.
Valor de RM -XH (CDCl3)5: 7.40 (0.82H, t, J=6.9Hz), 7.24 (4H, m), 6.92 -6.83 (4.18H, m), 5.79 (0.18H, ddd, J=50.9, 6.0, 2.4Hz), 5.29 (0.82H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.66 (1.64H, ABq, J=10.5, 24.3Hz), 4.58 (0.36H, ABq, J=18.0, 10.5Hz), 4.48 (0.36H, s), 4.42 (1.64H, ABq, J=12.0, 1.3Hz), 4.29-4.06 (1H, m), 3.98 (0.82H, dq, J=17.3, 3.3Hz), 3.90 (3H, s), 3.88-3.70 (0.18H, m), 3.81 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.71-3.63 (1H, m). (8) Fórmula 264 aducto en agua del mismo Se añadieron 4.2 mL de una solución de formaldehído al 35% y 4.2 mL de 2 mol/L ácido clorhídrico a una solución de 857 mg de O-metiloxima de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis( (4-metoxibencil)oxi)pentanal en 17 mL de acetona a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.75 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 598 mg de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)pentanal aceitoso incoloro y un aducto de agua del mismo.
RT (min): 1.66. (9) Fórmula 265 y aducto en agua del mismo Se añadieron 210 mg de un sulfuro monoácido de sodio n-hidratado a una solución de 598 mg de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metoxibencil)oxi)pentanal en 6 mL de 1-metilpirrolidona y el aducto en agua de la misma bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y una solución salina saturada. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 30/70), para obtener así 453 mg of 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-4-tio-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
RT (min): 1.58, 1.61. m/z (ESI -positivo) : 409.3 [M+H] + ( 10) Fórmula 266 Se añadieron 0.210 mL de anhídrido acético, 0.462 mL de trietilamina y 5 mg de 4-dimetilaminopiridina a una solución de 453 mg de 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis ((4-metoxibencil)oxi)-4-tio-D-arabinofuranósido en 9 mL de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener así 447 mg de 1-acetil- 2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-4-tio-D-arabinofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 1/1.
RT (min): 1.79, 1.81.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.25-7.18 (4H, m), 6.90-6.83 (4H, m), 6.03 (0.5H, t, J=3.3Hz), 6.01 (0.5H, J=13.8, 3.3Hz), 5.25 (0.5H, ddd, J=50.1, 5.1, 3.3Hz), 5.09 (0.5H, ddd, J=51.0, 8.4, 4.8Hz), 4.73-4.46 (2H, m), 4.46 (1H, s), 4.42 (1H, ABq, J=12.0, 3.3Hz), 4.30-4.07 (1H, m), 3.80 (6H, s), 3.79-3.55 (1.5H, m), 3.50-3.31 (1.5H, m), 2.10 (1.5H, s), 2.07 (1.5H, s). (11) Fórmula 267 Se añadieron 0.277 mL de N,O-bistrimetilsilil acetamida a una solución de 47.2 mg de citosina u 95.7 mg de l-acetil-2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-4-tio-D-arabinofuranósido en 1 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después en una atmósfera de nitrógeno a 75°C durante 2 horas.
Posteriormente, 0.154 mL de trifluorometansulfonato de trimetilsililo fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción diclorometano y agua. La capa orgánica fue fraccionada, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 100/0 a 50/50), y luego mediante cromatografía en columna con gel de sílice (columna NH, cloroformo/metanol = 100/0 a 90/10), para obtener así 8.8 mg de 1- (2-desoxi-2-fluoro-3,5-bis-O-(4-metoxibencil)-4-tio-D-arabinofuranosil)citosina en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 53/47.
RT (min): 1.30.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.04 (0.47H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.90 (0.53H, d, J=7 .3Hz), 7.25-7.19 (3H, m), 7.13-7.07 (1H, m), 6.92-6.79 (4H, m), 6.68 (0.47H, dd, J=17.8, 4.6Hz), 6.36 (0.53H, dd, J=15 .5, 2.3Hz), 5.58 (0.53H, d, J=7.9Hz), 5.52 (0.47H, d, J=7.3Hz), 5.13 (0.53H, dt, J=46.9, 2.6Hz), 5.09 (0.47H, dt, J=50 .2, 4.6Hz), 4.47-4.36 (3H, m), 4.28-4.19 (1H, m), 3.89 (1H, q, J=6.8Hz), 3.83-3.75 (1H, m), 3.82 (1.41H, s), 3.81 (1.59H, s), 3.79 (3H, s), 3.64-3.42 (2H, m). (12) Fórmula 268 Se añadieron 0.2 mL de ácido trif luoroacetico a una solución de 8.8 mg de 1- (2-desoxi-2-f luoro-3 , 5-bis-O- (4-metoxibencil) -4-tio-D-arabinofuranosil) citosina en 2 mL de diclorometano, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, el solvente fue destilado de la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (columna NH , clorof ormo/metanol = 90/10 a 60/40) , para obtener así 3.1 mg de 1 - ( 2 - desoxi - 2 - f luoro - 4 -tio-D-arabinof uranosil ) citosina en forma de un sólido blanco .
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 56/44.
RT (min) : 0.22.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6)5: 8.02-7.94 (1H, m) , 7.34-7.15 (2H, m), 6.46 (0.44H, dd, J=14.5 , 5.3Hz), 6.15 (0.56H, dd, J=17.8, 5.9Hz), 5.92 (0.56H, d, J=5.3Hz), 5.87 (0.44H, d, J=4 .6Hz), 5.79 (0.56H, d, J=7.3Hz), 5.77 (0.44H, d, J=7 .3Hz), 5.24 (1H, t, J=5.6Hz), 5.06 (0.56H, dt, J=5 2.2, 5.9Hz ), 5.03 (1H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 4.91 (0.44H, dt, J= 46.2, 5.3Hz ), 4.24 (0.44H, dt, J=10.7, 5.3Hz), 4.09 (0.56H, dt, J=2.7, 6.4Hz), 3.82-3.67 (0.66H, m), 3.65-3.54 (1H, m), 3.51-3.28 (1H, m), 3.26-3.15 (0.44H, m).
Ejemplo 28 (1) Fórmula 269 En una atmósfera de nitrógeno, 0.44 g de hidruro de sodio y 2.03 g de bromuro de 4-metilbencilo fueron añadidos a una solución de 0.70 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol en 7.0 mL de N,N-dimetilformamida bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción 2.5 mL de metanol para concluir la reacción, y luego se añadieron a la misma acetato de etilo y hexano. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 60/40), para obtener así 1.33 g of (3S,4R,5R)-3-fluoro-2-metoxi-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)oxolane en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.23-7.11 (8H, m), 5.10 (0.5H, dd, J=5.9, 4.3Hz), 4.93-4.91 (1.5H, m), 4.66-4.52 (4H, m), 4.23-4.09 (2H, m), 3.57-3.48 (2H, m), 3.40 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.34 (3H, s). (2) Fórmula 270 Se añadieron 9.8 mL de ácido acético, 3.3 mL de agua y 0.56 mL de ácido sulfúrico concentrado a 1.31 g de (3S, 4R, 5R)-3-fluoro-2-metoxi-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)oxolane, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y hexano, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua and una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 30/70), para obtener así 0.74 g de (3S,4R,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)oxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de i-H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 22:78.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.21-7.12 (8H, m), 5.46 (0.78H, dd, J=10.1, 7.1Hz), 5.28 (0.22H, dd, J=10.6, 2.1Hz), 4.94 (0.22H, dt, J=52.6, 4.8Hz), 4.92 (0.78H, dd, J=50.4, l.OHz), 4.67-4.42 (5H, m), 4.30 (0.22H, dt, J=17.8, 4.8Hz), 4.00 (0.78H, ddt, J=19.0, 3.8, 1.0Hz), 3.92 (0.22H, dd, J=10.6, 1.3Hz), 3.57-3.42 (2H, m), 2.97 (0.78H, dd, J=7.1, l.OHz), 2.35 (6H, s). (3) Fórmula 271 En una atmósfera de nitrógeno, 3.6 mL de metanol y 0.20 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina fueron añadidos a 0.72 g de (3S,4R,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)axolan-2-ol, y posteriormente, se añadieron por goteo a la mezcla 0.34 mL de trietilamina. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, 0.10 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 0.25 mL de trietilamina fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó más a 50°C durante 2 horas. Más adelante, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener así 0.65 g of (2R,3R,4R)-2-fluoro-4-hidroxi-3,5-bis((4-metilbencil)oxi)pentanal = 0-metil = oxima en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ¾-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 67:33.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.48 (0.67H, t, J=7.1Hz), 7.23-7.11 (8H, m), 7.00 (0.33H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.81 (0.33H, ddd, J=46.2, 4.6, 1.8Hz), 5.28 (0.67H, ddd, J=46.2, 7.1, 3.1Hz), 4.58-4.28 (4H, m), 3.97-3.82 (4.33H, m), 3.74-3.60 (2.67H, m), 2.45 (0.33H, d, J=6.9Hz), 2.43 (0.67H, d, J=6.9Hz), 2.35 (3H, s), 2.34 (3H, s) (4) Fórmula 272 En una atmósfera de nitrógeno 6.4 mL of acetonitrilo 0.60 9 de cloruro de 2,4,5-triclorobencenesulf onilo y 0.21 mL de N-metilimidazol fueron añadidos a 0.64 g de (2R,3R,4R) -2-fluoro-4-hidroxi -3,5-bis ((4-metilbencil)oxi)pentanal = O-metil oxima, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 16 horas. Más adelante, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30), para obtener así 1.01 g de (2R,3R,4R)-4- fluoro-5- (metoxiimino) -1,3-bis((4-met ilbencil)oxi)pentan-2-il=2 ,4,5-triclorobencenesulf onato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 66:34.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.08 (0.34H, s), 8.07 (0.66H, s), 7.40 (1H, s), 7.38 (0.66H, t, J=6.9Hz), 7.14-7.05 (8H, m), 6.88 (0.34H, dd, J= 11.6, 4.6Hz ), 5.59 (0.34H, ddd, J=47.6, 4.6, 2 .6Hz), 5.12 (0.66H, ddd, J=46.5, 6.9, 3.8Hz), 4.82 (0.66H, td, J=5 .3, 3.3Hz), 4.77 (0.34H, td, J=5.6, 2 .4Hz), 4.65-4.49 (2H, m), 4.40-4.23 (2.34H, m), 4.10 (0.66H, ddd, J=23.7, 5.3, 3.8Hz), 3.87 (3H, s), 3.85-3.82 (2H, m), 2.35-2.33 (6H, m). (5) Fórmula 273 En una atmósfera de nitrógeno, 10 mL de 1,3-dimet il-2-imidazolidinona y 0.82 g de bromuro de litio anhidro fueron añadidos a 1.00 g of (2R, 3R, 4R)-4-fluoro- 5-(metoxiitnino)-1,3-bis((4-met ilbencil)oxi)pentan-2-il = 2,4,5-triclorobencenesulfonato, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 17 horas. Más adelante, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y n-hexano, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 0.56 g de (2R,3S,4S)-4 -bromo-2-fluoro- 3,5-bis ((4-metilbencil )oxi)pentanal = O-metil = oxima en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 84:16.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.40 (0.84H, t, J=6.6Hz), 7.23-7.11 (8H, m), 6.89 (0.16H, dd, J=ll.2, 5.0Hz), 5.79 (0.16H, ddd, J=47.7, 5.0, 3.0Hz), 5.29 (0.84H, dt, J=47.2, 6.6Hz), 4.77-4.43 (4H, m), 4.28-4.08 (1.16H, m), 4.00 (0.84H, ddd, J=17.2, 6.6, 3.3Hz), 3.92-3.87 (3.16H, m), 3.83 (0.84H, dd, J=10.2, 7.3Hz), 3.77 (0.16H, ddd, J=ll.2, 5.9, 2.3Hz), 3.69 (0.84H, ddd, J=10.2, 5.9, 2.3Hz), 2.35 (3H, s), 2.34 (3H, s). ( 6 ) Fórmula 274 2.7 mL de 2 mol/L ácido clorhídrico y 1.0 mL de una solución acuosa de formaldehído al 37% fueron añadidos a 0.55 g de (2R,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metilbencil)oxi)pentanal = O-metil = oxima, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener 0.50 g de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2S,3S,4S)-4-bromo-2-fluoro-3,5-bis((4-metilbencil)oxi)pentanal y un aducto de agua del mismo.
Valor de RMN-¾ (CDCl3)6: 9.76 (1H, d, J=6.6Hz), 7.23-7.13 (8H, m), 5.06 (1H, dd, J=47.7, 3.8Hz), 4.66-4.48 (4H, m), 4.34 (1H, td, J=5 .9, 4 .8Hz), 4.22 (1H, ddd, J=22.6, 4.8, 3.8Hz), 3.94 (1H, dd, J=10 .9, 5.4Hz), 3.76 (1H, ddd, J=10.9, 6.4, 2.5Hz) , ií.35 (3H, s), 2.34 (3H, s). (7) Fórmula 275 y du to en agua del ismo Se añadieron 0.19 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado a una solución de 0.50 g del producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 28(6) en 4.8 mL de 1-metil-2-pírrolidona bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después bajo enfriamiento en hielo durante 2 horas. Posteriormente, se añadió a la mezcla de reacción acetato de etilo, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, ácido clorhídrico 0.5 M, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener así 0.36 g de (3S,4S,5R)-3-fluoro-4- ((4-metilbencil)oxi)-5- (((4-metilbencil)oxi)met il)tiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 40:60.
Valor de RMN-^-H (CDCl3)6: 7.23-7.13 (8H, m), 5.43 (0.40H, ddt, J=12.2, 8.9, 1.3Hz), 5.20-5.03 (1.30H, m), 4.90 (0.30H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.72-4.46 (4H, m), 4.36 (0.60H, dd, J=7.4, 1.8Hz), 4.31 (0.4OH, dd, J=7.1, 4.6Hz), 3.95 (0.40H, t, J=7.9Hz), 3.66-3.37 (3.2OH, m), 3.03 (0.40H, dd, J=12.2, 1.3Hz), 2.35 (6H, s). (8) Fórmula 276 En una atmósfera de nitrógeno, 0.17 mL de anhídrido acético y 0.38 mL de trietilamina fueron añadidos a una solución de 0.34 g de (3S,4S,5R)-3-fluoro-4- ((4-metilbencil)oxi) -5-(((4- metilbencil) oxi)metil)tiolan-2-ol en 3.4 mL de tetrahidrof urano bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 21 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 60/40), para obtener así 0.31 g de (3S,4S,5R)-3-fluoro-4- ((4-metilbencil)oxi)-5- (((4-metilbencil)oxi)metil) tiolan-2-ilo = acetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 40:60.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.21-7.12 (8H, m), 6.03 (0.40H, d, J=4.6Hz), 6.02 (0.6OH, dd, J=16.7, 3.2Hz), 5.17 (0.60H, ddd, J=50.1, 5.4, 3.2Hz), 5.09 (0.40H, ddd, J=50.9, 8.6, 4.6Hz), 4.74-4.41 (4H, m), 4.26 (0.40H, ddd, J=12.6, 8.6, 4.9Hz), 4.12 (0.6OH, ddd, J=15.4, 6.9, 5.4), 3.74 (0.60H, ddd, J=6.9, 5.3, 1.1Hz), 3.66-3.60 (1H, m), 3.51-3.34 (1.40H, m), 2.35 (6H, s), 2.10 (1.8OH, s), 2.06 (1.20H, s). (9) Fórmula 277 En una atmósfera de nitrógeno, 0.14 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% se añadió a una solución de 0.15 g de (3S,4S,5R)-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5- (((4-metilbencil)oxi)metil)tiolan-2-ilo acetato en 0.60 mL de cloruro de metileno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadió a la mezcla de reacción cloruro de metileno, se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, para obtener una solución en cloruro de metileno que contenía (3S,4S,5R)-2-bromo-3-fluoro-4- ((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)tiolane.
A otro recipiente de reacción, 0.10 g de citosina y 0.58 mL de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida fueron añadidos en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 1.5 horas. Después de enfriamiento en aire, la solución en cloruro de metileno que contenía (3S, 4S, 5R) -2-bromo-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)tiolano se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 2.5 horas. Posteriormente, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 90/10), para obtener así 72 mg de (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)tiolano en forma de un sólido amarillo claro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 38:62.
Valor de RMN-^ (CDCl3)6: 8.08 (0.62H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 7.95 (0.38H, d, J=7.3Hz), 7.23-7.05 (8H, m), 6.69 (0.62H, dd, J=18.0, 4.5Hz), 6.39 (0.38H, dd, J=15.2, 2.0Hz), 5.56 (0.38H, d, J=7.3Hz), 5.50 (0.62H, d, J=7.3Hz), 5.14 (0.38H, dt, J=46.6, 2.0Hz), 5.11 (0.62H, dt, J=50.5, 4.5Hz), 4.63-4.40 (4H, m), 4.29-4.15 (1H, m), 3.92 (0.38H, t, J=7.6Hz), 3.65-3.56 (2.24H, m), 3.49 (0.38H, ddd, J=9.2, 6.8, 2.0Hz), 2.37-2.34 (6H, m). (10) Fórmula 278 En una atmósfera de nitrógeno, 3.0 mL de una solución en cloruro de metileno de 1 mol/L de tricloruro de boro se añadió a una solución de 70 mg de (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-1-il)-3-fluoro-4-((4-metilbencil)oxi)-5-(((4-metilbencil)oxi)metil)tiolano en 4.6 mL de cloruro de metileno bajo enfriamiento en hielo seco/acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 3.5 horas. Luego, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 0°C, y la mezcla se agitó después durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió 3.0 mL de metanol a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Más adelante se recogió un sólido por filtración, y luego se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 60/40), para obtener así 63 mg de (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tiolan-3-ol en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 24:76.
. Valor de RMN-1!! (DMSO-d6)5: 7.99 (0.76H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97 (0.24H, d, J=7.3Hz), 7.31-7.20 (2H, br), 6.46 (0.76H, dd, J=14.5, 5.0Hz), 6.15 (0.24H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.95 (0.24H, d, J=5.0Hz), 5.90 (0.76H, d, J=5.0Hz), 5.80 (0.24H, d, J=7.3Hz), 5.78 (0.76H, d, J=7.3Hz), 5.26 (0.76H, t, J=5.3Hz), 5.18-4.82 (1.24H, m), 4.29-4.20 (0.76H, m), 4.14-4.03 (0.27H, m), 3.80- 3.56 (2H, m), 3.25-3.19 (1H, m) Ejemplo 29 (1) Fórmula 279 En una atmósfera de nitrógeno, 0.97 g de hidruro de sodio y 4.66 g de bromuro de 4-clorobencilo fueron añadidos a una solución de 1.35 g de (2R,3R,4S) -4-fluoro-2-(hidroximetil )-5-metoxioxolan- 3-ol en 13 mL de N,N-dimetilf ormamida bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, 5 mL de metanol se añadieron a la mezcla de reacción para terminar la reacción, y luego se añadieron a la mezcla acetato de etilo y hexano. La mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 3.32 g de (2R,3R,4S)-3-((4-clorobencil )oxi)-2-( ((4-clorobencil)oxi)metil )-4-fluoro-5-metoxioxolano en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.33-7.20 (8H, m), 5.10 (0.5H, dd, J=6.1, 4.5Hz), 4.93-4.91 (1.5H, m), 4.68-4.52 (4H, m), 4.13-4.07 (2H, m), 3.59-3.49 (2H, m), 3.40 (3H, s). (2) Fórmula 280 Se añadieron 27 mL de ácido acético, 6.6 mL de agua y 1.06 mL de ácido sulfúrico concentrado a 3.32 g de (2R,3R,4S)-3-( (4-clorobencil )oxi)-2- (((4-clorobenci 1)oxi)me ti1)-4- fluoro-5 -metoxioxolano , y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 2 horas. Luego, se añadieron a la mezcla de reacción 4.5 mL de agua y 0.53 mL de ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 5 horas. Luego, se añadieron acetato de etilo y hexano a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/ace tato de etilo = 90/10 a 30/70), para obtener aassíí 2 2..9922 g de (3S ,4R,5R)-4 -((4- clorobencil) oxi)-5- (((4-clorobencil) oxi)me til)-3 -fluorooxolan- 2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro .
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 18:82.
Valor de !H-RMN (CDCla)d: 7.35-7.29 (4H, m) , 7.25-7.20 (4H, m), 5.49 (0.82H, dd, J=10 .2, 6.3Hz), 5.31 (0.18H, ddd, J=10.2, 3.8, 2.3Hz), 4.95 (0.18H, dt, J=52.8, 4.6Hz), 4.95 (0.82H, dd, J=50.2 , 1.3Hz), 4.68-4.48 (4H, m), 4.43 (0.82H, td, J=5.6, 4.3Hz ), 4.26 (0.18H, dt , J=17.6, 4.6Hz ), 4.10 (0.18H, dt, J=5.0, 3.8Hz), 3.99 (0.82H, ddt , J=19.8, 4.3, 0.9Hz), 3.70 (0.18H, dd, J=10.2, 1 .5Hz), 3.62-3.48 (2H, m), 2.88 (0.82H, dd, J =6.6, 1 .3Hz). (3) Fórmula 281 En una atmósfera de nitrógeno, 14 mL de metanol and 0.72 g de clorhidrato de 0-metilhidroxilamina fueron añadidos a 2.89 g de (3S , R,5R)-4-((4-clorobencil) oxi) -5-(( (4- clorobencil)oxi)metil) -3- fluorooxolan- 2-ol , y posteriormente, 1.21 mL de trietilamina se añadió por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener así 3.09 g de (2R,3R,4R) -3,5-bis ((4-clorobenci 1)oxi)-2 -fluoro- 4-hidroxipent anal = O-metilo = oxima en forma de un sólido blanco.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 65:35.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.47 (0.65H, t, J=6.9Hz ), 7.35-7.13 (8H, m), 6.99 (0.35H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.80 (0.35H, ddd, J=4 6.9, 4.6, 1.7Hz ), 5.28 (0.65H, ddd, J=45.9, 6.9, 3 .3Hz), 4.62-4.39 (4H, m), 4.00-3.83 (4.35H, m), 3.76-3.56 (2.65H, m) , 2.42 (0.35H, d, J=6.6Hz), 2.40 (0.65H, d, J=6.6Hz). (4) Fórmula 282 En una atmósfera de nitrógeno, 31 mL de acetonitrilo, 2.81 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo y 1.02 mL de N-metilimidazol fueron añadidos a 3.08 g de (2R,3R,4R)-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-2-fluoro-4-hidroxipentanal = O-metilo = oxima, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Después, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30), para obtener así 4.72 g de (2R,3R,4R)-1,3-bis((4-clorobencil)oxi)-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentan-2-ilo = 2,4,5-triclorobencensulfonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 68:32.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.08 (0.32H, s), 8.07 (0.68H, s), 7.42 (1H, s), 7.37 (0.68H, t, J=6.7Hz), 7.33-7.27 (4H, m), 7.21-7.08 (4H, m), 6.87 (0.32H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.58 (0.32H, ddd, J=47 .6, 4.6, 3.0Hz), 5.12 (0.68H, ddd, J=46.5, 6.7, 4.2Hz), 4.84 (0.68H, ddd, J=5.6, 4.8, 3.0Hz), 4.77 (0.32H, td, J=5.6, 2.3Hz), 4.68-4.53 (2H, m), 4.41-4.29 (2.16H, m), 4.25 (0.16H, dd, J=5.6, 2.3Hz), 4.10 (0.68H, td, J=23.1, 4.5Hz), 3.88 (3H, s), 3.86-3.73 (2H, m). (5) Fórmula 283 En una atmósfera de nitrógeno, 47 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y 3.64 g de bromuro de litio anhidro fueron añadidos a 4.71 g de (2R,3R,4R)-1,3-bis((4-clorobencil)oxi)-4-fluoro-5- (methoxiimino)pentan-2-il = 2,4,5-triclordbencensulfonato, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 14 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y hexano, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 60/40), para obtener así 2.78 g de (2R,3S,4S)-4-bromo-3,5-bis((4-clorobencil)oxi)-2-fluoropentanal = 0-metilo = oxima en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Se midió la i-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 81:19.
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 7.42 (0.81H, t, J=6.6Hz), 7.34-7.21 (8H, m), 6.89 (0.19H, dd, J=11.6, 4.8Hz), 5.79 (0.19H, ddd, J=47.6, 4.8, 3.0Hz), 5.31 (0.81H, dt, J=47.2, 6.6Hz), 4.80-4.39 (4H, m), 4.30-4.11 (1.19H, m), 4.00 (0.81H, ddd, J=16.8, 6.6, 3.3Hz), 3.913 (2.43H, s), 3.905 (0.57H, s), 3.89-3.77 (1.19H,m), 3.70 (0.81H, ddd, J=10.2, 5.9, 2.3Hz) (6) Fórmula 284 Ci j y aducto en agua del mismo En una atmósfera de nitrógeno, 55 mL de acetona. raL de 2 mol/L de ácido clorhídrico y 4.80 mL de una solución acuosa de formaldehído al 37% fueron añadidos a 2.75 g de (2R,3S,S) -4-bromo-3, 5-bis ((4-clorobencil)oxi)-2-fluoropentanal = 0-metilo = oxima, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Después, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 80/20 a 20/80), para obtener así 2.56 g de un producto aceitoso amarillo claro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2S,3S,4S)-4-bromo-3, 5 -bis((4-clorobencil)oxi)-2-fluoropentanal y un aducto en agua del mismo.
Valor de IIMN-? (CDCl3)6: 9.80 (1H, d, J=5 .9Hz), 7.35-7.15 (8H, m), 5.13 (1H, dd, J=47.6, 3.6Hz), 4.66-4.44 (4H, m), 4.37 (1H, dt, J=5.9, 5.1Hz), 4.22 (1H, ddd , J=23.0, 5.1, 3 .6Hz), 3.94 (1H, dd, J=10.9, 5.3Hz), 3.78 (1H, ddd, J=10 .9, 5.9, 2.5Hz). (7) Fórmula 285 B y aducto en agua del mismo Se añadieron 0.91 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado a una solución de 2.50 g del producto aceitoso amarillo claro obtenido en el ejemplo 29 (6) en 25 mL de 1-metil-2-pirrolidona bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después bajo enfriamiento en hielo durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, 0.5 mol/L ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se filtró sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50), para obtener así 1.92 g de (3S,4S,5R)-4-((4-clorobencil)oxi)-5-( ((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 63:37.
Valor de RM-¾ (CDCl3)5: 7.42-7.19 (8H, m), 5.45 (0.37H, ddd, J=11.6,9.2, 1.2Hz), 5.15 (0 .63H, ddd, J=8.3, 3.6, 3.0Hz), 5.13 (0.37H, dt, J=47.9, 1.2Hz), 5.01 (0 .63H, ddd, J=52.2, 7.1, 4.1Hz), 4.72-4.41 (4H, m), 4.35-4.36 (1H, m) , 3.93 (0.37H, t, J=7.8Hz), 3.59-3.34 (3.26H, m), 2.89 (0.37H, dd, J=ll.6, 1.0Hz) (8) Fórmula 286 Se añadieron 0.86 mL de anhídrido acético y 1.90 mL de trietilamina a una solución de 1.89 g de (3S,4S,5R)-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-ol en 19 mL de tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 60/40), para obtener así 1.77 g de (3S,4S,5R)-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-il = acetato en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 40:60.
Valor de RMN-^ (CDCl3)6: 7.33-7.20 (8H, m), 6.04 (0.40H, d, J=4.3Hz), 6.02 (0.60H, dd, J=16.8, 3.0Hz), 5.19 (0.60H, ddd, J=50.0, 5.4, 3.0Hz), 5.11 (0.40H, ddd, J=50.9, 8.3, 4.3Hz), 4.76-4.41 (4H, m), 4.24 (0.40H, ddd, J=12.2, 8.3, 6.6Hz), 4.12 (0.60H, ddd, J=15.4, 6.6, 5.4), 3.75 (0.60H, qd, J=6.6, 1.0Hz), 3.65-3.60 (1H, m), 3.50 (0.60H, dd, J=9.6, 6.6Hz), 3.47 (0.40H, ddd, J=9.7, 6.6, 1.0Hz), 3.37 (0.40H, q, J=6.6Hz), 2.11 (1.8H, s), 2.08 (1.2H, s). (9) Fórmula 287 En una atmósfera de nitrógeno, 0.17 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% se añadió a una solución de 0.20 g de (3S,4S,5R)-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-ilo = acetato en 0.80 mL de cloruro de metileno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener una solución de cloruro de metileno que contenía (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolano.
A otro recipiente de reacción, 0.12 g de citosina y 0.53 mL de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida fueron añadidos en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 2 horas. Después del enfriamiento en aire, se añadió a la mezcla de reacción una solución de cloruro de metileno que contenía (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolano, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 2 horas. Después, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó con a una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida.
El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 80/20), para obtener así 0.18 g de (3S,4S,5R)-2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolano en forma de un sólido amarillo claro.
Como resultado de la medición de i-H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 36:64.
Valor de RMN- H (CDC13)6: 8.01 (0.64H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.93 (0.36H, d, J=7.6Hz ) , 7.36-7.09 (8H, m) , 6.73 (0.64H, dd, J=19.2, 4.3Hz) , 6.38 (0.36H, dd, J=15.0, 2.3Hz), 5.54 (0.36H, d, J=7.6Hz), 5.53 (0.64H, d, J=7.6Hz) , 5.20 (0.36H, dt, J=47.2, 2.3Hz) , 5.14 (0.64H, dt, J=50.5, 4.3Hz), 4.65-4.41 (4H, m), 4.28-4.21 (1H, m) , 3.95-3.89 (0.36H, m) , 3.66-3.60 (2.28H, m) , 3.54- 3.48 (0.36H, m). (10) Fórmula 288 í mL de una solución en cloruro de metileno de 1 ol/L de tricloruro de boro se añadió a una solución de 0.17 g de (3S,4S,5R)-2-(4- amino-2-oxo-1, 2-dihidropirimidin-1-il)-4- ((4-clorobencil)oxi)-5-(((4-clorobencil)oxi)metil)-3-fluorotiolano en 11 mL de cloruro de metileno bajo enfriamiento en hielo seco/acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 3.5 horas. Posteriormente, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó después durante 30 minutos. Luego, 7.5 mL de metanol fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, se recogió un sólido por filtración, y se lavó sucesivamente con acetato de etilo y hexano. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 60/40), para obtener así 63 mg de (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oxo-l,2-dihidropirimidin-l-il)-4-fluoro-2- (hidroximetil)tiolan-3-ol en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación Ot/b era de 27:73.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6)8: 7.99 (0.73H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97 (0.27H, d, J=7 .3Hz), 7.31-7.20 (2H, br), 6.46 (0.73H, dd, J=14.7, 5 .3Hz), 6.15 (0.27H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.95 (0.27H, d, J=5 .3Hz), 5.89 (0.73H, d, J=5.3Hz), 5.80 (0.27H, d, J=7.3Hz), 5.78 (0.73H, d, J=7.3Hz), 5.26 (0.73H, t, J=5.3Hz), 5.18-4.82 (1.27H, m), 4.29-4.20 (0.73H, m), 4.14-4.03 (0.27H, m), 3.80-3.54 (2H, m), 3.25-3.19 (1H, m).
Ejemplo 30 (1) Fórmula 289 En una atmósfera de nitrógeno, 55 mL de cloruro de metileno y 2.60 mL de 1-metilimidazol fueron añadidos a 1.37 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol, y posteriormente, 3.52 L de cloruro de (benciloxi)carbonilio fueron añadidos por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió después en acetato de etilo. El resultado se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 70/30), para obtener de esta manera 2.91 g de bencilo = ((2R,3R,4S)-3-( ((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2- il)metilo = carbonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-i-H (CDCl3)6: 7.40-7.33 (10H, m), 5.33-5.22 (1H, m), 5.14 (0.5H, dd, J=5.6, 4.3Hz), 4.97-4.96 (1.5H, m), 4.53 (1H, dd, J=11.2, 4.0Hz), 4.31 (1H, dd, J=11.2, 7.6Hz), 4.21 (1H, ddd, J=7.6, 5.1, 4.0Hz), 3.45 (3H, s). (2) Fórmula 290 acético, 5.2 mL de agua y 0.67 mL de ácido sulfúrico concentrado a 2.58 g de bencilo = ((2R,3R,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-5-metoxioxolan-2-il)metilo = carbonato, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 8 horas. Posteriormente, 0.30 mL de ácido sulfúrico concentrado se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó más a 70°C durante 7 horas. Luego, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante romatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 50/50), para obtener así 1.69 g de bencilo = ((2R,3R,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = carbonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-R]VIN, se encontró que la relación a/b era de 20:80.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.40-7.33 (10H, m) , 5.56 (0.80H, dd, J=10.2, 4.0Hz), 5.42 (0.2OH, ddd, J=8.6, 6.6, 3.6Hz), 5.23-5.14 (4.20H, m), 5.03 (0.80H, dd, J=21.3, 4.1Hz), 5.02 (0.80H, dd, J=48.2, 1.0Hz), 4.96 (0.20H, dt, J=50.9, 3.6Hz), 4.53-4.43 (2H, m), 4.34 (0.80H, dd, J=12.4, 6.8Hz), 4.17 (0.20H, dd, J=5.9, 4.1Hz), 3.34 (0.20H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 2.70 (0.80H, dd, J=4.0, 2.8Hz). (3) Fórmula 291 anol y 0.37 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 1.68 g de bencilo = ((2R,3R,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-5-hidroxioxolan-2-il)metilo = carbonato, y después, 0.61 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Luego, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 60/40), para obtener así 1.66 g de dibencilo = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(methoxiimino)pentano-l,3-diilo) = dicarbonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ¾-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 77:23.
Valor de RMN-iH (CDCl3)6: 7.41-7.33 (10.77H, m), 6.82 (0.23H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 5.89 (0.23H, ddd, J=46.2, 4.6, 2.1Hz), 5.39 (0.77H, ddd, J=45.2, 6.4, 2.8Hz), 5.29-5.13 (4.23H, m), 5.01 (0.77H, ddd, J=24.0, 8.0, 2.9Hz), 4.35-4.09 (3H, m), 3.89 (0.69H, s), 3.84 (2.31H, s), 2.62 (0.77H, d, J=5.9Hz), 2.60 (0.23H, d, J=6.9Hz). (4) Fórmula 292 En una atmósfera de nitrógeno, 10 mL de acetonitrilo, 1.55 9 de cloruro triclorobencensulfonilo y 0.87 mL de N-metilimidazol fueron añadidos a 1.66 g del dibencilo = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1, 3-diilo) = dicarbonato, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para obtener así 2.40 g de dibencilo = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2—(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentano-1, 3-diilo) = dicarbonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 78:22.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.11 (0.22H, s), 8.10 (0.78H, s), 7.51 (1H, s), 7.43-7.33 (10.78H, m), 6.78 (0.22H, dd, J=11.4, 4.5Hz), 5.71 (0.22H, ddd, J=46.9, 4.5, 2.8Hz), 5.54 (0.22H, ddd, J=25.1, 5.8, 2.8Hz), 5.37 (0.78H, ddd, J=21.5, 5.6, 4.0Hz), 5.31 (0.39H, dd, J=6.3, 4.0Hz), 5.22-5.03 (5.17H, m), 5.00 (0.22H, td, J=5.8, 2.6Hz), 4.46-4.39 (1H, m), 4.36-4.30 (1H, m), 3.87 (0.66H, s), 3.85 (2.34H, s). (5) Fórmula 293 En una atmósfera de nitrógeno, 24 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona y 1.65 g de bromuro de litio anhidro fueron añadidos a 2.40 g del dibencilo = ((2R,3R,4R)-4-fluoro-5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentano-1, 3-diilo) dicarbonato, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 9 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 80/20), para obtener así 1.25 g de dibencilo = ((2R,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5-(metoxiimino)pentano-1,3-diilo) = dicarbonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 79:21.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.42-7.34 (10.79H, m), 6.82 (0.21H, dd, J=ll.2, 4.8Hz), 5.94 (0.21H, ddd, J=46.9, 4.8, 3.1Hz), .47-5.16 (5.79H, m), 4.59-4.31 (3H, m), 3.89 (3H, s). (6) Fórmula 294 CbzO//“"<^J=H, )— ^ OMe Cbz0 F Cbz0 F y aducto en agua del mismo En una atmósfera de nitrógeno, 22 mL de acetona, 5.6 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico y 1.87 mL de una solución acuosa de formaldehído al 37% fueron añadidos a 1.11 g de dibencilo = ((2R,3S,4S)-2-bromo-4-fluoro-5- (metoxiimino)pentano-1,3-diilo) = dicarbonato, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante romatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo 85/15 a 20/80), para obtener así 1.07 g de un producto aceitoso incoloro .
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de dibencilo = ( (2R, 3S, 4S) -2 -bromo-4 -f luoro-5-oxopentano-l , 3 -diilo) = dicarbonato y un aducto en agua del mismo .
Valor de RMN-!H (CDC13) 5: 9. 74 (1H, d, J=5.6Hz) , 7.39-7.31 (10H, m) , 5.38 (1H, dt, J=22.0, 4.0Hz) , 5.20-5.13 (5H, m) , 4.62-4.31 (3H, m) . (7) Fórmula 295 OJ-C y aducto en agua del mismo Se añadieron 0.37 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado a una solución de 1.05 g del producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 30 (6) en 11 mL de l-metil-2-pirrolidona bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó despues bajo enfriamiento en hielo durante 1.5 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua, 0.5 mol/L ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro . Después de eso, el solvente se destiló baj o presión reducida . El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 40/60), para obtener así 0.64 g de bencilo = ((2R,3S,4S)-3- (((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluoro-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = carbonato en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de ^-RMN, se encontró que la relación a/b era de 36:64.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.40-7.31 (10H, m), 5.53-5.45 (1H, m), 5.40 (0.36H, dtd, J=10.2, 2.0, 1.0Hz), 5.34 (0.64H, t, J=4.0Hz), 5.27-5.10 (4.68H, m), 4.95 (0.32H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.46 (0.64H, dd, J=10.6, 6.4Hz), 4.37 (0.64H, dd, J=10.6, 6.4Hz), 4.22 (0.72H, dd, J=7.3, 1.0Hz), 4.03-3.97 (0.36H, m), 3.54 (0.64H, td, J=6.4, 5.3Hz). (8) Fórmula 296 Se añadieron 0.28 tnL de anhídrido acético y 0.61 mL de trietilamina a una solución de 0.64 g de bencilo = ((2R,3S,4S)-3- (((benciloxi)carbonil)axi)-4-fluoro-5-hidraxitiolan-2-il)metilo = carbonato en 6.4 mL de tetrahidrofurano bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas. Posteriormente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 40/60), para obtener así 0.58 g de (3S,4S,5R)-4-(((benciloxi)carbonil)oxi)-5-((((benciloxi)carbanil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-ilo = acetato en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 40:60.
Valor de RMN- ¾ (CDC13)5: 7.39-7.34 (10H, m), 6.08 (0.60H, dd, J=14.5, 1.7Hz), 6.05 (0.40H, d, J=4.3Hz) , 5.51 (0.40H, ddd, J=11.9, 8.8, 7.1Hz) , 5.38-5.03 (5.60H, m), 4.47 (0.40H, dd, J-ll.l, 5.8Hz), 4.34-4.20 (1.60H, m), 3.89 (0.60H, q, J=6.4Hz) , 3.51 (0.40H, q, J=6.5Hz) , 2.11 (1.20H, s) , 2.07 (1.80H, s). (9) Fórmula 297 En una atmósfera de nitrógeno, 0.08 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30 se añadió a una solución de 100 mg de (3S,4S,5R)-4- (((benciloxi)carbonil)oxi)-5- ((((benciloxi)carbonil)oxi)metil)-3-fluorotiolan-2-ilo acetato en 0.40 mL de cloruro de metileno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro, para obtener una solución de cloruro de metileno que contenía bencilo = ((2R,3S,4S)-3- (((benciloxi)carbonil)oxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = carbonato.
A otro recipiente de reacción, 59 mg de citosina y 0.36 mL de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida fueron añadidos en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento en aire, la solución de cloruro de metileno que contenía bencilo = ((2R,3S,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-5-bromo-4-fluorotiolan-2-il)metilo = carbonato se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 3 horas. Posteriormente, se añadió cloruro de metileno a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 80/20), para obtener así 15 mg de bencilo = ((2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = carbonato en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 24:76.
Valor de RMN-ÍH (CDCl3)6: 7.96 (0.76H, dd, J=7.3, 2.1Hz), 7.96 (0.24H, d, J=7.3Hz), 7.41-7.34 (10H, m), 6.82 (0.76H, dd, J=23.8, 4.0Hz), 6.35 (0.24H, dd, J=15.2, 2.3Hz), 5.77-5.66 (1.24H, m), 5.43-5.07 (5.76H, m), 4.45-4.30 (2H, m), 4.08 (0.24H, t, J=7.6Hz), 3.80 (0.76H, t, J=7.6Hz). (10) Fórmula 298 Se añadió 1.0 mL de una solución 7 mol/L de amoniaco/metanol a 15 mg de bencilo = ((2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-l (2H)-il)-3-(((benciloxi)carbonil)oxi)-4-fluorotiolan-2-il)metilo = carbonato, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas.
Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/metanol=100/0 a 65/35), para obtener así 6.6 mg de (2R,3S,4S)-5-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-1-il)-4-fluoro-2-(hidroximetil)tiolan-3-ol en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 26:74.
Valor de RMN-m (DMSO-d6)6: 7.99 (0.74H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97 (0.26H, d, J=7.3Hz), 7.29-7.19 (2H, br), 6.46 (0.74H, dd, J=14.5, 5.0Hz), 6.15 (0.26H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.94 (0.26H, d, J=5.0Hz), 5.88 (0.74H, d, J=5.0Hz), 5.79 (0.26H, d, J=7.3Hz), 5.78 (0.74H, d, J=7.3Hz), 5.26 (0.74H, t, J=5.3Hz), 5.17-4.82 (1.26H, m), 4.29-4.20 (0.74H, m), 4.14-4.03 (0.26H, m), 3.79- 3.56 (2H, m), 3.25-3.19 (1H, m).
Ejemplo 31 (1) Fórmula 299 Una mezcla de 1.15 g de (2R,3R,4S)-4-fluoro-2- (hidroximetil)-5-metoxioxolan-3-ol, 20 mL de N,N-dimetilformamida, 5.33 mL de difenilclorosilano de tere- butilo y 2.83 g de imidazol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la mezcla de reacción dejó después a temperatura ambiente durante 1 día. Luego, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue fraccionada, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 9/1), para obtener así 3.15 g de (3S,4R,5R)-4- ((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(( ( terc butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-2-metoxioxolano en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.59-7.51 (8H, m), 7.41-7.24 (12H, m), 4.94 (1H, d, J=5.3Hz), 4.92 (1H, ddd, J=52.8, 5.9, 4.6Hz), 4.32 (1H, dt, J=16 .5, 5.3Hz), 4.13-4.07 (1H, m), 3.38 (2H, d, J=5.3Hz), 3.29 (3H, s), 1.06 (9H, s),0.97 (9H, s). (2) Fórmula 300 OH Se añadió por goteo 1.0 mL de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% a una solución de 1.66 g de (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-((( terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluoro-2-metoxioxolano en 10 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después durante 5 minutos. Luego, la capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron 10 mL de acetonitrilo y 10 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se dejó durante la noche. Luego, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 9/1), para obtener así 0.65 g de (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-((( terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorooxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.65-7.24 (2OH, m), 5.37 (1H, t, J=9.2Hz), 4.76 (1H, dd, J=50.2, 1.3Hz), 4.45 (1H, td, J=5.4, 2.9Hz), 4.38- 4.32 (1H, m), 3.47-4.43 (2H, m), 3.15 (1H, d, J=8.6z), 1.07 (9H, s),0.91 (9H, s). (3) Fórmula 301 Se añadieron 0.13 g de clorhidrato de 0-metilhidroxilamina y 1.0 mL de metanol a 0.65 g de (3S,4R,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorooxolan-2-ol, y posteriormente, 0.19 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 9/1), para obtener así 0.32 g de (2R,3R,4R)-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-4-hidroxipentanal = 0-metiloxima en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 4:1.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.63-7.50 (8H, m), 7.46-7.28 (12.75H, m), 6.72 (0.25H, dd, J=ll.2, 4.6Hz), 5.73 (0.25H, ddd, J=46.6, 4.6, 2.0Hz), 5.10 (0.75H, ddd, J=46.1, 7.3, 4.0Hz), 4.10 (0.25H, ddd, J =28.1, 6.3, 1.7Hz), 3.98-3.77 (2.75H, m), 3.76 (2.25H, s), 3. 60-3.50 (1.75H, m), 2.66 (0.25H, dd, J=4.0, L.3Hz), 2.55 ( ;0.25H, ddd, J=28.1, 6.3, 1.7Hz), 1.01 (9H, 3),0.97 (6.75H , s),0.94 (2.25H, s). (4) Fórmula 302 Una mezcla de 0.32 g de (2R,3R,4R)-3, 5-bis((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-4-hidroxipentanal = O-metiloxima, 2 mL de acetonitrilo, 1 mL de tetrahidrofurano, 0.1 mL de N-metilimidazol y 0.15 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y la mezcla de reacción se dejó después a temperatura ambiente durante 3 días. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 19/1), para obtener así 0.24 g de (2R,3R,4R)-3,5-bis((tere-butildifenilsilil)oxi)-2- fluoro-4- (((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentanal = 0-metiloxima en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.01 (1H, s), 7.63-7.56 (8H, m), 7.46-7.28 (13H, m), 7.15 (1H, t, J=6.9Hz), 5.01 (1H, dt, J=47.6, 7.3Hz), 4.90 (1H, t, J=7.3Hz), 4.32 (1H, ddd, J=13.2, 6.6, 1.3Hz), 4.03 (1H, dd, J=ll.2, 5.9Hz), 3.83 (1H, dd, J=11.2, 6.6Hz), 3.79 (3H, s),0.99 (9H, s),0.97 (9H, s). (5) Fórmula 303 .
Se añadieron 114 mg de bromuro de litio anhidro y 1.0 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona a una solución de 236 mg de (2R,3R,4R)-3,5-bis((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoro-4-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentanal = 0-metiloxima en 1.0 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 10 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 19/1), para obtener así 173 mg de (2R,3S,4S)-4-bromo-3, 5-bis((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoropentanal = 0-metiloxima en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 7.71-7.53 (8H, m), 7.46-7.29 (12H, m), 7.17 (0.86H, t, J=7.3Hz), 6.57 (0.14H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 5.75 (0.14H, dt, J=47.3, 4.6Hz), 5.13 (0.86H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.26- 4.19 (1H, m), 4.08-4.00 (1H, m), 3.87-3.78 (4.58H, m), 3.65 (0.42H, s), 1.03 (9H, s), 1.00 (9H, s). (6) Fórmula 304 aducto en agua del mismo Se añadieron 0.18 mL de una solución acuosa de formaldehído al 37%, 0.20 mL de agua y 0.04 mL de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 173 mg de (2R,3S,4S)-4-bromo-3, 5-bis ((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoropentanal = O-metiloxima en 1.0 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 48 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 7/3), para obtener así 114 mg de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2R,3S,4S)-4-bromo-3, 5-bis ((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-fluoropentanal y un aducto en agua del mismo.
Valor de RM -1!! (CDCl3)5: 9.59 (1H, d, J=7.9Hz), 7.66-7.57 (8H, m), 7.44-7.27 (12H, m), 4.93 (1H, dd, J=46.9, 4.0Hz), 4.42 (1H, ddd, J=18.5, 4.0, 2.6Hz), 4.16-4.09 (2H, m), 3.88 (1H, ddd, J=12.9, 8.9, 2.6Hz), 1.03 (9H, s), 1.01 (9H, s). (7) Fórmula 305 i Se añadieron 87 mg de una solución acuosa de sulfito ácido de sodio al 15%-18% a una solución de 114 mg del producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 31(6) en 0.5 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 30 minutos. Luego, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó después con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% tres veces. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así un producto aceitoso amarillo claro que contenía (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-ol.
El producto aceitoso amarillo claro se usó directamente en la reacción subsecuente.
Valor de ÍMN-Hí (CDCl3)5: 7.74-7.22 (2OH, m), 5.43-5.28 (1H, m), 4.96 (0.5H, d, J=48.2Hz), 4.86 (0.5H, ddd, J=51.5, 5.9, 4.0Hz), 4.60-4.53 (1H, m), 3.93 (0.5H, t, J=7.9Hz), 3.48-3.32 (2H, m), 3.26 (0.5H, dd, J=9.2, 5.3Hz), 1.08 (4.5H, s), 1.07 (4.5H, s),0.92 (4.5H, s),0.91 (4.5H, s). (8) Fórmula 306 Se añadieron 0.1 mg de dimetilaminopiridina y 0.1 mL de anhídrido acético a una solución del producto aceitoso amarillo claro obtenido en el ejemplo 31 (7) en 1.0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 9/1), para obtener así 67 mg de (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-ilo = acetato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.60-7.48 ( 8H, m) , 7.44-7.23 (12H, m) , 6.02 (0.5H, dd, J=4.6 , 1.3Hz) , 5.96 (0.5H, dd, J=16.2, 3.0Hz) , 5.06 (0.5H, ddd, J=48.9 , 5.0, 3.0Hz) , 4.99 (0.5H, ddd, J=50.9, 8.6, 4.6Hz) , 4.34-4.18 (1H, m) , 3.84-3.77 (0.5H, m) , 3.66- 3.60 ( 1H, m) , 3.41 (0.5H, td, J=7.6, 3.3Hz) , 3.31-3.18 (1H, m) , 2.12 (1.5H, s) , 1.89 (1.5H, s) , 1.03 (4.5H, s) ,0.99 (4.5H, s) , 0.95 ( 9H, s) . (9) Fórmula 307 Se añadieron 0.03 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% a una solución de 59 mg de (3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-ilo = acetato en 1.0 mL de cloruro de metileno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5%, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así un producto aceitoso café claro que contenía (3S,4S,5R)-2-bromo-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((tere-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofeno.
Se añadieron 24 mg de citosina y 0.2 mL de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida al producto aceitoso café claro obtenido, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 0/1), para obtener así 43 mg de ((3S,4S,5R)-4-( (terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-il)citosina en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 15/85.
Valor de ^-RMN (CDCl3+D20)d: 8.12 (0.15H, d, J=7.3Hz), 7.69-7.25 (20.85H, m), 6.89 (0.85H, dd, J=23.1, 4.0Hz), 6.26 (0.15H, dd, J=16.2, 2.3Hz), 5.71 (0.15H, d, J=7.3Hz), 5.55 (0.85H, d, J=7.3Hz), 5.02 (0.15H, dt, J=48.2, 2.6Hz), 4.85 (0.85H, dt, J=51.1, 3.3Hz), 4.42 (0.85H, d, J=7.3Hz), 4.30 (0.15H, dt, J-11.7, 3.0Hz), 3.88 (0.15H, t, J=6.6Hz), 3.65-3.48 (2.7H, m), 3.34 (0.15H, t, J=9.2Hz), 1.07 (7.65H, s),0.99 (1.35H, s),0.91 (9H, s). (10) Fórmula 308 Se añadieron 0.24 mL de una solución 1 mol/L de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano a una solución de 43 mg de ((3S,4S,5R)-4-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3-fluorotetrahidrotiofen-2-il)citosina en 1.0 mL de tetrahidrofurano. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se dejó durante la noche. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo /metanol=l/0 a 2/1), para obtener así 14 mg de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-D-arabinofuranosil)citosina en forma de un sólido blanco.
Como resultado de la medición de !H-RMN, se encontró que la relación a/b era de 16/84.
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6) d: 8.01-7.96 (1H, m) , 7.30-7.22 (2H, br) , 6.46 (0.84H, dd, J=14.5 , 5.3Hz) , 6.15 (0.16H, dd, J=17.2, 5.9Hz) , 5.93 (0.16H, d, J=5.3Hz) , 5.87 (0.84H, d, J=4.0Hz), 5.80-5.76 (1H, m) , 5.25 (0.84H, t, J=5.3Hz) , 5.17-4.82 (1.16H, m) , 4.29-4.20 (0.84H, m) , 4.15-4.06 (0.16H, m) , 3.80-3.55 (2H, m) , 3.25- 3.16 (1H, m) .
Ejemplo 32 (1) Fórmula 309 Se añadieron 2.9 mL de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% por goteo a una suspensión de 5.0 g de 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranosa en 1.3 mL de ácido acético a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas .
Posteriormente, 20 mL de tolueno y 20 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después durante 5 minutos. Más adelante, la capa de agua se removió. La capa orgánica obtenida se lavó con 20 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. Se añadieron al producto aceitoso obtenido 10 mL de acetonitrilo y 10 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó durante la noche. Posteriormente, 20 mL de tolueno y 10 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después durante 5 minutos. Después de eso, la capa de agua se retiró, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así un producto aceitoso incoloro que contenía 2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribofuranosa.
El producto aceitoso incoloro se usó directamente en la reacción subsecuente. (2) Fórmula 310 Se añadieron 1.3 g de clorhidrato de 0-metilhidroxilamina y 5.0 mL de metanol al producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 32 (1), y posteriormente, 1.8 mL de trietilamina fueron añadidos por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, 10 mL de tolueno y 10 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa de agua se removió, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 2/1), para obtener así 2.7 g de (2R,3R,4S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1,3,4-triil = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 4:1.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.05-8.01 (4H, m), 7.99-7.94 (2H, m), 7.62-7.35 (9.8H, m), 6.92 (0.2H, d, J=5.9Hz), 6.57 (0.2H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 6.16 (0.8H, dd, J=6.6, 3.3Hz), 5.87 (0.2H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 5.81 (0.8H, dd, J=7.9, 3.3Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 4.46-4.31 (2H, m), 4.03 (0.6H, s), 3.92 (2.4H, s), 3.24 (0.2H, brs), 3.06 (0.8H, brs). (3) Fórmula 311 Una mezcla de 2.7 g de (2R,3R,4S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1,3,4-triilo = tribenzoato, 5 mL de acetonitrilo, 0.5 mL de N-metilimidazol y 1.7 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y luego se dejó a temperatura ambiente durante 3 días. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 3.0 g de (2R,3R,4S)-5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5-triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-1,3,4-triilo = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.08-7.96 (5H, m), 7.91-7.88 (2H, m), 7.64-7.33 (10.75H, m), 6.91 (0.25H, d, J=5.9Hz), 6.55 (0.25H, t, J=5.3Hz), 6.06-5.95 (1.75H, m), 5.55-5.49 (0.75H, m), 5.48-5.42 (0.25H, m), 4.91-4.84 (1H, m), 4.69-4.62 (1H, m), 3.97 (0.75H, s), 3.85 (2.25H, s). (4) Fórmula 312 Se añadieron 1.8 g de bromuro de litio anhidro y 4.0 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona a una solución de 3.0 g del (2R, 3R, 4S) -5- (metoxiimino) -2 - ( ( (2 , 4 , 5- triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-1,3,4-triilo = tribenzoato en 4.0 mL de tetrahidrofurano, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 4/1), para obtener así 1.5 g de (2S,3S,4S)-2-bromo-5-(metoxiimino)pentano-1,3,4-triilo = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-iH (CDCl3)5: 8.12-7.93 (6H, m), 7.65-7.36 (9.87H, m), 6.82 (0.13H, d, J=5.9Hz), 6.53 (0.13H, t, J=6.6Hz), 6.14-6.06 (0.13mH, m), 6.04-5.95 (1.74H, m), 4.84-4.54 (3H, m), 3.80 (0.39H, s), 3.70 (2.61H, s). (5) Fórmula 313 aducto en agua del mismo Se añadieron 2.8 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de 1.5 g del (2S,3S,4S)-2-bromo-5- (metoxiimino)pentano-1,3,4-triilo = tribenzoato en 5.0 mL de acetonitrilo, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 16 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron después acetato de etilo y agua a la mezcla, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con a una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10% y agua, y el solvente se destiló después bajo presión reducida para obtener 1.4 g de un producto aceitoso.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2S,3S,4S)-2-bromo-5-oxopentano-l,3,4-trillo = tribenzoato y un aducto en agua del mismo.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 9.73 (1H, d, J=9.2Hz), 8.13-7.98 (6H, m), 7.66-7.39 (9H, m), 6.03 (1H, dd, J=7.3, 3.3Hz), 5.68 (1H, d, J=7.3Hz), 4.85-1.74 (2H, m), 6.03 (1H, dd, J=10.6, 6.6Hz). (6) Fórmula 314 y aducto en agua del mismo Se añadieron 1.2 g de una solución acosa de sulfuro ácido de sodio al 15%-18% a una solución de 1.4 g del producto aceitoso obtenido en el ejemplo 32 (5) en 4.0 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 30 minutos. Posteriormente, 15 mL de acetato de etilo y 15 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con 15 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% dos veces para obtener una solución en acetato de etilo de 2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-D-ribofuranosa.
La solución en acetato de etilo se usó directamente en la reacción subsecuente.
Valor de R N-!H (CDCl3)5: 8.12-7.88 (6H, m), 7.63-7.29 (9H, m), 6.03 (1H, dd, J=7.9, 3.3Hz), 5.88 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=4.6, 2.0Hz), 4.74 (1H, dd, J=11.6, 6.3Hz), 4.61 (1H, dd, J=ll.9 5.9Hz), 4.23 (1H, td, J=7.3, 5.5Hz), 2.64 (1H, d, J=4.6Hz). (7) Fórmula 315 Se añadieron 1.6 mg de dimetilaminopiridina y 0.28 mL de anhídrido acético a la solución en acetato de etilo obtenida en el ejemplo 32 (6), y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se dejó a temperatura ambiente durante 3 días. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción. La capa de agua se removió, y la capa orgánica se lavó después con agua. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de metanol, para obtener así 402 mg de l-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-b-D-ribofuranosa en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.08-8.02 (2H, m), 7.98-7.95 (2H, m), 7.91-7.88 (2H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.55-7.44 (4H, m), 7.36-7.29 (4H, m), 6.06 (1H, d, J=2.0Hz), 5.99 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.91 (1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 4.73 (1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.53 (1H, dd, J=ll.2, 5.9Hz), 4.25 (1H, dt, J=8.6, 5.9Hz), 2.12 (3H, s). (8) Fórmula 316 Se añadieron 0.44 mL de N,O-bis (trimetilsilil)acetamida se añadió a una suspensión de 208 mg de l-O-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-4-tio-P~D-ribofuranosa y 67 mg de citosina en 2.0 mL de acetonitrilo, y la mezcla obtenida se agitó después a 60°C durante 1 hora. Posteriormente, 0.22 mL de trifluorometansulfonato de trimetilsililo fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 4 horas.
Pos teriormente , acetato de etilo se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó después con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol =l/0 a 4/1), para obtener así 70 mg de l-(2, 3, 5-tri -O-benzoi 1-4-tio -b-D-ribof uranos i1)citos ina en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.14-7.95 (6H , m), 7.89 (1H, d, J=7.3Hz), 7.63-7.36 (9H , m), 6.90 (1H, d, J=5.9Hz), 5.94-5.89 (2H, m), 5.59 (1H, d, J=7.9Hz), 4.79 (1H, dd, J=11.9, 5.9Hz), 4.66 (1H, dd, J=11.6, 5.0Hz), 4.10-4.05 (1H, m). (9) Fórmula 317 Se añadieron 0.1 mL de a una solución de metóxido de sodio/metanol al 28% a una suspensión de 70 mg de 1-(2,3,5-1 ri-O-benzoi1 -4-1io-b-D-ribof uranosil)citosina en 2.0 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó durante la noche . Posteriormente, 0.2 mL de ácido acético se añadieron a la mezcla de reacción, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol=l/0 a 2/1), para obtener así 18 mg de 1-(4-1io-b-D-ribof Uranosi1)citos ina en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-H (CDCl3)5: 7.97 (1H, d, J=7 .3Hz), 7.14 (2H, brd), 5.94 (1H, d, J=6.6Hz), 5.76 (1H, d, J=7.3Hz), 5.42 (1H, brs), 5.29 (1H, brs), 5.14 (1H, brs), 4.08-3.98 (2H, m), 3.69- 3.51 (2H, m), 3.20 (1H, dd, J=9.2, 5.9Hz).
Ejemplo 33 (1) Fórmula 318 Se añadieron 22 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% y 617 mg de cloruro de tetrabut ilamonio a una solución de 6.58 g de 2-desoxi-1-O-metil -D-ribofuranós ido en 44 mL de tolueno, y posteriormente, 10.8 mL de cloruro de benzoilo se añadieron a la mezcla a una temperatura de 10°C a 25°C.
La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 70/30), para obtener así 11.8 g de 2-desoxi-3, 5-O-dibenzoil-1-O-metil-D-ribofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de ^-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 1:1.
RT (in): 1.73, 1.76.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 8.13-7.99 (4H, m), 7.63-7.51 (2H, m), 7.49-7.38 (4H, m), 5.67-5.59 (0.5H, m), 5.49-5.40 (0.5H, m), 5.24 (0.5H, dd, J=5.6, 2.3Hz), 5.20 (0.5H, d, J=4.6Hz), 4.70-4.45 (3H, m), 3.43 (1.5H, s), 3.37 (1.5H, s), 2.64-2.50 (1H, m), 2.36 (0.5H, td, J=9.6, 4.6Hz), 2.21 (0.5H, dd, J=14.5, 1.3Hz). (2) Fórmula 319 Se añadieron 32.4 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico a una solución de 6.49 g de 2-desoxi-3,5-O-dibenzoil-1-O-metil-D-ribofuranósido en 32.4 mL de ácido acético, y la mezcla obtenida se agitó después a 55°C durante 2.58 horas. Posteriormente, 20 mL de ácido acético y 20 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 2.58 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción tolueno y agua. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así 6.23 g de 2-desoxi-3, 5-0-dibenzoil-D-ribofuranósido en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de ^-RMN, se encontró que la relación anomérica era de 6:4.
RT (in): 1.41, 1.44.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.11-7.99 (4H, m), 7.63-7.51 (2H, ), 7.51-7.37 (4H, m) , 5.80-5.69 (1H, m) , 5.67-5.60 (0.4H, m) , 5.54-5.48 (0.6H, m) , 4.76-4.47 (3H, m) , 3.11-3.03 (0.4H, m) , 2.86 (0.6H, t, J=5.3Hz) , 2.62-2.48 (1H, m) , 2.45-2.25 (1H, m) . (3) Fórmula 320 g de cloruro de 0-metilhidroxilamonio, 3.78 mL de trietilamina y 3 mL de una solución de ácido clorhídrico/metanol al 5%-10% a una solución de 6.23 g de 2-desoxi-3,5-O-dibenzoil-D-ribofuranósido en 62 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 11.7 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y luego se añadieron acetato de etilo y agua al residuo obtenido. La capa orgánica se fraccionó, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 6.65 g de dibenzoato de (2R,3S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1,3-diilo en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 64:36.
RT (min): 1.50.
Valor de RMN-1H (CDC13)6: 8.04 (4H, d, J=7.9Hz) , 7.62-7.54 (2H, m) , 7.51-7.30 (4.64H, m), 6.85 (0.36H, t, J=5.9Hz), 5.47-5.37 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=3.3Hz), 4.57 (1H, d, J=3.3Hz), 4.44 (0.64H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 4.40 (0.36H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 4.29-4.17 (1H, m), 3.87 (1.08, s), 3.78 (1.92H, s), 3.07-2.85 (1H, m), 2.82 (1H, t, J=5.9Hz) (4) Fórmula 321 Se añadieron 5.51 g de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo y 2.14 mL de 1-metilimidazol a una solución de 6.65 g de dibenzoato de (2R,3S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1,3-diilo en 67 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se añadieron al residuo obtenido 20 mL de acetato de etilo y 30 mL de hexano, y el sólido se removió el sólido se removió después por filtración. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 8.97 g de dibenzoato de (2R,3S)-5-(metoxiimino)-2-(((2,4,5- triclorofenil)sulfonil)oxi)pentano-1,3-diilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 54:46.
RT (min): 2.06.
Valor de RMN-ÍH (CDCl3)5: 8.00-8.00 (1H, cada s), 7.93 (4H, t, J=7.6Hz), 7.64 -7.54 (2H, m), 7.50-7.39 (5H, m), 7.34 (0.54H, d, J=4. 0Hz), 6.80 (0.46H, t, J=5.6Hz), 5.56-5.49 (1H, im), 5.42-5.30 (1H, m), 4.63 (1H, brs), 4.61 (1H, s), 3.86 (1 .38H, s), 3.77 (1.62H, s), 2.99-2.91 (1H, m), 2.90-2.83 (0. .46H, m), 2.82 -2.71 (0.54H, m). (5) Fórmula 322 .
Se añadieron 1.52 g de bromuro de litio a una solución de 8.97 g de dibenzoato de (2R,3S)-5-(metoxiimino)-2- (((2,4,5-triclorofenil)sulfonil)oxi)pentano-1,3-diilo en 17.9 mL de tetrahidrofurano y 16.1 mL de 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, y la mezcla obtenida se agitó después a 50°C durante 3 horas. Posteriormente, acetato de etilo y una solución acuosa de bromuro de litio al 25% fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa de bromuro de litio al 13% y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25), para obtener así 4.84 g de dibenzoato de (2R,3S)-2-bromo-5-(metoxiimino)pentano-1,3-diilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 55:45.
RT (min): 1.87.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.11-8.01 (4H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.51-7.37 (4.55H, m), 6.78 (0.45H, t, J=5.3Hz), 5.73-5.60 (1H, m), 4.77-4.67 (1H, m), 4.64-4.43 (2H, m), 3.86 (1.35H, s), 3.75 (1.65H, s), 3.09-2.87 (1H, m), 2.84 (1H, t, J=6.3). (6) Fórmula 323 Se añadieron 7 . 1 mL de una solución acuosa de formaldehído al 35% , 4 .3 mL de agua y 1.4 mL de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 3.54 g de dibenzoato de (2R,3S)-2-bromo-5-(metoxiimino)pentano-1,3-diilo en 35 mL de acetona a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a 30°C durante 1.5 horas. Posteriormente, fueron añadidos a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua. La capa orgánica se fraccionó, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 3.75 g de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso incoloro obtenido era una mezcla de dibenzoato de (2R,3S)-2-bromo-5-oxopentano-l,3-diilo y un aducto en agua del mismo.
RT (min): 1.71, 1.81. (7) Fórmula 324 BZQ „ .
Una solución de 720 mg de sulfuro monoacido de sodio n-hidratado en 5 mL de 1-metilpirrolidona se añadió a una solución de 3.75 g de al producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 33 (6) en 33 mL de 1-metilpirrolidona bajo enfriamiento en hielo, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.42 horas. Posteriormente, 249 mg de sulfuro monoácido de sodio n-hidratado se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 0.58 horas. Posteriormente, acetato de etilo y una solución salina fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así una solución en 1-metilpirrolidona de 2-desoxi-3, 5-O-dibenzoil-4-tio-D-ribofuranósido.
RT (min): 1.56. /z (ESI-positivo): 341 . 1 [M+H-H2O] + (8) Fórmula 325 Se añadieron 29.2 mL de tetrahidrofurano, 0.916 mL de anhídrido acético y 10 mg de 4-dimetilaminopiridina a la solución en 1-metilpirrolidona de 2-desoxi-3,5-0-dibenzoil-4-tio-D-ribofuranósido obtenida en el ejemplo 33 (7), y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 75/25). Se añadieron 4 mL de metanol al sólido obtenido, y el sólido se recogió después por filtración, para obtener así 0.942 g de l-O-acetil-2-desoxi-3 ,5-0-dibenzoil-4-tio-(3-D-ribofuranósido en forma de un sólido blanco.
RT (min): 1.77.
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6)5: 7.96 (4H, dt, J=7.9, 1.3Hz), 7.71-7.61 (2H, m), 7.56-7.44 (4H, m), 6.11 (1H, dd, J=5.9, 3.3Hz), 5.77-5.69 (1H, m), 4.55-4.40 (2H, m), 3.99 (1H, qd, J=5.9, 1.3Hz), 2.76-2.54 (2H, m), 2.01 (3H, s). (9) Fórmula 326 Se añadieron 0.700 mL de N,O-bistrimetilsilil acetamida a una solución de 111 mg de citosina y 200 mg de 1-0-acetil-2-desoxi-3,5-0-dibenzoil-4-tio^ -D-ribofuranósido en 2 mL de acetonitrilo a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después en una atmósfera de nitrógeno at 60°C durante 70 minutos. Posteriormente, 0.361 mL de trifluorometanesulfonato de trimetilsilil se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 2.5 horas, y luego a 80°C durante 2 horas. Posteriormente, diclorometano y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/etanol=100/0 a 40/60), y luego por HPLC, para obtener así 1-(2-desoxi-3, 5-bis-O-benzoil-4-tio-D-ribofuranosil)citosina en forma de un producto aceitoso café.
Como resultado de la medición de 1H-RMST, se encontró que la relación a/b era de 53:47.
El producto aceitoso café obtenido se separó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento, para obtener de esta manera 13.6 g de 1-(2-desoxi-3,5-bis-0-benzoil-4-tio--D-ribofuranosil)citosina.
Condiciones para cromatografía de líquidos de alto rendimiento.
Columna: Sunfire prep C18 OBD 10 mm, 19 mm x 150 ram (Waters) Fase móvil: ácido fórmico al 0.1%-agua/ácido fórmico al 0.1%-acetonitrilo (relación de volumen: 70/30 a 55/45).
Velocidad de flujo: 17 mL/min Detección : UV (254 nm) Temperatura: temperatura ambiente Tiempo de retención: forma a: 7.34 min; forma b: 8.50 min Forma b RT (min): 1.25.
Valor de RMN-¾ (CDC13)5: 8.09-8.02 (4H, m) , 7.95 (1H, d, J=7.3Hz), 7.63-7.54 (2H, m), 7.45 (4H, d, J=7.9Hz), 6.71 (1H, t, J=7.3Hz), 5.80 (1H, d, J=7.3Hz), 5.75 (1H, q, J=3.7Hz), 4.59 (2H, d, 6.6Hz), 4.00 (1H, td, 6.6, 3.3Hz) , 2.99-2.13 (2H, brs) , 2.82 (1H, dq, 13.9, 3.5Hz), 2.44-2.33 (1H, m) .
Forma a RT (min) : 1.19.
Valor de RMN-1!! (CDC13)6: 8.22 (1H, d, J=7.3Hz) , 8.08 (2H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.85 (2H, dd, J=7.9, 1.3Hz) , 7.62-7.52 (2H, m) , 7.50-7.36 (4H, m) , 6.45 (1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 5.80 (1H, d, J=7.3Hz), 5.73-5.67 (1H, m) , 4.56-4.38 (2H, m) , 4.24 (1H, dt, J=6.9, 2.0Hz), 2.95-2.82 (1H, m) , 2.66 (1H, dt, J=15.2 , 2.6Hz) . (10) Fórmula 327 Se añadió 1 mL de una solución de 7 mol/L de amoniaco/metanol a una solución de 9.6 mg de 1-(2-desoxi-3,5-bis-O-benzoil-4-tio- -D-ribofuranosil)citosina en 1 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/metanol = 95/5 a 30/70), para obtener así 4.7 mg de l-(2-desoxi-4-tio-^-D-ribofuranosil)citosina en forma de un sólido blanco.
RT (min): 0.27.
Valor de RMN-1!! (DMS0-de)8: 7.931H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, brs), 7.12 (1H, brs), 6.35 (1H, dd, J=8.6, 6.6Hz), 5.78 (1H, d, J=7.3Hz), 5.23 (1H, d, J=3.3Hz), 5.12 (1H, t, J=5.3Hz), 4.36-4.29 (1H, m), 3.64-3.22 (3H, m), 2.28-2.01 (2H, m), 1.83 (1H, s).
Ej emplo 34 ( 1) Fórmula 328 Se añadió por goteo 0.2 mL de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% a una solución de 238 mg de 1-O-metil-2,3,5-tri-O-benzoil-L-lixosa en 1.0 mL de ácido acético a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, cloruro de metileno y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó entonces durante 5 minutos. Luego, la capa de agua se removió. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener un producto aceitoso café.
Por separado, 0.2 mL de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% se añadieron por goteo a una solución de 238 mg de l-O-metil-2,3,5-tri-O-benzoil-L-lixosa en 1.0 mL de cloruro de metileno a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, cloruro de metileno y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 5 minutos. Después de eso, la capa de agua se removió. La capa orgánica obtenida se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10%, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. 2.0 mL De acetona y 2.0 mL de agua fueron añadidos al producto aceitoso obtenido, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas . Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así un producto aceitoso café.
Los productos aceitosos cafés obtenidos en las dos operaciones descritas arriba fueron combinados entre sí, y el producto combinado de esta manera se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 462 mg de un producto aceitoso incoloro que contenía 2, 3, 5-tri-O-benzoil-L-lixosa. (2) Fórmula 329 clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 1.0 mL de metanol a 462 mg de una mezcla que comprendía 2,3,5-tri-O-benzoil-L-lixosa, y posteriormente, 0.18 mL de trietilamina fueron añadidos por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Más adelante, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 201 mg de (2S,3R,4S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano- 1,3,4-triilo tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la ^-H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 4:1.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.08-7.98 (6H, ), 7.62-7.32 (9.8H, m), 6. 91 (0.2H, d, J=5.9Hz), 6.56 (0.2H, t, J=6.3Hz), 6.06 (0.8H, t, J=6.9Hz), 5.83-5.76 (1H, m), 4.58-4.44 (2H, m), 4.39-4.35 (1H, m), 3.88 (0.6H, s), 3.74 (2.4H, s). (3) Fórmula 330 Se añadieron 2.0 mL de acetato de etilo y 0.08 mL de trietilamina a 201 mg de (2S,3R,4S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentano-1,3,4-trillo = tribenzoato, y posteriormente, 0.04 mL de cloruro de metansulfonilo se añadió por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, 0.2 mL de trietilamina y 0.1 mL de cloruro de metansulfonilo fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora.
Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 197 mg de (2S,3S,4S)-5-(metoxiimino)-2-((metilsulfonil)oxi)pentano-1,3,4-triilo = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.10-8.00 (6H, m), 7.62-7.41 (9.8H, m), 6.87 (0.2H, d, J=5.9Hz), 6.47 (0.2H, dd, J=5.9, 4.6Hz), 6.07-6.03 (1H, m), 5.95 (0.8H, t, J=6.3Hz), 5.47 (0.8H, dt, J=7.5, 3.3Hz), 5.39 (0.2H, td, J=6.3, 3.3Hz), 4.85-4.75 (1H, m), 4.69-4.60 (1H, m), 4.39-4.35 (1H, m), 3.91 (0.6H, s), 3.77 (2.4H, s), 3.05 (2.4H, s), 3.01 (0.6H, s). (4 ) Fórmula 331 Se añadieron 0.35 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de 197 mg de (2S,3S,4S)-5-(metoxiimino)-2-((metilsulfonil)oxi)pentan-1,3,4-trillo = tribenzoato en 1.0 mL de acetonitrilo. Ld. mezcla obtenida se agitó a 70°C durante 9 horas, y luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a l/l), para obtener así 130 mg de (2S,3S,4R)-2-( (metilsulfonil)oxi)-5-oxopentan-l,3,4-triilo = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-ÍH (CDCl3)6: 9.73 (1H, s), 8.11-8.04 (6H, ), 7.66-7.42 (9H, m), 6.09 (1H, t, J=5.3Hz), 5.68 (1H, d, J=5.9Hz), 5.61-5.56 (1H, m), 4.81 (1H, dd, J=12.6, 4.0Hz), 4.66 (1H, dd, J=12.6, 6.6Hz), 3.05 (3H, s). (5) Fórmula 332 Se añadieron 0.11 mL de una solución acuosa de sulfuro ácido de sodio al 15%-18% a una solución de 130 mg de (2S,3S,4R)-2-((metilsulfonil)oxi)-5-oxopentan-l,3,4-triilo tribenzoato en 0.5 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Posteriormente, 10 rtiL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó después con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% tres veces, para obtener así una solución en acetato de etilo de 2, 3, 5-tri-0-benzoi 1-4-1 io-D-ribof uranosa .
Se añadieron 0.1 mg de dimetilaminopiridina y 0.025 mL de anhídrido acético a la solución de acetato de etilo obtenida. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se dejó a temperatura ambiente durante 4 días. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con agua, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de 10 mL de metanol, para obtener así 28 mg de l-O-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil-4-tio- b-D- ribofuranosa en forma de un sólido blanco.
Valor de RM -iH (CDCl3)6: 8.06-8.02 (2H, m), 7.98-7.95 (2H, m), 7.91- 7.88 (2H, m), 7.64-7.58 (1H, m), 7.55-7.44 (4H, m), 7.36-7.29 (4H, m), 6.06 (1H, d, J=1.3Hz), 5.99 (1H, dd, J=3.6, 1.7Hz), 5.91 (1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 4.74 (1H, dd, J=ll.2, 5.9Hz), 4.53 (1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.25 (1H, dt, J=8.6, 5.9Hz), 2.12 (3H, s).
Ejemplo 35 (i) Fórmula 333 Se añadieron por goteo a una solución de 3.8 g de 5-metil-3-fenoxioxolan-2-ona en 40 mL de tolueno a -78°C, 13.5 mL de una solución 1.5 mol/L de hidruro de diisobutilamino/tolueno, y la mezcla obtenida se agitó después durante 15 minutos. Posteriormente, 1 mL de metanol se añadió a la mezcla de reacción, y después, 50 mL de una solución acuosa de tartrato de potasio sodio al 20% se añadió a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla obtenida de esta manera se agitó durante 1 hora, y la capa de agua se retiró después. La capa de agua se extrajo con 100 mL de acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 3.9 g de 5-metil-3-fenoxioxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 6.85-7.30 (5H, m), 5.40-5.55 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 1.65-2.60 (2H, m), 1.35- .40 (3H, m). (2) Fórmula 334 O Se añadieron 2 0 mL de metanol y 1.8 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 3.6 g de 5-metil-3-fenoxioxolan-2-ol que era un producto aceitoso incoloro, y posteriormente, 2.79 mL de trietilamina se añadió por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Posteriormente, se destiló metanol bajo presión reducida, 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua fueron luego añadidos al residuo, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así 3.65 g de 5-(metoxiimino)-4-fenoxipentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 6.65-7.40 (6H, ), 4.90-5.60 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 3.70-4.00 (3H, m), 1.50-2.50 (3H, m), 1.20-1.30 (3H, m). (3) Fórmula 335 Se añadieron 3.3 mL de trietilamina a una solución de 3.6 g de 5-(metoxiimino)-4-fenoxipentan-2-ol en 36 mL de tetrahidrofurano, y posteriormente, 1.2 mL de cloruro de metansulfonilo se añadieron a una mezcla a una temperatura de 0°C a 10°C. La mezcla obtenida se agitó at 15°C o menos durante 1 hora. Luego, 200 mL de acetato de etilQ y 200 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), para obtener así 4.4 g de 5-metansulfonato de (metoxiimino)-4-fenoxipentan-2-ilo en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 6.60-7.40 (6H, m), 4.90-5.40 (2H, m), 3.80-4.00 (3H, m), 2.70-3.10 (3H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 1.45-1.55 (3H, m). (4) Fórmula 336 aducto en agua del mismo Se añadieron 15 mL de 2 mol/L ácido clorhídrico a una mezcla de 2.0 g de metansulfonato de 5-(metoxiimino)-4-fenoxipentan-2-ilo, 4.8 mL de una solución acuosa de formalina al 36% y 60 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, el solvente se destiló bajo presión reducida, y 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua fueron luego añadidos al residuo. Después de eso, la capa de agua se removió. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), para obtener así 0.66 g de una mezcla de metansulfonato de 5-oxo-4-fenoxipentan-2-ilo aceitoso incoloro y un aducto en agua del mismo.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 9.71-9.76 (1H, m), 7.26-7.33 (2H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 4.67-4.77 (1H, m), 3.00 (1.4H, s), 2.83 (1.6H, s), 2.0-2.4 (2H, m), 1.48- 1.55 (3H, m). (5) Fórmula 337 yaductoenaguadelmismo Se añadieron 0.53 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a una solución de 0.62 g de metansulfonato de 5-oxo-4-fenoxipentan- 2-ilo en 6 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora.
Posteriormente, 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con 30 mL de agua, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), para obtener así 0.34 g de 5-metil-3-fenoxitiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.25-7.35 (2H, m), 6.90-7.00 (3H, m), 5.40-5.55 (1H, m), 4.90 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 2.40-2.70 (1H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 1.42-1.46 (3H, m).
Ejemplo 36 Fórmula 338 g e una solución acuosa de sulfuro ácido de sodio al 15% a una solución de 400 mg de 2-clorometil-4,6-dibenciloxibenzaldeído en 4.5 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a 15°C durante 1 hora. Posteriormente, 40 mL de acetato de etilo y 20 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y 30 mL de hexano se añadieron después a la misma. Se recogió un sólido por filtración, para obtener así 206 mg de 5 ,7-bis(benciloxi)-1,3-dihidrobenzotiofen-1-ol en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 7.30-7.45 (10H, m), 6.68 (1H, dd, J=2.1, 6.9Hz), 6.48 (1H, d, J=8.4Hz), 6.47 (1H, d, J=8.4Hz), 5.14 (H, d, J=12.3Hz), 5.09 (1H, d, J=12.3Hz), 5.03 (2H, s), 4.49 (1H, dd, J=2 .1, 14.7Hz), 4.02 (1H, d, J=14.7Hz), 2.45 (1H, d=6 . 9Hz) Ej emplo 37 ( 1) Fórmula 339 Se añadieron 2.1 mL de ácido trifluorometanesulfónico a una solución de 13.8 g de 5-(hidroximatil)oxolano-2-ona y 19.0 g de 2, 4, 6-tris(benciloxi)-1,3,5-triazina en 150 mL de dioxano a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 400 mL de acetato de etilo y 300 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con 300 mL de agua y 300 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2/3 a 1/1), para obtener así 22.4 g de 5-((benciloxi)metil)oxolan-2-ona en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.33-7.28 (5H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.572 (1H, s), 4.566 (1H, s), 3.68 (1H, dd, J=10.8, 4.5Hz), 3.58 (1H, dd, J=10.8, 4.2Hz), 2.57-2.42 (2H, m), 2.35-2.06 (2H, m). (2) Fórmula 340 Se añadieron 2.3 g de tetrahidroborato de sodio a una solución de 9.9 g de 5-((benciloxi)metil)oxolano-2-ona en 12 mL de etanol y 48 mL de tetrahidrofurano En una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y posteriormente, se añadió entonces por goteo a la mezcla durante 20 minutos una solución de 7.0 g de cloruro de calcio en 25 mL de etanol. Después, 25 mL de tetrahidrofurano se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 200 minutos. Posteriormente, 200 mL de acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción, y luego 1 mol/L ácido clorhídrico se añadieron por goteo a la mezcla. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó con 100 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y luego con 100 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 9.4 g de 5-(benciloxi)pentano-1,4-diol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDC13) 6 : 7.35-7.31 (5H, m) , 4.55 (2H, s) , 3.89-3.81 (1H, m) , 3.71- 3.58 (2H, m) , 3.49 (1H, dd, J=9.3, 3.3Hz) , 3.36 (1H, dd, J=9.3, 7.8Hz) , 2.92 ( 1H, brs) , 2 .55 ( 1H, brs) , 1.67-1.41 (4H, m) . ( 3 ) Fórmula 341 Se añadieron 0. 96 g de hidruro de sodio (60% en peso en aceite) a una solución de 5 . 0 g de 5-(benciloxi) pentano- 1 , 4 -diol en 50 mL de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó despues a temperatura ambiente durante 30 minutos . Posteriormente, 5.3 mL de cloruro de triisopropilsililo se añadieron por goteo a la mezcla de reacción a una temperatura de 5°C a 10 °C . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se añadió a una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente can 100 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, 100 L de agua y 100 L de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro . El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/5 a 1/5) , para obtener así 5.4 g de l-benciloxi-5- ( (triisopropil)sililoxi)pentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.35-7.26 (5H, m), 4.56 (2H, s), 3.85-3.79 (1H, m), 3.72 (2H, t, J=5.9Hz), 3.49 (1H, dd, J=9.3, 3.9Hz), .38 (1H, dd, J=9.3, 7.2Hz), 2.86 (1H, d, J=3.3Hz), 1.76-1.45 (4H, m), 1.15-1.00 (21H, m). (4) Fórmula 342 Se añadieron por goteo 0.35 L de cloruro de metansulfonilo a una solución de 1.5 g de l-benciloxi-5-((triisopropil)sililoxi)pentan-2-ol y 0.7 mL de trietilamina en 15 mL de acetato de etilo a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con 50 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, 50 mL de agua y 50 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.8 g de l-benciloxi-5-((triisopropil)sililoxi)pentan-2-il metanesulfonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-ÍH (CDCl3)6: 7.36-7.26 (5H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 4.58 (1H, d, J=17.6Hz), 4.54 (1H, d, J=17.6Hz), 3.77-3.58 (4H, m), 3.02 (3H, s), 1.90-1.52 (4H, m), 1.15-1.00 (21H, m). (5) Fórmula 343 Se añadieron 0.33 g de ácido p-toluenesulfónico a una solución de 1.53 g de metansulfonato de l-benciloxi-5-((triisopropil)sililoxi)pentan-2-ilo en 20 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 30 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con 10 mL de agua y 30 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de.etilo/hexano = 2/3 a 3/2), para obtener así 0.8 g de metansulfonato de 1-benciloxi-5-hidroxipentan-2-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-!H (CDC13)6: 7.36-7.26 ( 5H, m) , 4.93-4.84 (1H, m) , 4.58 (1H, d, J=12.0Hz) , 4.53 (1H, d, J=12.0Hz) , 3.74-3.57 (4H, m) , 3.02 (3H, s) , 1.84-1.64 (4H, ) . (6) Fórmula 344 f†s iyis Se añadieron 440 mg de 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) a una solución de 200 mg de metansulfonato de 1-benciloxi-5-hidroxipentan-2-ilo en 2 mL de diclorometano, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, 100 mg de peryodinano de Dess-Martin se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 50 mL de acetato de etilo y 30 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la mezcla obtenida se filtró después con Celite. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó con 30 mL de una solución acuosa de tiosulfato de sodio dos veces, y luego con 30 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/2 a 1/1), para obtener así 141 mg de metansulfonato de 1-benciloxi-5-oxopentan- 2-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 9.79 (1H, s), 7.36-7.26 (5H, m), 4.89-4.80 (1H, m), 4.57 (1H, d, J=13.5Hz), 4.52 (1H, d, J=13.5Hz), 3.67-3.57 (2H, m), 3.01 (3H, s), 2.79-2.61 (2H, m), 2.10-1.83 (2H, m). (7) Fórmula 345 Se añadieron 58 mg de un sulfuro de ácido de sodio n-hidratado a una solución de 103 mg de metansulf onato de 1-benciloxi-5-oxopentan- 2-ilo en 3 mL de N,N-dimet ilformamida a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 30 mL de acetato de etilo y 20 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con 20 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y El residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/3 a 1/2) , para obtener así 49 mg de 5-( (benciloxi)metil)tiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que la relación cis/trans era de 50:50.
Además, 3, 30, 60, 90 y 120 minutos después del inicio de la reacción, aproximadamente 20 mg de la mezcla de reacción se pesaron de manera precisa con una báscula de precisión, y la cantidad restante del metansulfonato de 1-benciloxi -5-oxopentan-2 -ilo usada como una materia prima se midió por HPLC. Como resultado, se encontró que la cantidad restante de la sustancia era 53% tres minutos después del inicio de la reacción, y que la sustancia se había consumido completamente a partir de 30 minutos después del inicio de la reacción.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.38-7.26 (5H, m), 5.55-5.45 (1H, m), 4.59 (1H, s), 4.56 (0.5H, d, J=12.0Hz), 4.45 (0.5H, d, J=12.0Hz), 3.85-3.57 (2H, m), 3.42-3.31 (1H, m), 2.72 (0.5H, d, J=6.90Hz), 2.29- 1.87 (4.5H, m).
Ejemplo 38 (1) Fórmula 346 _ clorhidrato de O-metilhidroxilamina a una mezcla de 8.02 g de 2,3,5-tris(0-bencil)-D-arabinofuranosa, 48 mL de acetonitrilo y 24 mL de agua, y posteriormente, 3.45 mL de trietilamina se añadieron a la mezcla por goteo. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, 80 mL de acetato de etilo y 50 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 8% fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y la capa de agua se extrajo después con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 8.48 g de (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benciloxi)-5-(metoxiimino)pentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 78:22.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 2.60 (0.22H, d, J=1.5Hzj, 2.68 (0.78H, d, J=1.5Hz), 3.56-3.60 (2.22H, tn), 3.67 (0.78H, dd, J=7.1, 3.6Hz), 3.79 (0.22H, dd , J=7.5, 3.0Hz), 3.85 (0.66H, s), 3.86 (2.34H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.27 (0.78H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 4.38-4.65 (6H, m), 4.93 (0.22H, dd, J=6.0, 3.0Hz), 6.90 (0.22H, d, J=6.3Hz), ’ 7.23-7.35 (15H, m), 7.43 (0.78H, dd, J=8 , 1,0.6Hz). [2) Fórmula 347 Se añadieron 1.54 mL de trietilamina y 0.89 mL de N-metilimidazol a una solución de 3.33 g de (2R, 3R,4R)-2,3,5-tris (benciloxi) -4-hidroxipentanal = O-metiloxima en 33 mL de acetonitrilo, y posteriormente, 0.86 mL de cloruro de metansulfonilo se añadieron por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, 40 mL de agua y 80 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con una solución mixta de 20 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 20 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y con una solución mixta de 20 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 20 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y El residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 3.16 g de (2R,3S,4R)-1,3,4-tris (benciloxi)-5- (metoxiimino)pentan-2-ilo metanesulf onato en forma de un producto aceitoso incoloro .
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 75:25.
Valor de RMN-^-H (CDCl3)6: 2.93 (2.25H, s), 2.95 (0.75H, s), 3.80 (1H, dd, J=ll .4 , 6.9Hz ) , 3.85 (0.75H, s) , 3.86 (2.25H, s) , 3.90 (1H, dd, J=ll.4, 2.1Hz), 3.98 (0.75H, t, J=4.5Hz), 4.16 (0 .75H, ddd, J=7.7, 4.5, 0.6Hz) , 4.41-4.62 (4.25H, m) , 4.67 (2H , dd, J=20.4, 11.1Hz), 4.80 (0.25H, dd, J=7.5, 4 .5Hz ) , 4.99 ( 1H, m) , 6.81 (0.25H, d, J=6.3Hz ) , 7.24- 7.37 (15.75H, m). (3) Fórmula 348 Se añadieron 10 mL de ácido clorhídrico mol/L y 3.10 mL de una solución acuosa de formaldehído al 35% a una solución de 2.06 g de metansulf onato de (2R,3S,4R) -1,3,4-tris (benciloxi )-5-(metoxiimino) pentan-2-ilo = en 40 mL de acetona En una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5 horas. Posteriormente, 40 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% y 40 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución mixta de 20 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% y 20 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 1.50 g de (2R,3S,4S )-1,3,4-tris (benciloxi)-5 -oxopentan-2-ilo = metanesulfonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 2.97 (1H, s), 3.76 (1H, dd, J=11.4, 6.6Hz), 3.89 (1H, dd, J=11.4, 3.0Hz), 4.04 (1H, dd, J=3.3, 0 .9Hz), 4.18 (1H, dd, J=5.3, 3.3Hz), 4.47-4.60 (4H, m), 4.67 (2H, dd, J=22.2, 11.4Hz), 5.97 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.27-7.36 (13H, m). (4) Fórmula 349 Se añadieron 0.06 g de un sulfuro ácido de sodio x-hidratado a una solución de 0.10 g de (2R,3S,4S)-1,3,4-tris(benciloxi)-5-oxopentan-2-ilo = metanesulfonato en 2 mL de N,N-dimetilformamida, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 12 horas. Posteriormente, 2 mL de agua y 5 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con 5 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 0.02 g de (3S,4S,5S)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)tiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de R N-1!! (CDCl3)5: 3.69 (1H, d, J=12.6Hz), 3.77-3.82 (3H, m), 4.19 (2H, m), 4.51-4.67 (6H, m), 5.26 (1H, d, J=12.6Hz), 7.22-7.37 (15H, m).
Ejemplo 39 (1) Fórmula 350 etilo y 0.19 mL de cloruro de metansulfonilo a 0.99 g de (2R,3R,4S)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-1,3,4-triilo = tribenzoato, y posteriormente, 0.39 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla bajo enfriamiento en hielo. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, 0.19 mL de trietilamina y 0.39 mL de cloruro de metansulfonilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, la capa orgánica se fraccionó después, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 1.02 g de (2R,3S,4S)-5-(metoxiimino)-2-((metilsulfonil)oxi)pentan-1, 3, 4-triilo = tribenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.11-8.00 (6H, m), 7.64-7.41 (9.75H, m), 6.92 (0.25H, d, J=5.9Hz), 6.55 (0.25H, dd, J=5.3, 4.0Hz), 6.11 (0.25H, dd, J=5.9, 4.0Hz), 6.08-6.02 (1.5H, m), 5.53-5.46 (1H, m), 5.01-4.91 (1H, m), 4.59-4.47 (1H, m), 3.97 (0.75H, s), 3.88 (2.25H, s), 3.17 (2.25H, s), 3.13 (0.75H, s). (2) Fórmula 351 Me 0=S=0 i BzO nnu.
BzO' OBz aducto en agua del mismo Se añadieron 1.8 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de 1.02 g de (2R,3S,4S)-5- (metoxiimino)-2-((metilsulfonil)oxi)pentan-1,3,4-triilo = tribenzoato en 3.0 mL de acetonitrilo, y la mezcla obtenida se agitó después a 80°C durante 4 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadieron después a la mezcla acetato de etilo y agua, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10% y agua, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 1/1), para obtener así 317 mg de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido era una mezcla de (2R,3S,4R)-2-((metilsulfonil)oxi)-5-oxopentan-l,3,4-triilo tribenzoato y un aducto en agua del mismo.
Valor de EMN- (CDCl3)5: 9.74 (1H, s), 8.20-7.96 (6H, m), 7.66-7.42 (9H, m), 6.12 (1H, dd, J=7.9, 2.6Hz), 5.87 (1H, d, J=2.6Hz), 5.64-5.58 (1H, m), 4.96 (1H, dd, J=13.2, 2.6Hz), 4.49 (1H, dd, J=13.2, 5.3Hz), 3.13 (3H, s). (3) Fórmula 352 y aducto en agua del mismo Se añadieron 0.27 mL de una solución acuosa de sulfuro ácido de sodio al 15%-18% a una solución de 317 mg del producto aceitoso incoloro obtenido en el ejemplo 39 (2) en 1.5 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Luego, 10 mL of acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se lavó con 10 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% tres veces, para obtener una solución en acetato de 2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio- L-lixosa.
Se añadieron a la solución en acetato de etilo obtenida 0.4 mg de 4-dimetilaminopiridina y 0.061 mL de anhídrido acético. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se lavó con agua, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 3/1), para obtener así 107 mg de l-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-4-tio-L-lixosa en forma de un producto aceitoso incoloro.
El compuesto obtenido era un solo anómero.
Valor de RMN-ÍH (CDCl3)5: 8.05-8.01 (2H, m), 7.96-7.92 (2H, m), 7.90-7.87 (2H, m), 7.64-7.31 (9H, m), 6.20 (1H, d, J=4.0Hz), 6.09 (1H, dd, J=5.9, 4.0Hz), 5.94 (1H, t, J=3.6Hz), 4.77 (1H, dd, J=ll.2, 7.3Hz), 4.61 (1H, dd, J=11.2, 7.3Hz), 4.37 (1H, q, J=6.8Hz), 2.15 (3H, s).
Ejemplo 40 (1) Fórmula 353 Se añadieron 720 mL de cloruro de acetilo por goteo a 1,200 mL de una solución en etanol de 12.0 kg de (2R,3R,4S)-3,4,5-1rihidroxi-2-hidroximetiloxolano a una temperatura de 15°C o menos durante 30 minutos, y la mezcla obtenida se agitó después a una temperatura de 20°C a 30°C durante 1 hora. Posteriormente, 2,100 mL de una solución de metóxido de sodio/metanol al 28% y 1,000 L de tolueno fueron añadidos a la mezcla de reacción, y luego se destiló metanol bajo presión reducida, para obtener 4,500 mL de una solución en tolueno de (2R,3R,4S)-3,4-dihidroxi-2-hidroximetil-5-metoxioxolano.
Se añadieron 2,400 mL de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50%, 6,000 mL de tolueno y 72.0 g de cloruro de tetrabutilamonio a 4,500 mL de la solución en tolueno obtenida a una temperatura de 30°C o menos, y después, 3,290 mL de cloruro de 4-metilbenzoilo fueron añadidos por goteo a la mezcla a una temperatura de 15°C o menos durante 1 hora. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a 30°C durante 3 horas. Luego, se retiró la capa de agua, y la capa orgánica se lavó sucesivamente con 3,000 mL de agua y 3,000 mL de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 3.94 kg de ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)-5-metoxioxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 2.33-2.45 (9H, m), 3.49 (3H, s), 4.53-4.57 (1H, m), 4.60-4.76 (1H, m), 4.82 (1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 5.16 (1H, s), 5.44-5.48 (1H, m), 5.55 (1H, d, J=5.6Hz), 7.08-7.26 (6H, m), 7.86-7.97 (6H, m). (2) Fórmula 354 o OMb to?s ^Ve ToIq' OTol Tolo' OToI Se añadieron 50 mL de una solución de bromuro de hidrógeno/ácido acético al 30% a una solución mixta de 50.0 g de ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-me ilfenil)carboniloxi)-5-metoxioxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en 50 mL de ácido acético y 25 L de tolueno a 25°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 2 horas. Posteriormente, 100 mL de hexano se añadieron a la mezcla de reacción, y luego se recogió un sólido por filtración, para obtener así 37.7 g of ((2R,3S,4S)-5-bromo-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)oxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDC13)5: 2.44 (3H, S), 2.42 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.72-4.92 (3H, m), 5.59 (1H, d, J=4.4Hz), 5.92 (1H, s), 6.19 (1H, s), 7.08-7.30 (6H, m), 7.82-8.03 (6H, m). (3) Fórmula 355 Toio Se añadieron 71.0 g de carbonato ácido de sodio a una solución mezclada de 400 g de ((2R,3S,4S)-5-bromo-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)oxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en 950 mL de tolueno, 480 mL de agua y 600 mL de acetonitrilo a 25°C, y la mezcla obtenida se agitó después a 55°C durante 6 horas 30 minutos. Posteriormente, 500 mL de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 10% fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con 3 L de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10%, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 361 g de ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)-5-hidroxioxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 2.37-2.45 (9H, m), 4.73-4.92 (3H, m), 5.59 (1H, d, J=4.4Hz), 5.92 (1H, s), 6.59 (1H, s), 7.04-7.26 (6H, m), 7.83-8.03 (6H, m) (4) Fórmula 356 p ridina, 180 g de ácido p-toluensulfónico dihidratado y 106 g de clorhidrato de 0-metilhidroxilamina a una solución de 361 g de ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)-5-hidroxioxiran-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en 1,080 mL de metanol, y posteriormente, 176 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla a 25°C. La mezcla obtenida se agitó a la misma temperatura que la descrita arriba durante 8 horas. Luego, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% dos veces, dos veces, ácido clorhídrico dos veces, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio una vez y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 394 g de (2R,3R,4R)-1,3-di((4-metilfenil)carboniloxi)-2-hidroxi-5- (metoxiimino)pentan-4-ilo = 4-metilbenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 75:25 Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 2.37-2.43 (9H, ), 3.40 (1H, d, J=8.4Hz), 3.79 (2.25H, s), 4.11 (0.75H, s), 4.36-4.40 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 5.66 (0.75H, dd, J=3.2, 8.4Hz), 5.84 (0.25H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.17 (0.75H, dd, J=3.2, 6.0Hz)6.57 (0.25H, dd, J=2.8, 5.2Hz), 6.76 (0.25H, d, J=5.2Hz), 7.06-7.29 (6H, m), 7.45 (0.75H, d, J=6.0Hz), 7.89-8.03 (6H, m) (5) Fórmula 357 ci Se añadieron 195 g de cloruro de (2,4,5-triclorobencen)sulfonilo a una solución de 338 g de (2R,3R,4R)-1,3-di((4-metilfenil)carboniloxi)-2-hidroxi-5-(metoxiimino)pentan-4-ilo = 4-metilbenzoato en 1,200 mL de acetonitrilo a 25°C, y posteriormente, 130 mL de N-metilimidazol se añadieron por goteo a la mezcla a una temperatura de 0°C a 10°C durante 40 minutos. La mezcla obtenida se agitó a 10°C durante 5 horas. Luego, 1,500 mL de acetato de etilo y 1,000 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% dos veces, ácido clorhídrico una vez, una solución acuosa de carbonato ácido de sodio una vez y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio una vez , y luego se secó sdbre sulfato de magnesio anhidro. Despues de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así (2R,3R, 4R) -1- (metoxiimino) -2,5-di ( (4-metilfenil)carbonilaxi) -4- ( ( (2,4, 5-triclorobencen) sulfonil) oxi)pentan-3-ilo = 4-metilbenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la -H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 75:25.
Valor de RMN-1!! (CDC13)6: 2.37-2.49 ( 9H, m) , 3.82 (2.25H, s) , 3.96 (0.75H, s) , 4.62-4.80 (2H, m) , 5.35-5.51 (1H, m)., 5.90-6.05 (1.75H, m) , 6.30-6.38 (0.25H, m) , 6.74-6.76 (0.25H, m) , 7.15-7.35 ( 7H, m) , 7.44-7.49 (0.75H, m) , 7.75-7.99 (7H, m) . (6) Fórmula 358 Se añadieron 110 g de bromuro de litio a una solución mezclada de (2R,3R,4R)-1-(metoxiimino)-2,5-di((4-metilfenil)carboniloxi)-4-(((2,4,5- triclorobencen)sulfonil)oxi)pentan-3-ilo = 4-metilbenzoato en 450 mL de tetrahidrofurano y 370 mL de 1,2-dimetilimidazol a una temperatura de 10°C o menos, y la mezcla obtenida se agitó después a 25°C durante 6 horas. Posteriormente, 800 mL de acetato de etilo y 800 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destiló entonces bajo presión reducida, para obtener así (2S,3S,4R)-2-bromo-l,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)-5-(metoxiimino)pentan-3-ilo = 4-metilbenzoato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Se midió la 1H-RMN. Como resultado, se encontró que la relación sin-anti era de 79:21.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)8: 2.34-2.41 (9H, m), 3.38 (2.37H, s), 3.88 (0.63H, s), 4.44-4.75 (3H, m), 6.04-6.11 (1.79H, m), 6.41-6.44 ( 0.21H, m) , 6 .75 ( 0 .21H, d, J=5 . 6Hz) , 7.11-7 .26 (6H, m) , 7 .53 (0.79H, d, J=5.2Hz), 7.78-7.96 (6H, m). (7) Fórmula 359 yaductoen agua del mismo Se añadieron 420 mL de una solución acuosa de ácido glioxílico al 50% a una solución de (2S,3S ,4R)-2- bromo- 1,4-di ((4-metilfenil) carboniloxi )-5 -(me toxiimino )pentan- 3-ilo = 4-metilbenzoat o en 900 mL de acetoni trilo , y la mezcla obtenida se agitó después a 75°C durante 12 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y 600 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua se añadieron después a la mezcla. Después de eso, la capa de agua se retiró. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% y con una solución mixta de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida para obtener 337 g de un producto aceitoso café.
El producto aceitoso café obtenido era una mezcla de (2S,3S,4S )-2-bromo- 1,4-di ((4-met i1feni 1)carboni loxi)-5 -oxopentan- 3-ilo = 4-met ilbenzoato y un aducto en agua del mismo.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 2.34-2.45 (9H, m), 4.55-4.85 (3H, m), 5.78- 5.80 (1H, m), 5.95-6.00 (1H, m), 7.18-7.26 (6H, m), 7.89-7.96 (6H, m),9.72 (1H, s). (8) Fórmula 360 TolO Tol y aducto en agua del mismo Se añadieron por goteo 584 mL de una solución acuosa de sulfuro ácido de sodio al 25% a una solución de 337 g del producto aceitoso obtenido en ejemplo 40 (7) en 1,000 L de N,N-dimetilformamida a -10°C durante 30 minutos, y la mezcla obtenida se agitó después a 15°C durante 2 horas. Luego, 1,000 mL de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio tres veces, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, para obtener así una solución en acetato de etilo de ((2R,3S,4S)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)-5-hidroxitiolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato.
Se añadieron 15.0 g de N,N-dimetil-4-aminopiridina a la solución de acetato de etilo obtenida, y luego se añadieron a la misma de manera dividida durante cuatro veces a 0°C 180 mL de anhídrido acético. La mezcla obtenida se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. Posteriormente, 400 mL de agua se añadieron a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio cuatro veces, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó a partir de metanol, para obtener así 167 g de ((2R,3S,4S)-5-(acetiloxi)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (DMSO-d6)5: 1.99 (1.50H, s), 2.04 (1.50H, s), 2.31-2.45 (9H, m), 3.78-3.87 (1H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 4.64-4.71 (1H, m), 5.66-5.73 (1H, m), 6.08-6.21 (1H, ), 6.31 (0.50H, d, J=4.4Hz), 6.40 (0.50H, d, J=4.4Hz), 6.96-7.28 (6H, m), 7.76- 7.96 (6H, m). (9) Fórmula 361 Se añadieron 25 mL de trietilsilano a una solución de 25 g de ((2R,3S,4S)-5-(acetiloxi)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en 75 mL de ácido trifluoroacético, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 8 horas 30 minutos. Luego, el solvente se destiló bajo presión reducida, y El residuo obtenido se recristalizó después a partir de metanol, para obtener así 167 g de ((2R,3S,4S)-5- (acetiloxi)-3,4-di((4-metilfenil)carboniloxi)tiolan-2-il)metilo = 4-metilbenzoato en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6)6: 2.31-2.45 (9H, m), 3.18 (1H, dd, J=5.6, 16.0Hz), 3.52 (1H, d, J=4.8, 16.0Hz), 3.92 (1H, ddd, J=4.8,9.2, 10.8Hz), 4.57 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 4.67 (1H, dd, J=10.8, 14.8), 5.72-5.77 (1H, m), 5.85-5.88 (1H, m), 7.15-7.26 (6H, m), 7.88-7.96 (6H, m).
Ejemplo 41 (1) Fórmula 362 Se añadieron por goteo 92 mL de una solución 1 mol/L de bromuro de metil magnesio/tetrahidrofurano y 23 L de una solución 3 mol/L de bromuro de metil magnesio/éter dietílico a una solución de 23.2 g de (2S,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-2-metoxioxolano-3-ona en 100 mL de tetrahidrofurano a -40°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 30 minutos. Posteriormente, la temperatura de la mezcla de reacción se incrementó a 0°C durante 1 hora, and 500 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 500 mL de acetato de etilo fueron entonces añadidos a la mezcla. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con 300 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 12.0 g de (2S,3R,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-2-metoxi-3-metiloxolan-3-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.37-7.24 (10H, m), 4.80-4.48 (5H, m), 4.12 (1H, m), 3.53-3.42 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.38 (1H, d, J=0.6Hz), 3.34 (1H, d, J=4.2Hz), 1.31 (3H, s). (2) Fórmula 363 Se añadieron 1.2 g de hidruro de sodio a una solución en N,N-dimetilformamida de 7.2 g de (2S,3R,4R,5R)-4-(benciloxi)-5-((benciloxi)etil) -2-metoxi-3-metiloxolan-3-ol, y posteriormente, 5.1 g de bromuro de bencilo se añadieron por goteo a la mezcla a una temperatura de 15°C o menos. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Luego, 200 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con 200 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 200 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 9.0 g de (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-2-metoxi-3-metiloxolano en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-^ (CDCl3)6: 7.44-7.22 (15H, m), 4.82-4.46 (6H, m), 4.70 (1H, s), 4.27 (1H, q, J=3.9Hz), 3.59-3.43 (3H, m), 3.46 (3H, s), 1.34 (3H, S). (3) Fórmula 364 Se añadieron 4.9 g de ácido sulfúrico concentrado a una solución de 9.0 g de (2S,3R,4R,5R)-3,-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-2-metoxi-3-metiloxolano en 80 mL de ácido acético y 20 mL de agua a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a 70°C durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 30°C, y 200 mL de agua y 200 mL de acetato de etilo se añadieron después a la mezcla. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con 200 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico y 200 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 5.5 g de (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-3-metiloxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (DMSO-d6) 5: 7.38-7.24 (15H, m), 6.56 (0.64H, d, J=4.8Hz), 5.84 (0.36H, d, J=6.9Hz), 5.01 (0.64H, d, J=4.8Hz), 4.99 (C.36H, d, J=6.9), 4.75-4.47 (6H, m), 4.17 (0.36H, m), 4.03 (C .64H, m), 3.79 (0.64H, d, J=7.5Hz), 3.66 (0.36H, d, J=6.0Hz), 3.61-3.49 (2H, m), 1.34 (1.92H, s), 1.33 (1.08H, s). (4) Fórmula 365 Se añadió 0.69 g de clorhidrato de 0-metilhidroxilamina a una mezcla de 2.0 g de (2S,3R,4R,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-3-metiloxolan-2-ol y 10 mL de metanol, y posteriormente, se añadieron por goteo a la mezcla 0.56 g de trietilamina. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, y 20 L de acetato de etilo y 20 mL de agua se añadieron después al residuo obtenido. La capa orgánica se fraccionó, y luego se lavó con agua dos veces. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 2.0 g de (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benciloxi)-4-((metoxiimino)metil)pentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.42 (s(1H), 7.35-18 (15H, m), 4.64-4.39 (6H, m), 4.06 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.76-3.68 (4H, m), 1.58 (3H, s). (5) Fórmula 366 - Se añadieron 0.66 g de trietilamina y 0.53 g de N-metilimidazol a una solución de 2.0 g de (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benciloxi)-4-((metoxiimino)metil)pentan-2-ol en 1.0 mL de acetonitrilo, y posteriormente, 0.75 g de cloruro de metansulfonilo se añadieron por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, 30 mL de agua y 50 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó con 20 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico dos veces, y después se lavó sucesivamente con 20 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y 20 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 1.7 g de (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benciloxi)-5-(metoxiimino)-4-metilpentan-2-ilo = metansulfonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 7.35 (1H, s), 7.34-7.22 (15H, m), 5.23 (1H, m), 4.81-3.39 (6H, m), 3.96 (1H, d, J=1.8Hz), 3.89-3.79 (2H, m), 3.87 (3H, s), 2.96 (3H, s), 1.48 (3H, s). (6) Fórmula 367 Se añadieron 3.5 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico y 1.12 g de una solución acuosa de formaldehído al 35% a una solución de 0.7 g de (2R,3R,4S)-1,3,4-tris(benciloxi)-5-(metoxiimino)-4-metilpentan-2-ilo = metansulfonato en 14 mL de acetona en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, 1.2 g de una solución acuosa de formaldehído al 35% y 2 mL de acetona fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a 40°C durante 5 horas. Luego, 15 mL de agua y 20 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con 20 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y 20 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 0.31 g de (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benciloxi)-4-metil-5-oxopentan-2-ilo = metansulfonato en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de EMN-? (CDCl3)6: 9.51 (1H, s), 7.38-7.24 (15H, m), 5.09 (1H, m), 4.77-4.43 (6H, m), 4.09 (1H, d, J=4.5Hz), 3.96-3.77 (2H, m), 2.93 (3H, s), 1.43 (3H, s). (7) Fórmula 368 g un sulfuro acido de sodio x-hidratado a una solución en N,N-dimetilformamida de 0.12 g de (2R,3R,4R)-1,3,4-tris(benciloxi)-4-metil-5-oxopentan-2-ilo = metansulfonato, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, agua y 5 mL de acetato de etilo fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y luego se lavó con 5 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice, para obtener así 0.05 g de (3R,4S,5R)-3,4-bis(benciloxi)-5-((benciloxi)metil)-3-metiltiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)8: 7.37-7.22 (15H, m), 5.29 (1H, d, J=6.0Hz), 4.75- 4.37 (6H, m), 4.02 (1H, d, J=6.3Hz), 3.94 (1H, dd, J=9.3, 4.8Hz), 3.80 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J=9.3, 8.1Hz), 1.95 (1H, d, J=6.3Hz), 1.48 (3H, s).
Ejemplo 42 (1) Fórmula 369 . l Se disolvieron 190 mg de benzoato de (2R,3R)-2-( (benzoiloxi)metil)-4,4-difluoro-5-hidroxioxolan-3-ilo en 4 mL de un solvente mixto de acetonitrilo/agua (3/1), y posteriormente, 83.5 mg de clorhidrato de O-metilhidroxilamina y 0.09 L de trietilamina fueron añadidos a la solución obtenida. La mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 2 horas. Luego, 82 mg de p-toluensulfonato de piridinio fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después durante 69 horas. Posteriormente, se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y la capa de agua se retiró después. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se combinó después con el extracto. La mezcla obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida para obtener un producto aceitoso incoloro. Se añadieron 0.42 mL de trietilamina a una solución de este producto aceitoso en 3 mL de tetrahidrofurano, y 0.12 mL de cloruro de metansulfonilo fueron luego añadidos a la mezcla a 0°C. La mezcla obtenida se agitó durante 30 minutos. Luego, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se combinó después con el extracto. La mezcla obtenida de esta manera se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 202 mg de benzoato de (2R,3R,5E)-3-benzoiloxi-4,4-difluoro-2- (metilsulfoniloxi)-5-(metoxiimino)pentilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-!H (CDCl3)6: 8.10-8.05 (4H, m), 7.67-7.40 (7H, m), 6.17 (1H, ddd, 12.9Hz, 10.8Hz, 3.0Hz), 5.62 (1H, ddd, 8.4Hz, 30Hz, 2.7Hz), 4.89 (1H, dd, 12.6Hz, 2.7Hz), 4.60 (1H, dd, 126Hz, 8.4Hz), 3.90 (3H, s), 3.06 (3H, s)ppm. (2) Fórmula 370 ácido clorhídrico y una solución acuosa de formaldehído al 35% a una solución de 202 mg de benzoato de (2R,3R,5E)-3-benzoiloxi-4,4-difluoro-2- (metilsulfoniloxi)-5-(metoxiimino)pentilo en 4 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 72 horas. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua, y la capa de agua se retiró después. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/3 a 1/4), para obtener así 70.5 mg de benzoato de (3R,4R)-5-benzoiloxi-2,2-difluoro-1,l-dihidroxi-4- (metilsulfoniloxi)pentan-3-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDC13) 6: 8.08-8.02 (4H, m), 7.64-7.36 (6H, m), 6.19 (1H, ddd, 12.9Hz, 12.9Hz, 2.7Hz), 5.70 (1H, ddd, 8.7Hz, 2.4Hz, 2.4Hz), 5.30 (1H, br), 4.93 (1H, br), 4.92 (1H, dd, 12.6Hz, 2.4Hz), 4.59 (1H, dd, 12.6Hz, 8.7Hz), 3.10 (1H, br), 3.08 (3H, s)ppm. (3) Fórmula 371 _ Se añadieron 17 mg de un sulfuro ácido de sodio n-hidratado a una solución de 70.5 mg de benzoato de (3R,4R)-5-benzoiloxi-2,2-difluoro-1,l-dihidroxi-4- (metilsulfoniloxi)pentan-3-ilo en 1 mL de N,N-dimetilformamida, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5 minutos. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 0/1), para obtener así 26.5 mg de benzoato de (2R,3R)-2-((benzoiloxi)metil)-4,4-difluoro-5-hidroxitiolan-3-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.04 (2H, d, J=7.2Hz), 7.90 (0.6H, d, J=7. 2Hz), 7.82 (1.4H, d, J=7.2Hz), 7.27-7.65 (6H, m), 5.98 (1H,r rn), 5.36-5.54,(1H, m), 4.62 (0.6H, d, J=7.5Hz), 4.55 (0.7H , dd, J=ll.4, 8.1Hz), 4.44 (0.7H, d, J=11.4, 6.1Hz). 4.28 (0.7H, ddd, J=8.1Hz, 6.1Hz, 6.6Hz), 2.80-3.15 (1H, br).
Ejemplo 43 (1) Fórmula 372 Se añadieron 0.64 g de tetrahidroborato de sodio a una solución de 1.2 g de 5-metil-4-feniloxolan-2-ona en 2 mL de etanol y 20 mL de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y posteriormente, una solución de 2.0 g de cloruro de calcio en 8 mL de etanol se añadió por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 200 minutos. Posteriormente, 30 mL de acetato de etilo se añadieron a la mezcla de reacción, y posteriormente, 20 mL de 3 mol/L de ácido clorhídrico se añadieron por goteo a la mezcla. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.05 g de 3-fenilpentano-1,4-diol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 7.35-7.15 (5H, m), 3.95 (1H, dqb, J=6.9Hz, 6.3H), 3.70-3 .61 (1H, m), 3.57-3.46 (1H, m), 2.69 (1H, ddd, J=8.3Hz, 8.3Hz, 5.1Hz), 2.28-2.15 (1H, m), 2.00-1.80 (1H, m), 1.04 (3H, d , J=6.3Hz). (2) Fórmula 373 -^g°H-OH -^^ H-OTIPS Se añadieron 1.25 mL de cloruro de triisopropilsililo a una solución de 1.0 g de 3-fenilpentano-1,4-diol y 0.45 g de imidazol en 20 mL de N,N-dimetilformamida en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 19 horas. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19 a 1/10), para obtener así 1.2 g de 3 -fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oxi)pentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de R N-1!! (CDCl3)5: 7.33-7.12 (5H, m), 4.00-3.89 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 3.63-3.53 (1H, m), 2.81-2.78 (1H, m), 2.75-2.67 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.99-1.88 (1, m), 1.15-1.00 (24H, m). (3) Fórmula 374 Se añadieron por goteo 0.46 mL de cloruro de metansulfonilo a una solución de 1.0 g de 3-fenil-5-( (tris(propan-2-il)silil)oxi)pentan-2-ol y 1.67 mL de trietilamina en 10 mL de acetato de etilo a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.2 g de metansulfonato de 3-fenil-5- ((tris(propan-2-il)silil)oxi)pentan-2-ilo en forma de un producto aceitoso amarillo .
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 7.35-7.15 (5H, m), 4.90 (1H, dq, J=6.3Hz, 6.8Hz), 3.66-3.58 (1H, m), 3.46-3.35 (1H, m), 3.10-3.02 (1H, ), 2.85 (3H, s), 2.27-2.14 (1H, m), 1.94-1.81 (1H, m), 1.31 (3H, d, J=6.3Hz), 1.09-0.95 (21H, m). (4) Fórmula 375 Se añadieron 0.24 g ddee áácciiddoo p-toluensulfónico monohidratado a una solución de 1.05 g de 3-fenil-5-((tris(propan-2-il)silil)oxi)pentan-2-il metansulfonato en 15 mL de metanol, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4 a 1/1), para obtener así 0.56 g de metansulfonato de 5-hidroxi-3-fenilpentan-2-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.38-7.16 (5H, m), 4.92 (1H, dq, J=7.8Hz, 6.3Hz), 3.62 -3.53 (1H, m), 3.44-3.34 (1H, m), 3.05-2.95 (1H, m), 2.92 (3H, s), 2.29-2.16 (1H, m), 1.99-1.85 (1H, m), 1.28 (3H, d, J=6. 3Hz). (5) Fórmula 376 Se añadieron 1.2 g de 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona (peryodato de Dess-Martin) a una solución de 490 mg de metansulfonato de 5-hidroxi-3-fenilpentan-2-ilo en 5 mL de diclorometano, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, acetato de etilo y una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/10 a l/l), para obtener así 414 mg de metansulfonato de 5-oxo-3-fenilpentan-2-ilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 9.69 (1H, m), 7.38-7.18 (5H, m), 4.93-4.85 (1H, m), 3.50-3.43 (1H, m), 3.15-3.04 (1H, m), 2.93-2.80 (4H, m), 1.31 (3H, d, J=4.5Hz). (6) Fórmula 377 Se añadieron 240 mg de un sulfuro ácido de sodio n-hidratado a una solución de 256 mg de metansul fonato de 5-oxo- 3-fenilpent an-2 -ilo en 3 mL de N,N-dimet ilformamida a temperatura ambiente, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19 a 1/9), para obtener así 80 mg de 5-meti 1-4-feni 11iolan -2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 7.38-7.17 (5H, m), 5.82-5.72 (0.17H, m), 5.63- .58 (0.83H, m), 3.99-3.90 (0.83H, m), 3.82-3.51 (0.83H, m), 3.66-3.47 (0.34H, m), 2.75-2.68 (0.17H, m), 2.56-2.31 (1.83H, m), 1.10 (0.51H, d, J=6.9Hz),0.84 (2.49H, d, J=6.9Hz).
Ejemplo 44 (1) Fórmula 378 Se añadieron 4.0 g de tetrahidroborato de sodio a una solución de 12.2 g de (3aR,6R,6aR)-2,2, 6-trimetiltetrahidro-2H-furo(3,4-d)(1,3)dioxol-4-ol en 10 mL de etanol y 120 mL de tetrahidrofurano en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y posteriormente, una solución de 10.3 g de cloruro de calcio en 50 mL de etanol se añadió por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, 200 mL de acetato de etilo y 300 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y la capa de agua se extrajo después con 200 mL de acetato de etilo seis veces. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/4 a 1/1), para obtener así 7.4 g de (1R)-1-((4R,5S)-5-(hidroximatil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)etan-1-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 4.34-4.27 (1H, m), 4.03-3.71 (4H, m), 2.73-2.62 (2H, m), 1.41 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.33 (3H, d, J=6.0Hz). (2) Fórmula 379 Se añadieron por goteo 4.46 mL de cloruro de triisopropilsililo a una solución de 3.5 g de (1R)-1-((4R 5S)-5-(hidroximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etan-l-ol y 1.63 g de imidazol en 50 mL de N,N-dimetilformamida en una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 23 horas. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 7.1 g de (IR)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oxi)metil)-1,3-dioxolano-4-il)etan-l-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 4.29 (1H, ddd, J=3.6, 5.1, 10.2Hz), 4.12 (1H, br), 4.02-3.94 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J=10.2, 10.2Hz), 3.67 (1H, dd, J=3.6, 10.2Hz), 1.40-1.03 (30H, m). (3) Fórmula 380 Se añadieron por goteo 0.75 mL de cloruro de metansulfonilo a una solución de 1.6 g de (IR)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oxi)metil)-1,3-dioxolan-4-il)etan-1-ol y 2.7 mL de trietilamina en 16 mL de acetato de etilo a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 10 minutos. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.98 g de metansulfonato de (IR)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oxi)metil)-1,3-dioxolano-4-il)etilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1H (CDCl3)6: 5.17 (1H, dq, J=3.3, 6.6Hz), 4.35-4.27 (2H, m), 3.94-3.82 (2H, m), 3.02 (3H, s), 1.51 (3H, d, J=6.6Hz), 1.47 (3H, s), 1.37 (3H, s), 1.17-1.03 (21H, m). (4) Fórmula 381 Se añadieron 5.8 mL de una solución 1 mol/L de fluoruro de tetrabutil amonio/tetrahidrofurano a una solución de 1.98 g de metansulfonato de (IR)-1-((4R,5S)-2,2-dimetil-5-(((tris(propan-2-il)silil)oxi)metil)-1,3-dioxolan-4-il)etilo en 24 mL de tetrahidrofurano a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó despues a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se añadieron a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.8 g de metansulfonato de (IR)-1-((4S,5S)-5-(hidroximatil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)etilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
El producto aceitoso obtenido contenía fluorotris(propan-2-il)silano. Sin embargo, el producto aceitoso se usó directamente en la reacción subsecuente.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 4.96 (1H, dq, J=6.3, 6.3Hz), 4.32 (1H, dt, J=4.5, 6.3Hz), 4.17-4.11 (1H, m), 3.90-3.79 (2H, m), 3.75 (1H, br), 3.06 (3H, s), 1.53 (3H, d, J=6.3Hz), 1.47 (3H, s), 1.38 (3H, s). (5) Fórmula 382 Se añadieron 3 g de 1,1,1-triacetoxi-l,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-ona (peryodato de Dess-Martin) a una solución de 1.8 g de metansulfonato de (IR)-1-((4S,5S)-5- (hidroximatil)-2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-il)etilo (que contenía fluorotris (propan-2-il)silano) y 1.16 mL de piridina en 20 mL de diclorometano a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, acetato de etilo, una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y una solución acuosa de tiosulfato de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.7 g de metansulfonato de (IR)-1-((4S,5R)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo en forma de un producto aceitoso amarillo.
El producto aceitoso obtenido contenía fluorotris(propan-2-il)silano. Sin embargo, el producto aceitoso se usó directamente en la reacción subsecuente.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 9.69 (1H, d, J=3.0Hz), 4.99 (1H, dq, J=5.1, 6.6Hz), 4.50-4.39 (2H, m), 3.02 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.50 (3H, d, J=6.6Hz), 1.42 (3H, s). (6) Fórmula 383 Se añadieron 0.38 g de un sulfuro ácido de sodio n hidratado a una solución de 0.85 g de metansulfonato de (IR) 1- ((4S,5R)-5-formil-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo (qu contenía fluorotris(propan-2-il)silano) en 8 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó, y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio dos veces y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/19 a 1/4), para obtener así 0.11 g de (3aR,6S,6aS)-2,2,6-trimetiltetrahidro-2H-tien(3,4-d)(1,3)dioxol-4-ol en forma de un sólido blanco.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 5.21 (1H, s), 4.77-4.70 (2H, m), 3.82 (1H, dq, J=3.3, 6.9Hz), 1.76 (1H, br), 1.49 (3H, s), 1.38 (3H, d, J=6.9Hz), 1.33 (3H, s).
Ejemplo 45 (1) Fórmula 384 Se añadieron por goteo 4.1 mL de una solución 1.5 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio /tolueno a una solución de 1.0 g de 5-feniloxolan-2-ona en 12 mL de tolueno a -60°C, y la mezcla obtenida se agitó después durante 30 minutos. Posteriormente, 1 mL de metanol se añadieron a la mezcla de reacción, y luego, 40 mL de una solución acuosa de tartrato de potasio sodio al 20% se añadió después a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla obtenida de esta manera se agitó durante 1 hora. Luego, la capa de agua se retiró, y el solvente se destiló entonces bajo presión reducida, para obtener así 0.98 g de 5-feniloxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de: A:B = 56:54.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.46-7.23 (5H+5H, m, A+B), 5.77-5.75 (1H, m, A), 5.64-5.62 (1H, m, b), 5.25 (1H, t, J=6.9Hz, A), 5.04-4.98 (1H, m, b), 2.98-2.92 (1H, m, b), 2.90-2.83 (1H, m, b), 2.59-2.42 (1H, m, A), 2.36-2.02 (1H+4H, m, A+B), 2.21-1.91 (1H, m, A), 1.86-1.75 (1H, m, A). (2) Fórmula 385 Se añadieron 12 mL de acetonitrilo, 6 mL de agua y 1.0 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 0.98 g del 5- feniloxolan-2-ol, y posteriormente, 1.08 mL de trietilamina se añadieron por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Posteriormente, hexano, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 1.10 g de 4-(metoxiimin)-1-fenilbutan-1-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B = 60:40.
Valor de RMN-^ (CDCl3)6: 7.41 (1H, t, J=5.9Hz, A), 7.38-7.25 (5H+5H, m, A+B), 6.68 (1H, t, J=5.7Hz, A), 4.77-4.71 (1H, m, A), 4.70-4.64 (1H, m, b), 3.87 (3H, s, b), 3.81 (3H, s, A), 2.54-2.25 (2H+2H, m, A+B), 2.20 (1H, d, J=3.6Hz, A), 2.17 (1H, d, J=3.6Hz, b), 2.06-1.80 (2H+2H, m, A+B). (3) Fórmula 386 Se añadieron 0.24 mL de N-metilimidazol a una solución de 0.39 g de 4-(metoxiimino)-1-fenilbutan-l-ol en 4 tnL de acetonitrilo. Posteriormente, 0.19 mL de cloruro de etansulf onilo se añadieron a la mezcla a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida de esta manera se agitó después a una temperatura de 5°C o menos durante 1.5 horas. Luego, 0.24 mL de cloruro de metansulfonilo se añadieron a la mezcla de reacción, acetato de etilo y agua se añadieron después a la misma, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 59/41), para obtener así 0.07 g de (4-cloro-4-fenilbut iliden)(metoxi)amina en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B 58:42.
Valor de RMN-1H (CDCl3)5: 7.41-7.30 (6H+5H, m, A+B), 6.63 (1H, t, J=5.4Hz, b) , 4.92 (1H, t, J=6.8Hz, A), 4.84 (1H, dd, J=6.2, 8.0Hz, b) , 3.86 (3H, s, b), 3.82 (3H, s, A), 2.53-2.20 (4H+4H, m, A+B) . (4) Fórmula 387 Se añadió 0.1 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico a una mezcla de 82 mg de (4-cloro-4-fenilbutiliden)(metoxi)amina, 0.32 mL de una solución acuosa de formalina al 36% y 4 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Posteriormente, hexano y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. El solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 61 mg de 4-cloro-4-fenilbutanal en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 9.78 (1H, t, J=0.9Hz), 7.41-7.28 (5H, m), 4.94 (1H, dd, J=6.6, 7.5Hz), 2.66 (2H, t, J=6.9Hz), 2.39 (2H, dd, J=6.6, 7.4Hz), 3.86 (3H, s, b), 3.82 (3H, s, A), 2.53-2.20 (4H+4H, m, A+B). (5) Fórmula 388 Se añadieron 32 mg de sulfuro ácido de sodio anhidro a una solución de 61 mg de 4-cloro-4-fenilbutanal en 1 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 85/15 a 60/40), para obtener así 37 mg de 5-feniltiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de ^-RM , se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B = 68:32.
Valor de RMN-i-H (CDCl3)6: 7.45 (2H, brd, J=7.8Hz, A), 7.39-7.20 (3H+5H, m, A+B), 5.80 (1H, m, b), 5.64 (1H, t, J=4.2Hz, A), 4.80 (1H, dd, J=5.0, 7.1Hz, b), 4.56 (1H, dd, J=6.1, 10.5Hz, A), 2.65- 2.00 (4H+4H, m, A+B).
Ejemplo 46 Fórmula 389 sulfuro ácido de sodio x-hidratado a una solución de 295 mg de 2-bromo-2- (3- oxopropil ) alonato de dietilo en 3 mL de N,N-dimet i1formamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 15 minutos, y luego a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, 10 mL de acetato de etilo y 10 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con 10 mL de 1 mol/L ácido clorhídrico, 10 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y 10 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se purificó después mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 5/1), para obtener así 29 mg de 5-hidroxidihidro tiof en-2, 2 (3H)-dicarboxi 1ato de dietilo en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 1.23-1.31 (6H, m), 2.30 (2H, m), 2.58 (1H, m) , 2.67 (1H, d, J=6.9Hz), 2.77 (1H, m), 4.15-4.30 (4H, m), 5.62 (1H, dt, J=6.9Hz, 3.3Hz).
Ejemplo 47 (i) Fórmula 390 Br Una mezcla de 10 g de 3-bromo-2-oxooxolano, 6.6 g de bencilamina, 21 g de carbonato de potasio y 200 mL de acetonitrilo se agitó a 70°C durante 1 hora 30 minutos. Posteriormente, 7.9 mL de cloruro de 4-metilbenzoilo se añadieron por goteo a la mezcla de reacción a una temperatura de 5°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, 400 mL de acetato de etilo y 200 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción. La capa orgánica se fraccionó. La capa orgánica obtenida se lavó sucesivamente con 100 mL de agua y 100 mL de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió después en 100 mL de acetato de etilo bajo calentamiento. Después de eso, 100 mL de hexano se añadieron por goteo a a la mezcla de reacción a 50°C. Un sólido se recogió por filtración, para obtener así 11.2 g de N-bencil- 4-metil-N- (2-oxooxolan-3-il)benzamida.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.47-7.15 (9H, m), 4.85-4.50 (3H, m), 4.27-4.14 (1H, m), 4.06-3.89 (1H, m), 2.71-2.50 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.36-2.20 (1H, m). (2) Fórmula 391 Se añadieron por goteo 4.4 mL de una solución 1.5 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno a una solución de 2.0 g de N-bencil-4-metil-N-(2-oxooxolan-3-il)benzamida en 30 L de tolueno y 10 mL de cloruro de metileno a -60°C, y la mezcla obtenida se agitó después durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se calentó a 15°C, y 6.6 mL de una solución 1.5 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno se añadieron por goteo a la mezcla a -60°C. La mezcla obtenida se agitó durante 25 minutos. Posteriormente, 1 mL de metanol se añadió a la mezcla de reacción, y 80 mL de una solución acuosa de tartrato de potasio-sodio al 20% se añadió entonces a la misma a temperatura ambiente. La capa de agua se retiró, y el solvente se destiló después bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 60/40 a 35/65) , para obtener así 0.89 g de N-bencil-N- (2-hidroxioxolan-3-il)benzamida en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de i-H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B = 61 :39.
Valor de RMN-1!! (CDCl3) 6: 7.40-7.10 (9H+9H, m, A+B) , 5.47 (1H, brs, A) , 5.24 (1H, dd, J=5.1, 7.8Hz, b) , 4.90-4.48 (2H+2H, m, A+B) , 4.25-3.50 (3H+3H, m, A+B) , 2.35 (3H, S, A) , 2.32 (3H, S, b) , 2.22-1.92 (2H+2H, m, A+B) . (3) Fórmula 392 Se añadieron 1.2 mL de acetonitrilo, 0 .6 mL de agua y 0 . 1 g de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 0.2 g de N-bencil-N- (2 -hidroxioxolan-3 -il) benzamida, y la mezcla obtenida se agitó despues a temperatura ambiente durante 0 .5 horas . La mezcla de reacción se dejó después reposar durante 11 horas . Posteriormente , hexano, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después . La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó durante sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 60/40 a 30/70), para obtener así 99 mg de N-bencil-N-(4-hidroxi-1- (metoxiimino)butan-2-il)-4-metilbenzamida en forma de un producto aceitoso incoloro.
Como resultado de la medición de 1H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B = 80:20.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 7.38-7.15 (10H+10H, m, A+B), 5.14 (1H, q, J=7.2Hz, b), 4.86 (1H, q, J=6.3Hz, A), 4.70-4.50 (2H+2H, m, A+B), 3.85 (3H, s, b), 3.79 (3H, s, A), 3.58 (2H+2H, brs, A+B), 3.36 (3H, s, b), 3.35 (3H, s, A), 2.22-1.88 (2H+2H, m, A+B). (4) Fórmula 393 Se añadieron 0.083 mL de trietilamina a una solución de 99 mg de N-benc i1-N -(4-hidroxi -1- (metoxiimino) butan- 2-il )-4-metilbenzamida en 3 mL de tet rahidrof urano, y posteriormente, 0.028 mL de cloruro de met ansulfoni lo se añadieron a la mezcla a una temperatura de 0°C a 10°C. La mezcla obtenida se agitó a una temperatura de 5°C o menos durante 105 minutos. Posteriormente, 0.028 mL de cloruro de met ansulfoni lo se añadieron a la mezcla de reacción. Después de eso, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y el solvente se destiló después bajo presión reducida, para obtener así metansulf onato de 3-(N-bencil-1- (4-meti1 feni1)formamida) -4- (metoxiimino) butilo .
Como resultado de la medición de !H-RMN, señales del metansulfonato fueron observadas a 2.90 ppm y 2.93 ppm. (5) Fórmula 394 Se añadieron 0.05 mL de 2 ol/L de ácido clorhídrico a una mezcla del metansulfonato de 3-(N-bencil-1-(4-metilfenil)formamida)-4- (metoxiimino)butilo obtenido, 0.23 mL de una solución acuosa de formalina al 36% y 3 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó después a temperatura ambiente durante 75 minutos. Posteriormente, hexano, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así metansulfonato de metansulfonato de 3-(N-bencil-1-(4-metilfenil)formamida)-4-oxobutilo.
Como resultado de la medición de m-RMN, se observó una señal de aldehido a 9.42 ppm. (6) Fórmula 395 ácido de sodio anhidro a una solución de metansul fonato de 3-(N-bencil-1- (4-metilfenil) formamida) -4-oxobutilo en 3 mL de N,N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1 hora. Posteriormente, acetato de etilo y agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con agua, y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Despues de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice ( hexano/acet at o de etilo = 70/30 a 50/50) , para obtener así 46 mg de N-bencil-N- (2-hidroxitiolan-3-il) -4 -metilbenzamida en forma de un producto aceitoso incoloro .
Como resultado de la medición de ^-H-RMN, se encontró que el producto aceitoso obtenido era una mezcla de isómero A e isómero B, y que la relación de A:B = 57:43.
Valor de RMN- H (CDC13)5: 7.40-7.14 ( 9H+9H, m, A+B) , 5.56 (1H, brs, b) , 5.42 (1H, brs, A) , 4.95-4.80 (1H, m, b) , 4.80-4.54 (2H+2H, m, A+B) , 4.16-4.07 (1H, m, A) , 3.10-2.95 (1H+1H, m, A+B) , 2.77- 2.64 (1H, m, A), 2.36 (3H, s, b) , 2.34 (3H, s, A), 2.28-2.04 (2H+2H, m, A+B) .
Ejemplo 48 (1) Fórmula 396 Se añadieron por goteo 16.4 mL de una solución 1.5 mol/L de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno a una solución de 4.3 g de 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oxolan-2-ona en 100 mL de tetrahidrofurano a -78°C, y la mezcla obtenida se agitó después durante 7.5 horas. Posteriormente, 15 mL de metanol se añadieron a la mezcla de reacción, y 100 mL de una solución acuosa saturada de tartrato de potasio sodio se añadieron después a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla obtenida de esta manera se agitó durante 30 minutos, y la capa de agua se retiró después. La capa de agua se extrajo con 100 mL de acetato de etilo. La capa orgánica se combinó con el extracto, y la mezcla obtenida se lavó después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1), para obtener así 2.8 g de 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oxolan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)6: 8.36-8.43 (1H, m), 7.47-7.57 (1H, m), 7.20-7.32 (1H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 5.61 (0.18H, t, J=5.1Hz), 5.43-5.55 (0.73H, m), 5.35 (0.28H, s), 5.16 (0.27H, d, J=2.1Hz), 5.04 (0.39H, s), 4.86 (0.15H, d, J=5.7Hz), 4.31-4.58 (1H, m), 4.01-4.28 (1H, m), 2.49-2.60 (0.40H, m), 2.37-2.47 (0.16H, m), 1.74-2.27 (1.02H, m), 1.49-1.62 (0.42H, m), 1.23-1.42 (3H, m). (2) Fórmula 397 Se añadieron 8.0 mL de metanol y 712 mg de clorhidrato de O-metilhidroxilamina a 1.5 g de 5-metil-3-(piridin-2-ilsulfanil)oxolan-2-ol, y posteriormente, 1.1 mL de trietila ina se añadió por goteo a la mezcla. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua se añadieron después al residuo, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetona = 4/1), para obtener así 1.74 g de 5-(metoxiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)pentan-2-ol en forma de un producto aceitoso incoloro.
Valor de RMN-1!! (CDCl3)5: 8.37-8.45 (1H, m), 7.48-7.58 (1.76H, m), 7.14-7.30 (1H, m), 6.99-7.10 (1H, m), 6.76-6.82 (0.24H, m), 5.06-5.19 (0.88H, m), 4.69-4.79 (0.79H, ra), 3.97-4.12 (1H, m), 3.82 3.87 (3H, m), 2.91-3.05 (0.33H, m), 1.76-2.22 (2H, m), 1.21 1.29 (3H, m). (3) Fórmula 398 Se añadieron 1.2 mL de trietilamina a una solución de 1.7 g de 5-(metoxiimino)-4-(piridin-2-ilsulfañil)pentan-2-ol en 7.0 mL de tetrahidrofurano, y posteriormente, 602 mL de cloruro de metansulfonilo se añadieron a la mezcla a una temperatura de 0°C a 10°C. La mezcla obtenida de esta manera se agitó a una temperatura de 15°C o menos durante 1.5 horas. Posteriormente, 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener así 2.12 g de metansulfonato de 5- (metoxiimino)-4-(piridin-2-ilsulfañil)pentan-2-il metansulfonato en forma de un producto aceitoso café.
Valor de RMN-!H (CDCl3)5: 8.39-8.45 (1H, m), 7.47-7.57 (1.8H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 6.89 (0.2H, d, J=7.5Hz), 4.95- 5.16 (1H, m), 4.67-4.78 (1H, m), 3.79-3.91 (3H, m), 3.07 (0.87H, s), 3.01-3.04 (0.59H, m), 2.97 (1.54H, s), 2.39-2.51 (0.54H, m), 2.05-2.35 (1.46H, m), 1.48-1.55 (3H, m). (4) Fórmula 399 Se añadieron 14 mL de 2 mol/L de ácido clorhídrico a una mezcla de 2.1 g de metansulfonato de 5-(metoxiimino)-4-(piridin-2-ilsulfanil)entan-2-ilo, 4.7 mL de una solución acuosa de formalina al 36% y 60 mL de acetona, y la mezcla obtenida se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego a 50°C durante 3 horas. Posteriormente, el solvente se destiló bajo presión reducida, 100 mL de acetato de etilo y 100 mL de agua se añadieron después al residuo, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetona = 3/1), para obtener así 0.90 g de metansulfonato de 5-oxo-4- (piridin-2-ilsulfanil) pentan-2 ilo en forma de un producto aceitoso incoloro. (5) Fórmula 400 Se añadieron 0.74 g de sulfuro ácido de sodio (Wako Puré Chemical Industries , Ltd. ) a una solución de 0.60 mg de metansulf onato de 5-oxo-4- (piridin-2-ilsulfanil) pentan-2-ilo en 10 mL de N, N-dimetilformamida a una temperatura de 0°C a 10°C, y la mezcla obtenida se agitó después a la misma temperatura que la descrita arriba durante 1.5 horas . Posteriormente, 30 mL de acetato de etilo y 30 mL de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio fueron añadidos a la mezcla de reacción, y la capa de agua se retiró después. La capa orgánica se lavó sucesivamente con 30 L de agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secó sdbre sulfato de magnesio anhidro. Después de eso, el solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) , para obtener así 120 mg de 5-metil-3- (piridin-2-ilsulfanil) tiolan-2-ol en forma de un producto aceitoso amarillo claro.
Valor de RMN-!H (CDC13) 5: 8.33-8.43 (1H, m), 7.48-7.58 (1H, m), 7.20-7.34 (1H, m), 6.99-7.09 (1H, m), 5.62-5.70 (0.37H, m), 5.50-5.59 (0.63H, m), 4.41-4.53 (0.36H, m), 4.22-4.30 (0.24H, m), 4.14-4.21 (0.20H, m), 3.85-3.94 (0.20H, m), 3.54-3.80 (1H, m), 2.45-2.68 (0.80H, m), 2.33-2.42 (0.31H, m), 2.22-2.30 (0.28H, m), 1.99-2.11 (0.42H, m), 1.77-1.88 (0.19H, m), 1.50 (0.97H, d, J=6.8Hz), 1.44 (0.89H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.40 (1.14H, m). Aplicación industrial El compuesto de la presente invención es útil como un intermediario para producir un tionucleósido, y el método de producción de la presente invención es útil como un método para producir un tionucleósido.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1E: (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los indicados abajo), caracterizado porque comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula ID: i (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: -OR 2a 15 (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo) , un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de Ci-b sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-O- (en don 17de Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan; y X representa un grupo saliente), para reaccionar con un compuesto de azufre. 2. Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula lEa: (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los indicados abajo), caracterizado porque comprende permitir que un compuesto representado por la siguiente fórmula IDa: IDa (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -OR3a (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, uunn grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de Ci-e sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan; y X representa un grupo saliente), para reaccionar con un compuesto de azufre. 3. El método de producción de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: -0R2a (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), o un grupo arilo sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-b sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-b sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y’-O- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo de benceno sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan . 4. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo representado por la siguiente fórmula 18: -CH2OR,a 18 (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo). 5. Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula lEa: lEa (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los indicados abajo), caracterizado porque comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula 4Aa: (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-e sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: 9a 15 -0R2 (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-e sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan), reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 5: H2NOR7 5 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente), o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lAa: lAa (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego someter el compuesto representado por la fórmula lAa a los siguientes métodos (1) o (2): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione con un agente halogenante en presencia de una base, o (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione, en presencia de una base, con un compuesto representado por la siguiente fórmula 6: 6 R8SO2X1 (en donde R8 representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y X1 representa un átomo de halógeno), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lBa: (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lBa reaccione con un haluro de metal alcalino", para obtener así un compuesto representado por la siguiente fórmula ICa: (en donde R4a representa un átomo de halógeno; y R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego hidrolizar el compuesto representado por la fórmula ICa para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lDd: lDd (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R4a tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lDd reaccione con un compuesto de azufre. 6. Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula lEb: (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos abajo) caracterizado porque comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula 4Aa: (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: -0R2a (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: __ga 16 -OFra (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-b sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan, reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 5 : H2NOR7 5 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente), o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lAa: jiA OH lAa (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lAa reaccione, en presencia de una base, con un compuesto representado por la siguiente fórmula 6: R8SO2X1 (en donde R8 representa un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y X1 representa un átomo de halógeno), para obtener un conpuesto representado por la siguiente fórmula IBa: (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego hidrolizar el compuesto representado por la fórmula IBa para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula IDe: (en donde R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego dejar que el compuesto representado por la fórmula IDe reaccione con un compuesto de azufre. 7. El método de producción de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), o un grupo arilo sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: _— , 16 -OR3 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-b sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo de benceno sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan. 8. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo representado por la siguiente fórmula 18: -CH2OR1a 18 (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo). 9. Un método de producción de un derivado de tionucleósido representado por la siguiente fórmula llAa: Base R 3B llAa (en donde Base representa una base de ácido nucleico protegida opcionalmente; y R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba) caracterizado porque comprende obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lEa por el método de producción de conformidad con la reivindicación 5: (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-e sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: o, 15 -0R2 (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-e sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de C1-sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2*) , o un enlace; o R^, R213, R3* y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan) , luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lEa reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7 : R9X2 (en donde R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilosulfonilo sustituido opcionalmente; y X2 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: Fórmula 53 R9— O—R9 8 (en donde R9 tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9Aa: (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Aa reaccione con una base de ácido nucleico protegida, y después desproteger el producto de reacción resultante, según sea necesario. 10. Un método de producción de un derivado de tionucleósido representado por la siguiente fórmula llAb: Base R2AR3A llAb (en donde Base representa una base de ácido nucleico protegida opcionalmente; y R1A, R1B, R2A, R2B, R3A y R3B tienen los mismos significados que los descritos arriba) caracterizado porque comprende obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lEb por el método de producción de conformidad con la reivindicación 6: (en donde R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente o un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente; R2A y R2B, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo carboxilo opcionalmente protegido, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R2B pueden formar juntos un grupo alquilideno de C1-6 sustituido opcionalmente; R3A y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo azida, un grupo amino protegido opcionalmente, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: 16 -OR3 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquenilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquinilo de C2-6 sustituido opcionalmente, un grupo alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente, un grupo oxi heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R3A y R3B pueden formar juntos un grupo alquilideno de Ci-6 sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-e sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo aromático sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lEb reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7: R9X2 (en donde R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilosulfonilo sustituido opcionalmente; y X2 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: R9-O-R9 8 (en donde R9 tiene los mismos significados que los descritos arriba) , para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9Ab : (en donde R1A. R1B, R2A, R2B, R3A, R3B y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 9Ab reaccione con una base de ácido nucleico protegida, y despues desproteger el producto de reacción resultante, según sea necesario . 11. El método de producción de conformidad con la reivindicación 9 ó 10 , caracterizado porque RA y RIB; los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxilo protegido opcionalmente, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcional ente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; R24 y R213, los cuales son los mismos o diferentes, cada uno representan un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 15: -0R2a (en donde R2a representa un grupo protector hidroxilo) , o un grupo arilo sustituido qpcionalmente; R3* y R3B, los cuales son iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16 : -0R3a (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo alquiltio de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo ariloxi sustituido opcionalmente, un grupo ariltio sustituido opcionalmente o un grupo tio heterocíclico sustituido opcionalmente; o R2A y R3A pueden formar juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 17: -O-Y1-0- 17 (en donde Y1 representa un grupo alquileno de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo siloxano sustituido opcionalmente; y el enlace en el lado izquierdo se une a un átomo de carbono que se une a R2A), o un enlace; o R2A, R2B, R3A y R3B pueden formar un anillo de benceno sustituido opcionalmente junto con átomos de carbono a los cuales se unan; y Base representa citosina o citosina protegida. 12. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque R1A y R1B, los cuales son iguales o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo representado por la siguiente fórmula 18: -CH2OR1a 18 (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo) . Un método de producción de un compuesto representado por la siguiente fórmula le: le (en donde Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos abajo) caracterizado porque comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula Id: Id (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo; R2a representa un grupo protector hidroxilo; o R13 y R2a pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-3 sustituido opcionalmente; R3 representa un átomo de halógeno;y R4arepresenta un átomo de halógeno), reaccione con un compuesto de azufre. 14. Un método de producción de l-(2-desoxi-2-halogeno-4-tio--D-arabinofuranosil)citosina representada por la siguiente fórmula 14: NH2 14 (en donde R3 tiene los mismos significados que los descritos abajo) caracterizado porque comprende obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula le por el método de producción de conformidad con la reivindicación 13: (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo; R2a representa un grupo protector hidroxilo; o Rla y R2a pueden formar juntos un grupo alquileno de Ci-3 sustituido opcionalmente y R3 representa un átomo de halógeno), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula le reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 7: R9X2 7 (en donde R9 representa un grupo acilo sustituido opcionalmente, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilosulfonilo sustituido opcionalmente; y X2 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 8: R9-O-R9 8 (en donde R9 tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 9 (en donde Rla, R2a, R3 y R9 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego someter el compuesto representado por la fórmula 9 a cualquiera de los siguientes métodos (1) a (4): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con citosina protegida o N4-acilcitosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11: (en donde R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo sustituido opcionalmente; y Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11, (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula 9 reaccione con citosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lia: (en donde R1a, R2a y R3 tienen los m smos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 12: 10a^4 12 (en donde R10a representa un grupo acilo sustituido opcionalmente; y X4 representa un átomo de halógeno), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 13: R10a-O— R10a 13 (en donde R10a tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11b: (en donde Rla, R2a, R3 y R10 tienen los mismos significados que los descritos arriba) y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b, (3) un método para halogenar el compuesto representado por la fórmula 9 para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 10: (en donde X3 representa un átomo de halógeno; y Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citosina protegida o N4-acilcitosina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11: (en donde Rla, R2a, R3 y R10 tienen los mismos significados que los descritos arriba) y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11, Y (4) un método para halogenar el compuesto representado por la fórmula 9 para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 10: (en donde R1a, R2a, R3 y X3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula 10 reaccione con citocina protegida para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula lia: lia (en donde Rla, R2a y R3 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lia reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 12: r10bc4 12 (en donde R10a y X4 tienen los mismos significados que los descritos arriba), o con un compuesto representado por la siguiente fórmula 13: R10a-O“R10a 13 (en donde R10a tiene los mismos significados que los descritos arriba), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula 11b: _ _ (en donde Rla, R2a, R3 y R10a tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego desproteger el compuesto representado por la fórmula 11b". 15. Un método de producción de 1-(2-desoxi-2-halogeno-4-tio--D-arabinofuranosil) citosina representada por la siguiente fórmula 14: 14 (en donde R3 tiene los mismos significados que los descritos abajo) caracterizado porque comprende dejar que un compuesto representado por la siguiente fórmula 4: .0, R —0 R —O R' 4 (en donde Rla representa un grupo protector hidroxilo; R2a representa un grupo protector hidroxilo; o Rla y R2a pueden formar juntos un grupo alquileno de Ci-3 sustituido opcionalmente; y R3 representa un átomo de halógeno) reaccione con un compuesto representado por la siguiente fórmula 5: H2NOR7 5 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente), o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula la: (en donde Rla, R2a, R3 y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), después someter el compuesto representado por la fórmula la a los siguientes métodos (1) o (2): "(1) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione con un agente halogenante en presencia de una base, o (2) un método para dejar que el compuesto representado por la fórmula la reaccione, en presencia de una base, con un compuesto representado por la siguiente fórmula 6 R8SO2X1 (en donde R8 representa un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilo sustituido opcionalmente; y X1 representa un átomo de halógeno), para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula (en donde Rla, R2a, R3, R7 y R8 tienen los mismos significados que los descritos arriba), y luego dejar que el compuesto representado por la fórmula lb reaccione con un haluro de metal alcalino", para obtener así un compuesto representado por la siguiente fórmula le: (en donde R4a representa un átomo de halógeno; y Rla, R2a, R3 y R7 tienen los mismos significados que los descritos arriba), luego hidrolizar el compuesto representado por la fórmula le para obtener un compuesto representado por la siguiente fórmula Id: (en donde R1a, R2a, R3 y R4a tienen los mismos significados que los descritos arriba), después someter el compuesto representado por la fórmula Id al método de producción de conformidad con la reivindicación 14. 16. El método de producción de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque R3 representa un átomo de flúor; y R10a representa un grupo acetilo. 17. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque Rla representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente; y R2a representa un grupo benzoilo sustituido opcionalmente. 18. El método de producción de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque cualquiera de los métodos (1) a (4) es el método (4). 19. El método de producción de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula 11b es aislado en forma de un sólido. 20. Un compuesto caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula 1F: (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; R2 representa on átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; o R1 y R2 pueden formar juntos un grupo alquileno de C1-3 sustituido opcionalmente; y R3C representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), o un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente; R3D representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -0R3a (en donde R3a tiene los mismos significados que los descritos arriba), o un grupo alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de C1-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2: (en donde Y representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 3: =N— OR7 3 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente)); o R4 y RS representan juntos un átomo de azufre; y R6 representa un grupo hidroxilo, siempre que, cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2a: 2a , uno de R3C y R3D represente un átomo de halógeno, el otro represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; cuando R4 y R5 representen juntos un átomo de azufre, y uno de R3C y R3D represente un átomo de hidrógeno, el otro represente un átomo de halógeno, un grupo representado por la siguiente fórmula 16: -OR3a (en donde R3a tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), o un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente; cuando R4 y R5 juntos representen un átomo de azufre, uno de R3C y R3D represente un átomo de hidrógeno, y el otro represente un grupo representado por la siguiente fórmula 16: 16 (en donde R3a representa un grupo protector hidroxilo), R2 representa un grupo protector hidroxilo; cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), uno de R3C y R3D represente un grupo representado por la siguiente fórmula 16: 16 (en donde R3a tiene los mismos significados que los descritos arriba), el otro represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un átomo de yodo, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente, R1 represente un grupo acilo sustituido opcionalmente y R2 represente un grupo acilo sustituido opcionalmente; y cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 3: =N— OR7 3 (en donde R7 tiene los mismos significados que aquellos descritos arriba), uno de R3C y R3D represente un átomo de hidrógeno, el otro represente un átomo de hidrógeno, y R4 represente un grupo hidroxilo, R1 represente un grupo aroilo sustituido opcionalmente y R2 represente un grupo aroilo sustituido opcionalmente). 21. Un compuesto caracterizado porque es representado por la siguiente fórmula 1: 1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo; o R1 y R2 pueden formar juntos un grupo alquileno de Ci-3 sustituido opcionalmente; R3 representa un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; R5 y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2: (en donde Y representa un átomo de oxígeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 3: =N— OR7 3 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente)); o R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre; y R6 representa un grupo hidroxilo, siempre que, cuando R5 y R6 representen juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2a: = 0 2a , R4 represente un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente). 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R1 representa un grupo protector hidroxilo; R2 representa un grupo protector hidroxilo; y R3 representa un átomo de flúor. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque R4 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilsulfoniloxi de Ci-6 sustituido opcionalmente o un grupo arilsulfoniloxi sustituido opcionalmente; Rs y R6 representan juntos un grupo representado por la siguiente fórmula 2: 2 (en donde Y representa un átomo de oxigeno o un grupo representado por la siguiente fórmula 3: =N— OR7 3 (en donde R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido opcionalmente, un grupo arilo sustituido opcionalmente, un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente o un grupo sililo sustituido opcionalmente)). 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado porque R4 y R5 representan juntos un átomo de azufre; y R6 representa un gurpo hidroxilo.
MX2015001935A 2012-08-13 2013-08-13 Intermediario para sintesis de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-a rabinofuranosil) citosina, intermediario para sintesis de tionucleosido y metodos para producir estos intermediarios. MX2015001935A (es)

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