KR101770248B1 - 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법 - Google Patents

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법 Download PDF

Info

Publication number
KR101770248B1
KR101770248B1 KR1020157003655A KR20157003655A KR101770248B1 KR 101770248 B1 KR101770248 B1 KR 101770248B1 KR 1020157003655 A KR1020157003655 A KR 1020157003655A KR 20157003655 A KR20157003655 A KR 20157003655A KR 101770248 B1 KR101770248 B1 KR 101770248B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
substituent
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020157003655A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150036544A (ko
Inventor
코우키 나카무라
사토시 시마무라
준이치 이모토
모토마사 타카하시
카츠유키 와타나베
켄지 와다
유우타 후지노
타쿠야 마츠모토
마코토 타카하시
히데키 오카다
타케히로 야마네
타카유키 이토
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20150036544A publication Critical patent/KR20150036544A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101770248B1 publication Critical patent/KR101770248B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/29—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of oxygen-containing functional groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/38—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/19—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
    • C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/618—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety having unsaturation outside the six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/08—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium
    • C07H5/10—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to sulfur, selenium or tellurium to sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

하기 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물은 티오뉴클레오시드를 제조하기 위한 중간체로서 유용하며, 본 발명의 제조법은 티오뉴클레오시드의 제조법으로서 유용하다.
Figure 112015014431294-pct00552

[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 등을 나타낸다]

Description

1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법{SYNTHETIC INTERMEDIATE OF 1-(2-DEOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINE, SYNTHETIC INTERMEDIATE OF THIONUCLEOSIDE, AND METHODS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 의약으로서 유용한 티오뉴클레오시드의 제조 등에 유용한 화합물 및 그들의 제조법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 항종양제로서 유용한 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조 등에 유용한 화합물 및 그들의 제조법에 관한 것이다.
산소 원자가 황 원자로 치환된 티오뉴클레오시드가 항바이러스 활성 및/또는 항종양 활성을 나타내는 것이 알려져 있다.
예를 들면, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신(이하, 「화합물 A」라고 칭하는 경우가 있다)은 우수한 항종양 활성을 갖고, 종양 치료제로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 화합물 A의 제조법으로서, 예를 들면 1,2:5,6-디-O-이소프로필리덴-α-D-알로푸라노스를 사용하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1). 또한, 5-O-벤질-2,3-O-이소프로필리덴-L-릭소노-1,4-락톤을 사용하는 방법이 알려져 있다(특허문헌 2).
또한, 함황 5원환 화합물의 제조 방법으로서 γ-할로게노에스테르를 티오아세트산 칼륨과 반응시키는 방법(비특허문헌 1), γ-할로게노케톤을 황화수소나트륨과 반응시키는 방법(비특허문헌 2) 등이 알려져 있다.
국제 공개 제 1997/038001호 팸플릿 국제 공개 제 2011/074484호 팸플릿
Journal of Medicinal Chemistry, 2003년, 제 46 권, 제 389-398페이지 European Journal of Organic Chemistry, 2012년, 제 203-210페이지
그러나, 비특허문헌 1에 기재된 제조법은 극저온 하(-78℃)의 반응이며, 취급에 주의를 필요로 하는 시약을 사용하고, 입체 선택성이 낮은 등의 문제점을 갖는다. 비특허문헌 2에 기재된 제조법은 티오뉴클레오시드의 구조가 한정되고, 반응성이 낮다는 문제점을 갖는다.
또한, 특허문헌 1 및 특허문헌 2에 기재된 제조법은 공정 수가 많고, 컬럼 크로마토그래피를 필요로 하고, 수율이 낮으며, 유해한 시약을 사용하는 등의 문제점을 갖는다.
그 때문에 단시간·고반응률, 고입체 선택성이며 공업적인 제조에 바람직하지 않은 반응 조건, 시약을 사용하지 않는 티오뉴클레오시드 및 화합물 A의 공업적 제조법이 강하게 요구되고 있다.
본 발명의 과제는 티오뉴클레오시드의 제조 등에 유용한 신규 화합물 및 그들의 제조법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 과제는 항종양제로서 유용한 화합물 A의 제조 등에 유용한 신규 화합물 및 그들의 제조법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시킴으로써 일반식[1E]으로 나타내어지는 화합물이 단시간·고반응률, 고입체 선택성으로 얻어지는 것을 발견했다. 또한, 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물로부터 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 거쳐 티오뉴클레오시드를 공업적으로 제조할 수 있는 것을 발견했다.
또한, 본 발명자들은 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물이 화합물 A의 제조를 위한 유용한 중간체인 것을 발견했다. 또한, 본 발명자들은 일반식[4]으로 나타내어지는 화합물로부터 일반식[1]으로 나타내어지는 화합물을 거쳐 단시간·고반응률, 고입체 선택성이며, 공업적인 제조에 바람직하지 않은 반응 조건, 시약을 사용하지 않고 화합물 A를 공업적으로 제조할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명에 의하면 일반식[1D]
Figure 112015014431294-pct00001
[식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 아릴기 또는 치환되어도 좋은 복소환식기를 나타내고; R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 카르복실기, 일반식[15]
Figure 112015014431294-pct00002
(식 중, R2a는 히드록실 보호기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 아릴티오기, 치환되어도 좋은 복소환식기, 치환되어도 좋은 복소환식 옥시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식 티오기를 나타내고; 또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬리덴기를 형성해도 좋고; R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 카르복실기, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00003
(식 중, R3a는 히드록실 보호기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 아릴티오기, 치환되어도 좋은 복소환식기, 치환되어도 좋은 복소환식 옥시기 또는 치환되어도 좋은 복소환식 티오기를 나타내고; 또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬리덴기를 형성해도 좋고; 또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 일반식[17]
Figure 112015014431294-pct00004
(식 중, Y1은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋고; 또는 R2A, R2B, R3A 및 R3B는 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어서 치환되어도 좋은 방향환을 형성해도 좋고; X는 탈리기를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식[1E]
Figure 112015014431294-pct00005
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물의 제조법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식[4Aa]
Figure 112015014431294-pct00006
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[5]
Figure 112015014431294-pct00007
[식 중, R7은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 실릴기를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 일반식[1Aa]
Figure 112015014431294-pct00008
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1) 또는 (2)의 방법
「(1) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 할로겐화제와 반응시키는 방법,
(2) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 일반식[6]
Figure 112015014431294-pct00009
[식 중, R8은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[1Ba]
Figure 112015014431294-pct00010
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시키는 방법」
에 의해 일반식[1Ca]
Figure 112015014431294-pct00011
[식 중, R4a는 할로겐 원자를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 일반식[1Dd]
Figure 112015014431294-pct00012
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R4a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시켜 일반식[1Ea]
Figure 112015014431294-pct00013
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]
Figure 112015014431294-pct00014
[식 중, R9는 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐기를 나타내고; X2는 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]
Figure 112015014431294-pct00015
[식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[9Aa]
Figure 112015014431294-pct00016
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 핵산염기와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호하는 것을 특징으로 하는 일반식[11Aa]
Figure 112015014431294-pct00017
[식 중, Base는 보호되어도 좋은 핵산염기를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식[1Ba]
Figure 112015014431294-pct00018
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 일반식[1De]
Figure 112015014431294-pct00019
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시켜 일반식[1Eb]
Figure 112015014431294-pct00020
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]
Figure 112015014431294-pct00021
[식 중, R9및 X2는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]
Figure 112015014431294-pct00022
[식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[9Ab]
Figure 112015014431294-pct00023
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[9Ab]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 핵산염기와 반응시키고, 필요에 따라 탈보호하는 것을 특징으로 하는 일반식[11Ab]
Figure 112015014431294-pct00024
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 Base는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식[4]
Figure 112015014431294-pct00025
[식 중, R1a는 히드록실 보호기를 나타내고; R2a는 히드록실 보호기를 나타내고; 또는 R1a 및 R2a는 하나로 되어서 치환되어도 좋은 C1 - 3알킬렌기를 형성해도 좋고; R3은 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[5]
Figure 112015014431294-pct00026
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 일반식[1a]
Figure 112015014431294-pct00027
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1) 또는 (2)의 방법
「(1) 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 할로겐화제와 반응시키는 방법,
(2) 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 일반식[6]
Figure 112015014431294-pct00028
[식 중, R8은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[1b]
Figure 112015014431294-pct00029
[식 중, R1a, R2a, R3, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시키는 방법」
에 의해 일반식[1c]
Figure 112015014431294-pct00030
[식 중, R4a는 할로겐 원자를 나타내고; R1a, R2a, R3 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 일반식[1d]
Figure 112015014431294-pct00031
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R4a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시켜 일반식[1e]
Figure 112015014431294-pct00032
[식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]
Figure 112015014431294-pct00033
[식 중, R9는 치환되어도 좋은 아실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐기를 나타내고; X2는 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]
Figure 112015014431294-pct00034
[식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[9]
Figure 112015014431294-pct00035
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1)~(4) 중 어느 하나의 방법
「(1)
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신과 반응시켜 일반식[11]
Figure 112015014431294-pct00036
[식 중, R10은 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 아실기를 나타내고; R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
(2)
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신과 반응시켜 일반식[11a]
Figure 112015014431294-pct00037
[식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[12]
Figure 112015014431294-pct00038
[식 중, R10a는 치환되어도 좋은 아실기를 나타내고; X4는 할로겐 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[13]
Figure 112015014431294-pct00039
[식 중, R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[11b]
Figure 112015014431294-pct00040
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
(3)
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화해서 일반식[10]
Figure 112015014431294-pct00041
[식 중, X3은 할로겐 원자를 나타내고; R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신과 반응시킴으로써 일반식[11]
Figure 112015014431294-pct00042
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R10은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
(4)
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화해서 일반식[10]
Figure 112015014431294-pct00043
[식 중, R1a, R2a, R3 및 X3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신과 반응시켜 일반식[11a]
Figure 112015014431294-pct00044
[식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[12]
Figure 112015014431294-pct00045
[식 중, R10a 및 X4는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[13]
Figure 112015014431294-pct00046
[식 중, R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 일반식[11b]
Figure 112015014431294-pct00047
[식 중, R1a, R2a, R3 및 R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법」
에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 일반식[14]
Figure 112015014431294-pct00048
[식 중, R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식[1F]
Figure 112015014431294-pct00049
[식 중, R1은 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고; 또는 R1 및 R2는 하나로 되어서 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌기를 형성해도 좋고; R3C는 수소 원자, 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00050
(식 중, R3a는 히드록실 보호기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고; R3D는 수소 원자, 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00051
(식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기를 나타내고; R4는 할로겐 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기를 나타내고; R5 및 R6은 하나로 되어서 일반식[2]
Figure 112015014431294-pct00052
(식 중, Y는 산소 원자 또는 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00053
(식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기를 나타내는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기를 나타내고; 또는 R4 및 R5는 하나로 되어서 황 원자를 나타내고; R6은 히드록실기를 나타낸다. 단, R5 및 R6이 하나로 되어서 식[2a]
Figure 112015014431294-pct00054
으로 나타내어지는 기일 경우, R3C 및 R3D의 한쪽은 할로겐 원자이며, 다른쪽은 수소 원자이며, R4는 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기이며; R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 수소 원자인 경우, 다른쪽은 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00055
(식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기 또는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기이며; R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00056
(식 중, R3a는 히드록실 보호기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기일 경우, R2는 히드록실 보호기이며; R5 및 R6이 하나로 되어서 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00057
(식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00058
(식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기이며, 다른쪽이 수소 원자이며, R4가 요오드 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기일 경우, R1은 치환되어도 좋은 아실기이며, R2는 치환되어도 좋은 아실기이며; R5 및 R6이 하나로 되어서 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00059
(식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다)으로 나타내어지는 기이며, R3C가 수소 원자이며, R3D가 수소 원자이며, R4가 히드록실기일 경우, R1은 치환되어도 좋은 아로일기이며, R2는 치환되어도 좋은 아로일기이다]으로 나타내어지는 화합물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면 일반식[1]
Figure 112015014431294-pct00060
[식 중, R1은 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고; 또는 R1 및 R2는 하나로 되어서 치환되어도 좋은 C1-3알킬렌기를 형성해도 좋고; R3은 할로겐 원자를 나타내고; R4는 할로겐 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기를 나타내고; R5 및 R6은 하나로 되어서 일반식[2]
Figure 112015014431294-pct00061
(식 중, Y는 산소 원자 또는 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00062
(식 중, R7은 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 치환되어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어도 좋은 실릴기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기를 나타낸다)으로 나타내어지는 기를 나타내고; 또는 R4 및 R5는 하나로 되어서 황 원자를 나타내고; R6은 히드록실기를 나타낸다. 단, R5 및 R6이 하나로 되어서 식[2a]
Figure 112015014431294-pct00063
으로 나타내어지는 기일 경우, R4는 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기이다]으로 나타내어지는 화합물이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면
일반식[1G]
Figure 112015014431294-pct00064
[식 중, R1C는 메틸기 또는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고, R1D는 수소 원자를 나타내고, R2C는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 아릴기를 나타내고, R3E는 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 아릴티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환식 티오기를 나타내고, 또는 R2C 및 R3E는 하나로 되어서 일반식[17]
Figure 112015014431294-pct00065
(식 중, Y1은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 실록산기를 나타내고, 좌측의 결합손이 R2C가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 나타내고, 단 R1C 및 R1D의 한쪽이 메틸기이며, 다른쪽이 수소 원자이며, R2C가 수소 원자인 경우, R3E는 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 아릴티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환식 티오기이며; 또는 R1C는 수소 원자를 나타내고, R1D는 수소 원자를 나타내고, R2C는 수소 원자를 나타내고, R3E는 치환되어도 좋은 아로일아미노기를 나타내고; 또는 R1C는 수소 원자를 나타내고, R1D는 수소 원자를 나타내고, R2C 및 R3E는 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나가 되어 보호된 히드록실기로 치환된 벤젠환을 형성하고; 또는 R1C는 보호되어도 좋은 카르복실기를 나타내고, R1D는 보호되어도 좋은 카르복실기를 나타내고, R2C는 수소 원자를 나타내고, R3E는 수소 원자를 나타낸다]으로 나타내어지는 화합물이 제공된다.
(발명의 효과)
본 발명의 화합물은 티오뉴클레오시드를 제조하기 위한 중간체로서 유용하며, 본 발명의 제조법은 티오뉴클레오시드의 제조법으로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 화합물 A를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다. 본 발명의 제조법은 화합물 A의 제조법으로서 유용하다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한 각 용어는 다음의 의미를 갖는다.
할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
C1 - 6알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬기를 의미한다.
C2 - 6알케닐기란 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐 및 헥세닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알케닐기를 의미한다.
C2 - 6알키닐기란 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알키닐기를 의미한다.
C3 - 8시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 등의 C3 - 8시클로알킬기를 의미한다.
아릴기란 페닐 또는 나프틸기 등을 의미한다.
아르C1 - 6알킬기란 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸기 등의 아르C1- 6알킬기를 의미한다.
C1 - 3알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌기 등을 의미한다.
C1-6알킬리덴기란 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴 및 헥실리덴 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1-6알킬리덴기를 의미한다.
C1 - 6알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헵틸옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시기를 의미한다.
아릴옥시기란 페녹시 또는 나프틸옥시기 등을 의미한다.
C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기란 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸기 등의 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬기를 의미한다.
C2 - 6알카노일기란 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알카노일기를 의미한다.
아로일기란 벤조일 또는 나프토일기 등을 의미한다.
복소환식 카르보닐기란 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 또는 푸로일기 등을 의미한다.
(α-치환)아미노아세틸기란 아미노산(글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 히드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 히드록시프롤린 등의 아미노산을 들 수 있다)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 (α-치환)아미노아세틸기를 의미한다.
아실기란 포르밀기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기, C2 - 6알카노일기, 아로일기, 복소환식 카르보닐기 또는 (α-치환)아미노아세틸기 등을 의미한다.
C2 - 6알카노일옥시기란 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C2 - 6알카노일옥시기를 의미한다.
아로일옥시기란 벤조일옥시 또는 나프토일옥시기 등을 의미한다.
아실옥시기란 C2 - 6알카노일옥시기 또는 아로일옥시기를 의미한다.
C1 - 6알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
아릴옥시카르보닐기란 페닐옥시카르보닐 또는 나프틸옥시카르보닐기 등을 의미한다.
아르C1 - 6알콕시카르보닐기란 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 및 나프틸메틸옥시카르보닐기 등의 아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기를 의미한다.
C1 - 6알콕시카르보닐옥시기란 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 이소프로폭시카르보닐옥시, tert-부톡시카르보닐옥시 및 1,1-디메틸프로폭시카르보닐옥시기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬옥시카르보닐옥시기를 의미한다.
C1 - 6알킬아미노기란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 C1 - 6알킬아미노기를 의미한다.
디(C1-6알킬)아미노기란 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디(tert-부틸)아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, (에틸)(메틸)아미노 및 (메틸)(프로필)아미노기 등의 직쇄상 또는 분기쇄상의 디(C1-6알킬)아미노기를 의미한다.
아로일아미노기란 벤조일아미노기 등의 아로일기로 치환된 아미노기를 의미한다.
C1 - 6알킬티오기란 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오기 등의 C1 - 6알킬티오기를 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐기란 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐기 등의 C1 - 6알킬술포닐기를 의미한다.
아릴술포닐기란 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 나프탈렌술포닐기 등을 의미한다.
C1 - 6알킬술포닐옥시기란 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시기 등의 C1 - 6알킬술포닐옥시기를 의미한다.
아릴술포닐옥시기란 페닐술포닐옥시 또는 나프틸술포닐옥시기 등을 의미한다.
방향환이란 벤젠환 또는 나프탈렌환 등을 의미한다.
실록산기란 디실록산기 또는 트리실록산기 등을 의미한다.
단환의 함질소 복소환식기란 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리딜, 테트라히드로피리딜, 피리딜, 호모피페리디닐, 옥타히드로아조시닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 호모피페라지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자만을 포함하는 단환의 함질소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함산소 복소환식기란 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐 또는 피라닐기 등을 의미한다.
단환의 함황 복소환식기란 티에닐기 등을 의미한다.
단환의 함질소·산소 복소환식기란 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 및 모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 단환의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
단환의 함질소·황 복소환식기란 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오모르폴리닐, 1-옥사이드티오모르폴리닐 및 1,1-디옥사이드티오모르폴리닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 황 원자만을 포함하는 단환의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
단환의 복소환식기란 단환의 함질소 복소환식기, 단환의 함산소 복소환식기, 단환의 함황 복소환식기, 단환의 함질소·산소 복소환식기 또는 단환의 함질소·황 복소환식기 등을 의미한다.
2환식의 함질소 복소환식기란 인돌리닐, 인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐 및 퀴누클리디닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함산소 복소환식기란 2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 쿠로마닐, 쿠로메닐, 이소쿠로마닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,3-벤조디옥사닐 및 1,4-벤조디옥사닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함황 복소환식기란 2,3-디히드로벤조티에닐 및 벤조티에닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 황 원자만을 포함하는 2환식의 함황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·산소 복소환식기란 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조모르폴리닐, 디히드로피라노피리딜, 디히드로디옥시노피리딜 및 디히드로피리도옥사지닐기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 산소 원자만을 포함하는 2환식의 함질소·산소 복소환식기를 의미한다.
2환식의 함질소·황 복소환식기란 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴 및 벤조티아디아졸릴기 등의 상기 환을 형성하는 이항원자로서 질소 원자 및 황 원자를 포함하는 2환식의 함질소·황 복소환식기를 의미한다.
2환식의 복소환식기란 2환식의 함질소 복소환식기, 2환식의 함산소 복소환식기, 2환식의 함황 복소환식기, 2환식의 함질소·산소 복소환식기 또는 2환식의 함질소·황 복소환식기 등을 의미한다.
복소환식기란 단환의 복소환식기 또는 2환식의 복소환식기를 의미한다.
복소환식 옥시기란 복소환식기의 환을 형성하는 탄소 원자에 결합하는 수소 원자(-H)가 산소 원자(-O-)로 치환된 기를 의미한다.
복소환식 티오기란 복소환식기의 환을 형성하는 탄소 원자에 결합하는 수소 원자(-H)가 황 원자(-S-)로 치환된 기를 의미한다.
실릴기란 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리부틸실릴, tert-부틸디메틸실릴 또는 tert-부틸디페닐실릴기 등을 의미한다.
실릴화란 히드록실기, 아미노기, 카르복실기, 아미드기 또는 메르캅토기 등의 수소 원자를 실릴기로 치환하는 것을 의미한다.
N4-아실시토신이란 N4-포르밀시토신, N4-아세틸시토신, N4-프로피오닐시토신, N4-피발로일시토신, N4-벤조일시토신, N4-(4-메틸벤조일)시토신, N4-(4-브로모벤조일)시토신, N4-(4-니트로벤조일)시토신 및 N4-(4-메톡시벤조일)시토신 등의 아미노기가 치환되어도 좋은 아실기로 보호된 시토신을 의미한다.
보호된 시토신이란 N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-아미노-2-히드록시피리미딘 및 N4,O-비스(트리에틸실릴)-4-아미노-2-히드록시피리미딘 등의 실릴기로 보호된 시토신을 의미한다.
보호된 N4-아실시토신이란 2-트리메틸실릴옥시-4-아세틸아미노피리미딘, N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-아세틸아미노-2-히드록시피리미딘, 2-트리에틸실릴옥시-4-아세틸아미노피리미딘, N4,O-비스(트리에틸실릴)-4-아세틸아미노-2-히드록시피리미딘, 2-트리메틸실릴옥시-4-벤조일아미노피리미딘 및 N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-벤조일아미노-2-히드록시피리미딘 등의 실릴기로 보호된 N4-아실시토신을 의미한다.
핵산염기란 치환되어도 좋은 아데닌, 치환되어도 좋은 구아닌, 치환되어도 좋은 시토신, 치환되어도 좋은 티민 또는 치환되어도 좋은 우라실을 의미한다.
보호된 핵산염기란 아미노기 및/또는 히드록실기가 실릴기로 보호된 핵산염기를 의미한다.
탈리기란 할로겐 원자, C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 의미한다. C1 - 6알킬술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
히드록실 보호기로서는 일반적인 히드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 16~366페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
구체예로서는 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 이들 기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
아미노 보호기로서는 일반적인 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 696~926페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
구체예로서는 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬기, 아실기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1 - 6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 이들 기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
카르복실 보호기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하고, 예를 들면 W. Greene 외, Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 533~646페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
구체예로서는 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, 아릴기, 아르C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시C1 -6알킬기 또는 실릴기 등을 들 수 있다. 이들 기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2 - 6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2 - 6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C3 - 8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 디(C1 - 6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 복소환식기, 옥소기.
치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 히드록실기, 보호되어도 좋은 카르복실기, C1 - 6알킬기, 아릴기, C1 -6알콕시기, 복소환식기, 옥소기.
지방족 탄화수소류로서는 펜탄, 헥산 또는 시클로헥산 등을 들 수 있다.
할로겐화 탄화수소류로서는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등을 들 수 있다.
알코올류로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 2-메틸-2-프로판올 등을 들 수 있다.
에테르류로서는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아니졸, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 또는 디에틸렌글리콜디에틸에테르 등을 들 수 있다.
에스테르류로서는 아세트산 메틸, 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 이소프로필 또는 아세트산 부틸 등을 들 수 있다.
케톤류로서는 아세톤, 2-부탄온 또는 4-메틸-2-펜탄온 등을 들 수 있다.
니트릴류로서는 아세토니트릴 등을 들 수 있다.
아미드류로서는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있다.
술폭시드류로서는 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다.
카르복실산으로서는 아세트산 등을 들 수 있다.
방향족 탄화수소류로서는 벤젠, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 니트로벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등을 들 수 있다.
우레아류로서는 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 등을 들 수 있다.
염기로서는 유기염기와 무기염기를 들 수 있다.
유기염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 또는 N-메틸이미다졸 등을 들 수 있다.
무기염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 또는 인산 나트륨 등을 들 수 있다.
R1A 및 R1B의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, 아릴기 및 복소환식기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R1C의 아릴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2A 및 R2B의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 복소환식기, 복소환식 옥시기 및 복소환식 티오기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2C의 아릴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2A 및 R2B가 하나로 되어서 형성하는 C1 - 6알킬리덴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R3A 및 R3B의 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, 아릴기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 복소환식기, 복소환식 옥시기 및 복소환식 티오기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R3A 및 R3B가 하나로 되어서 형성하는 C1 - 6알킬리덴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R3C 및 R3D의 C1 - 6알킬기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R3E의 C1 - 6알킬티오기, 아릴옥시기, 아릴티오기, 복소환식 티오기 및 아로일아미노기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2A, R2B, R3A 및 R3B가 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어서 형성하는 방향환은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2A, R2B, R3A 및 R3B가 그들이 결합하는 탄소 원자와 하나로 되어서 형성하는 벤젠환은 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
Y1의 C1 - 6알킬렌기 또는 치환되어도 좋은 실록산기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
핵산염기 및 보호된 핵산염기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R1 및 R2의 아실기 및 아로일기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R1 및 R2가 하나로 되어서 형성하는 C1 - 3알킬렌기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R1a 및 R2a가 하나로 되어서 형성하는 C1 - 3알킬렌기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R1a의 벤조일기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R2a의 벤조일기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R4의 C1 - 6알킬술포닐옥시기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R4의 아릴술포닐옥시기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R7의 C1 - 6알킬기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R7의 아릴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R7의 복소환식기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R7의 실릴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R8의 C1 - 6알킬기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R8의 아릴기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R9의 아실기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R9의 C1 - 6알킬술포닐기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R9의 아릴술포닐기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
R10 및 R10a의 아실기는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋다.
일반식[1F]으로 나타내어지는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1이 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R2가 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 모두 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R1 또는 R2의 히드록실 보호기로서는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기가 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기가 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알카노일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아로일기가 더욱 바람직하고, 아세틸기, 피발로일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기가 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기가 보다 더 바람직하고, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 4-니트로벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 4-(트리플루오로메틸)벤조일기, 4-페닐벤조일기, 3,5-디메틸벤조일기 또는 4-메틸벤조일기가 특히 바람직하고, 벤조일기가 가장 바람직하다.
R3C가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자인 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자 또는 불소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R3D가 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자 있는 화합물이 보다 바람직하고, 수소 원자 또는 불소 원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R4가 할로겐 원자, 히드록실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기인 화합물이 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 메틸술포닐기, 2-니트로벤젠술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기 또는 펜타플루오로벤젠술포닐옥시기인 화합물이 보다 바람직하고, 히드록실기, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸술포닐기 또는 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R5 및 R6이 하나로 되어서 식[2a]
Figure 112015014431294-pct00066
으로 나타내어지는 기일 경우, R3C 및 R3D의 한쪽이 할로겐 원자이며, 다른쪽이 수소 원자인 화합물이 바람직하고, R3C 및 R3D의 한쪽이 불소 원자이며, 다른쪽이 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다. R4가 할로겐 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기인 화합물이 바람직하다.
R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 수소 원자인 경우, 다른쪽이 할로겐 원자인 화합물이 바람직하고, 불소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00067
[식 중, R3a는 히드록실 보호기를 나타낸다]으로 나타내어지는 기일 경우, R2는 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R5 및 R6이 하나로 되어서 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00068
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00069
[식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기이며, 다른쪽이 수소 원자이며, R4가 요오드 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기일 경우, R1이 치환되어도 좋은 아실기이며, R2가 치환되어도 좋은 아실기인 화합물이 바람직하다.
R5 및 R6이 하나로 되어서 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00070
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기이며, R3C 및 R3D의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 수소 원자이며, R4가 히드록실기일 경우, R1이 치환되어도 좋은 아로일기이며, R2가 치환되어도 좋은 아로일기인 화합물이 바람직하다.
Y가 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00071
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기일 경우, R7이 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 벤질기 또는 페닐기인 화합물이 보다 바람직하고, 메틸기 또는 벤질기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자인 경우, R6이 히드록실기인 화합물이 바람직하다.
일반식[1]으로 나타내어지는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1이 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R2가 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2가 모두 히드록실 보호기인 화합물이 바람직하다.
R1 및 R2는 동일해도 좋고, 달라도 좋다.
R1 또는 R2의 히드록실 보호기로서는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기가 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기가 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알카노일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아로일기가 더욱 바람직하고, 아세틸기, 피발로일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기가 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기가 보다 더 바람직하고, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 4-니트로벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 4-(트리플루오로메틸)벤조일기, 4-페닐벤조일기, 3,5-디메틸벤조일기 또는 4-메틸벤조일기가 특히 바람직하고, 벤조일기가 가장 바람직하다.
보호기로서의 벤조일기는 탈보호가 용이하여 본 발명의 제조법의 반응 조건에 견딘다는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 제조법에 의해 얻어지는 벤조일기로 보호된 화합물은 결정성이 우수하여 정제가 용이하다.
R3이 불소 원자 또는 염소 원자인 화합물이 바람직하고, 불소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R4가 할로겐 원자, 히드록실기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기인 화합물이 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 2-니트로벤젠술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기 또는 펜타플루오로벤젠술포닐옥시기인 화합물이 보다 바람직하고, 히드록실기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R4가 할로겐 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기일 경우, R5 및 R6은 하나로 되어서 일반식[2]
Figure 112015014431294-pct00072
[식 중, Y는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물이 바람직하다.
Y가 산소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
Y가 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00073
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기일 경우, R7이 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물이 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 벤질기 또는 페닐기인 화합물이 보다 바람직하고, 메틸기 또는 벤질기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자인 경우, R6이 히드록실기인 화합물이 바람직하다.
일반식[1G]으로 나타내어지는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는 이하의 화합물을 들 수 있다.
R1C가 메틸기이며, R1D가 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
R2C 및 R3E가 하나로 되어서 일반식[17]
Figure 112015014431294-pct00074
[식 중, Y1은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 결합손인 것이 바람직하다.
Y1은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조법에 있어서 바람직한 제조법으로서는 이하의 제조법을 들 수 있다.
R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 보호되어도 좋은 카르복실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 수소 원자 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 수소 원자, 메틸기 또는 일반식[18]
Figure 112015014431294-pct00075
[식 중, R1a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
본 발명의 폐환 반응은 높은 반응성 및 높은 입체 선택성을 갖기 때문에 R1A 또는 R1B 중 적어도 한쪽이 치환기인 경우에 특히 효과가 크다.
R1A 및 R1B의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 메틸기 또는 일반식[18]
Figure 112015014431294-pct00076
[식 중, R1a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 특히 바람직하다.
R1a가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알카노일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아로일기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하고, 아세틸기, 피발로일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 더 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 4-니트로벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 4-(트리플루오로메틸)벤조일기, 4-페닐벤조일기, 3,5-디메틸벤조일기 또는 4-메틸벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 특히 바람직하고, 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 가장 바람직하다.
보호기로서의 벤조일기는 탈보호가 용이하여 본 발명의 제조법의 반응 조건에 견딘다고 하는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 제조법에 의해 얻어지는 벤조일기로 보호된 화합물은 결정성이 우수하여 정제가 용이하다.
R2A 및 R2B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 일반식[15]
[식 중, R2a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 수소 원자, 일반식[15]
Figure 112015014431294-pct00078
[식 중, R2a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 수소 원자, 일반식[15]
Figure 112015014431294-pct00079
[식 중, R2a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
R2A 및 R2B의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 일반식[15]
Figure 112015014431294-pct00080
[식 중, R2a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 특히 바람직하다.
R2a가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알킬기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아실기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아르C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 실릴기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 신나모일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 C2-6알카노일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아로일기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하고, 아세틸기, 피발로일기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 더 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 벤조일기, 4-클로로벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 4-니트로벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 4-(트리플루오로메틸)벤조일기, 4-페닐벤조일기, 3,5-디메틸벤조일기 또는 4-메틸벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 특히 바람직하고, 벤조일기인 화합물을 사용하는 제조법이 가장 바람직하다.
보호기로서의 벤조일기는 탈보호가 용이하여 본 발명의 제조법의 반응 조건에 견딘다고 하는 이점을 갖는다. 또한, 본 발명의 제조법에 의해 얻어지는 벤조일기로 보호된 화합물은 결정성이 우수하여 정제가 용이하다.
R1a 및 R2a는 동일해도 좋고, 달라도 좋다.
R3A 및 R3B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 보호되어도 좋은 아미노기, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00081
[식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬티오기, 치환되어도 좋은 아릴옥시기, 치환되어도 좋은 아릴티오기 또는 치환되어도 좋은 복소환식 티오기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00082
[식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
R3A 및 R3B의 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00083
[식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴옥시기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 한쪽이 수소 원자, 다른쪽이 할로겐 원자, 일반식[16]
Figure 112015014431294-pct00084
[식 중, R3a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
R2A 및 R3A가 하나로 되어서 일반식[17]
Figure 112015014431294-pct00085
[식 중, Y1은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기 또는 결합손인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
Y1은 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬렌기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
R3이 불소 원자 또는 염소 원자인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 불소 원자인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
R4가 할로겐 원자, 히드록실기 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 염소 원자, 브롬 원자, 히드록실기, 2-니트로벤젠술포닐옥시기, 3-니트로벤젠술포닐옥시기, 4-니트로벤젠술포닐옥시기, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기 또는 펜타플루오로벤젠술포닐옥시기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 히드록실기, 염소 원자, 브롬 원자 또는 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐옥시기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
R4가 할로겐 원자, 히드록실기, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬술포닐옥시기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기일 경우, R5 및 R6은 하나로 되어서 일반식[2]
Figure 112015014431294-pct00086
[식 중, Y는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
Y가 산소 원자인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
Y가 일반식[3]
Figure 112015014431294-pct00087
[식 중, R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]으로 나타내어지는 기일 경우, R7이 수소 원자, 치환되어도 좋은 C1 - 6알킬기 또는 치환되어도 좋은 아릴기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 수소 원자, 메틸기, 벤질기 또는 페닐기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 메틸기 또는 벤질기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
R4 및 R5가 하나로 되어서 황 원자인 경우, R6이 히드록실기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
R9가 치환되어도 좋은 아실기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 아실기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 아세틸기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
X3이 브롬 원자인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
핵산염기가 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 아데닌, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 구아닌, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 시토신, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 티민 또는 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 우라실인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어도 좋은 시토신인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
보호된 시토신이 N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-아미노-2-히드록시피리미딘인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하다.
보호된 N4-아실시토신이 2-트리메틸실릴옥시-4-아세틸아미노피리미딘 또는 N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-아세틸아미노-2-히드록시피리미딘인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, N4,O-비스(트리메틸실릴)-4-아세틸아미노-2-히드록시피리미딘인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하다.
R10a가 포르밀기, 치환되어도 좋은 C2 - 6알카노일기 또는 치환되어도 좋은 아로일기인 화합물을 사용하는 제조법이 바람직하고, C2 - 6알카노일기인 화합물을 사용하는 제조법이 보다 바람직하고, 아세틸기인 화합물을 사용하는 제조법이 더욱 바람직하다.
일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물로부터 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 제조하는 공정에 있어서, 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물로부터 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신을 제조하는 방법이 (3) 또는 (4)의 방법인 것이 바람직하고, (4)의 방법인 것이 보다 바람직하다.
(3)의 방법을 사용할 경우, 보호된 N4-아실시토신을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 고체로서 단리하는 것이 바람직하다. 단리함으로써 화합물 A의 순도가 향상된다.
이어서, 본 발명의 제조법에 대하여 설명한다.
제조법 1
Figure 112015014431294-pct00088
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 X는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
일반식[1E]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 황 화합물로서는 황화수소 또는 그 염을 들 수 있다.
황화수소의 염으로서는 황화수소나트륨, 황화나트륨, 황화수소칼륨, 황화수소칼슘 및 황화마그네슘 등을 들 수 있고, 황화수소나트륨이 바람직하다.
황 화합물의 사용량은 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.2~10배몰이면 좋고, 0.5~2.0배몰이 바람직하고, 0.7~1.5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -20~100℃이면 좋고, -10~80℃가 바람직하고, -5~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
본 제조법에서는 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물의 포르밀기에 황 화합물이 부가된 후, 구핵 치환 반응이 진행되고, 폐환되기 때문에 단시간, 고반응성, 고입체 선택성의 반응이 실현되는 것으로 추정할 수 있지만, 본 발명은 이 반응 기구에 한정되는 것은 아니다.
또한, 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물은 당류를 개환 반응에 의해 제조한 것이어도 좋고, 다른 방법으로 제조한 것이어도 좋다.
제조법 2
Figure 112015014431294-pct00089
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4a, R7, R8, R9, X1, X2 및 Base는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 ((2R,3R,4S)-3-벤조일옥시-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트가 알려져 있다.
일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로서, 예를 들면 O-메틸히드록실아민 및 O-벤질히드록실아민 등이 알려져 있다.
일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 니트릴류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 사용량은 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
일반식[5]으로 나타내어지는 화합물의 염을 사용할 경우, 염기를 첨가하는 것이 바람직하다.
염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 탄산수소나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물의 염에 대하여 0.1~10배몰이면 좋고, 0.2~2.0배몰이 바람직하고, 0.5~1.5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 2 공정)
일반식[6]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 4-니트로벤젠술포닐클로라이드, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 및 펜타플루오로벤젠술포닐클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에스테르류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 N-메틸이미다졸이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~4.0배몰이 바람직하고, 1.0~3.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~4.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 3 공정)
일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 우레아류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류 및 우레아류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 알칼리 금속의 할로겐화물로서는 불화리튬, 불화나트륨, 불화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨을 들 수 있고, 브롬화리튬이 바람직하다.
알칼리 금속의 할로겐화물의 사용량은 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~20배몰이면 좋고, 0.8~8.0배몰이 바람직하고, 1.0~5.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -50~150℃이면 좋고, -10~120℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하고, 20~80℃가 더욱 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(다른 방법)
일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 방향족 탄화수소류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 있어서의 할로겐화제로서는 염소화제 및 브롬화제를 들 수 있다.
염소화제로서는 염화포스포릴, 3염화인, 5염화인, Vilsmeier 시약(N,N-디메틸포름아미드-5염화인, N,N-디메틸포름아미드-옥시염화인 등), Rydon 시약(Ph3PCl2, 트리페닐포스핀-사염화탄소), 염화티오닐 및 염화술푸릴 등을 들 수 있고, 염화술푸릴이 바람직하다.
브롬화제로서는 3브롬화인, N,N-디메틸포름아미드-3브롬화인, 트리페닐포스핀-4브롬화탄소 및 트리페닐포스핀디브로마이드 등을 들 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.1~10배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서는 염을 첨가하는 것이 바람직하다.
염으로서는 염화리튬, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼슘 및 피리딘염산염 등을 들 수 있다.
이 할로겐화 반응에 있어서는 통상 에피머 혼합물이 얻어진다. 일반식[1Ca]의 화합물의 광학 순도를 향상시키기 위해서 염화술푸릴 및 염화리튬을 병용하는 것이 바람직하다.
염의 사용량은 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~20배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~3.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -50~80℃이면 좋고, -40~60℃가 바람직하고, -30~40℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 4 공정)
일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 물을 들 수 있고, 에테르류 및 물이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 염산, 황산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 글리옥실산 및 인산을 들 수 있고, 글리옥실산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~100배몰이면 좋고, 1.0~60배몰이 바람직하고, 1.5~40배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서는 카르보닐 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
카르보닐 화합물로서는 아세톤 및 2-부탄온 등의 케톤류 및 포름알데히드, 벤즈알데히드, 글리옥살 및 글리옥실산 등의 알데히드류를 들 수 있고, 알데히드류가 바람직하고, 글리옥실산이 보다 바람직하다.
카르보닐 화합물의 사용량은 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~100배몰이면 좋고, 1.0~60배몰이 바람직하고, 1.5~40배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~120℃이면 좋고, 0~100℃가 바람직하고, 20~80℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 5 공정)
일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법 1에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
(제 6 공정)
일반식[7]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 및 메탄술포닐클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[8]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 무수 아세트산 및 무수 프로피온산 등이 알려져 있다.
일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류 및 아미드류를 들 수 있고, 에테르류, 니트릴류 및 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~15배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 7 공정)
핵산염기 또는 보호된 핵산염기로서는 글리코실화 반응에 사용할 수 있는 것이 알려진 것이면 특별히 한정되지 않는다.
일반식[11Aa]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물을 핵산염기 또는 보호된 핵산염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 할로겐화 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류가 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~50배량(v/w)이면 좋고, 1.0~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄, 티타늄(Ⅳ)이소프로폭시드, 염화아연 및 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트 등의 루이스산을 들 수 있다.
바람직한 산으로서는 염화알루미늄, 사염화주석 및 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있고, 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트가 보다 바람직하다.
산의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.0001~10배몰이면 좋고, 0.001~1.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 핵산염기 또는 보호된 핵산염기는 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~50배몰이면 좋고, 1.0~10배몰이 바람직하고, 1.0~5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 20~150℃이면 좋고, 20~100℃가 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 30분간~24시간이 바람직하고, 1시간~10시간이 보다 바람직하다.
일반식[11Aa]으로 나타내어지는 화합물이 보호기를 가질 경우, 탈보호함으로써 티오뉴클레오시드를 제조할 수 있다.
이 방법은 Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 696~926페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC. 등에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
제조법 3
Figure 112015014431294-pct00090
[식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7, R8, R9, X2 및 Base는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 제조법 2(제 4 공정)에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
(제 2 공정)
일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 제조법 1에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
(제 3 공정)
일반식[9Ab]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 제조법 2(제 6 공정)에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
(제 4 공정)
일반식[11Ab]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[9Ab]으로 나타내어지는 화합물을 핵산염기 또는 보호된 핵산염기와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 제조법 2(제 7 공정)에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
제조법 4
Figure 112015014431294-pct00091
[식 중, R1a, R2a, R3, R4a, R7, R8, R9, X1 및 X2는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[4]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 ((2R,3R,4S)-3-벤조일옥시-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트가 알려져 있다.
일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염으로서, 예를 들면 O-메틸히드록실아민 및 O-벤질히드록실아민 등이 알려져 있다.
일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[4]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 니트릴류, 방향족 탄화수소류 및 물을 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[4]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염의 사용량은 일반식[4]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
일반식[5]으로 나타내어지는 화합물의 염을 사용할 경우, 염기를 첨가하는 것이 바람직하다.
염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 탄산수소나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물의 염에 대하여 0.1~10배몰이면 좋고, 0.2~2.0배몰이 바람직하고, 0.5~1.5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 2 공정)
일반식[6]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 4-니트로벤젠술포닐클로라이드, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 및 펜타플루오로벤젠술포닐클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에스테르류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 N-메틸이미다졸이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~4.0배몰이 바람직하고, 1.0~3.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 0.8~4.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 3 공정)
일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류 및 우레아류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류 및 우레아류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 알칼리 금속의 할로겐화물로서는 불화리튬, 불화나트륨, 불화칼륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨을 들 수 있고, 브롬화리튬이 바람직하다.
알칼리 금속의 할로겐화물의 사용량은 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~20배몰이면 좋고, 0.8~8.0배몰이 바람직하고, 1.0~5.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -50~150℃이면 좋고, -10~120℃가 바람직하고, 0~100℃가 보다 바람직하고, 20~80℃가 더욱 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(다른 방법)
일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물은 염기의 존재 하, 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류, 방향족 탄화수소류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 있어서의 할로겐화제로서는 염소화제 및 브롬화제를 들 수 있다.
염소화제로서는 염화포스포릴, 3염화인, 5염화인, Vilsmeier 시약(N,N-디메틸포름아미드-5염화인, N,N-디메틸포름아미드-옥시염화인 등), Rydon시약(Ph3PCl2, 트리페닐포스핀-사염화탄소), 염화티오닐 및 염화술푸릴 등을 들 수 있고, 염화술푸릴이 바람직하다.
브롬화제로서는 3브롬화인, N,N-디메틸포름아미드-3브롬화인, 트리페닐포스핀-4브롬화탄소 및 트리페닐포스핀디브로마이드 등을 들 수 있다.
할로겐화제의 사용량은 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.1~10배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~2.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민 및 피리딘이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서는 염을 첨가하는 것이 바람직하다.
염으로서는 염화리튬, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼슘 및 피리딘염산염 등을 들 수 있다.
이 할로겐화 반응에 있어서는 통상 에피머 혼합물이 얻어진다. 일반식[1c]의 화합물의 광학 순도를 향상시키기 위해서 염화술푸릴 및 염화리튬을 병용하는 것이 바람직하다.
염의 사용량은 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~20배몰이면 좋고, 0.8~5.0배몰이 바람직하고, 1.0~3.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -50~80℃이면 좋고, -40~60℃가 바람직하고, -30~40℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 4 공정)
일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 물을 들 수 있고, 에테르류 및 물이 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 염산, 황산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 글리옥실산 및 인산을 들 수 있고, 글리옥실산이 바람직하다.
산의 사용량은 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~100배몰이면 좋고, 1.0~60배몰이 바람직하고, 1.5~40배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에서는 카르보닐 화합물을 첨가하는 것이 바람직하다.
카르보닐 화합물로서는 아세톤 및 2-부탄온 등의 케톤류 및 포름알데히드, 벤즈알데히드, 글리옥살 및 글리옥실산 등의 알데히드류를 들 수 있고, 알데히드류가 바람직하고, 글리옥실산이 보다 바람직하다.
카르보닐 화합물의 사용량은 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~100배몰이면 좋고, 1.0~60배몰이 바람직하고, 1.5~40배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~120℃이면 좋고, 0~100℃가 바람직하고, 20~80℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 5 공정)
일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물을 황 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류, 방향족 탄화수소류, 우레아류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류, 아미드류 및 우레아류를 들 수 있고, 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 황 화합물로서는 황화수소 또는 그 염을 들 수 있다.
황화수소의 염으로서는 황화수소나트륨, 황화나트륨, 황화수소 칼륨, 황화수소 칼슘 및 황화 마그네슘 등을 들 수 있고, 황화수소나트륨이 바람직하다.
황화수소 또는 그 염의 사용량은 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.2~10배몰이면 좋고, 0.5~2.0배몰이 바람직하고, 0.7~1.5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -20~100℃이면 좋고, -10~80℃가 바람직하고, -5~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
(제 6 공정)
일반식[7]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 아세틸클로라이드, 벤조일클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 및 메탄술포닐클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[8]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 무수 아세트산 및 무수 프로피온산 등이 알려져 있다.
일반식[9]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 에테르류, 에스테르류, 니트릴류 및 아미드류를 들 수 있고, 에테르류, 니트릴류 및 아미드류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~10배몰이 보다 바람직하다.
이 반응은 염기를 첨가하는 것이 바람직하다. 염기로서는 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 트리에틸아민이 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~50배몰이면 좋고, 0.8~20배몰이 바람직하고, 1.0~15배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -10~100℃이면 좋고, -5~80℃가 바람직하고, 0~60℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
방법(1)
Figure 112015014431294-pct00092

[식 중, R1a, R2a, R3, R9 및 R10은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신은 촉매의 존재 하, 시토신 또는 N4-아실시토신을 실릴화제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 방향족 탄화수소류가 보다 바람직하고, 클로로벤젠 및 톨루엔이 더욱 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 시토신 또는 N4-아실시토신에 대하여 1.0~50배량(v/w)이면 좋고, 1.0~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 실릴화제로서는, 예를 들면 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔을 들 수 있다.
실릴화제의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 시토신 또는 N4-아실시토신에 대하여 1.0~50배몰이면 좋고, 1.0~10배몰이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 촉매로서는, 예를 들면 황산수소암모늄 등의 암모늄염을 들 수 있다.
촉매의 사용량은 시토신 또는 N4-아실시토신에 대하여 0.001~1배몰이면 좋고, 0.01~0.1배몰이 바람직하다.
반응 온도는 20~150℃이면 좋고, 50~150℃가 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~10시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
이 반응은 불활성 기체(예를 들면, 질소, 아르곤) 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다.
보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신은 단리하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
일반식[11]으로 나타내어지는 화합물은 산의 존재 하, 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류, 술폭시드류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 할로겐화 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류가 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~50배량(v/w)이면 좋고, 1.0~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 사염화주석, 사염화티탄, 티타늄(Ⅳ)이소프로폭시드, 염화아연 및 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트 등의 루이스산을 들 수 있다.
바람직한 산으로서는 염화알루미늄, 사염화주석 및 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있고, 트리메틸실릴=트리플루오로메탄술포네이트가 보다 바람직하다.
산의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.0001~10배몰이면 좋고, 0.001~1.0배몰이 보다 바람직하다.
이 반응에 사용되는 보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신의 사용량은 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~50배몰이면 좋고, 1.0~10배몰이 바람직하고, 1.0~5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 20~150℃이면 좋고, 20~100℃가 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 30분간~24시간이 바람직하고, 1시간~10시간이 보다 바람직하다.
(제 2 공정)
일반식[14]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 특허문헌 1 또는 Protective Groups in Organic Synthesis 제 4 판, 696~926페이지, 2007년, John Wiley & Sons, INC.에 기재된 방법에 준하여 행하면 좋다.
바람직한 탈보호로서는 염기를 사용하는 방법을 들 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 알코올류, 에테르류 및 물을 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 알코올류 및 물을 들 수 있고, 알코올류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~50배량(v/w)이면 좋고, 1.0~15배량(v/w)이 바람직하다.
이 반응에 사용되는 염기로서는 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 무기염기, 암모니아 및 나트륨메톡시드 및 나트륨에톡시드 등의 금속 알콕시드를 들 수 있다.
바람직한 염기로서는 암모니아 및 금속 알콕시드를 들 수 있고, 암모니아 및 나트륨메톡시드가 보다 바람직하다.
염기의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.001~10배몰이면 좋고, 0.01~1.0배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 0~100℃이면 좋고, 10~70℃가 바람직하다.
반응 시간은 5분간~7일간이면 좋고, 1~24시간이 바람직하다.
방법(2)
Figure 112015014431294-pct00093
[식 중, R1a, R2a, R3, R9, R10a 및 X4는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법 1(제 1 공정)에 준하여 행하면 좋다.
일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물은 단리하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용하는 것이 바람직하다.
(제 2 공정)
일반식[12]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 피발로일클로라이드 및 벤조일클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[13]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 무수 아세트산 등이 알려져 있다.
일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물은 염기의 존재 하 또는 부존재 하, 촉매의 존재 하 또는 부존재 하, 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[12]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 케톤류, 니트릴류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류를 들 수 있고, 할로겐화 탄화수소류 및 방향족 탄화수소류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~50배량(v/w)이면 좋고, 1~15배량(v/w)이 바람직하다.
일반식[12]으로 나타내어지는 화합물을 사용할 경우, 염기를 첨가하는 것이 바람직하다.
염기로서는, 예를 들면 유기염기 및 무기염기를 들 수 있고, 유기염기가 바람직하다.
염기의 사용량은 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.5~10배몰이면 좋고, 1.0~5배몰이 바람직하다.
일반식[13]으로 나타내어지는 화합물을 사용할 경우, 촉매를 첨가하는 것이 바람직하다.
촉매로서는, 예를 들면 유기염기를 들 수 있고, 디메틸아미노피리딘이 바람직하다.
촉매의 사용량은 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 0.001~1.0배몰이면 좋고, 0.01~1.0배몰이 바람직하다.
일반식[12]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물의 사용량은 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1.0~20배몰이면 좋고, 1.0~10배몰이 바람직하다.
반응 온도는 -20~100℃이면 좋고, -10~80℃가 바람직하다.
반응 시간은 5분간~50시간이면 좋고, 5분간~24시간이 바람직하고, 5분간~6시간이 보다 바람직하다.
이 반응에서는 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 고체로서 단리하는 것이 바람직하다.
일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 단리함으로써 일반식[14]으로 나타내어지는 화합물의 순도가 향상된다.
(제 3 공정)
일반식[14]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(1)(제 2 공정)에 준하여 행하면 좋다.
방법(3)
Figure 112015014431294-pct00094
[식 중, R1a, R2a, R3, R9, R10 및 X3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[10]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는 반응에 영향을 미치게 하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 지방족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 카르복실산류, 케톤류, 니트릴류, 아미드류 및 술폭시드류를 들 수 있고, 이들 용매는 혼합해서 사용해도 좋다.
바람직한 용매로서는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 카르복실산 및 니트릴류를 들 수 있고, 할로겐화 탄화수소류가 보다 바람직하다.
용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~100배량(v/w)이면 좋고, 1~10배량(v/w)이 바람직하다.
할로겐화에 사용되는 시약으로서는 할로겐화수소, 알칼리 금속의 할로겐화물 및 할로겐화제를 들 수 있다.
할로겐화수소로서는 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소를 들 수 있고, 브롬화수소가 바람직하다.
알칼리 금속의 할로겐화물로서는 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화칼륨, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화나트륨 및 요오드화칼륨을 들 수 있다.
이 반응에 있어서의 할로겐화제로서는 염화포스포릴, 3염화인, 5염화인, 염화티오닐, 염화술푸릴 및 3브롬화인을 들 수 있다.
바람직한 시약으로서는 할로겐화수소를 들 수 있고, 브롬화수소가 보다 바람직하다.
시약의 사용량은 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물에 대하여 1~100배몰이면 좋고, 1~10배몰이 바람직하고, 1~5배몰이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -30~40℃이면 좋고, -5~10℃가 보다 바람직하다.
반응 시간은 5분간~10시간이면 좋고, 5분간~3시간이 바람직하고, 5분간~1시간이 보다 바람직하다.
(제 2 공정)
일반식[11]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신 또는 보호된 N4-아실시토신과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 특허문헌 1 또는 방법(1)(제 1 공정)에 준하여 행하면 좋다.
(제 3 공정)
식[14]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(1)(제 2 공정)에 준하여 행하면 좋다.
방법(4)
Figure 112015014431294-pct00095
[식 중, R1a, R2a, R3, R9, R10a, X3 및 X4는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
(제 1 공정)
일반식[10]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(3)(제 1 공정)에 준하여 행하면 좋다.
(제 2 공정)
일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 보호된 시토신과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(3)(제 2 공정)에 준하여 행하면 좋다.
(제 3 공정)
일반식[12]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 피발로일클로라이드 및 벤조일클로라이드 등이 알려져 있다.
일반식[13]으로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면 무수 아세트산 등이 알려져 있다.
일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 일반식[12]으로 나타내어지는 화합물 또는 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(2)(제 2 공정)에 준하여 행하면 좋다.
(제 4 공정)
일반식[14]으로 나타내어지는 화합물은 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
이 방법은 방법(1)(제 2 공정)에 준하여 행하면 좋다.
상기 제조법에 있어서, 히드록실기, 아미노기 또는 카르복실기의 보호기는 적당히 재조합할 수 있다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물은 추출, 정출, 증류 또는 컬럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법에 의해 단리 정제할 수 있다. 또한, 상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물은 단리하지 않고 그대로 다음의 반응에 사용해도 좋다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 포르밀기를 갖는 화합물에는 수소 첨가물 또는 알코올 부가체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명은 그들의 전부를 포함한다.
상기 제조법에 의해 얻어지는 화합물에는 호변 이성체 또는 경상 이성체가 존재하는 경우가 있다. 본 발명은 그들 이성체를 포함한다.
또한, 결정다형, 염, 수화물 또는 용매화물이 존재할 경우, 본 발명은 모든 결정형, 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
이어서, 본 발명을 실시예를 들어서 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
특별히 언급이 없을 경우, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에는 Biotage Japan Ltd., SNAP KP-Sil Cartridge 또는 YAMAZEN CORPORATION, FR-260 Hi-FlashTM Column 또는 Wakogel C-200을 사용했다.
용리액에 있어서의 혼합비는 용량비이다.
예를 들면, 「헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50」은 「헥산:아세트산 에틸=90:10」의 용리액을 「헥산:아세트산 에틸=50:50」의 용리액으로 변화시킨 것을 의미한다.
1H-NMR 스펙트럼은 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, Bruker AV400N(Bruker Corporation) 또는 Bruker AV300(Bruker Corporation)을 사용해서 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
19F-NMR 스펙트럼은 Bruker AV400N(Bruker Corporation)을 사용해서 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
LC/MS 분석은 이하의 조건으로 실시했다.
측정기기: Waters Corporation SQD
컬럼: Waters Corporation BEHC 181.7㎛, 2.1×30㎜
용매: A액: 0.1% 포름산/물
B액: 0.1% 포름산/아세토니트릴
그래디언트 사이클: 0.00min(A액/B액=95/5), 2.00min(A액/B액=5/95), 3.00min(A액/B액=5/95), 3.01min(A액/B액=100/0), 3.80min(A액/B액=100/0)
유속: 0.5㎖/min
컬럼 온도: 실온
이온화법: 전자 스프레이 이온화법(Electron Spray Ionization: ESI 포지티브 및 네거티브 이온 피크를 검출)
검출 파장: 254㎚
각 실시예에 있어서 각 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Ac: 아세틸
Bn: 벤질
Bz: 벤조일
Cbz: 벤질옥시카르보닐
Et: 에틸
Me: 메틸
Ms: 메틸술포닐
Ph: 페닐
PMB: 4-메톡시벤질
iPr: 이소프로필
TBDPS: tert-부틸(디페닐)실릴
THP: 테트라히드로피라닐
TIPS: 트리스(프로판-2-일)실릴
Tol: (4-메틸페닐)카르보닐
DMSO-d6: 중 디메틸술폭시드
RT(min): 유지 시간(분)
실시예 1
(1)
Figure 112015014431294-pct00096
((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트 119g에 메탄올 474㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 21.4g을 첨가하고, 0~10℃에서 트리에틸아민 35.7㎖를 적하하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 400㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 400㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 92.6g을 얻었다. 1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 78:22이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 3.05(0.22H, d, J=5.6Hz), 3.11(0.78H, d, J=6.0Hz), 3.83(2.34H, s), 3.92(0.66H, s), 4.35-4.49(m, 2H), 4.55-4.68(m, 1H), 5.42-5.54(m, 0.78H), 5.48-5.67(m, 0.78H), 5.74(0.22H, ddd, J=28.0, 8.0, 1.6Hz), 6.06(0.22H, ddd, J=46.4, 4.8, 1.6Hz), 6.84(0.22H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 7.38-7.48(4.78H, m), 7.54-7.63(2H, m), 8.00-8.10(4H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00097
(2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 87.0g의 아세트산 에틸 300㎖ 용액에 0~10℃에서 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 64.4g을 첨가한 후, 15℃ 이하에서 트리에틸아민 40.5㎖를 30분 걸쳐 적하하고, 26℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 5% 탄산수소나트륨 수용액 300㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 수층을 제거하고, 유기층을 1㏖/L 염산 100㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 100㎖의 혼합액, 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 100㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 100㎖의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 담황색 고체의 (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((4-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=벤조에이트 126g을 얻었다. 1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 1:2이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.20-8.15(2H, m), 8.10-8.05(2H, m), 8.03-7.96(2H, m), 7.92-7.86(2H, m), 7.64-7.54(2H, m), 7.48-7.38(4.23H, m), 6.82(0.77H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 5.94(0.77H, ddd, J=26.4, 6.0, 2.4Hz), 5.84(0.77H, ddd, J=46.8, 4.4, 2.4Hz), 5.77(0.23H, ddd, J=23.2, 5.6, 2.8Hz), 5.43(0.23H, ddd, J=6.8, 5.6, 2.8Hz), 5.40(0.77H, ddd, J=7.2, 6.0, 2.8Hz), 5.34(0.23H, ddd, J=46.0, 6.8, 2.8Hz), 4.76(0.23H, dd, J=12.4, 2.8Hz), 4.75(0.77H, dd, J=12.4, 2.8Hz), 4.52(0.77H, dd, J=12.4, 7.2Hz), 4.51(0.23H, dd, J=12.4, 6.8Hz), 3.89(2.31H, s), 3.85(0.69H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -204.4--204.7(0.77F, m), -196.4--196.6(0.23F, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00098
(2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((4-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=벤조에이트 101.5g의 N,N-디메틸포름아미드 350㎖ 용액에 50~60℃에서 무수 브롬화리튬 153.4g을 6회로 나누어서 첨가하고, 57℃에서 4시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 400㎖ 및 1㏖/L 염산 250㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 1㏖/L 염산 250㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 250㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 갈색 유상물 79.9g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 갈색 유상물은 (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 및 (2R,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트의 혼합물(87:13)이며, (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트의 신/안티비는 82:18이었다.
(2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.15-8.00(4H, m), 7.65-7.55(2H, m), 7.51-7.40(4.82H, m), 6.87(0.18H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.07(0.18H, ddd, J=46.8, 4.4, 3.2Hz), 5.94(0.18H, ddd, J=24.4, 6.0, 3.2Hz), 5.82(0.82H, ddd, J=16.4, 6.0, 2.8Hz), 5.52(0.82H, dt, J=46.8, 6.0Hz), 4.84-4.71(1H, m), 4.64-4.55(2H, m), 3.89(2.46H, s), 3.85(0.54H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.3--193.5(0.82F, m), -203.1--203.4(0.18F, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00099
실시예 1(3)에서 얻어진 갈색 유상물 79.9g의 테트라히드로푸란 255㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 170㎖를 첨가하고, 56℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산 에틸 255㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 170㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 170㎖ 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 170㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 170㎖의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 갈색 유상물 70.4g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소펜탄-3-일=벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
(5)
Figure 112015014431294-pct00100
실시예 1(4)에서 얻어진 갈색 유상물 70.4g의 N-메틸피롤리돈 700㎖ 용액에 0~10℃에서 황화수소나트륨·x수화물(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 26.7g을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반한 후, 황화수소나트륨 x수화물 13.4g을 첨가하여 0~10℃에서 3시간 교반을 했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 1050㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 700㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 1㏖/L 염산 700㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 350㎖의 혼합액, 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 350㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 350㎖의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 담갈색 유상물의 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=벤조에이트 52.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.08-7.97(4H, m), 7.63-7.31(6H, m), 6.05(0.61H, ddd, J=12.0, 7.2, 5.6Hz), 5.83(0.39H, ddd, J=12.4, 2.8, 2.0Hz), 5.64(0.39H, ddd, J=9.6, 8.4, 2.0Hz), 5.49(0.61H, m), 5.31(0.39H, dt, J=47.6, 2.0Hz), 5.20(0.61H, ddd, J=51.2, 7.2, 4.0Hz), 4.67(0.61H, dd, J=11.6, 6.8Hz), 4.60(0.61H, dd, J=11.6, 6.8Hz), 4.53-4.47(0.78H, m), 4.21(0.39H, tdd, J=8.0, 2.8, 1.2Hz), 3.75(0.61H, td, J=6.8, 5.6Hz), 3.01(0.61H, d, J=4.8Hz, -OH), 2.64(0.39H, d, J=8.4Hz, -OH)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.6-183.9(0.61F, m), -192.3-192.6(0.39F, m)
(6)
Figure 112015014431294-pct00101
((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=벤조에이트 52.1g의 테트라히드로푸란 210㎖ 용액에 무수 아세트산 26.0㎖를 첨가하고, 10℃ 이하에서 트리에틸아민 58.0㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 100㎖, 5% 탄산수소나트륨 수용액 210㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 100㎖를 첨가하고, 1시간 교반했다. 수층을 제거하고, 유기층을 1㏖/L 염산 150㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 100㎖의 혼합액, 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 50㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 100㎖의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 29.3g을 얻었다.
(7)
Figure 112015014431294-pct00102
((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 5.0g의 염화메틸렌 20㎖ 용액에 질소 분위기 하, 빙랭 하에서 30% 브롬화수소/아세트산 용액 9.2㎖를 첨가하고, 5~7℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 30% 아세트산 나트륨 수용액 10㎖를 적하했다. 유기층을 분취하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 25% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 수층을 염화메틸렌으로 2회 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 3% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 농축하여 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트의 염화메틸렌 용액 15㎖를 얻었다.
별도로 질소 분위기 하, 아세틸시토신 3.66g의 에틸벤젠 15㎖ 현탁액에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 7.7g 및 황산 암모늄 15.8㎎을 첨가하고, 110~115℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 용매를 감압 증류 제거하여 백색 고체 7.5g 얻었다.
얻어진 백색 고체에 N-에틸피롤리돈 1.25㎖를 첨가하고, 70~75℃에서 상술한 염화메틸렌 용액 15㎖를 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌 75㎖, 물 4㎖ 및 세라이트 5g을 첨가하고, 27~28℃에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 잔사를 염화메틸렌으로 세정했다. 여과액과 세정액을 합하여 인산수소 2칼륨 2.85g 및 인산 2수소칼륨 0.38g의 물 14.3㎖ 용액으로 세정하고, 수층을 염화메틸렌으로 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 불용물을 여과 제거하고, 용매를 아세트산 프로필로 치환했다. 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산 프로필로 세정하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=4-벤조에이트 1.53g을 얻었다.
(8)
Figure 112015014431294-pct00103
((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=4-벤조에이트 2.03g의 메탄올 40㎖ 용액에 25% 암모니아수 20㎖를 첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 용매를 감압 농축하고, 석출한 고체를 메탄올로 세정하여 백색 고체의 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란 374㎎을 얻었다.
세정액을 감압 농축하고, 석출한 고체를 아세트산 에틸 150㎖에 용해했다. 감압 하에서 용매 80㎖를 증류 제거하고, 석출한 고체를 여과 채취하고, 아세트산 에틸로 세정하여 백색 고체의 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란 491㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 7.99(1H, d, J=7.9Hz), 7.28-7.20(2H, brs), 6.46(1H, dd, J=14.5, 5.3Hz), 5.88(1H, d, J=4.6Hz), 5.77(1H, d, J=7.9Hz), 5.25(1H, t, J=5.3Hz), 4.92(1H, dt, J=50.9, 5.3Hz), 4.30-4.19(1H, m), 3.78-3.54(2H, m), 3.23(1H, q, J=5.9Hz)
실시예 2
(1)
Figure 112015014431294-pct00104
질소 분위기 하, (3S,4R,5R)-4-(벤조일옥시)-5-((벤조일옥시)메틸)-3-플루오로옥솔란-2-일=벤조에이트 150g의 아세트산 105㎖ 현탁액에 실온에서 30% 브롬화수소/아세트산 76㎖를 적하하고, 25℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 450㎖ 및 물 450㎖를 첨가하고, 5분간 교반한 후 수층을 제거했다. 얻어진 유기층을 물 450㎖ 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 450㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색의 유상물의 ((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트 136g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 화합물은 모두 α체이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.11(2H, dd, J=8.0, 0.8Hz), 8.07(2H, dd, J=8.0, 0.8Hz), 7.63(1H, tt, J=8.0, 0.8Hz), 7.56(1H, tt, J=8.0, 0.8Hz), 7.49(2H, t, J=8.0Hz), 7.43(2H, t, J=8.0Hz), 6.64(1H, d, J=12.4Hz), 5.60(1H, d, J=50.0Hz), 5.54(1H, dd, J=22.0, 3.0Hz), 4.68-4.86(3H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -165.8--166.1(1F, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00105
((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트 136g에 아세토니트릴 270㎖ 및 10% 탄산수소나트륨 수용액 300㎖를 첨가하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 150㎖를 첨가하고, 수층을 제거한 후, 25℃까지 냉각하여 ((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트의 톨루엔/아세토니트릴 용액을 얻었다.
((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트는 단리하지 않고, 용액인 그대로 다음의 반응에 사용했다.
(3)
Figure 112015014431294-pct00106
((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트의 톨루엔/아세토니트릴 용액에 물 135㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 40.2g을 첨가하고, 25~30℃에서 트리에틸아민 58.2㎖를 적하하고, 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 150㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 300㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색의 유상물의 (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 122g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 3:1이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.10-8.00(4H, m), 7.63-7.54(2H, m), 7.48-7.38(4.75H, m), 6.84(0.25H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.06(0.25H, ddd, J=46.4, 4.8, 1.6Hz), 5.74(0.25H, ddd, J=28.0, 8.0, 1.6Hz), 5.75(0.75H, ddd, J=45.6, 6.8, 2.4Hz), 5.49(0.75H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.4Hz), 4.64(0.75H, dd, J=12.0, 2.4Hz), 4.60(0.25H, dd, J=11.2, 2.4Hz), 4.50-4.35(2H, m), 3.91(0.75H, s), 3.82(2.25H, s), 3.11(0.75H, d, J=6.0Hz), 3.05(0.25H, d, J=5.6Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -199.9--200.2(0.75F, m), -207.3--207.5(0.25F, m)
실시예 3
(1)
Figure 112015014431294-pct00107
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 30.0g의 N,N-디메틸아세트아미드 150㎖ 및 피리딘 30㎖의 혼합액에 염화리튬 6.50g을 첨가하고, -20~0℃에서 염화술푸릴 6.40㎖를 20분간 걸쳐 적하한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 300㎖, 20% 염화나트륨 수용액 150㎖ 및 물 100㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 1㏖/L 염산 150㎖로 2회 세정한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 150㎖로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-클로로-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 34.2g을 얻었다.
(2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-클로로-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트는 단리하지 않고, 그대로 다음의 반응에 사용했다.
소량의 반응액을 중 클로로포름에 희석하여 1H-NMR을 측정했다. 그 결과, 신/안티비는 85:15이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.84(0.45H, s), 3.88(2.55H, s), 4.54-4.74(3H, m), 5.52(0.85H, dt, J=46.4, 6.4Hz), 5.85(0.85H, ddd, J=17.2, 5.9, 3.2Hz), 5.88-6.00(0.15H, m), 5.95-6.12(0.15H, m), 6.88(0.15H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 7.40-7.53(4.85H, m), 7.55-7.66(2H, m), 8.01-8.15(4H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00108
질소 분위기 하, 실시예 3(1)에서 얻어진 (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-클로로-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 30.6g, 테트라히드로푸란 183㎖ 및 글리옥실산 133㎖의 혼합물을 60℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 300㎖, 20% 염화나트륨 수용액 200㎖, 물 300㎖ 및 탄산수소나트륨 65.1g을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물 27.3g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-1-(벤조일옥시)-2-클로로-4-플루오로-5-옥소펜탄-3-일=벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.69-4.78(3H, m), 5.37(1H, dd, J=46.8, 4.0Hz), 5.85(1H, dt, J=20.8, 3.6Hz), 7.39-7.53(4H, m), 7.54-7.66(2H, m), 8.01-8.12(4H, m), 9.83(1H, d, J=6.4Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00109
질소 분위기 하, 실시예 3(2)에서 얻어진 무색 유상물 350㎎의 N-메틸피롤리돈 5.25㎖ 용액에 일황화수소나트륨 n수화물 96.2㎎을 첨가한 후, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 7.90㎖, 20% 염화나트륨 수용액 5.25㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 5.25㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산 에틸=3:1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=벤조에이트 80.0㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 3.74(0.55H, q, J=6.8Hz), 4.17-4.23(0.45H, m), 4.44-4.55(0.90H, m), 4.56-4.64(0.55H, m), 4.64-4.72(0.55H, m), 5.20(0.55H, ddd, J=51.5, 7.6, 4.0Hz), 5.32(0.45H, dt, J=47.6, 2.4Hz), 5.48(0.55H, t, J=4.4Hz), 5.64(0.45H, dd, J=8.411.2, 1.6Hz), 5.82(0.45H, dt, J=12.8, 3.2Hz), 6.04-6.12(0.55H, m), 7.28-7.65(6H, m), 7.94-8.16(4H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00110
질소 분위기 하, ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=벤조에이트 10.3g의 아세트산 에틸 20㎖ 용액에 트리에틸아민 39.5㎖ 및 무수 아세트산 17.9㎖를 적하한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 50㎖, 20% 염화나트륨 수용액 20㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층에 포화 염화암모늄수 30㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여 갈색 유상물의 ((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 8.35g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 2.12(1.29H, s), 2.13(1.71H, s), 3.74(0.57H, q, J=6.8Hz), 4.11(0.43H, q, J=6.8Hz), 4.43-4.59(1.43H, m), 4.69(0.57H, dd, J=11.1, 6.0Hz), 5.31(0.57H, ddd, J=50.8, 9.1, 4.8Hz), 5.39(0.43H, dt, J=47.6, 3.2Hz), 5.85(0.43H, dt, J=12.0, 4.0Hz), 6.08(0.57H, dt, J=11.6, 8.4Hz), 6.18(0.57H, d, J=4.8Hz), 6.24(0.43H, dd, J=13.6, 2.0Hz), 7.28-7.36(1.14H, m), 7.37-7.65(4.86H, m), 7.92-7.98(1.14H, m), 8.00-8.09(2.86H, m)
실시예 4
(1)
Figure 112015014431294-pct00111
O-벤질히드록실아민염산염 17.2g의 아세트산 에틸 86㎖ 현탁액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 200㎖를 첨가하고, 수층을 제거한 후, 용매를 감압 농축했다. 얻어진 잔류물에 염화메틸렌 130㎖, ((2R,3R,4S)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=벤조에이트 19.4g, 탄산수소나트륨 13.6g 및 p-톨루엔술폰산 피리디늄 1.36g을 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 아세트산 에틸 100㎖, 20% 염화나트륨 수용액 100㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-5-((벤질옥시)이미노)-4-플루오로-2-히드록시펜틸=벤조에이트 36.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 2.88(0.31H, s), 2.91(0.69H, s), 4.33-4.46(2H, m), 4.55-4.64(1H, m), 5.06(1.38H, s), 5.16(0.62H, dd, J=6.8, 5.5Hz), 5.49(0.69H, ddd, J=25.9, 7.6, 1.6Hz), 5.58(0.69H, ddd, J=46.7, 6.4, 2.4Hz), 5.79(0.31H, dd, J=27.5, 7.9Hz), 6.10(0.31H, ddd, J=46.7, 4.8, 2.0Hz), 6.90(0.31H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 7.24(5H, m), 7.38-7.53(4.69H, m), 7.54-7.64(2H, m), 7.99-8.10(4H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00112
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-5-((벤질옥시)이미노)-4-플루오로-2-히드록시펜틸=벤조에이트 1.00g, N,N-디메틸포름아미드 5.00㎖ 및 피리딘 1.00㎖의 혼합물을 -20℃까지 냉각했다. 내부 온도를 0℃ 이하로 유지하면서 염화술푸릴 0.210㎖를 20분 걸쳐 적하한 후, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 10㎖, 20% 염화나트륨 수용액 5㎖ 및 물 5㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층에 1㏖/L 염산 5㎖를 첨가하고, 수층을 제거하는 조작을 2회 반복했다. 이어서, 유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-3-(벤조일옥시)-5-((벤질옥시)이미노)-2-클로로-4-플루오로펜틸=벤조에이트 1.01g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.48-4.75(3H, m), 5.07(0.4H, s), 5.11(1.6H, s), 5.52(0.8H, dt, J=46.8, 6.0Hz), 5.84(0.8H, ddd, J=16.4, 6.0, 3.2Hz), 5.89-6.00(0.2H, m), 6.01-6.18(0.2H, m), 6.92(0.2H, dd, J=8.1, 3.6Hz), 7.25-7.34(5H, m), 7.39-7.51(4.8H, m), 7.53-7.64(2H, m), 8.00-8.12(4H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00113
질소 분위기 하, (2S,3S,4R)-3-(벤조일옥시)-5-((벤질옥시)이미노)-2-클로로-4-플루오로펜틸=벤조에이트 0.610g, 벤즈알데히드 3.00㎖ 및 농황산 0.300㎖의 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 5㎖, 20% 염화나트륨 수용액 5㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물 0.260g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-1-(벤조일옥시)-2-클로로-4-플루오로-5-옥소펜탄-3-일=벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.69-4.78(3H, m), 5.37(1H, dd, J=46.8, 4.0Hz), 5.85(1H, dt, J=20.8, 3.6Hz, 7.39-7.53(4H, m), 7.54-7.66(2H, m), 8.01-8.12(4H, m), 9.83(1H, d, J=6.4Hz)
실시예 5
(1)
Figure 112015014431294-pct00114
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 1.70g, 테트라히드로푸란 30㎖, 트리에틸아민 4.24㎖, 무수 아세트산 2.8㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.01g의 혼합물을 25℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-3-(아세틸옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=아세테이트 2.2g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 5.28-5.12(2H, m), 5.01(1H, d, J=4.0Hz), 4.31(1H, dd, J=3.6, 11.2Hz), 4.10-4.02(2H, m), 3.34(3H, s), 2.09(3H, s), 2.23(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00115
((2R,3R,4S)-3-(아세틸옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=아세테이트 2.1g, 트리플루오로아세트산 9㎖ 및 물 1㎖의 혼합물을 50℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-3-(아세틸옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=아세테이트를 얻었다.
얻어진 ((2R,3R,4S)-3-(아세틸옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=아세테이트, 메탄올 10㎖, 염산 O-메틸히드록실아민 0.85g 및 트리에틸아민 0.7㎖의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1-(아세틸옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=아세테이트 0.35g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 7.51(0.75H, dd, J=6.8, 7.2Hz), 7.02(0.25H, dd, J=4.8, 10.4Hz), 5.93-5.73(1.25H, m), 5.36(0.75H, ddd, J=2.8, 6.8, 45.6Hz), 5.12(0.25H, ddd, J=1.6, 9.2, 29.6Hz), 4.97(0.75H, ddd, J=2.4, 8.4, 26.4Hz), 4.05-3.85(3H, m), 3.83(0.75H, s), 3.80(2.25H, s), 2.06(2.25H, s), 2.04(0.75H, s), 1.99(3H.m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00116
(2R,3R,4R)-1-(아세틸옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=아세테이트 0.35g, 아세토니트릴 5㎖, N-메틸이미다졸 0.15㎖ 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 0.41g의 혼합물을 25℃에서 5시간 교반했다. 또한, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 0.10g을 첨가하고, 25℃에서 3일간 방치했다. 이어서, N-메틸이미다졸 1.0㎖를 첨가하고, 25℃에서 1일 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 희염산으로 2회 세정 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=3/1)에 의해 정제하여 무색 고체 0.44g을 얻었다. 얻어진 고체를 메탄올로부터 재결정하여 무색 고체의 (2R,3R,4R)-1-(아세틸옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=아세테이트 0.29g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.33(1.0H, m), 8.23(1.0H, m), 7.55(0.75H, dd, J=6.0, 7.2Hz), 7.05(0.25H, dd, J=4.8, 11.2Hz), 5.81(0.25H, ddd, J=2.0, 4.8, 46.4Hz), 5.53(0.25H, ddd, J=2.4, 5.2, 28.4Hz), 5.49-5.33(1.5H, m), 5.18-5.11(1H, m), 4.35-4.12(2H, m), 3.81(3H, m), 2.07(3H, m), 1.86-1.85(3H, m)
실시예 6
(1)
Figure 112015014431294-pct00117
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 1.3g 및 트리에틸아민 4.0㎖의 아세트산 에틸 4㎖ 용액에 0~4℃에서 펜타플루오로벤젠술포닐클로라이드 0.53㎖를 적하하고, 0℃에서 2시간 40분 교반했다. 트리에틸아민 0.27㎖ 및 펜타플루오로벤젠술포닐클로라이드 0.26㎖를 적하하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5.4㎖ 및 디메틸아미노피리딘을 첨가했다. 실온에서 30분간 교반 후, 수층을 제거하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((펜타플루오로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 1.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 3.86(2.16H, s), 3.92(0.84H, s), 4.57(1H, dd, J=13.2, 7.2Hz), 4.80(0.72H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 4.81(0.28H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 5.42(0.72H, ddd, J=45.6, 6.4, 3.2Hz), 5.51-5.60(1H, m), 5.83(0.72H, ddd, J=22.8, 5.6, 3.2Hz), 5.90(0.28H, ddd, J=46.8, 4.4, 2.4Hz), 6.00(0.28H, ddd, J=26.0, 5.6, 2.4Hz), 6.84(0.28H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.38-8.07(10.72H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -133.79(2F, m), -142.45(1F, m), -157.66(2F, m), -196.43(0.72F, ddd, J=45.6, 22.8, 6.8Hz), -204.90(0.28F, ddd, J=46.8, 26.0, 11.2Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00118
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((펜타플루오로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 615㎎의 디메틸이미다졸리디논 2.2㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 430㎎을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 3㎖ 및 아세트산 에틸 3㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 379㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.85(0.51H, s), 3.88(2.49H, s), 4.52-4.65(2H, m), 4.70-4.85(1H, m), 5.52(0.83H, ddd, J=46.8, 6.4, 6.4Hz), 5.82(0.83H, ddd, J=16.4, 6.4, 2.8Hz), 5.94(0.17H, ddd, J=24.4, 6.0, 2.8Hz), 6.07(0.17H, ddd, J=47.2, 4.4, 2.8Hz), 6.87(0.17H, dd, J=10.8, 4.4Hz), 7.41-8.16(10.83H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.45(0.83F, ddd, J=46.8, 16.4, 6.4Hz), -203.28(0.17F, ddd, J=47.2, 24.4, 10.8Hz)
실시예 7
(1)
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 20.0g 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 17.3g의 아세토니트릴 50㎖ 용액에 0~4℃에서 1-메틸이미다졸 5.1㎖를 적하하고, 실온에서 22시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖ 및 물 50㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 물 50㎖로 2회, 이어서 메탄올 25㎖로 2회 세정하여 백색 고체의 (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 28.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 3.85(2.22H, s), 3.91(0.78H, s), 4.54(1H, dd, J=12.8, 6.4Hz), 4.73(0.74H, dd, J=12.8, 3.2Hz), 4.75(0.26H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 5.37-5.52(1.74H, m), 5.82(0.74H, ddd, J=22.8, 5.6, 2.8Hz), 5.90(0.26H, brs, J=48.0Hz), 6.00(0.26H, ddd, J=26.0, 5.6, 2.0Hz), 6.83(0.26H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.38-8.11(12.74H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.70(0.74F, ddd, J=45.6, 22.8, 6.8Hz), -204.90(0.26F, ddd, J=48.0, 26.0, 11.2Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00120
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 421㎎의 디메틸이미다졸리디논 1.34㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 291㎎을 첨가하고, 40℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 반응률은 98%이며, (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트가 생성되었다.
실시예 8
(1)
Figure 112015014431294-pct00121
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 1.0g 및 3-니트로벤젠술포닐클로라이드 857㎎의 아세토니트릴 5.0㎖ 용액에 0~4℃에서 1-메틸이미다졸 0.30㎖를 적하하고, 실온에서 15시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 5.0㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((3-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 1.59g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.84(2.01H, s), 3.89(0.99H, s), 4.50(1H, dd, J=12.8, 6.4Hz), 4.73-4.80(1H, m), 5.33(0.67H, ddd, J=45.6, 6.8, 3.2Hz), 5.39-5.48(1H, m), 5.73-5.87(1H, m), 5.95(0.33H, ddd, J=26.4, 6.0, 2.4Hz), 6.80(0.33H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.30-8.75(14.67H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.64(0.67F, ddd, J=45.6, 23.3, 6.8Hz), -204.77(0.33F, ddd, J=46.7, 26.4, 11.2Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00122
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((3-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 103㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.34㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 73.6㎎을 첨가하고, 60℃에서 5시간 30분 교반했다. 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 반응률은 98%이며, (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트가 생성되었다.
실시예 9
(1)
Figure 112015014431294-pct00123
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1-(벤조일옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트 1.0g 및 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 857㎎의 아세토니트릴 5.0㎖ 용액에 0~4℃에서 1-메틸이미다졸 0.30㎖를 적하하고, 실온에서 15시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 5.0㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 1.44g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.83(2.13H, s), 3.90(0.87H, s), 4.56(1H, dd, J=12.8, 6.0Hz), 4.84(1H, dd, J=12.8, 2.8Hz), 5.42(0.71H, ddd, J=45.6, 6.4, 3.2Hz), 5.39-5.55(1.71H, m), 5.87(0.71H, ddd, J=23.6, 6.0, 2.8Hz), 5.93(0.29H, ddd, J=49.2, 4.4, 2.4Hz), 6.80(0.29H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 7.35-8.15(14.71H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -197.12(0.71F, ddd, J=45.6, 23.6, 6.8Hz), -205.10(0.29F, ddd, J=49.2, 26.4, 11.2Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00124
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3-(벤조일옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2-니트로벤젠)술포닐)옥시)펜틸=벤조에이트 1.15g의 N,N-디메틸포름아미드 4㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 875㎎을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분석한 결과, 반응률은 98%이며, (2S,3S,4R)-1-(벤조일옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=벤조에이트가 생성되었다.
실시예 10
(1)
Figure 112015014431294-pct00125
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 800㎎, 테트라부틸암모늄클로라이드 67㎎, 톨루엔 4㎖, 수산화나트륨 481㎎, 물 4㎖ 및 4-메틸벤조일클로라이드 1.56g의 혼합물을 5℃에서 1시간, 실온에서 2.5시간 교반했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/10~1/2)에 의해 정제하여 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 1.61g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.98-7.93(4H, m), 7.25-7.20(4H, m), 5.79(1H, ddd, J=17.2, 6.0, 6.0Hz), 5.25(1H, ddd, J=52.4, 6.4, 4.4Hz), 5.07(1H, d, J=4.4Hz), 4.72(1H, dd, J=11.6, 6.4Hz), 4.56(1H, dd, J=11.6, 6.4Hz), 4.38-4.34(1H, m), 3.48(3H, s), 2.43(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -206.73(1F, dd, J=52.1, 17.5Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00126
((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 800㎎, 트리플루오로아세트산 2.2㎖ 및 물 268㎎의 혼합물을 50℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 50㎖를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/10~1/2)에 의해 정제하여 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 720㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.97-7.93(4H, m), 7.24-7.21(4H, m), 5.68(1H, dd, J=10.0, 3.6Hz), 5.47(1H, dd, J=22.0, 4.4Hz), 5.16(1H, d, J=49.2Hz), 4.74-4.67(2H, m), 4.60-4.56(1H, m), 2.93(1H, dd, J=3.4, 3.4Hz), 2.42(3H, s), 2.40(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.09(1F, ddd, J=49.3, 22.4, 10.4Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00127
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.97-7.89(4H, m), 7.39(0.80H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.26-7.21(4H, m), 6.83(0.20H, dd, J=11.1, 4.7Hz), 6.05(0.20H, ddd, J=46.4, 4.2, 1.5Hz), 5.70(0.20H, dd, J=28.2, 1.9Hz), 5.56(0.80H, ddd, J=45.4, 6.9, 2.3Hz), 5.44(0.80H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.4Hz), 4.61(0.80H, dd, J=12.4, 3.2Hz), 4.57(0.20H, dd, J=11.1, 1.9Hz), 4.45-4.34(2H, m), 3.91(0.60H, s), 3.83(2.40H, s), 3.03(0.80H, d, J=5.8Hz), 2.98(0.20H, d, J=2.4Hz), 2.42-2.41(6H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.06(0.8F, ddd, J=45.2, 25.7, 6.9Hz), -207.4(0.2F, ddd, J=46.5, 28.2, 11.1Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00128
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-5-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.06(1H, s), 7.83(4H, dd, J=45.8, 8.2Hz), 7.41-7.39(1.18H, m), 7.26-7.20(4H, m), 6.83(0.82H, dd, J=11.0, 4.6Hz), 6.00-5.91(1.41H, m), 5.85-5.83(0.41H, m), 5.77(0.18H, ddd, 22.8, 5.9, 3.1Hz), 5.46(0.09H, ddd, J=28.5, 6.5, 2.9Hz), 5.41-5.36(0.91H, m), 4.72-4.65(1H, m), 4.56-4.51(1H, m), 3.90(2.46H, s), 3.86(0.54H, s), 2.42(6H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.58(0.18F, ddd, J=45.6, 22.6, 6.7Hz), -204.85(0.82F, ddd, J=46.5, 26.3, 11.0Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00129
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.02-7.88(4H, m), 7.47(0.86H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 7.28-7.19(4H, m), 6.86(0.14H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.05(0.14H, ddd, J=47.0, 4.7, 3.0Hz), 5.91(0.14H, ddd, J=24.8, 5.7, 3.1Hz), 5.79(0.86H, ddd, J=17.2, 5.7, 3.1Hz), 5.51(0.86H, ddd, J=46.8, 5.2, 5.3Hz), 4.79-4.70(1.14H, m), 4.62-4.54(1.86H, m), 3.88(2.58H, m), 3.85(0.42H, m), 2.43-2.40(6H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.52(0.86F, ddd, J=46.7, 16.8, 6.3Hz), -203.30(0.14F, ddd, J=46.9, 24.6, 10.8Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00130
실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-옥소펜틸=4-메틸벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.81(1H, d, J=6.0Hz), 8.01-7.88(4H, m), 7.26-7.18(4H, m), 5.80-4.61(5H, m), 2.42-2.34(6H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.08(1F, ddd, J=47.1, 20.8, 6.5Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00131
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.01-7.87(4H, m), 7.26-7.14(4H, m), 6.03-5.97(0.54H, m), 5.81(0.46H, dt, J=12.1, 4.6Hz), 5.62(0.46H, dd, J=9.6Hz), 5.49(0.54H, dd, J=9.6, 5.2Hz), 5.37(0.23H, m), 5.25(0.50H, m), 5.12(0.27H, m), 4.68-4.56(1.1H, m), 4.48-4.46(0.92H, m), 4.19-4.15(0.46H, m), 3.74(0.54H, dd, J=12.0, 6.8Hz), 2.81(0.54H, dd, J=5.8, 1.4Hz), 2.45-2.37(6.46H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.63(0.54F, dd, J=47.4, 11.4Hz), -192.74(0.46F, ddd, J=51.2, 11.5, 5.1Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00132
((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 1.35g의 테트라히드로푸란 8.1㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 12㎎ 및 2-피콜린 622㎎을 첨가하고, 10℃ 이하에서 무수 아세트산 511㎎을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 3회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 546㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.88(4H, dd, J=28.0, 8.0Hz), 7.16(4H, dd, J=32.0, 8.0Hz), 6.17(1H, d, J=4.4Hz), 6.08-6.01(1H, m), 5.30(1H, ddd, J=50.8, 9.6, 4.5Hz), 4.66(1H, dd, J=11.2, 6.0Hz), 4.47(1H, dd, J=11.4, 6.6Hz), 3.72(1H, dd, J=13.4, 6.6Hz), 2.42(3H, s), 2.36(3H, s), 2.12(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.83(1F, dd, J=50.8, 11.7Hz)
(9)
Figure 112015014431294-pct00133
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.01-7.86(4H, m), 7.27-7.20(4H, m), 5.82-5.80(0.5H, m), 5.77-5.75(0.5H, m), 5.73-5.71(1H, m), 5.68-5.67(0.5H, m), 5.58-5.56(0.5H, m), 4.66-4.60(1H, m), 4.57-4.49(1H, m), 4.34-4.28(1H, m), 2.42(3H, s), 2.40(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -163.52(1F, dd, J=46.9, 14.4Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00134
((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트의 염화메틸렌 용액을 사용하고, 실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 황갈색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 540.5[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -195.82(1F, ddd, J=49.0, 23.5, 9.2Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00135
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 11
(1)
Figure 112015014431294-pct00136
반응 시간을 8시간으로 한 이외에는 실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.02-7.96(4H, m), 7.45-7.26(4H, m), 5.83(1H, ddd, J=17.2, 6.0, 6.0Hz), 5.25(1H, ddd, J=52.0, 6.4, 4.4Hz), 5.07(1H, d, J=4.4Hz), 4.73(1H, dd, J=11.6, 4.0Hz), 4.56(1H, dd, J=11.6, 6.4Hz), 4.37-4.33(1H, m), 3.48(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.75(1F, dd, J=50.6, 11.9Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00137
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.01-7.97(4H, m), 7.45-7.39(4H, m), 5.69(1H, d, J=10.0Hz), 5.46(1H, dd, J=21.8, 4.2Hz), 5.16(1H, d, J=49.2Hz), 4.76-4.59(3H, m), 2.92(1H, brs)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.45(1F, ddd, J=49.1, 21.9, 10.1Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00138
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.98-7.92(4H, m), 7.58(0.86H, dd, J=6.0, 6.0Hz), 7.45-7.39(4H, m), 6.82(0.14H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 6.04(0.14H, ddd, J=46.4, 4.6, 2.0Hz), 5.75(0.14H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 5.55-5.50(1.72H, m), 4.63-4.54(1H, m), 4.46-4.35(2H, m), 3.91(0.42H, s), 3.85(2.58H, s), 3.08(0.86H, d, J=6.6, 1.1Hz), 2.91(0.25H, d, J=6.0Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.31(0.86F, ddd, J=46.5, 23.6, 5.7Hz), -207.35(0.14F, ddd, J=45.2, 29.2, 10.4Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00139
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-1-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.99(1H, s), 7.96-7.89(4H, m), 7.65(1H, s), 7.44-7.40(4H, m), 7.35(1H, m), 5.62-5.58(1H, m), 5.37-5.22(2H, m), 4.84-4.79(1H, m), 4.68-4.63(1H, m), 3.83(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.52(1F, ddd, J=47.4, 17.4, 6.5Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00140
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.02-7.91(4H, m), 7.46-7.40(5H, m), 5.87(1H, ddd, J=6.1, 6.1, 1.7Hz), 5.14(1H, ddd, J=46.8, 27.2, 11.7Hz), 4.65-4.64(2H, m), 4.53-4.48(1H, m), 3.81(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -171.64(1F, ddd, J=46.6, 8.7, 5.2Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00141
반응을 60℃에서 7시간, 그 후 실온에서 3일간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-옥소펜틸=4-클로로벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.80-9.78(1H, m), 8.02-7.90(4H, m), 7.48-7.39(4H, m), 5.80-4.54(5H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -194.14(1F, ddd, J=47.3, 18.5, 4.4Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00142
반응을 실온에서 24시간 행한 이외에는 실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 황갈색 고체의 ((2R,3S,4S)-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.00-7.90(4H, m), 7.44-7.31(4H, m), 6.04-6.01(0.56H, m), 5.79(0.44H, dt, J=12.6, 5.3Hz), 5.68-5.62(0.44H, m), 5.48(0.54H, dd, J=8.8, 4.4Hz), 5.37-5.36(0.22H, m), 5.27-5.24(0.50H, m), 5.12-5.11(0.28H, m), 4.65-4.59(1.3H, m), 4.49-4.47(0.7H, m), 4.20-4.15(0.44H, m), 2.79(0.54H, d, J=4.0Hz), 2.37(0.54H, d, J=8.0Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.81(0.54F, dd, J=46.7, 11.8Hz), -192.29(0.46F, ddd, J=51.6, 11.8, 4.2Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00143
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.96(4H, dd, J=14.0, 2.4Hz), 7.41(4H, dd, J=18.8, 8.4Hz), 6.23(1H, dd, J=14.0, 2.0Hz), 5.82(1H, ddd, J=12.0, 8.0, 3.0Hz), 5.38(1H, ddd, J=44.8, 3.4, 2.3Hz), 4.55-4.43(2H, m), 4.10-4.07(1H, m), 2.12(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.76(1F, dd, J=50.8, 11.7Hz)
(9)
Figure 112015014431294-pct00144
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 황갈색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.01(4H, dd, J=16.8, 8.4Hz), 7.42(4H, dd, J=10.8, 8.4Hz), 5.82-5.80(0.5H, m), 5.77-5.76(0.5H, m), 5.74-5.73(1H, m), 5.69(0.5H, brs), 5.58-5.56(0.5H, m), 4.65-4.50(1H, m), 4.32-4.26(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -163.51(1F, dd, J=47.2, 14.5Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00145
실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 담황색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-3-((4-클로로페닐)카르보닐옥시)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=4-클로로벤조에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 580.4[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.19(1F, ddd, J=49.1, 23.9, 8.7Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00146
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 12
(1)
Figure 112015014431294-pct00147
실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.03-7.98(4H, m), 6.93-6.88(4H, m), 5.45(1H, dd, J=23.2, 4.8Hz), 5.21-5.03(2H, m), 4.71(1H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 4.60(1H, dd, J=12.0, 4.4Hz), 4.47-4.50(1H, m), 3.87(3H, s), 3.85(3H, s), 3.45(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.34(1F, ddd, J=49.3, 23.1, 10.5Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00148
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.03-7.97(4H, m), 6.94-6.88(4H, m), 5.68(1H, dd, J=10.4, 3.6Hz), 5.45(1H, dd, J=22.2, 4.2Hz), 5.15(1H, d, J=49.2Hz), 4.72-4.55(3H, m), 3.34(1H, dd, J=3.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -189.89--190.10(1F, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00149
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.04-7.96(4H, m), 7.39(0.70H, dd, J=6.0, 6.0Hz), 6.94-6.89(4H, m), 6.83(0.30H, dd, J=11.0, 4.8Hz), 6.05(0.30H, ddd, J=46.5, 4.8, 1.9Hz), 5.71-5.62(0.30H, m), 5.56(0.70H, ddd, J=45.4, 6.9, 2.3Hz), 5.42(0.70H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.3Hz), 4.62-4.54(1H, m), 4.42-4.32(2H, m), 3.91(0.9H, s), 3.87-3.85(6H, m), 3.83(2.1H, s), 3.06(0.7H, d, J=2.4Hz), 3.01(0.3H, d, J=2.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.11(0.7F, ddd, J=45.2, 26.0, 6.8Hz), -207.36(0.3F, ddd, J=46.5, 28.4, 10.9Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00150
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-5-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.07-8.06(1H, s), 7.98-7.82(4H, m), 7.43-7.39(1.73H, m), 6.93-6.88(4H, m), 6.82(0.27H, dd, J=11.0, 4.5Hz), 5.96-5.95(0.27H, m), 5.87(0.27H, ddd, 22.7, 5.3, 2.3Hz), 5.75(0.73H, ddd, 22.9, 5.9, 3.1Hz), 5.50-5.47(0.36H, m), 5.42-5.36(1.36H, m), 4.70-4.64(1H, m), 4.53-4.48(1H, m), 3.90-3.83(9H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.63(0.73F, ddd, J=45.6, 23.0, 6.8Hz), -204.89(0.27F, ddd, J=46.5, 26.3, 11.0Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00151
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.08-7.94(4H, m), 7.46(1H, dd, J=6.5, 6.5Hz), 6.96-6.89(4H, m), 5.77(1H, ddd, J=16.8, 6.0, 3.2Hz), 5.50(1H, ddd, J=46.8, 6.3, 6.3Hz), 4.75-4.69(1H, m), 4.57-4.53(2H, m), 3.88-3.84(9H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.50(1F, ddd, J=46.1, 16.9, 6.2Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00152
반응을 60℃에서 14시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)-5-옥소펜틸=4-메톡시벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.85-9.70(1H, m), 8.02-7.91(4H, m), 6.94-6.86(4H, m), 6.07-4.38(5H, m), 3.87-3.84(6H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.07(1F, ddd, J=47.3, 20.9, 6.4Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00153
반응을 실온에서 5시간 행한 이외에는 실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.02-7.93(4H, m), 6.93-6.82(4H, m), 6.32-5.97(0.54H, m), 5.80(0.46H, dt, J=12.2, 4.9Hz), 5.61(0.46H, dt, J=9.7, 9.7Hz), 5.48(0.54H, dd, J=9.5, 5.0Hz), 5.36-5.35(0.23H, m), 5.25-5.23(0.50H, m), 5.14-5.09(0.27H, m), 4.65-4.54(1.3H, m), 4.47-4.45(0.7H, m), 4.25-4.17(0.46H, m), 3.87-3.83(6H, m), 3.73(0.54H, d, J=12.3, 6.7Hz), 2.78(0.54H, d, J=5.3Hz), 2.69(0.46H, d, J=8.6Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.54(0.54F, dd, J=47.1, 11.4Hz), -192.82(0.46F, ddd, J=51.4, 11.7, 5.1Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00154
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.98(4H, dd, J=9.8, 9.8Hz), 6.89(4H, dd, J=16.4, 8.8Hz), 6.22(1H, dd, J=13.6, 1.8Hz), 5.81(1H, ddd, J=12.3, 8.2, 3.0Hz), 5.37(1H, ddd, J=45.0, 3.5, 2.2Hz), 4.54-4.40(2H, m), 4.15-4.03(1H, m), 3.87(3H, s), 3.85(3H, s), 2.11(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.95(1F, dd, J=50.8, 11.7Hz)
(9)
Figure 112015014431294-pct00155
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.03(4H, dd, J=20.9, 8.9Hz), 6.91(4H, dd, J=11.3, 8.9Hz), 5.81-5.79(0.5H, m), 5.76-5.74(0.5H, m), 5.72-5.71(1H, m), 5.68(0.5H, brs), 5.58-5.56(0.5H, m), 4.64-4.47(1H, m), 4.33-4.27(1H, m), 3.87(3H, s), 3.85(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -163.56(1F, dd, J=47.2, 14.8Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00156
((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트의 염화메틸렌 용액을 사용하고, 실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 담황색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-((4-메톡시페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메톡시벤조에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 572.5[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.14(1F, ddd, J=49.6, 23.7, 8.9Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00157
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 13
(1)
Figure 112015014431294-pct00158
실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.21-8.15(4H, m), 7.68-7.75(4H, m), 5.83(1H, ddd, J=17.2, 6.0, 6.0Hz), 5.28(1H, ddd, J=52.0, 6.4, 4.4Hz), 5.09(1H, d, J=4.4Hz), 4.78(1H, dd, J=12.0, 4.0Hz), 4.62(1H, dd, J=12.0, 6.4Hz), 4.41-4.37(1H, m), 3.49(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.16(3F, s), -63.23(3F, s), -206.61(1F, dd, J=52.3, 16.9Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00159
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.18(4H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.73(4H, dd, J=12.4, 4.4Hz), 5.72(1H, dd, J=9.8, 2.6Hz), 5.51(1H, dd, J=21.6, 4.0Hz), 5.19(1H, d, J=49.2Hz), 4.82-4.78(1H, m), 4.72-4.64(2H, m), 2.85(1H, dd, J=3.2, 3.2Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.16(3F, s), -63.24(3F, s), -190.66(1F, dddd, J=49.0, 21.7, 9.6, 2.4Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00160
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.19-8.11(4H, m), 7.74-7.69(4H, m), 7.40(0.64H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 6.83(0.36H, dd, J=11.2, 4.4Hz), 6.10(0.36H, ddd, J=46.4, 4.5, 2.0Hz), 5.82(0.36H, dd, J=8.1, 1.9Hz), 5.65(0.32H, dd, J=6.4, 2.4Hz), 5.57-5.48(0.96H, m), 4.67-4.60(1H, m), 4.51-4.41(2H, m), 3.93(1.08H, s), 3.82(1.92H, s), 2.88(0.64H, d, J=5.8Hz), 2.83(0.36H, d, J=5.9Hz),
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.23(3F, s), -63.28(3F, s), -200.2(0.64F, ddd, J=45.2, 25.3, 7.2Hz), -207.4(0.36F, ddd, J=46.3, 27.5, 11.3Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00161
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)-5-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)펜탄-3-일=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.15-8.05(5H, m), 7.75-7.70(4H, m), 7.50(1H, s), 7.41(0.65H, dd, J=6.6, 6.6Hz), 6.81(0.35H, dd, J=11.3, 4.4Hz), 6.02(0.35H, ddd, J=25.7, 5.9, 2.5Hz), 5.95-5.93(0.17H, m), 5.86-5.78(0.82H, m), 5.51-5.38(1.65H, m), 4.81-4.74(1H, m), 4.63-4.57(1H, m), 3.92(1.95H, s), 3.83(1.05H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.23(3F, s), -63.30(3F, s), -196.6(0.65F, ddd, J=45.6, 21.9, 6.9Hz), -204.9(0.35F, ddd, J=46.9, 25.9, 11.4Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00162
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.23-8.08(4H, m), 7.76-7.66(4H, m), 7.49(0.82H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 6.87(0.18H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.07(0.18H, ddd,47.0, 4.6, 3.3Hz), 5.93(0.18H, ddd, 23.8, 5.7, 3.2Hz), 5.83(0.82H, ddd, 15.6, 6.2, 3.0Hz), 5.53(0.82H, ddd, 46.8, 6.3, 6.3Hz), 4.81-4.70(1H, m), 4.81-4.74(1H, m), 4.65-4.58(1H, m), 3.90(2.46H, s), 3.88(0.54H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.24(3F, s), -63.27(3F, s), -193.37(0.82F, ddd, J=46.7, 15.4, 6.4Hz), -202.98(0.18F, ddd, J=47.1, 23.5, 10.7Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00163
반응을 60℃에서 8시간, 이어서 70℃에서 2시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)펜틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.84(1H, d, J=5.6Hz), 8.23-8.03(4H, m), 7.78-7.57(4H, m), 5.89-4.09(5H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.28(3F, s), -63.36(3F, s), -210.07(1F, ddd, J=47.1, 20.1, 5.8Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00164
반응을 6시간 행한 이외에는 실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.18-8.07(4H, m), 7.75-7.58(4H, m), 6.10-6.06(0.53H, m), 5.84(0.47H, dt, 13.0, 6.0Hz), 5.67(0.47H, dd, J=10.2, 7.1Hz), 5.49(0.53H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 5.40-5.39(0.23H, m), 5.30-5.27(0.50H, m), 5.17-5.14(0.27H, m), 5.17-4.65(1.3H, m), 4.55-4.53(0.7H, m), 4.22(0.47H, m), 3.78(0.53H, dd, J=13.0, 6.2Hz), 2.91(0.53H, d, J=4.4Hz), 2.45(0.47H, d, J=7.0Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.28(3F, s), -63.30(3F, s), -184.00(0.47F, dd, J=47.4, 11.9Hz), -192.00(0.53F, ddd, J=51.4, 11.8, 3.7Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00165
얻어진 잔류물에 첨가하는 용매를 메탄올로부터 헥산으로 변경한 이외에는 실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.05(4H, dd, J=22.0, 8.0Hz), 7.62(4H, dd, J=48.2, 8.2Hz), 6.19(1H, d, J=4.4Hz), 6.11-6.04(1H, m), 5.32(1H, ddd, J=50.6, 9.1, 4.5Hz), 4.62(1H, ddd, J=55.6, 11.4, 6.6Hz), 3.78(1H, dd, J=13.6, 6.8Hz), 2.16(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.32(3F, s), -63.33(3F, s), -191.78(1F, dd, J=50.6, 11.9Hz)
(9)
Figure 112015014431294-pct00166
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.19(4H, dd, J=15.8, 8.0Hz), 7.72(4H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 5.87-5.85(0.5H, m), 5.82-5.80(0.5H, m), 5.76(1H, brs), 5.71(0.5H, brs), 5.61(0.5H, brs), 4.68-4.59(2H, m), 4.36-4.30(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -63.20(3F, s), -63.28(3F, s), -163.52(1F, dd, J=46.9, 14.4Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00167
((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 염화메틸렌 용액을 사용하고, 실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 담황색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-((4-(트리플루오로메틸)페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 648.5[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.23(1H, ddd, J=49.7, 24.5, 8.7Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00168
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 14
(1)
Figure 112015014431294-pct00169
실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)옥솔란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.74(2H, dd, J=16.0, 5.6), 7.54-7.51(4H, m), 7.42-7.36(6H, m), 6.47(2H, dd, J=16.0, 6.8Hz), 5.63(1H, ddd, J=17.2, 6.0, 6.0Hz), 5.20(1H, ddd, J=52.4, 6.4, 4.4Hz), 5.05(1H, d, J=4.4Hz), 4.62(1H, dd, J=11.6, 4.0Hz), 4.40(1H, dd, J=11.6, 7.2Hz), 4.31-4.24(1H, m), 3.52(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -206.91(1F, dd, J=52.3, 16.9Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00170
반응 온도를 70℃, 반응 시간을 4시간으로 한 이외에는 실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)옥솔란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.75(2H, dd, J=16.0, 8.0Hz), 7.54-7.51(4H, m), 7.41-7.37(6H, m), 6.48(2H, dd, J=16.0, 4.4Hz), 5.67(1H, dd, J=10.4, 2.8Hz), 5.51(1H, dd, J=21.6, 4.0Hz), 5.32(1H, dd, J=22.2, 4.2Hz), 5.09(1H, d, J=49.2Hz), 4.65-4.58(2H, m), 4.48-4.42(1H, m), 3.15(1H, brs)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.06(1F, ddd, J=49.1, 22.1, 10.3Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00171
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-1-(메톡시이미노)-5-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)펜탄-3-일=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.75(2H, dd, J=19.7, 16.1Hz), 7.53-7.50(4H, m), 7.41-7.37(6.77H, m), 6.85(0.23H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 6.48(2H, dd, J=16.0, 14.8Hz), 6.01(ddd, J=46.4, 4.8, 2.0Hz), 5.57(ddd, J=28.4, 8.0, 2.0Hz), 5.53(ddd, J=45.4, 6.6, 2.4Hz), 5.33(ddd, J=26.0, 8.1, 2.5Hz), 4.50-4.40(1H, m), 4.32-4.28(2H, m), 3.94(0.7H, s), 3.02-2.99(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.15(0.77F, ddd, J=45.6, 26.0, 7.2Hz), -207.29(0.23F, ddd, J=46.7, 28.2, 11.3Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00172
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-5-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.17(1H, s), 7.78-7.63(3H, m), 7.54-7.50(4H, m), 7.41-7.36(6.77H, m), 6.81(0.23H, dd, J=11.1, 4.4Hz), 6.33(1.54H, dd, J=77.6, 16.0Hz), 6.32(0.46H, dd, J=65.2, 16.0Hz), 5.89(0.23H, m), 5.79(0.23H, ddd, 19.0, 5.5, 2.4Hz), 5.66(0.77H, ddd, 23.6, 6.4, 3.2Hz), 5.37(0.77H, ddd, 45.8, 6.5, 3.1Hz), 5.29-5.25(1H, m), 4.59-4.55(1H, m), 4.43-4.38(1H, m), 3.94(0.69H, s), 3.89(2.31H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -197.2(0.77F, ddd, J=45.6, 23.4, 6.9Hz), -205.2(0.23F, ddd, J=46.7, 26.4, 11.3Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00173
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-1-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)펜탄-3-일=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.78(2H, dd, J=28.0, 16.0Hz), 7.57-7.51(4H, m), 7.46(0.87H, dd, J=6.5, 6.5Hz), 7.41-7.37(6H, m), 6.87(0.13H, dd, J=11.0, 4.8Hz), 6.50(2H, dd, J=29.6, 16.0Hz), 6.03(0.13H, dd, J=47.2, 4.6, 3.3Hz), 5.75(0.13H, dd, J=25.1, 5.8, 3.1Hz), 5.65(0.87H, ddd, 17.6, 5.6, 3.6Hz), 5.53(0.82H, ddd, 46.8, 6.3, 6.3Hz), 4.66-4.44(3H, m), 3.92(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.71(1F, ddd, J=46.7, 17.3, 6.4Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00174
반응을 40℃에서 2시간, 이어서 70℃에서 13시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소-1-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)펜탄-3-일=3-페닐-2-프로페노에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.86-9.79(1H, m), 8.86-7.67(2H, m), 7.58-7.26(10H, m), 6.53-6.45(2H, m), 5.79-4.11(5H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.09-210.34(1F, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00175
반응을 4시간 행한 이외에는 실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 갈색 유상물의 ((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)티오란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.76-7.69(2H, m), 7.53-7.46(4H, m), 7.41-7.31(6H, m), 6.45(0.94H, dd, J=15.8, 6.2Hz), 6.43(1.06H, dd, J=22.8, 16.0Hz), 5.91-5.84(0.53H, m), 5.70(0.47H, dt, 11.9, 4.8Hz), 5.59(0.47H, dd, 9.8, 9.8Hz), 5.45(0.53H, dd, J=9.6, 4.8Hz), 5.30-5.29(0.23H, m), 5.19-5.16(0.50H, m), 5.06-5.04(0.27H, m), 4.53-4.50(1.3H, m), 4.55-4.53(0.7H, m), 4.09-4.05(0.47H, m), 3.62(0.53H, dd, J=12.3, 6.7Hz), 2.88(0.53H, d, J=5.4Hz), 2.52(0.47H, d, J=9.0Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.75(0.48F, dd, J=47.1, 11.5Hz), -192.65(0.52F, ddd, J=51.2, 11.8, 4.6Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00176
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)티오란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.71(2H, dd, J=33.8, 16.2Hz), 7.49-7.29(10H, m), 6.42(2H, dd, J=43.2, 16.0Hz), 6.15(1H, d, J=4.0Hz), 5.23-5.86(1H, m), 5.22(1H, ddd, J=50.8, 8.9, 4.5Hz), 4.46(1H, ddd, J=58.4, 11.3, 6.9Hz), 3.61(1H, dd, J=13.8, 7.0Hz), 2.18(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -192.04(1F, dd, J=50.5, 12.0Hz)
(9)
Figure 112015014431294-pct00177
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)티오란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.83-7.69(2H, m), 7.55-7.45(4H, m), 7.42-7.31(6H, m), 6.51-6.38(2H, m), 5.67-5.66(1.5H, m), 5.63-5.61(0.5H, m), 4.65-4.59(1H, m), 4.54-4.38(2H, m), 4.23-4.18(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -163.52(1F, dd, J=49.1, 15.0Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00178
((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)티오란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트의 염화메틸렌 용액을 사용하고, 실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 황갈색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-((3-페닐-2-프로페노일)옥시)티오란-2-일)메틸=3-페닐-2-프로페노에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 564.5[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -195.90(1F, ddd, J=49.0, 23.5, 9.2Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00179
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 15
(1)
Figure 112015014431294-pct00180
반응 시간을 1시간으로 한 이외에는 실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.89-7.81(2H, m), 7.50-7.47(2H, m), 7.34-7.29(2H, m), 5.44(1H, dd, J=22.8, 4.8Hz), 5.20-5.02(2H, m), 4.77(1H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 4.61(1H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 4.49(1H, dd, J=8.4, 3.6Hz), 3.44(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.42(1F, ddd, J=48.9, 22.0, 10.0Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00181
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.87(2H, dd, J=15.6, 8.4Hz), 7.50(2H, dd, J=11.6, 2.0Hz), 7.35-7.29(2H, m), 5.68(1H, d, J=10.0Hz), 5.46(1H, dd, J=21.2, 4.0Hz), 5.15(1H, d, J=48.8Hz), 4.77-4.67(2H, m), 4.62-4.58(1H, m), 2.87(1H, brs)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.37(1F, ddd, J=48.9, 21.4, 10.1Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00182
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.84(2H, dd, J=12.0, 8.4Hz), 7.50-7.48(2H, m), 7.44(0.74H, dd, J=7.4, 6.2Hz), 7.33-7.30(2H, m), 6.87(0.26H, dd, J=11.3, 4.4Hz), 6.03(ddd, J=46.4, 4.4, 2.0Hz), 5.82(dd, J=8.4, 2.0Hz), 5.63-5.61(0.37H, m), 5.54-5.45(1.1H, m), 4.60-4.55(1H, m), 4.48-4.39(2H, m), 3.94(0.8H, s), 3.86(2.2H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.08(0.74F, ddd, J=44.8, 25.0, 7.3Hz), -207.25(0.26F, ddd, J=46.3, 28.0, 11.5Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00183
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.07(1H, s), 7.83-7.75(2H, m), 7.51-7.42(3.76H, m), 7.35-7.26(2H, m), 6.85(0.24H, dd, J=11.3, 4.4Hz), 6.00(0.24H, ddd, J=25.8, 5.8, 2.4Hz), 5.93-5.91(0.12H, m)5.84-5.76(0.88H, m), 5.49-5.47(0.38H, m), 5.38-5.29(1.14H, m), 4.74-4.55(2H, m), 3.93(0.72H, s), 3.88(2.28H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -197.30(0.88F, ddd, J=45.6, 21.6, 7.0Hz), -204.36(0.12F, ddd, J=46.7, 25.7, 11.4Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00184
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.88(2H, dd, J=16.0, 9.6Hz), 7.51-7.45(2.77H, m), 7.35-7.30(2H, m), 6.88(0.23H, dd, J=11.4, 4.6Hz), 6.11-6.09(0.12H, m), 5.99-5.94(0.23H, m), 5.90-5.88(0.12H, m), 5.82(0.77H, ddd, 16.0, 5.8, 3.4Hz), 5.50(0.77H, ddd, 46.4, 6.2, 6.2Hz), 4.79-4.70(1H, m), 4.60-4.54(2H, m), 3.93(0.7H, s), 3.90(2.3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.48(0.77F, ddd, J=46.7, 15.9, 6.1Hz), -202.59(0.23F, ddd, J=47.1, 24.4, 11.2Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00185
반응을 70℃에서 6시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-옥소펜틸=2,4-디클로로벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.84(1H, d, J=6.0Hz), 7.90-7.82(2H, m), 7.50-7.45(2H, m), 7.34-7.27(2H, m), 5.89-4.05(5H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -209.92(1F, ddd, J=46.5, 20.6, 5.7Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00186
반응을 4시간 행한 이외에는 실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.93-7.78(2H, m), 7.50-7.44(2H, m), 7.35-7.30(2H, m), 6.01-5.95(0.59H, m), 5.84(0.41H, dt, 11.6, 4.3Hz), 5.63(0.41H, dd, J=6.0, 6.0Hz), 5.49(0.59H, dd, J=7.8, 3.8Hz), 5.37-5.36(0.21H, m), 5.26-5.23(0.50H, m), 5.13-5.10(0.29H, m), 4.71-4.58(1.2H, m), 4.53-4.43(0.8H, m), 4.20-4.16(0.41H, m), 3.74(0.59H, dd, J=12.2, 6.7Hz), 2.84(0.59H, dd, J=5.5, 1.2Hz), 2.56(0.41H, d, J=9.0Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.85(0.41F, dd, J=47.1, 11.1Hz), -192.53(0.59F, ddd, J=51.2, 11.3, 4.9Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00187
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-3-((2,4-디클로로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=2,4-디클로로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.79(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, dd, J=22.8, 2.0Hz), 7.27(2H, ddd, J=30.4, 8.4, 2.0Hz), 6.16(1H, d, J=4.4Hz), 6.03-5.98(1H, m), 5.29(1H, ddd, J=50.6, 8.8, 4.6Hz), 4.40(1H, ddd, J=7.06, 11.4, 6.4Hz), 3.73(1H, dd, J=13.6, 6.4Hz), 2.15(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -192.62(1F, dd, J=50.6, 11.5Hz)
실시예 16
(1)
Figure 112015014431294-pct00188
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 2.2g을 피리딘 26.4㎖에 용해시키고, 빙욕 하에서 4-니트로벤조일클로라이드 6.1g을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-니트로벤조에이트 4.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.38(4H, d, J=8.6Hz), 8.25(2H, d, J=8.9Hz), 8.22(2H, d, J=8.9Hz), 5.72(1H, td, J=11.5, 5.8Hz), 5.52(1H, ddd, J=51.6, 6.5, 4.4Hz), 5.16(1H, d, J=4.3Hz), 4.70(1H, d, J=7.9Hz), 4.54-4.50(2H, m), 3.35(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00189
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=4-니트로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.39(2H, d, J=5.9Hz), 8.36(2H, d, J=5.9Hz), 8.21(2H, d, J=5.9Hz), 8.19(2H, d, J=5.9Hz), 5.53(1H, d, J=10.9Hz), 5.43(1H, dd, J=23.1, 5.0Hz), 5.18(1H, d, J=49.2Hz), 4.67(3H, tdd, J=19.2, 9.9, 4.0Hz), 3.31(1H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00190
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=4-니트로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.33(2H, d, J=2.3Hz), 8.30(2H, d, J=2.6Hz), 8.17(2H, d, J=4.6Hz), 8.14(2H, t, J=3.8Hz), 7.63(1H, dd, J=8.3, 5.9Hz), 6.20(1H, dd, J=22.0, 7.1Hz), 6.10(1H, d, J=6.6Hz), 5.46(1H, dd, J=24.9, 8.4Hz), 4.40(2H, dt, J=14.0, 4.8Hz), 3.86(1H, s), 3.71(3H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00191
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)옥시)펜틸=4-니트로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 8.36(2H, d, J=5.0Hz), 8.33(2H, d, J=5.0Hz), 8.23(0.75H, s), 8.22(0.25H, s), 8.18(0.75H, s), 8.15(0.25H, s), 8.11-8.06(4H, m), 7.71(0.25H, dd, J=8.1, 5.8Hz), 7.51(0.75H, dd, J=8.9, 5.6Hz), 7.00(0.25H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 6.14(0.25H, dd, J=45.2, 4.3Hz), 5.75-5.67(1.50H, m), 4.85(1H, dd, J=12.4, 3.1Hz), 4.68(2H, dt, J=26.4, 9.1Hz), 3.79(0.75H, s), 3.75(2.25H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00192
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2S,3S,4R)-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=4-니트로벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.39(2H, d, J=8.9Hz), 8.34(2H, d, J=8.9Hz), 8.20(2H, d, J=8.9Hz), 8.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.78(0.2H, t, J=6.4Hz), 7.64(0.8H, dd, J=7.6, 5.0Hz), 5.92-5.88(1H, m), 5.35(1H, dt, J=46.0, 7.3Hz), 5.15(1H, dt, J=11.3, 4.0Hz), 4.72(2H, dt, J=20.0, 8.8Hz), 3.84(0.6H, s), 3.63(2.4H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00193
실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-3-((4-니트로페닐)카르보닐옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소펜틸=4-니트로벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 9.67(1H, d, J=8.3Hz), 8.38(2H, d, J=6.9Hz), 8.34(2H, d, J=8.9Hz), 8.21(2H, d, J=8.9Hz), 8.12(2H, d, J=8.9Hz), 6.55(1H, dd, J=21.3, 6.4Hz), 5.61(1H, dd, J=45.4, 4.8Hz), 4.79(2H, ddd, J=42.4, 21.1, 8.8Hz), 4.59-4.40(1H, m)
실시예 17
(1)
Figure 112015014431294-pct00194
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 4.0g을 피리딘 40㎖에 용해시키고, 빙욕 하에서 2-나프토일클로라이드 10.1g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산으로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/9~5/5)에 의해 정제하여 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-((2-나프토일옥시)옥솔란-2-일)메틸=2-나프토에이트 5.7g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.67(1H, s), 8.63(1H, s), 8.14(1H, d, J=7.9Hz), 8.07-8.00(6H, m), 7.69-7.59(5H, m), 5.55(1H, dd, J=23.9, 4.8Hz), 5.38(1H, d, J=18.2Hz), 5.28(1H, d, J=20.5Hz), 4.76-4.68(3H, m), 3.42(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00195
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-((2-나프토일)옥시)옥솔란-2-일)메틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.63(2H, d, J=7.3Hz), 8.10-8.03(2H, m), 7.90(6H, m), 7.56(4H, m), 5.76(1H, d, J=10.9Hz), 5.61(1H, dd, J=22.1, 4.3Hz), 5.27(1H, d, J=49.2Hz), 4.83(2H, dt, J=11.7, 4.0Hz), 4.72(1H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.09(1H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00196
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)-3-(2-나프토일옥시)펜틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.33(2H, d, J=2.3Hz), 8.30(2H, d, J=2.6Hz), 8.17(2H, d, J=4.6Hz), 8.14(2H, t, J=3.8Hz), 7.63(1H, dd, J=8.3, 5.9Hz), 6.20(1H, dd, J=22.0, 7.1Hz), 6.10(1H, d, J=6.6Hz), 5.46(1H, dd, J=24.9, 8.4Hz), 4.40(2H, dt, J=14.0, 4.8Hz), 3.86(1H, s), 3.71(3H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00197
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-(2-나프토일옥시)-2-(((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)옥시)펜틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.61(1H, s), 8.49(1H, s), 8.09(0.3H, s), 8.08(0.7H, s), 8.03-7.83(8H, m), 7.65-7.53(4H, m), 7.47(0.7H, t, J=6.8Hz), 7.32(0.3H, s), 6.89(0.3H, dd, J=11.1, 4.5Hz), 6.11(0.7H, ddd, J=26.3, 5.7, 2.7Hz), 5.92(1H, dq, J=22.9, 3.0Hz), 5.57(1H, dq, J=16.0, 3.1Hz), 5.48(1H, dq, J=20.2, 3.2Hz), 4.84(1H, ddd, J=12.6, 7.9, 3.0Hz), 4.67(1H, dd, J=12.9, 6.3Hz), 3.94(0.9H, s), 3.86(2.1H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00198
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-(2-나프토일옥시)펜틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.67(0.2H, s), 8.61(0.8H, s), 8.57(0.2H, s), 8.11(0.8H, t, J=4.3Hz), 8.04(1H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.92-7.87(7H, m), 7.61-7.54(5H, m), 6.93(0.2H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 6.04(0.8H, dq, J=21.1, 3.1Hz), 5.92(1H, dq, J=16.8, 3.0Hz), 5.61(1H, dt, J=46.7, 6.2Hz), 4.88-4.82(1H, m), 4.78-4.66(2H, m), 3.89(2.4H, s), 3.86(0.6H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00199
실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-3-(2-나프토일옥시)-5-옥소펜틸=2-나프토에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.88(1H, d, J=6.3Hz), 8.60(2H, d, J=14.5Hz), 8.02(2H, td, J=8.8, 1.8Hz), 7.92-7.84(5H, m), 7.59-7.51(5H, m), 5.95(1H, dt, J=21.4, 3.8Hz), 5.56(1H, d, J=4.0Hz), 5.41(1H, d, J=4.0Hz), 4.81-4.69(2H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00200
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-4-플루오로-5-히드록시-3-((2-나프토일)옥시)티오란-2-일)메틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.58(1H, d, J=20.8Hz), 8.49(1H, d, J=13.5Hz), 8.05(0.5H, dd, J=8.6, 1.7Hz), 7.97(1H, dt, J=8.3, 2.1Hz), 7.90-7.82(4H, m), 7.71(2H, td, J=13.8, 5.9Hz), 7.60-7.46(4H, m), 7.38(0.5H, t, J=7.6Hz), 6.23-6.14(0.5H, m), 5.96-5.91(0.5H, m), 5.67(0.5H, d, J=10.6Hz), 5.42(0.5H, dt, J=32.3, 3.1Hz), 5.32(0.5H, t, J=6.4Hz), 5.19(0.5H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.75-4.67(1H, m), 4.62(1H, dd, J=14.5, 6.3Hz), 4.34(0.5H, dd, J=7.8, 4.1Hz), 3.88(0.5H, dd, J=13.4, 6.1Hz), 3.05(0.5H, s), 2.67(0.5H, s)
(8)
Figure 112015014431294-pct00201
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-((2-나프토일)옥시)티오란-2-일)메틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.60(0.35H, s), 8.58(0.35H, s), 8.53(0.65H, s), 8.42(0.65H, s), 8.03(0.70H, d, J=8.6Hz), 7.94(1.30H, ddd, J=13.2, 8.6, 1.7Hz), 7.87-7.47(9.35H, m), 7.35(0.65H, t, J=6.9Hz), 6.19-6.08(2H, m), 5.56-5.28(1H, m), 4.75(0.70H, dd, J=11.4, 7.1Hz), 4.60(1.30H, t, J=8.1Hz), 4.24-4.21(0.35H, m), 3.88(0.65H, q, J=6.8Hz), 2.16(1.05H, s), 2.16(1.95H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00202
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-브로모-4-플루오로-3-((2-나프토일)옥시)티오란-2-일)메틸=2-나프토에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.65(2H, d, J=27.6Hz), 8.11-7.80(8H, m), 7.64-7.47(4H, m), 5.96(0.5H, brs), 5.91(0.5H, brs), 5.82(0.5H, brs), 5.78(0.5H, brs), 5.74(0.5H, brs), 5.66(0.5H, brs), 4.76-4.62(2H, m), 4.48-4.42(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -163.66(1F, dd, J=48.0, 14.5Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00203
실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-((2-나프토일)옥시)티오란-2-일)메틸=2-나프토에이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 664.6[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -195.71(1F, ddd, J=49.6, 22.7, 9.0Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00204
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 18
(1)
Figure 112015014431294-pct00205
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 2.5g을 피리딘 25㎖에 용해시키고, 빙욕 하에서 4-페닐벤조일클로라이드 7.2g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/9~6/4)에 의해 정제하여 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트 3.3g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.05(4H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.76-7.72(4H, m), 7.50-7.45(6H, m), 5.48(1H, dd, J=23.8, 5.0Hz), 5.34(1H, d, J=9.6Hz), 5.24(1H, d, J=28.7Hz), 4.71-4.59(3H, m), 3.40(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00206
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.06(4H, t, J=8.6Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.77-7.72(4H, m), 7.52-7.45(6H, m), 7.07(1H, dd, J=4.0, 2.6Hz), 5.54(1H, dd, J=10.6, 4.3Hz), 5.44(1H, dd, J=23.4, 4.6Hz), 5.15(1H, d, J=49.9Hz), 4.68-4.58(3H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00207
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.09-7.98(4H, m), 7.88-7.68(8H, m), 7.50-7.44(6H, m), 7.12(0.3H, dd, J=10.6, 4.6Hz), 6.06(1.7H, ddd, J=32.5, 14.2, 5.6Hz), 5.54(2H, tt, J=39.1, 7.7Hz), 5.15(0.3H, d, J=48.9Hz), 4.69-4.57(0.7H, m), 4.41-4.26(2H, m), 3.88(0.9H, s), 3.75(2.1H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00208
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)옥시)펜틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.14(1H, s), 8.05(2H, dd, J=19.7, 11.1Hz), 7.97(1H, s), 7.81(8H, m), 7.50(8H, m), 7.20(0.5H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 6.09(0.5H, dq, J=48.2, 3.1Hz), 5.86(1H, dt, J=23.1, 3.8Hz), 5.68(2H, tt, J=29.9, 9.4Hz), 4.70(2H, dt, J=27.4, 9.7Hz), 3.79(3H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00209
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 8.10-8.01(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.6Hz), 7.88-7.83(3H, m), 7.80(1H, d, J=6.6Hz), 7.68(5H, m), 7.47(6H, m), 6.01-5.93(1H, m), 5.46(1H, dt, J=47.4, 6.9Hz), 5.05(1H, t, J=45.2Hz), 4.71(3H, ddd, J=25.6, 14.5, 7.8Hz), 3.86(3H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00210
실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2S,3S,4S)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소펜틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 9.69(1H, d, J=9.9Hz), 8.06(2H, m), 8.00(2H, d, J=7.3Hz), 7.86(2H, dd, J=8.6, 2.6Hz), 7.77(2H, dd, J=8.4, 4.1Hz), 7.70(3H, d, J=12.6Hz), 7.53-7.43(7H, m), 6.55(1H, dd, J=20.1, 5.9Hz), 6.06(1H, ddd, J=22.1, 5.0, 3.3Hz), 5.82(1H, dq, J=14.9, 4.0Hz), 5.01-4.95(1H, m), 4.77-4.67(1H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00211
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 8.04(2H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.87(2H, t, J=8.4Hz), 7.79(2H, dd, J=8.6, 3.0Hz), 7.71-7.67(2H, m), 7.63-7.39(10H, m), 6.84(1H, dd, J=6.1, 1.8Hz), 6.09(0.5H, dt, J=14.2, 5.9Hz), 5.76(0.5H, dd, J=14.5, 6.9Hz), 5.66(0.5H, dt, J=14.4, 5.4Hz), 5.39-5.30(1H, m), 5.18(0.5H, dt, J=17.2, 5.1Hz), 4.48(2H, ddd, J=29.3, 15.8, 9.3Hz), 4.18(0.5H, dd, J=12.9, 7.3Hz), 3.83(0.5H, dd, J=13.2, 7.3Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00212
실시예 10(8)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-5-아세틸옥시-4-플루오로티오란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.11(0.5H, d, J=8.6Hz), 8.07(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(1.5H, d, J=8.6Hz), 7.67-7.38(14H, m), 6.25(0.25H, t, J=6.9Hz), 6.14(1.5H, tt, J=10.7, 3.7Hz), 5.89(0.25H, td, J=8.5, 4.2Hz), 5.42(0.25H, ddd, J=48.0, 4.0, 2.6Hz), 5.33(0.75H, ddd, J=50.7, 9.1, 4.5Hz), 4.69(1H, dd, J=11.4, 6.8Hz), 4.54(1H, dd, J=10.9, 6.6Hz), 4.15(0.25H, ddd, J=13.2, 6.8, 2.1Hz), 3.79(0.75H, q, J=6.8Hz), 2.17(2.25H, d, J=2.3Hz), 2.14(0.75H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00213
실시예 1(7)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.14(2H, dd, J=21.0, 8.4Hz), 7.69-7.37(16H, m), 5.89-5.70(0.5H, m), 5.84-5.82(0.5H, m), 5.78-5.77(0.5H, m), 5.75(0.5H, brs), 5.71(0.5H, brs), 5.62-5.61(0.5H, m), 4.70-4.56(2H, m), 4.40-4.34(1H, m)
19F-NMR(282.37MHz, CDCl3)δ값: -163.62(1F, dd, J=48.9, 14.3Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00214
((2R,3S,4S,5R)-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트의 염화메틸렌 용액을 사용하고, 실시예 22(2)와 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3S,4S,5R)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-3-(((1,1'-비페닐)-4-카르보닐)옥시)티오란-2-일)메틸=(1,1'-비페닐)-4-카르복실레이트를 얻었다.
m/z(ESI-positive): 612.6[M+H]+
19F-NMR(CDCl3)δ값: -195.70(1F, ddd, J=49.6, 22.7, 9.0Hz)
(11)
Figure 112015014431294-pct00215
실시예 1(8)과 마찬가지로 해서 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란을 얻었다.
실시예 19
(1)
Figure 112015014431294-pct00216
반응 시간을 2시간으로 한 이외에는 실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.11-5.04(2H, m), 4.80(1H, d, J=47.6Hz), 4.42(1H, dd, J=12.0, 3.6Hz), 4.27(1H, dd, J=12.0, 4.4Hz), 4.17(1H, m), 3.39(3H, s), 1.21(18H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.55(1F, ddd, J=49.5, 23.0, 10.5Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00217
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.57(1H, dd, J=10.4, 4.0Hz), 5.11(1H, dd, J=22.0, 3.6Hz), 4.92(1H, d, J=49.6Hz), 4.42-4.35(2H, m), 4.27-4.23(1H, m), 2.96(1H, dd, J=11.8, 3.2Hz), 1.21(9H, s), 1.20(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.09(1F, ddd, J=49.8, 22.6, 11.2,Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00218
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.29(0.73H, dd, J=8.1, 6.4Hz), 6.75(0.27H, dd, J=11.3, 4.6Hz), 5.91(0.27H, ddd, J=46.5, 4.6, 1.8Hz), 5.43(0.73H, ddd, J=45.3, 6.4, 2.3Hz), 5.38(0.27H, ddd, J=28.6, 8.7, 1.8Hz), 4.74(0.73H, ddd, J=25.7, 8.8, 2.4Hz), 4.27-3.91(3H, m), 3.91(0.80H, s), 3.88(2.20H, s), 2.78(0.73H, d, J=6.4Hz), 2.73(0.27H, d, J=6.4Hz), 1.23(9H, s), 1.22(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -201.5(0.7F, ddd, J=43.5, 23.8, 6.2Hz), -208.1(0.3F, ddd, J=46.5, 28.7, 11.6Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00219
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-5-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.16(1H, s), 7.69(1H, s), 7.22(0.67H, dd, J=7.8, 6.4Hz), 6.64(0.33H, dd, J=11.3, 4.4Hz), 5.73-5.67(0.33H, m), 5.63-5.60(0.33H, m), 5.36(0.67H, ddd, J=51.9, 6.4, 3.6), 5.38-5.35(0.34H, m), 5.19-5.53(1H, m), 5.13-5.09(0.33H, m), 4.44-4.40(1H, m), 4.21-4.16(1H, m), 3.90(2.01H, s), 3.89(0.99H, s), 1.19(9H, s), 1.17(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -199.40(0.71F, ddd, J=48.0, 26.2, 8.0Hz), -206.33(0.29F, ddd, J=49.9,30.1, 12.4Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00220
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38(0.83H, dd, J=6.5, 6.5Hz), 6.75(0.17H, dd, J=11.2, 4.7), 5.85(0.17H, ddd, J=47.4, 4.7, 3.0), 5.64(0.17H, m), 5.37-5.47(2.25H, m), 5.23(0.41H, m), 4.57-4.18(2H, m), 3.91(2.49H, s), 3.89(0.51H, s), 1.27(9H, s), 1.23(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -194.50(0.84F, ddd, J=46.6, 16.6, 6.6Hz), -203.81(0.16F, ddd, J=47.3, 25.7, 11.2Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00221
반응을 60℃에서 8시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-옥소펜틸=트리메틸아세테이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.72(1H, d, J=6.6Hz), 5.58-4.56(5H, m), 1.27-1.23(18H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.77(1F, ddd, J=46.8, 20.9, 6.5Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00222
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=트리메틸아세테이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.62-5.44(1.5H, m), 5.41(0.5H, m), 5.16(0.25H, m), 5.06-5.03(0.5H, m), 4.94-4.90(0.25H, m), 4.38-4.28(1H, m), 4.16-4.10(1H, m), 3.85(0.5H, dd, J=7.4, 7.4), 3.42(0.5H, dd, J=13.1, 5.7), 2.97(0.5H, brs), 2.46(0.5H, brs), 1.23-1.21(18H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -184.20(0.54F, ddd, J=47.1, 11.1, 11.1Hz), -193.48(0.46F, ddd, J=51.8, 10.9, 5.4Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00223
((2R,3S,4S)-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=트리메틸아세테이트 40㎎, 디메틸아미노피리딘 0.3㎎ 및 2-피콜린 19㎎의 테트라히드로푸란 1.0㎖ 용액에 10℃ 이하에서 무수 아세트산 14㎎을 첨가하여 실온에서 30분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-5-아세틸옥시-3-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=트리메틸아세테이트 44㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 6.14(0.41H, dd, J=13.8, 2.1Hz), 6.10(0.59H, d, J=4.5), 5.64(0.59H, ddd, J=16.5, 9.0, 7.7), 5.43(0.41H, ddd, J=12.2, 3.4, 3.4), 5.18(0.41H, ddd, J=47.4, 3.4, 2.1), 5.10(0.59H, ddd, J=50.8, 9.0, 4.5), 4.36(0.59H, dd, J=11.5, 4.7), 4.23(0.41H, dd, J=11.2, 7.4), 4.12-4.07(1H, m), 3.78(0.41H, m), 3.42(0.59H, ddd, J=7.7, 4.7, 4.7), 2.16(1.77H, s), 2.10(1.23H, s), 1.25(5.31H, s), 1.23(3.69H, s), 1.21(5.31H, s), 1.20(3.96H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -187.09(0.44F, ddd, J=50.5, 13.9, 13.9Hz), -192.57(0.56F, dd, J=50.9, 11.8Hz)
실시예 20
(1)
Figure 112015014431294-pct00224
반응 시간을 1시간으로 한 이외에는 실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.67-7.64(4H, m), 7.22-7.17(2H, m), 5.46(1H, dd, J=23.8, 4.8Hz), 5.22-5.03(2H, m), 4.70(1H, dd, J=12.0, 4.0Hz), 4.62(1H, dd, J=12.0, 4.8Hz), 4.52-4.49(1H, m), 3.46(3H, s), 2.36(6H, s), 2.32(6H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.21(1F, ddd, J=49.1, 23.1, 10.7Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00225
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.68(2H, s), 7.65(2H, s), 7.22(1H, s), 7.17(1H, s), 5.69(1H, dd, J=10.4, 3.8Hz), 5.46(1H, dd, J=21.8, 3.8Hz), 5.16(1H, d, J=49.2Hz), 4.71-4.69(3H, m), 2.36(6H, s), 2.32(6H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -190.45(1F, dddd, J=49.3, 22.3, 10.9, 2.4Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00226
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.67(2H, s), 7.62(2H, s), 7.40(0.80H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 7.23(1H, s), 7.20(1H, s), 6.84(0.20H, dd, J=11.1, 4.6Hz), 6.06(0.20H, ddd, J=46.4, 4.6, 2.0Hz), 5.70(0.20H, ddd, J=28.5, 8.2, 1.9Hz), 5.57(0.80H, ddd, J=45.2, 6.8, 2.4Hz), 5.43(0.80H, ddd, J=26.0, 8.4, 2.4Hz), 4.60-4.51(1H, m), 4.48-4.34(2H, m), 3.92(0.60H, s), 3.84(2.40H, s), 3.03(0.80H, d, J=6.2Hz), 2.98(0.20H, d, J=13.7Hz), 2.36(6H, s), 2.35(6H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -200.07(0.86F, ddd, J=45.3, 26.0, 7.0Hz), -207.47(0.14F, ddd, J=46.3, 28.4, 4.6Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00227
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 (2R,3R,4R)-1-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.05(1H, s), 7.65(2H, s), 7.51(2H, s), 7.41(1H, dd, J=6.6, 6.6Hz), 7.37(1H, s), 7.23(1H, s), 7.20(1H, s), 5.78(1H, ddd, J=23.2, 6.1, 3.0Hz), 5.52-5.50(0.50H, m), 5.44-5.38(1.50H, m), 4.67(1H, dd, J=12.8, 2.9Hz), 4.53(1H, dd, J=12.9, 6.2Hz), 3.87(3H, s), 2.36(12H, m,)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.79(1F, ddd, J=45.7, 23.3, 6.7Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00228
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.72(2H, s), 7.65(2H, s), 7.48(1H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 7.23(1H, s), 7.20(1H, s), 5.80-5.75(1H, m), 5.53(1H, ddd, J=46.8, 6.4, 6.2Hz), 4.76-4.69(1H, m), 4.63-4.56(2H, m), 3.89(3H, s), 2.40(6H, s), 2.35(6H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -193.60(1F, ddd, J=46.7, 17.3, 6.2Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00229
반응을 60℃에서 11시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-옥소펜틸=3,5-디메틸벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.82(1H, d, J=6.3Hz), 7.65(2H, s), 7.29(2H, s), 7.23(1H, s), 7.20(1H, s), 5.82(1H, ddd, J=21.7, 3.5, 3.5Hz), 5.41(1H, dd, J=46.9, 3.5,Hz), 4.61-4.19(3H, m), 2.37-2.34(12H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.09(1F, ddd, J=46.8, 21.9, 6.7Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00230
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 황색 유상물의 ((2R,3S,4S)-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.65(1H, s), 7.61(1H, s), 7.59(1H, s), 7.57(1H, s), 7.21(0.50H, s), 7.19(0.50H, s), 7.17(0.50H, s), 7.12(0.50H, s), 6.07-6.00(0.50H, m), 5.80(0.50H, ddd, J=12.4, 2.5, 2.5Hz), 5.61(0.50H, ddd, J=9.3, 9.3, 6.1Hz), 5.48-5.46(0.50H, m), 5.37-5.36(0.25H, m), 5.26-5.23(0.50H, m), 5.14-5.11(0.25H, m), 4.65-4.56(1.25H, m), 4.48-4.46(0.75H, m), 4.22-4.16(0.50H, m), 3.77-3.72(0.50H, m), 2.34-2.33(6H, m), 2.32(3H, s), 2.25(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -183.72(0.50F, ddd, J=47.7, 12.0, 12.0Hz), -192.40(0.50F, ddd, J=51.2, 11.3, 3.7Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00231
실시예 19(8)와 마찬가지로 해서 황색 유상물의 ((2R,3S,4S)-5-아세틸옥시-3-((3,5-디메틸페닐)카르보닐옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=3,5-디메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.64-7.61(2.9H, m), 7.53(1.1H, s), 7.45(0.45H, s), 7.19(0.55H, s), 7.16(0.45H, s), 7.08(0.55H, s), 6.23(0.45H, dd, J=13.8, 2.3Hz), 6.16(0.55H, d, J=4.5Hz), 6.05(0.55H, ddd, J=16.2, 9.0, 7.3Hz), 5.82(0.45H, ddd, J=12.4, 4.0, 3.8Hz), 5.38(0.45H, ddd, J=47.7, 3.8, 2.3Hz), 5.29(0.55H, ddd, J=50.7, 9.0, 4.5Hz), 4.66-4.62(1H, m), 4.54-4.41(1.55H, m), 4.13-4.07(0.45H, m), 2.34-2.31(9H, m), 2.23(3H, m), 2.17-2.13(3H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -187.11(0.5F, ddd, J=48.1, 13.2, 13.2Hz), -191.86(0.5F, dd, J=53.8, 12.3Hz)
실시예 21
(1)
Figure 112015014431294-pct00232
반응 시간을 5시간으로 한 이외에는 실시예 10(1)과 마찬가지로 해서 백색 고체의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-메톡시-3-(메톡시카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.11(1H, d, J=10.0Hz), 5.03-4.91(2H, m), 4.50(1H, dd, J=11.6, 7.2Hz), 4.33(1H, dd, J=11.6, 5.2Hz), 4.31-4.29(1H, m), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.41(3H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.20(1F, ddd, J=49.1, 22.2, 10.5Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00233
실시예 10(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3R,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐옥시)옥솔란-2-일)메틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.59(0.84H, dd, J=10.0, 3.6Hz), 5.47-5.42(0.16H, m), 5.20(0.16H, ddd, J=17.2, 4.0, 4.0Hz), 5.02(0.84H.d, J=48.8Hz), 5.05-4.98(16H, m), 4.31-4.15(2H, m), 4.36-4.32(1H, m), 3.84(3H, s), 3.80(3H, s), 3.50(1H, brs)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -191.10(0.88F, ddd, J=48.9, 21.1, 10.2Hz), -206.53(0.12F, ddd, J=51.2, 16.9, 6.0Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00234
실시예 1(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)-3-(메톡시카르보닐옥시)펜틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.42(0.78H, dd, J=6.8, 6.8Hz), 6.85(0.22H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 5.91(0.22H, ddd, J=46.4, 4.8, 2.0Hz), 5.41(0.78H, ddd, J=45.2, 6.8, 2.8Hz), 5.25-5.15(0.22H, m), 5.00(0.78H, ddd, J=24.2, 8.2, 2.8Hz), 4.52-4.19(3H, m), 3.89(3H, s), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.08(1H, brs)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -199.93(0.75F, ddd, J=45.2, 24.3, 4.9Hz), -207.93(0.25F, ddd, J=46.3, 27.1, 10.5Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00235
실시예 7(1)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-1-(메톡시이미노)-5-(메톡시카르보닐옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.13-8.08(1H, m), 7.70-7.68(1H, m), 7.39-7.30(0.87H, m), 6.83-6.75(0.13H, m), 5.80-5.66(0.24H, m), 5.54-5.45(0.13H, m), 5.36-5.27(0.76H, m), 5.19-5.15(0.50H, m), 5.12-5.01(1.37H, m), 4.54-4.42(1.13H, m), 4.34-4.26(0.87H, m), 3.93-3.73(9H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -196.34(0.74F, ddd, J=45.3, 20.9, 6.4Hz), -205.27(0.26F, ddd, J=46.7, 25.2, 11.1Hz)
(5)
Figure 112015014431294-pct00236
실시예 7(2)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-3-(메톡시카르보닐옥시)펜틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.48-7.41(0.80H, m), 6.96-6.83(0.20H, m), 5.95(0.12H, ddd, J=47.0, 4.8, 3.4Hz), 5.45-5.09(1.88H, m), 4.56-4.31(3H, m), 3.94-3.80(9H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: 193.89(0.71F, ddd, J=46.1, 16.6, 6.0Hz), 203.12(0.29F, ddd, J=47.1, 24.5, 10.9Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00237
반응을 60℃에서 9시간 행한 이외에는 실시예 1(4)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-3-(메톡시카르보닐옥시)-5-옥소펜틸=메틸포르메이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.78(1H, m), 5.48-5.18(2H, m), 4.57-4.34(3H, m), 3.84-3.80(6H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -210.73(1F, ddd, J=47.3, 21.8, 6.2Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00238
실시예 1(5)과 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-4-플루오로-5-히드록시-3-(메톡시카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.57-5.46(1H, m), 5.38-5.35(0.80H, m), 5.25-5.23(0.20H, m), 5.12-5.09(0.70H, m), 4.99-4.97(0.30H, m), 4.71-4.31(1.30H, m), 4.23-4.19(0.70H, m), 3.84(3H, s), 3.81(3H, s), 3.77-3.73(1H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -185.10(0.43F, d, J=46.7Hz), -192.12(0.57F, dd, J=51.5, 12.0Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00239
실시예 19(8)와 마찬가지로 해서 무색 유상물의 ((2R,3S,4S)-5-아세틸옥시-4-플루오로-3-(메톡시카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=메틸포르메이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 6.12-6.06(1H, m), 5.51(0.60H, ddd, J=15.6, 8.8, 6.8Hz), 5.38-5.31(0.60H, m), 5.23-5.19(0.50H, m), 5.10-5.07(0.30H, m), 4.45(0.60H, dd, J=11.2, 5.6Hz), 4.32-4.20(1.40,m), 3.95-3.84(3.40H, m), 3.80-3.79(3H, m), 3.54-3.51(0.60H, m), 2.17(1.80H, s), 2.12(1.20H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ값: -187.31(0.37F, ddd, J=47.8, 14.1, 14.1Hz), -191.72(0.63F, dd, J=50.5, 11.3Hz)
실시예 22
(1)
Figure 112015014431294-pct00240
실온에서 ((2R,3S,4S)-5-아세틸옥시-3-(벤조일옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 100g의 염화메틸렌 600㎖ 용액에 30% 브롬화수소산/아세트산 용액 94㎖를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 500㎖를 첨가하고, 10분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 7% 탄산수소나트륨 수용액 600㎖로 세정하여 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트의 염화메틸렌 용액 620㎖를 얻었다.
(2)
Figure 112015014431294-pct00241
질소 기류 하, 시토신 66.4g 및 황산 암모늄 316㎎의 톨루엔 200㎖ 현탁액에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 193g을 첨가하고, 가열 환류하면서 반응 혼합물이 균일 용액이 될 때까지 교반했다. (1)에서 얻어진 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트의 염화메틸렌 용액 620㎖를 70℃에서 적하하고, 염화메틸렌을 증류 제거하면서 70℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 4-디메틸아미노피리딘 146㎎을 첨가한 후, 60℃에서 무수 아세트산 122g을 적하하고, 60℃ 이상에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌 2000㎖ 및 2㏖/L 염산 600㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 45℃의 외욕 상에서 염화메틸렌을 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 프로필 1500㎖를 첨가하고, 80℃로 가열해서 증류 성분의 유출이 멈출 때까지 교반했다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고, 고형물을 여과 채취하여 ((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 78.0g을 얻었다.
(3)
Figure 112015014431294-pct00242
((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-아세트아미드-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 800㎎의 메탄올 10㎖ 현탁액에 22℃에서 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 60㎎을 첨가하고, 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 메탄술폰산 140㎕ 및 물 2.4㎖를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세톤 12.6㎖를 첨가하고, 20℃에서 90분간 교반한 후, 5℃에서 1시간 교반했다. 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 (2R,3S,4S,5R)-3-히드록시-2-히드록시메틸-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란메탄술폰산염 478㎎을 얻었다.
실시예 23
(1)
Figure 112015014431294-pct00243
실온에서 ((2R,3S,4S)-5-아세틸옥시-3-(벤조일옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 10g의 염화메틸렌 60㎖ 용액에 30% 브롬화수소산/아세트산 용액 9.4㎖를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 70㎖를 첨가하고, 10분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 7% 탄산수소나트륨 수용액 70㎖로 세정하여 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트의 염화메틸렌 용액 58㎖를 얻었다.
(2)
Figure 112015014431294-pct00244
질소 기류 하, 시토신 6.6g 및 황산 암모늄 32㎎의 톨루엔 20㎖ 현탁액에 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 19.3g을 첨가하고, 가열 환류하면서 반응 혼합물이 균일 용액이 될 때까지 교반했다. (1)에서 얻어진 ((2R,3S,4S)-3-(벤조일옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트의 염화메틸렌 용액 58㎖를 70℃에서 적하하고, 염화메틸렌을 증류 제거하면서 70℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 4-디메틸아미노피리딘 15㎎을 첨가한 후, 60℃에서 이소부티르산 무수물 20㎖를 적하하고, 70~80℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 염화메틸렌 30㎖ 및 2㏖/L 염산 30㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 트리에틸아민 6㎖를 첨가하여 염화메틸렌을 증류 제거했다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하고, 고형물을 여과 채취하여 ((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-(2-메틸프로판아미드)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트 5.7g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 1.07(dd, J=6.8, 1.2Hz, 6H), 2.71(hept, J=6.8Hz, 1H), 4.07(dd, J=12.0, 7.0Hz, 1H), 4.65(dd, J=9.9, 6.5Hz, 1H), 4.74(dd, 11.3, 7.5Hz, 1H), 5.71(ddd, J=49.4, 5.4, 5.4Hz, 1H), 5.99(ddd, J=11.1, 5.4, 5.4Hz, 1H), 6.63(dd, J=13.5, 5.4Hz, 1H), 7.31(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57(dd, J=7.7, 7.7Hz, 2H), 7.66(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 7.95(dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H), 8.01(dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H), 8.45(d, J=7.4Hz, 1H), 10.98(brs, 1H)
실시예 24
Figure 112015014431294-pct00245
실시예 23과 마찬가지로 해서 ((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-(프로판 아미드)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 1.04(t, J=7.4Hz, 3H), 2.43(q, J=7.4Hz, 2H), 4.07(dd, J=11.9, 6.7Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.5, 6.8Hz, 1H), 4.74(dd, 11.3, 7.4Hz, 1H), 5.72(ddd, J=49.3, 5.5, 5.5Hz, 1H), 5.99(ddd, J=11.1, 5.4, 5.4Hz, 1H), 6.62(dd, J=13.1, 5.6Hz, 1H), 7.30(d, J=7.4Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57(dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.66(dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.95(d, J=7.2Hz, 2H), 8.01(d, J=7.3Hz, 2H), 8.48(d, J=7.6Hz, 1H), 10.96(brs, 1H)
실시예 25
Figure 112015014431294-pct00246
실시예 23과 마찬가지로 해서 ((2R,3S,4S,5R)-3-(벤조일옥시)-5-(4-(부탄아미드)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 0.89(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58(qt, J=7.4, 7.4Hz, 2H), 2.39(t, J=7.3Hz, 2H), 4.08(dd, J=11.9, 7.0Hz, 1H), 4.65(dd, J=10.1, 6.7Hz, 1H), 4.74(dd, 11.4, 7.4Hz, 1H), 5.72(ddd, J=49.3, 5.5, 5.5Hz, 1H), 5.99(ddd, J=11.2, 5.5, 5.5Hz, 1H), 6.62(dd, J=13.2, 5.5Hz, 1H), 7.31(d, J=7.6Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.57(dd, J=7.8, 7.8Hz, 2H), 7.66(dd, J=7.4, 7.4Hz, 1H), 7.72(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.95(dd, J=1.3, 8.3Hz, 2H), 8.01(dd, J=1.3, 8.4Hz, 2H), 8.48(d, J=7.7Hz, 1H), 10.97(brs, 1H)
실시예 26
(1)
Figure 112015014431294-pct00247
2-데옥시-2-플루오로-1-O-메틸-D-아라비노푸라노시드 727㎎의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖ 용액에 빙랭 하 60% 수소화나트륨 438㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 15분간 교반한 후, 벤질브로마이드 1.20㎖를 첨가하고, 5분간 교반했다. 또한, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-1-O-메틸-3,5-비스-O-벤질-D-아라비노푸라노시드 1.35g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 1:1이었다.
RT(min): 1.80.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38-7.25(10H, m), 5.11(0.5H, dd, J=6.3, 4.3Hz), 4.96-4.92(1.5H, m), 4.64(2H, ABq, J=21.9, 11.2Hz), 4.57(2H, s), 4.28-4.11(2H, m), 3.62-3.50(2H, m), 3.40(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00248
2-데옥시-2-플루오로-1-O-메틸-3,5-비스-O-벤질-D-아라비노푸라노시드 1.35g에 트리플루오로아세트산 1.26㎖ 및 물 0.14㎖를 첨가하고, 55~60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물로 1회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~65/35)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-D-아라비노푸라노시드 954㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 8/2이었다.
RT(min): 1.54.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.40-7.25(10H, m), 5.48(0.8H, dd, J=9.9, 6.6Hz), 5.30(0.2H, dq, J=10.4, 2.1Hz), 4.96(0.2H, dt, J=52.8, 4.6Hz), 4.95(0.8H, dd, J=50.1, 1.3Hz), 4.69(0.4H, dd, J=11.2, 2.6Hz), 4.62(1H, d, 5.3Hz), 4.60(0.6H, dd, J=3.3, 11.2Hz), 4.55(2H, s), 4.52-4.43(1H, m), 4.38-4.27(0.2H, m), 4.07-3.97(0.8H, m), 3.64-3.44(2H, m), 2.99(1H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00249
2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-D-아라비노푸라노시드 954㎎의 메탄올 10㎖ 용액에 O-메틸히드록실암모늄클로라이드 325㎎ 및 트리에틸아민 0.415㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~70/30)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스(벤질옥시)펜타날O-메틸옥심 1.09g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 63:37이었다.
RT(min): 1.66.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.51(0.63H, t, J=6.9Hz), 7.40-7.20(10H, m), 7.01(0.37H, dd, J=11.9, 4.6Hz), 5.82(0.37H, ddd, J=46.9, 4.6, 1.3Hz), 5.31(0.63H, ddd, J=46.1, 6.6, 3.3Hz), 4.72-4.42(4H, m), 3.97(1H, brs), 3.91-3.56(1H, m), 3.90(1.11H, s,), 3.87(1.89H, s), 3.71-3.64(2H, m), 2.47(1H, brs)
(4)
Figure 112015014431294-pct00250
(2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스(벤질옥시)펜타날O-메틸옥심 1.09g의 아세토니트릴 10.4㎖ 용액에 실온에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 1.26g 및 1-메틸이미다졸 0.430㎖를 첨가하여 실온에서 14.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 고형물을 여과해서 제거한 후, 유기층을 분취했다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)펜타날O-메틸옥심 1.50g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 68:32이었다.
RT(min): 2.22.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.09(0.32H, s), 8.09(0.68H, s), 7.43(1H, s), 7.40(0.68H, t, J=7.7Hz), 7.37-7.15(10H, m), 6.88(0.32H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 5.61(0.32H, ddd, J=47.6, 4.6, 2.4Hz), 5.14(0.68H, ddd, J=46.4, 6.6, 4.0Hz), 4.88-4.75(1H, m), 4.72-4.54(2H, m), 4.45-4.25(2.32H, m), 4.20-4.07(0.68H, ddd, J=22.5, 5.3, 4.0Hz), 3.88(3H, s), 3.86-3.75(2H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00251
(2R,3R,4R)-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)펜타날O-메틸옥심 1.50g의 테트라히드로푸란 6㎖ 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 5.4㎖ 용액에 브롬화리튬 430㎎을 첨가하고, 60℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)펜타날O-메틸옥심 662㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 86:14이었다.
RT(min): 2.00.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.42(0.86H, t, J=6.9Hz), 7.33(10H, m), 6.90(0.14H, dd, J=11.2, 5.3Hz), 5.81(0.14H, dq, J=47.6, 2.6Hz), 5.32(0.86H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.75(1.72H, ABq,40.3, 11.2Hz), 4.68(0.28H, ABq, 19.8, 8.6Hz), 4.55(0.28H, ABq, 12.6, 10.6Hz), 4.48(1.72H, s), 4.33-4.21(0.14H, m), 4.19-4.10(1H, m), 4.09-3.98(0.86H, m), 3.91(2.58H, s), 3.90(0.42H, m), 3.93-3.83(1H, m), 3.83-3.76(0.14H, m), 3.71(0.86H, m)
(6)
Figure 112015014431294-pct00252
(2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)펜타날O-메틸옥심 662㎎의 테트라히드로푸란 6.6㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 3.3㎖를 첨가하고, 70℃에서 4.83시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상의 (2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)펜타날 및 그 수소 첨가물 655㎎을 얻었다.
RT(min): 1.54
(7)
Figure 112015014431294-pct00253
(2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)펜타날 및 그 수소 첨가물 655㎎의 1-메틸피롤리돈 6㎖ 용액에 빙랭 하에서 일황화수소나트륨 n수화물 289㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1.25시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-4-티오-D-아라비노푸라노시드의 1-메틸피롤리돈 용액을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 57/43이었다.
RT(min): 1.66, 1.68.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.39-7.21(10H, m), 6.14(0.57H, d, J=5.9Hz), 5.77(0.43H, d, J=7.9Hz), 5.51-5.40(0.43H, m), 5.29-5.23(0.57H, m), 5.08(0.43H, ddd, J=50.2, 4.6, 3.3Hz), 4.96(0.57H, ddd, J=52.2, 7.9, 4.0Hz), 4.77-4.57(2H, m), 4.54(1.14H, s), 4.50(0.86,s), 4.42-4.31(0.57H, m), 4.17-1.06(0.43H, m), 3.88-3.51(2H, m), 3.19-3.15(1H, m), 3.08(2H, t, J=5.0Hz), 2.99(1H, t, J=6.6Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00254
실시예 26(7)에서 얻어진 2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스(벤질옥시)-4-티오-D-아라비노푸라노시드의 1-메틸피롤리돈 용액에 테트라히드로푸란 5.4㎖, 무수 아세트산 0.293㎖, 트리에틸아민 0.541㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 한 조각을 첨가하여 실온에서 1.25시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상의 1-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-4-티오-D-아라비노푸라노시드 394㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 55/45이었다.
RT(min): 1.89.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.39-7.22(10H, m), 6.05(0.55H, t, J=4.5Hz), 6.02(0.45H, dd, J=10.6, 3.3Hz), 5.20(0.45H, ddd, J=50.1, 5.3, 3.3Hz), 5.14(0.55H, ddd, J=51.0, 8.6, 4.6Hz), 4.80-4.46(4H, m), 4.36-4.23(0.55H, m), 4.21-4.09(0.45H, m), 3.81-3.37(3H, m), 2.11(1.65H, s), 2.06(1.35H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00255
1-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-4-티오-D-아라비노푸라노시드 116.2㎎의 디클로로메탄 2.3㎖ 용액에 30% 브롬화수소-아세트산 용액 0.119㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 황산 마그네슘으로 건조시켜 1-브로모-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-4-티오-D-아라비노푸라노시드의 디클로로메탄 용액을 얻었다.
시토신 83㎎에 실온에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.521㎖를 첨가하고, 질소 분위기 하, 80℃에서 1.5시간 교반한 후, 1-브로모-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-벤질-4-티오-D-아라비노푸라노시드의 디클로로메탄 용액을 첨가하고, 용매를 증류 제거하고, 80℃에서 2.5시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 2㏖/L 염산을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올)에 의해 정제하여 무색 유상의 1-(3,5-비스-O-벤질-2-데옥시-2-플루오로-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 61.3㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 31/69이었다.
RT(min): 1.30.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.99(0.69H, dd, J=7.6, 1.7Hz), 7.83(0.31H, d, J=7.3Hz), 7.40-7.24(10H, m), 7.21-7.16(1H, m), 6.68(0.69H, dd, J=18.5, 4.6Hz), 6.34(0.31H, dd, J=15.9, 2.0Hz), 6.20-5.80(1H, brs), 5.69(0.31H, d, J=7.3Hz), 5.60(0.69H, d, J=7.3Hz), 5.15(0.31H, dt, J=47.4, 2.5Hz), 5.11(0.69H, dt, J=51.0, 4.5Hz), 4.61(1.38H, ABq, J=12.6, 11.7), 4.52(1.24H, brs), 4.48(1.38H, ABq, 12.9, 4.8Hz), 4.26(1H, m), 3.93(0.31H, t, J=5.9Hz), 3.70-3.55(2.38H, m), 3.53-3.47(0.31H, m)
(10)
Figure 112015014431294-pct00256
1-(3,5-비스-O-벤질-2-데옥시-2-플루오로-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 9.6㎎의 디클로로메탄 1㎖ 용액에 빙랭 하 1㏖/L 3브롬화붕소-디클로로메탄 용액 0.065㎖를 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산을 첨가하고, 고형물을 여과 채취 했다. 얻어진 고체를 톨루엔 및 아세트산 에틸로 세정하여 백색 고체의 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 5.3㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 36/64이었다.
RT(min): 0.22,0.27.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 8.02-7.93(1H, m), 7.40-7.15(2H, m), 6.46(0.64H, dd, J=14.5, 5.3Hz), 6.15(0.36H, dd, J=17.2, 5.9Hz), 5.93(0.36H, d, J=4.6Hz), 5.84(0.64H, d, J=4.6Hz), 5.82-5.71(1H, m), 5.26(0.64H, t, J=5.3Hz), 5.06(0.36H, dt, J=52.2, 5.9Hz), 5.03(1H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 4.91(0.64H, dt, J=46.2, 5.3Hz), 4.29-4.18(0.64H, m), 4.15-4.02(0.36H, m), 3.82-3.67(0.36H, m), 3.65-3.54(1H, m), 3.51-3.28(1H, m), 3.26-3.15(0.64H, m)
실시예 27
(1)
Figure 112015014431294-pct00257
3,5-비스-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-D-아라비노푸라노시드 1.87g의 디클로로메탄 37.5㎖ 용액에 실온에서 3,4-디히드로-2H-피란 0.941㎖를 첨가하고, 빙랭 하, p-톨루엔술폰산 1수화물 49㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상의 3,5-비스-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-D-아라비노푸라노시드 2.33g을 얻었다.
RT(min): 1.96.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.06(4H, m), 7.51(6H, m), 5.68(1H, d, J=10.6Hz), 5.59-5.48(1H, dd, 21.9, 4.5Hz), 5.20(1H, d, J=49.5Hz), 5.06-5.02(1H, m), 4.77-4.59(2H, m), 4.53(1H, q, 4.2Hz), 3.94-3.84(1H, m), 3.64-3.53(1H, m), 1.90-1.40(6H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00258
3,5-비스-O-벤조일-2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-D-아라비노푸라노시드 2.33g의 메탄올 용액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=50/50~0/100)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-D-아라비노푸라노시드 1.08g을 얻었다.
RT(min): 0.69.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.58-5.50(1H, m), 5.03(1H, brs), 4.94(1H, dd,44.7, 2.7Hz), 4.30-4.07(3H, m), 3.92-3.52(3H, m), 2.33(1H, d, J=9.2Hz), 2.14-2.08(1H, m), 1.84-1.54(7H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00259
2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-D-아라비노푸라노시드 1.08g의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 용액에 빙랭 하, 60% 수소화나트륨 456㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 25분간 교반한 후, 4-메톡시벤질클로라이드 1.43㎖를 첨가하고, 1시간 교반했다. 또한, 실온에서 1시간 교반한 후, 밤새 실온에서 정치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-D-아라비노푸라노시드 1.42g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 8:2이었다.
RT(min): 1.92.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.25-7.20(4H, m), 6.90-6.83(4H, m), 5.49(0.8H, d, J=12.6Hz), 5.40-5.34(0.2H, m), 5.12(0.4H, d, J=2.0Hz), 4.99-4.89(1.6H, m), 4.64-4.62(4H, m), 4.22-4.15(1H, m), 4.12-3.84(2H, m), 3.81(3H, s), 3.80(3H, s), 3.75-3.63(3H, m), 1.89-1.43(6H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00260
2-데옥시-2-플루오로-1-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-D-아라비노푸라노시드 1.42g의 아세톤 14.2㎖ 용액에 2㏖/L 염산 1.42㎖를 첨가하고, 50℃에서 1.25시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-D-아라비노푸라노시드 1.14g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 8:2이었다.
RT(min): 1.50.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.29-7.17(4H, m), 6.92-6.83(4H, m), 5.46(0.8H, dd, J=10.2, 7.6Hz), 5.28(0.2H, ddd, J=11.4, 3.9, 1.2Hz), 4.94(0.2H, dt, J=52.8, 4.8Hz), 4.91(0.8H, dd, J=50.4, 1.3Hz), 4.93-4.87(0.2H, d, J=1.3Hz), 4.62-4.39(4.8H, m), 4.10-3.91(1H, m), 3.81(3H, s), 3.81(3H, s), 3.77-3.67(0.8H, m), 3.58-3.43(2.2H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00261
2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-D-아라비노푸라노시드 1.14g의 메탄올 11㎖ 용액에 O-메틸히드록실암모늄클로라이드 315㎎ 및 트리에틸아민 0.403㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날O-메틸옥심 1.02g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 69:31이었다.
RT(min): 1.58.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.47(0.69H, t, J=6.9Hz), 7.29-7.21(2H, m), 7.18-7.10(2H, m), 7.00(0.31H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 6.87(4H, m), 5.80(0.31H, ddd, J=47.1, 4.6, 2.0Hz), 5.35(0.69H, ddd, J=46.2, 6.9, 3.0Hz), 4.56-4.34(4H, m), 3.95-3.90(1H, m), 3.90(0.93H, m), 3.86(2.07H, s), 3.82-3.78(1H, m), 3.81(3H, s), 3.80(3H, s), 3.71(0.31H, dd, J=7.8, 3.3Hz), 3.64-3.56(1.69H, m)
(6)
Figure 112015014431294-pct00262
(2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날O-메틸옥심 1.02g의 아세토니트릴 20㎖ 용액에 실온에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 2.03g 및 1-메틸이미다졸 0.772㎖를 첨가하여 실온에서 1.75시간, 40℃에서 1.25시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 고형물을 여과해서 제거했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)펜타날O-메틸옥심 1.15g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 65:35이었다.
RT(min): 2.15.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.08(0.35H, s), 8.08(0.65H, s), 7.43(1H, s), 7.36(0.65H, t, J=6.9Hz), 7.18-7.10(4H, m), 6.92-6.80(4.35H, m), 5.58(0.35H, dq, J=47.6, 2.4Hz), 5.10(0.65H, dq, J=46.6, 3.5Hz), 4.85-4.72(1H, m), 4.62-4.46(2H, m), 4.40-4.21(2.35H, m), 4.08(0.65H, dq, J=23.8, 2.9Hz), 3.87(1.95H, s), 3.87(1.05H, s), 3.81(3.90H, s), 3.80(2.10H, s), 3.81-3.72(2H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00263
(2R,3R,4R)-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-(2,4,5-트리클로로페녹시)펜타날O-메틸옥심 1.15g의 테트라히드로푸란 6㎖ 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 6㎖ 용액에 브롬화리튬 451㎎을 첨가하고, 65℃에서 7시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 25% 브롬화리튬 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 12% 브롬화리튬 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날O-메틸옥심 857㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 82:18이었다.
RT(min): 1.92.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.40(0.82H, t, J=6.9Hz), 7.24(4H, m), 6.92-6.83(4.18H, m), 5.79(0.18H, ddd, J=50.9, 6.0, 2.4Hz), 5.29(0.82H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.66(1.64H, ABq, J=10.5, 24.3Hz), 4.58(0.36H, ABq, J=18.0, 10.5Hz), 4.48(0.36H, s), 4.42(1.64H, ABq, J=12.0, 1.3Hz), 4.29-4.06(1H, m), 3.98(0.82H, dq, J=17.3, 3.3Hz), 3.90(3H, s), 3.88-3.70(0.18H, m), 3.81(1H, s), 3.81(3H, s), 3.80(3H, s), 3.71-3.63(1H, m)
(8)
Figure 112015014431294-pct00264
(2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날O-메틸옥심 857㎎의 아세톤 17㎖ 용액에 실온에서 35% 포름알데히드액 4.2㎖ 및 2㏖/L 염산 4.2㎖를 첨가하여 실온에서 1.75시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상의 (2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날 및 그 수소 첨가물 598㎎을 얻었다.
RT(min): 1.66.
(9)
Figure 112015014431294-pct00265
(2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)펜타날 및 그 수소 첨가물 598㎎의 1-메틸피롤리돈 6㎖ 용액에 빙랭 하에서 일황화수소나트륨 n수화물 210㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 식염수를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~30/70)에 의해 정제하여 무색 유상의 2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-4-티오-D-아라비노푸라노시드 453㎎을 얻었다.
RT(min): 1.58, 1.61.
m/z(ESI-positive): 409.3[M+H]+
(10)
Figure 112015014431294-pct00266
2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스((4-메톡시벤질)옥시)-4-티오-D-아라비노푸라노시드 453㎎의 테트라히드로푸란 9㎖ 용액에 실온에서 무수 아세트산 0.210㎖, 트리에틸아민 0.462㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 5㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상의 1-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-4-티오-D-아라비노푸라노시드 447㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 1/1이었다.
RT(min): 1.79, 1.81.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.25-7.18(4H, m), 6.90-6.83(4H, m), 6.03(0.5H, t, J=3.3Hz), 6.01(0.5H,J=13.8, 3.3Hz), 5.25(0.5H, ddd, J=50.1, 5.1, 3.3Hz), 5.09(0.5H, ddd, J=51.0, 8.4, 4.8Hz), 4.73-4.46(2H, m), 4.46(1H, s), 4.42(1H, ABq, J=12.0, 3.3Hz), 4.30-4.07(1H, m), 3.80(6H, s), 3.79-3.55(1.5H, m), 3.50-3.31(1.5H, m), 2.10(1.5H, s), 2.07(1.5H, s)
(11)
Figure 112015014431294-pct00267
시토신 47.2㎎ 및 1-아세틸-2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-4-티오-D-아라비노푸라노시드 95.7㎎의 아세토니트릴 1㎖ 용액에 실온에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.277㎖를 첨가하고, 질소 분위기 하, 75℃에서 2시간 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 0.154㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=100/0~50/50)에 의해 정제한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH 컬럼, 클로로포름/메탄올=100/0~90/10)에 의해 정제하여 무색 유상의 1-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 8.8㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 53/47이었다.
RT(min): 1.30.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.04(0.47H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.90(0.53H, d, J=7.3Hz), 7.25-7.19(3H, m), 7.13-7.07(1H, m), 6.92-6.79(4H, m), 6.68(0.47H, dd, J=17.8, 4.6Hz), 6.36(0.53H, dd, J=15.5, 2.3Hz), 5.58(0.53H, d, J=7.9Hz), 5.52(0.47H, d, J=7.3Hz), 5.13(0.53H, dt, J=46.9, 2.6Hz), 5.09(0.47H, dt, J=50.2, 4.6Hz), 4.47-4.36(3H, m), 4.28-4.19(1H, m), 3.89(1H, q, J=6.8Hz), 3.83-3.75(1H, m), 3.82(1.41H, s), 3.81(1.59H, s), 3.79(3H, s), 3.64-3.42(2H, m)
(12)
Figure 112015014431294-pct00268
1-(2-데옥시-2-플루오로-3,5-비스-O-(4-메톡시벤질)-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 8.8㎎의 디클로로메탄 2㎖ 용액에 트리플루오로아세트산 0.2㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물의 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH 컬럼, 클로로포름/메탄올=90/10~60/40)에 의해 정제하여 백색 고체의 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 3.1㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 56/44이었다.
RT(min): 0.22.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 8.02-7.94(1H, m), 7.34-7.15(2H, m), 6.46(0.44H, dd, J=14.5, 5.3Hz), 6.15(0.56H, dd, J=17.8, 5.9Hz), 5.92(0.56H, d, J=5.3Hz), 5.87(0.44H, d, J=4.6Hz), 5.79(0.56H, d, J=7.3Hz), 5.77(0.44H, d, J=7.3Hz), 5.24(1H, t, J=5.6Hz), 5.06(0.56H, dt, J=52.2, 5.9Hz), 5.03(1H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 4.91(0.44H, dt, J=46.2, 5.3Hz), 4.24(0.44H, dt, J=10.7, 5.3Hz), 4.09(0.56H, dt, J=2.7, 6.4Hz), 3.82-3.67(0.66H, m), 3.65-3.54(1H, m), 3.51-3.28(1H, m), 3.26-3.15(0.44H, m)
실시예 28
(1)
Figure 112015014431294-pct00269
질소 분위기 하, (2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 0.70g의 N,N-디메틸포름아미드 7.0㎖ 용액에 빙랭 하에서 수소화나트륨 0.44g 및 4-메틸벤질브로마이드 2.03g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 2.5㎖를 첨가해서 반응을 정지시킨 후, 아세트산 에틸 및 헥산을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4R,5R)-3-플루오로-2-메톡시-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)옥솔란 1.33g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.23-7.11(8H, m), 5.10(0.5H, dd, J=5.9, 4.3Hz), 4.93-4.91(1.5H, m), 4.66-4.52(4H, m), 4.23-4.09(2H, m), 3.57-3.48(2H, m), 3.40(3H, s), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00270
(3S,4R,5R)-3-플루오로-2-메톡시-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)옥솔란 1.31g에 아세트산 9.8㎖, 물 3.3㎖ 및 농황산 0.56㎖를 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 헥산을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~30/70)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4R,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)옥솔란-2-올 0.74g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 22:78이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.21-7.12(8H, m), 5.46(0.78H, dd, J=10.1, 7.1Hz), 5.28(0.22H, dd, J=10.6, 2.1Hz), 4.94(0.22H, dt, J=52.6, 4.8Hz), 4.92(0.78H, dd, J=50.4, 1.0Hz), 4.67-4.42(5H, m), 4.30(0.22H, dt, J=17.8, 4.8Hz), 4.00(0.78H, ddt, J=19.0, 3.8, 1.0Hz), 3.92(0.22H, dd, J=10.6, 1.3Hz), 3.57-3.42(2H, m), 2.97(0.78H, dd, J=7.1, 1.0Hz), 2.35(6H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00271
질소 분위기 하, (3S,4R,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)옥솔란-2-올 0.72g에 메탄올 3.6㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 0.20g을 첨가한 후, 트리에틸아민 0.34㎖를 적하하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 O-메틸히드록실아민염산염 0.10g 및 트리에틸아민 0.25㎖를 첨가하고, 50℃에서 2시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스((4-메틸벤질)옥시)펜타날=O-메틸=옥심 0.65g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 67:33이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.48(0.67H, t, J=7.1Hz), 7.23-7.11(8H, m), 7.00(0.33H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.81(0.33H, ddd, J=46.2, 4.6, 1.8Hz), 5.28(0.67H, ddd, J=46.2, 7.1, 3.1Hz), 4.58-4.28(4H, m), 3.97-3.82(4.33H, m), 3.74-3.60(2.67H, m), 2.45(0.33H, d, J=6.9Hz), 2.43(0.67H, d, J=6.9Hz), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00272
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-2-플루오로-4-히드록시-3,5-비스((4-메틸벤질)옥시)펜타날=O-메틸=옥심 0.64g에 아세토니트릴 6.4㎖, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 0.60g 및 N-메틸이미다졸 0.21㎖를 첨가하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~70/30)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-1,3-비스((4-메틸벤질)옥시)펜탄-2-일=2,4,5-트리클로로벤젠술포네이트 1.01g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 66:34이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.08(0.34H, s), 8.07(0.66H, s), 7.40(1H, s), 7.38(0.66H, t, J=6.9Hz), 7.14-7.05(8H, m), 6.88(0.34H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.59(0.34H, ddd, J=47.6, 4.6, 2.6Hz), 5.12(0.66H, ddd, J=46.5, 6.9, 3.8Hz), 4.82(0.66H, td, J=5.3, 3.3Hz), 4.77(0.34H, td, J=5.6, 2.4Hz), 4.65-4.49(2H, m), 4.40-4.23(2.34H, m), 4.10(0.66H, ddd, J=23.7, 5.3, 3.8Hz), 3.87(3H, s), 3.85-3.82(2H, m), 2.35-2.33(6H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00273
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-1,3-비스((4-메틸벤질)옥시)펜탄-2-일=2,4,5-트리클로로벤젠술포네이트 1.00g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 10㎖ 및 무수 브롬화리튬 0.82g을 첨가하고, 50℃에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 n-헥산을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (2R,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메틸벤질)옥시)펜타날=O-메틸=옥심 0.56g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 84:16이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.40(0.84H, t, J=6.6Hz), 7.23-7.11(8H, m), 6.89(0.16H, dd, J=11.2, 5.0Hz), 5.79(0.16H, ddd, J=47.7, 5.0, 3.0Hz), 5.29(0.84H, dt, J=47.2, 6.6Hz), 4.77-4.43(4H, m), 4.28-4.08(1.16H, m), 4.00(0.84H, ddd, J=17.2, 6.6, 3.3Hz), 3.92-3.87(3.16H, m), 3.83(0.84H, dd, J=10.2, 7.3Hz), 3.77(0.16H, ddd, J=11.2, 5.9, 2.3Hz), 3.69(0.84H, ddd, J=10.2, 5.9, 2.3Hz), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00274
질소 분위기 하, (2R,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메틸벤질)옥시)펜타날=O-메틸=옥심 0.55g에 아세톤 11㎖, 2㏖/L 염산 2.7㎖ 및 37% 포름알데히드 수용액 1.0㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상물 0.50g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-4-브로모-2-플루오로-3,5-비스((4-메틸벤질)옥시)펜타날 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.76(1H, d, J=6.6Hz), 7.23-7.13(8H, m), 5.06(1H, dd, J=47.7, 3.8Hz), 4.66-4.48(4H, m), 4.34(1H, td, J=5.9, 4.8Hz), 4.22(1H, ddd, J=22.6, 4.8, 3.8Hz), 3.94(1H, dd, J=10.9, 5.4Hz), 3.76(1H, ddd, J=10.9, 6.4, 2.5Hz), 2.35(3H, s), 2.34(3H, s)
(7)
Figure 112015014431294-pct00275
실시예 28(6)에서 얻어진 무색 유상물 0.50g의 1-메틸-2-피롤리돈 4.8㎖ 용액에 빙랭 하에서 수황화나트륨 x수화물 0.19g을 첨가하고, 빙랭 하에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 0.5M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (3S,4S,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란-2-올 0.36g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 40:60이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.23-7.13(8H, m), 5.43(0.40H, ddt, J=12.2, 8.9, 1.3Hz), 5.20-5.03(1.30H, m), 4.90(0.30H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.72-4.46(4H, m), 4.36(0.60H, dd, J=7.4, 1.8Hz), 4.31(0.40H, dd, J=7.1, 4.6Hz), 3.95(0.40H, t, J=7.9Hz), 3.66-3.37(3.20H, m), 3.03(0.40H, dd, J=12.2, 1.3Hz), 2.35(6H, s)
(8)
Figure 112015014431294-pct00276
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란-2-올 0.34g의 테트라히드로푸란 3.4㎖ 용액에 빙랭 하에서 무수 아세트산 0.17㎖ 및 트리에틸아민 0.38㎖를 첨가하여 실온에서 21시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4S,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란-2-일=아세테이트 0.31g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 40:60이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.21-7.12(8H, m), 6.03(0.40H, d, J=4.6Hz), 6.02(0.60H, dd, J=16.7, 3.2Hz), 5.17(0.60H, ddd, J=50.1, 5.4, 3.2Hz), 5.09(0.40H, ddd, J=50.9, 8.6, 4.6Hz), 4.74-4.41(4H, m), 4.26(0.40H, ddd, J=12.6, 8.6, 4.9Hz), 4.12(0.60H, ddd, J=15.4, 6.9, 5.4), 3.74(0.60H, ddd, J=6.9, 5.3, 1.1Hz), 3.66-3.60(1H, m), 3.51-3.34(1.40H, m), 2.35(6H, s), 2.10(1.80H, s), 2.06(1.20H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00277
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란-2-일=아세테이트 0.15g의 염화메틸렌 0.60㎖ 용액에 30% 브롬화수소/아세트산 용액 0.14㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 (3S,4S,5R)-2-브로모-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란을 포함하는 염화메틸렌 용액을 얻었다.
별도의 반응 용기에 질소 분위기 하, 시토신 0.10g 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 0.58㎖를 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 방랭 후 반응 혼합물에 (3S,4S,5R)-2-브로모-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란을 포함하는 염화메틸렌 용액을 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~90/10)에 의해 정제하여 담황색 고체의 (3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란 72㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 38:62이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.08(0.62H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 7.95(0.38H, d, J=7.3Hz), 7.23-7.05(8H, m), 6.69(0.62H, dd, J=18.0, 4.5Hz), 6.39(0.38H, dd, J=15.2, 2.0Hz), 5.56(0.38H, d, J=7.3Hz), 5.50(0.62H, d, J=7.3Hz), 5.14(0.38H, dt, J=46.6, 2.0Hz), 5.11(0.62H, dt, J=50.5, 4.5Hz), 4.63-4.40(4H, m), 4.29-4.15(1H, m), 3.92(0.38H, t, J=7.6Hz), 3.65-3.56(2.24H, m), 3.49(0.38H, ddd, J=9.2, 6.8, 2.0Hz), 2.37-2.34(6H, m)
(10)
Figure 112015014431294-pct00278
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-3-플루오로-4-((4-메틸벤질)옥시)-5-(((4-메틸벤질)옥시)메틸)티오란 70㎎의 염화메틸렌 4.6㎖ 용액에 드라이아이스/아세톤 냉각 하에서 1㏖/L 3염화붕소의 염화메틸렌 용액 3.0㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 3.0㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~60/40)에 의해 정제하여 백색 고체의 (2R,3S,4S)-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)티오란-3-올 63㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 24:76이었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 7.99(0.76H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97(0.24H, d, J=7.3Hz), 7.31-7.20(2H, br), 6.46(0.76H, dd, J=14.5, 5.0Hz), 6.15(0.24H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.95(0.24H, d, J=5.0Hz), 5.90(0.76H, d, J=5.0Hz), 5.80(0.24H, d, J=7.3Hz), 5.78(0.76H, d, J=7.3Hz), 5.26(0.76H, t, J=5.3Hz), 5.18-4.82(1.24H, m), 4.29-4.20(0.76H, m), 4.14-4.03(0.27H, m), 3.80-3.56(2H, m), 3.25-3.19(1H, m)
실시예 29
(1)
Figure 112015014431294-pct00279
질소 분위기 하, (2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 1.35g의 N,N-디메틸포름아미드 13㎖ 용액에 빙랭 하에서 수소화나트륨 0.97g 및 4-클로로벤질브로마이드 4.66g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 5㎖를 첨가해서 반응을 정지시킨 후, 아세트산 에틸 및 헥산을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4S)-3-((4-클로로벤질)옥시)-2-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란 3.32g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.33-7.20(8H, m), 5.10(0.5H, dd, J=6.1, 4.5Hz), 4.93-4.91(1.5H, m), 4.68-4.52(4H, m), 4.13-4.07(2H, m), 3.59-3.49(2H, m), 3.40(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00280
(2R,3R,4S)-3-((4-클로로벤질)옥시)-2-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란 3.32g에 아세트산 27㎖, 물 6.6㎖ 및 농황산 1.06㎖를 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 4.5㎖ 및 농황산 0.53㎖를 첨가하고, 70℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 헥산을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~30/70)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4R,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로옥솔란-2-올 2.92g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 18:82이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.35-7.29(4H, m), 7.25-7.20(4H, m), 5.49(0.82H, dd, J=10.2, 6.3Hz), 5.31(0.18H, ddd, J=10.2, 3.8, 2.3Hz), 4.95(0.18H, dt, J=52.8, 4.6Hz), 4.95(0.82H, dd, J=50.2, 1.3Hz), 4.68-4.48(4H, m), 4.43(0.82H, td, J=5.6, 4.3Hz), 4.26(0.18H, dt, J=17.6, 4.6Hz), 4.10(0.18H, dt, J=5.0, 3.8Hz), 3.99(0.82H, ddt, J=19.8, 4.3,0.9Hz), 3.70(0.18H, dd, J=10.2, 1.5Hz), 3.62-3.48(2H, m), 2.88(0.82H, dd, J=6.6, 1.3Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00281
질소 분위기 하, (3S,4R,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로옥솔란-2-올 2.89g에 메탄올 14㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 0.72g을 첨가한 후, 트리에틸아민 1.21㎖를 적하하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 백색 고체의 (2R,3R,4R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-플루오로-4-히드록시펜타날=O-메틸=옥심 3.09g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 65:35이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.47(0.65H, t, J=6.9Hz), 7.35-7.13(8H, m), 6.99(0.35H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.80(0.35H, ddd, J=46.9, 4.6, 1.7Hz), 5.28(0.65H, ddd, J=45.9, 6.9, 3.3Hz), 4.62-4.39(4H, m), 4.00-3.83(4.35H, m), 3.76-3.56(2.65H, m), 2.42(0.35H, d, J=6.6Hz), 2.40(0.65H, d, J=6.6Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00282
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-플루오로-4-히드록시펜타날=O-메틸=옥심 3.08g에 아세토니트릴 31㎖, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 2.81g 및 N-메틸이미다졸 1.02㎖를 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~70/30)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1,3-비스((4-클로로벤질)옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-2-일=2,4,5-트리클로로벤젠술포네이트 4.72g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 68:32이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.08(0.32H, s), 8.07(0.68H, s), 7.42(1H, s), 7.37(0.68H, t, J=6.7Hz), 7.33-7.27(4H, m), 7.21-7.08(4H, m), 6.87(0.32H, dd, J=11.6, 4.6Hz), 5.58(0.32H, ddd, J=47.6, 4.6, 3.0Hz), 5.12(0.68H, ddd, J=46.5, 6.7, 4.2Hz), 4.84(0.68H, ddd, J=5.6, 4.8, 3.0Hz), 4.77(0.32H, td, J=5.6, 2.3Hz), 4.68-4.53(2H, m), 4.41-4.29(2.16H, m), 4.25(0.16H, dd, J=5.6, 2.3Hz), 4.10(0.68H, td, J=23.1, 4.5Hz), 3.88(3H, s), 3.86-3.73(2H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00283
질소 분위기 하, (2R,3R,4R)-1,3-비스((4-클로로벤질)옥시)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-2-일=2,4,5-트리클로로벤젠술포네이트 4.71g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 47㎖ 및 무수 브롬화리튬 3.64g을 첨가하고, 50℃에서 14시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 헥산을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~60/40)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (2R,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-플루오로펜타날=O-메틸=옥심 2.78g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 81:19이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.42(0.81H, t, J=6.6Hz), 7.34-7.21(8H, m), 6.89(0.19H, dd, J=11.6, 4.8Hz), 5.79(0.19H, ddd, J=47.6, 4.8, 3.0Hz), 5.31(0.81H, dt, J=47.2, 6.6Hz), 4.80-4.39(4H, m), 4.30-4.11(1.19H, m), 4.00(0.81H, ddd, J=16.8, 6.6, 3.3Hz), 3.913(2.43H, s), 3.905(0.57H, s), 3.89-3.77(1.19H, m), 3.70(0.81H, ddd, J=10.2, 5.9, 2.3Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00284
질소 분위기 하, (2R,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-플루오로펜타날=O-메틸=옥심 2.75g에 아세톤 55㎖, 2㏖/L 염산 14㎖ 및 37% 포름알데히드 수용액 4.80㎖를 첨가하여 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=80/20~20/80)에 의해 정제하여 담황색 유상물 2.56g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((4-클로로벤질)옥시)-2-플루오로펜타날 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.80(1H, d, J=5.9Hz), 7.35-7.15(8H, m), 5.13(1H, dd, J=47.6, 3.6Hz), 4.66-4.44(4H, m), 4.37(1H, dt, J=5.9, 5.1Hz), 4.22(1H, ddd, J=23.0, 5.1, 3.6Hz), 3.94(1H, dd, J=10.9, 5.3Hz), 3.78(1H, ddd, J=10.9, 5.9, 2.5Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00285
실시예 29(6)에서 얻어진 담황색 유상물 2.50g의 1-메틸-2-피롤리돈 25㎖ 용액에 빙랭 하에서 수황화나트륨 x수화물 0.91g을 첨가하고, 빙랭 하에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 0.5㏖/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~50/50)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (3S,4S,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-올 1.92g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 63:37이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.42-7.19(8H, m), 5.45(0.37H, ddd, J=11.6, 9.2, 1.2Hz), 5.15(0.63H, ddd, J=8.3, 3.6, 3.0Hz), 5.13(0.37H, dt, J=47.9, 1.2Hz), 5.01(0.63H, ddd, J=52.2, 7.1, 4.1Hz), 4.72-4.41(4H, m), 4.35-4.36(1H, m), 3.93(0.37H, t, J=7.8Hz), 3.59-3.34(3.26H, m), 2.89(0.37H, dd, J=11.6, 1.0Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00286
(3S,4S,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-올 1.89g의 테트라히드로푸란 19㎖ 용액에 빙랭 하에서 무수 아세트산 0.86㎖ 및 트리에틸아민 1.90㎖를 첨가하여 실온에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~60/40)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (3S,4S,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-일=아세테이트 1.77g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 40:60이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.33-7.20(8H, m), 6.04(0.40H, d, J=4.3Hz), 6.02(0.60H, dd, J=16.8, 3.0Hz), 5.19(0.60H, ddd, J=50.0, 5.4, 3.0Hz), 5.11(0.40H, ddd, J=50.9, 8.3, 4.3Hz), 4.76-4.41(4H, m), 4.24(0.40H, ddd, J=12.2, 8.3, 6.6Hz), 4.12(0.60H, ddd, J=15.4, 6.6, 5.4), 3.75(0.60H, qd, J=6.6, 1.0Hz), 3.65-3.60(1H, m), 3.50(0.60H, dd, J=9.6, 6.6Hz), 3.47(0.40H, ddd, J=9.7, 6.6, 1.0Hz), 3.37(0.40H, q, J=6.6Hz), 2.11(1.8H, s), 2.08(1.2H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00287
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-일=아세테이트 0.20g의 염화메틸렌 0.80㎖ 용액에 30% 브롬화수소/아세트산 용액 0.17㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 (3S,4S,5R)-2-브로모-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란을 포함하는 염화메틸렌 용액을 얻었다.
별도의 반응 용기에 질소 분위기 하, 시토신 0.12g 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 0.53㎖를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 방랭 후 반응 혼합물에 (3S,4S,5R)-2-브로모-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란을 포함하는 염화메틸렌 용액을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~80/20)에 의해 정제하여 담황색 고체의 (3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란 0.18g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 36:64이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.01(0.64H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.93(0.36H, d, J=7.6Hz), 7.36-7.09(8H, m), 6.73(0.64H, dd, J=19.2, 4.3Hz), 6.38(0.36H, dd, J=15.0, 2.3Hz), 5.54(0.36H, d, J=7.6Hz), 5.53(0.64H, d, J=7.6Hz), 5.20(0.36H, dt, J=47.2, 2.3Hz), 5.14(0.64H, dt, J=50.5, 4.3Hz), 4.65-4.41(4H, m), 4.28-4.21(1H, m), 3.95-3.89(0.36H, m), 3.66-3.60(2.28H, m), 3.54-3.48(0.36H, m)
(10)
Figure 112015014431294-pct00288
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-((4-클로로벤질)옥시)-5-(((4-클로로벤질)옥시)메틸)-3-플루오로티오란 0.17g의 염화메틸렌 11㎖ 용액에 드라이아이스/아세톤 냉각 하에서 1㏖/L 3염화붕소의 염화메틸렌 용액 6.8㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 3.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 7.5㎖를 첨가하여 실온에서 30분간 교반했다. 고형물을 여과 채취하고, 아세트산 에틸 및 헥산으로 순차 세정했다. 얻어진 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~60/40)에 의해 정제하여 백색 고체의 (2R,3S,4S)-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)티오란-3-올 63㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 27:73이었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 7.99(0.73H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97(0.27H, d, J=7.3Hz), 7.31-7.20(2H, br), 6.46(0.73H, dd, J=14.7, 5.3Hz), 6.15(0.27H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.95(0.27H, d, J=5.3Hz), 5.89(0.73H, d, J=5.3Hz), 5.80(0.27H, d, J=7.3Hz), 5.78(0.73H, d, J=7.3Hz), 5.26(0.73H, t, J=5.3Hz), 5.18-4.82(1.27H, m), 4.29-4.20(0.73H, m), 4.14-4.03(0.27H, m), 3.80-3.54(2H, m), 3.25-3.19(1H, m)
실시예 30
(1)
Figure 112015014431294-pct00289
질소 분위기 하, (2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 1.37g에 염화메틸렌 55㎖, 1-메틸이미다졸 2.60㎖를 첨가한 후, 빙랭 하에서 (벤질옥시)카르보닐클로라이드 3.52㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸에 용해시키고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~70/30)에 의해 정제하여 무색 유상물의 벤질=((2R,3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=카르보네이트 2.91g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.40-7.33(10H, m), 5.33-5.22(1H, m), 5.14(0.5H, dd, J=5.6, 4.3Hz), 4.97-4.96(1.5H, m), 4.53(1H, dd, J=11.2, 4.0Hz), 4.31(1H, dd, J=11.2, 7.6Hz), 4.21(1H, ddd, J=7.6, 5.1, 4.0Hz), 3.45(3H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00290
벤질=((2R,3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-메톡시옥솔란-2-일)메틸=카르보네이트 2.58g에 아세트산 21㎖, 물 5.2㎖ 및 농황산 0.67㎖를 첨가하고, 70℃에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 농황산 0.30㎖를 첨가하고, 70℃에서 7시간 더 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상물의 벤질=((2R,3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=카르보네이트 1.69g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 20:80이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.40-7.33(10H, m), 5.56(0.80H, dd, J=10.2, 4.0Hz), 5.42(0.20H, ddd, J=8.6, 6.6, 3.6Hz), 5.23-5.14(4.20H, m), 5.03(0.80H, dd, J=21.3, 4.1Hz), 5.02(0.80H, dd, J=48.2, 1.0Hz), 4.96(0.20H, dt, J=50.9, 3.6Hz), 4.53-4.43(2H, m), 4.34(0.80H, dd, J=12.4, 6.8Hz), 4.17(0.20H, dd, J=5.9, 4.1Hz), 3.34(0.20H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 2.70(0.80H, dd, J=4.0, 2.8Hz)
(3)
Figure 112015014431294-pct00291
벤질=((2R,3R,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시옥솔란-2-일)메틸=카르보네이트 1.68g에 메탄올 8.4㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 0.37g을 첨가한 후, 트리에틸아민 0.61㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=95/5~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상물의 디벤질=((2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 1.66g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 77:23이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.41-7.33(10.77H, m), 6.82(0.23H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 5.89(0.23H, ddd, J=46.2, 4.6, 2.1Hz), 5.39(0.77H, ddd, J=45.2, 6.4, 2.8Hz), 5.29-5.13(4.23H, m), 5.01(0.77H, ddd, J=24.0, 8.0, 2.9Hz), 4.35-4.09(3H, m), 3.89(0.69H, s), 3.84(2.31H, s), 2.62(0.77H, d, J=5.9Hz), 2.60(0.23H, d, J=6.9Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00292
질소 분위기 하, 디벤질=((2R,3R,4R)-4-플루오로-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 1.66g에 아세토니트릴 10㎖, 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 1.55g 및 N-메틸이미다졸 0.87㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제하여 무색 유상물의 디벤질=((2R,3R,4R)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 2.40g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 78:22이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.11(0.22H, s), 8.10(0.78H, s), 7.51(1H, s), 7.43-7.33(10.78H, m), 6.78(0.22H, dd, J=11.4, 4.5Hz), 5.71(0.22H, ddd, J=46.9, 4.5, 2.8Hz), 5.54(0.22H, ddd, J=25.1, 5.8, 2.8Hz), 5.37(0.78H, ddd, J=21.5, 5.6, 4.0Hz), 5.31(0.39H, dd, J=6.3, 4.0Hz), 5.22-5.03(5.17H, m), 5.00(0.22H, td, J=5.8, 2.6Hz), 4.46-4.39(1H, m), 4.36-4.30(1H, m), 3.87(0.66H, s), 3.85(2.34H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00293
질소 분위기 하, 디벤질=((2R,3R,4R)-4-플루오로-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 2.40g에 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 24㎖ 및 무수 브롬화리튬 1.65g을 첨가하고, 50℃에서 9시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~80/20)에 의해 정제하여 무색 유상물의 디벤질=((2R,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 1.25g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 79:21이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.42-7.34(10.79H, m), 6.82(0.21H, dd, J=11.2, 4.8Hz), 5.94(0.21H, ddd, J=46.9, 4.8, 3.1Hz), 5.47-5.16(5.79H, m), 4.59-4.31(3H, m), 3.89(3H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00294
질소 분위기 하, 디벤질=((2R,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 1.11g에 아세톤 22㎖, 2㏖/L 염산 5.6㎖ 및 37% 포름알데히드 수용액 1.87㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=85/15~20/80)에 의해 정제하여 무색 유상물 1.07g을 얻었다.
얻어진 유상물은 디벤질=((2R,3S,4S)-2-브로모-4-플루오로-5-옥소펜탄-1,3-디일)=디카르보네이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.74(1H, d, J=5.6Hz), 7.39-7.31(10H, m), 5.38(1H, dt, J=22.0, 4.0Hz), 5.20-5.13(5H, m), 4.62-4.31(3H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00295
실시예 30(6)에서 얻어진 무색 유상물 1.05g의 1-메틸-2-피롤리돈 11㎖ 용액에 빙랭 하에서 수황화나트륨 x수화물 0.37g을 첨가하고, 빙랭 하에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 물, 0.5㏖/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~40/60)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 벤질=((2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=카르보네이트 0.64g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 36:64이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.40-7.31(10H, m), 5.53-5.45(1H, m), 5.40(0.36H, dtd, J=10.2, 2.0, 1.0Hz), 5.34(0.64H, t, J=4.0Hz), 5.27-5.10(4.68H, m), 4.95(0.32H, dd, J=7.3, 4.0Hz), 4.46(0.64H, dd, J=10.6, 6.4Hz), 4.37(0.64H, dd, J=10.6, 6.4Hz), 4.22(0.72H, dd, J=7.3, 1.0Hz), 4.03-3.97(0.36H, m), 3.54(0.64H, td, J=6.4, 5.3Hz)
(8)
Figure 112015014431294-pct00296
벤질=((2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로-5-히드록시티오란-2-일)메틸=카르보네이트 0.64g의 테트라히드로푸란 6.4㎖ 용액에 빙랭 하에서 무수 아세트산 0.28㎖ 및 트리에틸아민 0.61㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~40/60)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (3S,4S,5R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-5-((((벤질옥시)카르보닐)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-일=아세테이트 0.58g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 40:60이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.39-7.34(10H, m), 6.08(0.60H, dd, J=14.5, 1.7Hz), 6.05(0.40H, d, J=4.3Hz), 5.51(0.40H, ddd, J=11.9, 8.8, 7.1Hz), 5.38-5.03(5.60H, m), 4.47(0.40H, dd, J=11.1, 5.8Hz), 4.34-4.20(1.60H, m), 3.89(0.60H, q, J=6.4Hz), 3.51(0.40H, q, J=6.5Hz), 2.11(1.20H, s), 2.07(1.80H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00297
질소 분위기 하, (3S,4S,5R)-4-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-5-((((벤질옥시)카르보닐)옥시)메틸)-3-플루오로티오란-2-일=아세테이트 100㎎의 염화메틸렌 0.40㎖ 용액에 30% 브롬화수소/아세트산 용액 0.08㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 벤질=((2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=카르보네이트를 포함하는 염화메틸렌 용액을 얻었다.
별도의 반응 용기에 질소 분위기 하, 시토신 59㎎ 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 0.36㎖를 첨가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 방랭 후, 반응 혼합물에 벤질=((2R,3S,4S)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-5-브로모-4-플루오로티오란-2-일)메틸=카르보네이트를 포함하는 염화메틸렌 용액을 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌을 첨가하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~80/20)에 의해 정제하여 백색 고체의 벤질=((2R,3S,4S)-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=카르보네이트 15㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 24:76이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.96(0.76H, dd, J=7.3, 2.1Hz), 7.96(0.24H, d, J=7.3Hz), 7.41-7.34(10H, m), 6.82(0.76H, dd, J=23.8, 4.0Hz), 6.35(0.24H, dd, J=15.2, 2.3Hz), 5.77-5.66(1.24H, m), 5.43-5.07(5.76H, m), 4.45-4.30(2H, m), 4.08(0.24H, t, J=7.6Hz), 3.80(0.76H, t, J=7.6Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00298
벤질=((2R,3S,4S)-5-(4-아미노-2-옥소 피리미딘-1(2H)-일)-3-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)-4-플루오로티오란-2-일)메틸=카르보네이트 15㎎에 7㏖/L 암모니아/메탄올 용액 1.0㎖를 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100/0~65/35)에 의해 정제하여 백색 고체의 (2R,3S,4S)-5-(4-아미노-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-1-일)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)티오란-3-올 6.6㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 26:74이었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 7.99(0.74H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 7.97(0.26H, d, J=7.3Hz), 7.29-7.19(2H, br), 6.46(0.74H, dd, J=14.5, 5.0Hz), 6.15(0.26H, dd, J=17.5, 5.9Hz), 5.94(0.26H, d, J=5.0Hz), 5.88(0.74H, d, J=5.0Hz), 5.79(0.26H, d, J=7.3Hz), 5.78(0.74H, d, J=7.3Hz), 5.26(0.74H, t, J=5.3Hz), 5.17-4.82(1.26H, m), 4.29-4.20(0.74H, m), 4.14-4.03(0.26H, m), 3.79-3.56(2H, m), 3.25-3.19(1H, m)
실시예 31
(1)
Figure 112015014431294-pct00299
(2R,3R,4S)-4-플루오로-2-(히드록시메틸)-5-메톡시옥솔란-3-올 1.15g, N,N-디메틸포름아미드 20㎖, tert-부틸디페닐클로로실란 5.33㎖ 및 이미다졸 2.83g의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 1일간 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~9/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메톡시옥솔란 3.15g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.59-7.51(8H, m), 7.41-7.24(12H, m), 4.94(1H, d, J=5.3Hz), 4.92(1H, ddd, J=52.8, 5.9, 4.6Hz), 4.32(1H, dt, J=16.5, 5.3Hz), 4.13-4.07(1H, m), 3.38(2H, d, J=5.3Hz), 3.29(3H, s), 1.06(9H, s), 0.97(9H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00300
(3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로-2-메톡시옥솔란 1.66g의 염화메틸렌 10㎖ 용액에 실온에서 30% 브롬화수소/아세트산 1.0㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 5분간 교반했다. 유기층을 분취하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세토니트릴 10㎖ 및 10% 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~9/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로옥솔란-2-올 0.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.65-7.24(20H, m), 5.37(1H, t, J=9.2Hz), 4.76(1H, dd, J=50.2, 1.3Hz), 4.45(1H, td, J=5.4, 2.9Hz), 4.38-4.32(1H, m), 3.47-4.43(2H, m), 3.15(1H, d, J=8.6z), 1.07(9H, s), 0.91(9H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00301
(3S,4R,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로옥솔란-2-올 0.65g에 O-메틸히드록실아민염산염 0.13g 및 메탄올 1.0㎖를 첨가한 후, 빙랭 하에서 트리에틸아민 0.19㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~9/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-4-히드록시펜타날=O-메틸옥심 0.32g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 4:1이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.63-7.50(8H, m), 7.46-7.28(12.75H, m), 6.72(0.25H, dd, J=11.2, 4.6Hz), 5.73(0.25H, ddd, J=46.6, 4.6, 2.0Hz), 5.10(0.75H, ddd, J=46.1, 7.3, 4.0Hz), 4.10(0.25H, ddd, J=28.1, 6.3, 1.7Hz), 3.98-3.77(2.75H, m), 3.76(2.25H, s), 3.60-3.50(1.75H, m), 2.66(0.25H, dd, J=4.0, 1.3Hz), 2.55(0.25H, ddd, J=28.1, 6.3, 1.7Hz), 1.01(9H, s), 0.97(6.75H, s), 0.94(2.25H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00302
(2R,3R,4R)-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-4-히드록시펜타날=O-메틸옥심 0.32g, 아세토니트릴 2㎖, 테트라히드로푸란 1㎖, N-메틸이미다졸 0.1㎖ 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 0.15g의 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고, 실온에서 3일간 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~19/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜타날=O-메틸옥심 0.24g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.01(1H, s), 7.63-7.56(8H, m), 7.46-7.28(13H, m), 7.15(1H, t, J=6.9Hz), 5.01(1H, dt, J=47.6, 7.3Hz), 4.90(1H, t, J=7.3Hz), 4.32(1H, ddd, J=13.2, 6.6, 1.3Hz), 4.03(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 3.83(1H, dd, J=11.2, 6.6Hz), 3.79(3H, s), 0.99(9H, s), 0.97(9H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00303
(2R,3R,4R)-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜타날=O-메틸옥심 236㎎의 테트라히드로푸란 1.0㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 114㎎ 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 1.0㎖를 첨가하고, 50℃에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~19/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로펜타날=O-메틸옥심 173㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.71-7.53(8H, m), 7.46-7.29(12H, m), 7.17(0.86H, t, J=7.3Hz), 6.57(0.14H, dd, J=10.6, 5.3Hz), 5.75(0.14H, dt, J=47.3, 4.6Hz), 5.13(0.86H, dt, J=46.9, 6.6Hz), 4.26-4.19(1H, m), 4.08-4.00(1H, m), 3.87-3.78(4.58H, m), 3.65(0.42H, s), 1.03(9H, s), 1.00(9H, s)
(6)
Figure 112015014431294-pct00304
(2R,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로펜타날=O-메틸옥심 173㎎의 아세톤 1.0㎖ 용액에 37% 포름알데히드 수용액 0.18㎖, 물 0.20㎖ 및 농염산 0.04㎖를 첨가하여 실온에서 48시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~7/3)에 의해 정제하여 무색 유상물 114㎎을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2R,3S,4S)-4-브로모-3,5-비스((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-플루오로펜타날 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.59(1H, d, J=7.9Hz), 7.66-7.57(8H, m), 7.44-7.27(12H, m), 4.93(1H, dd, J=46.9, 4.0Hz), 4.42(1H, ddd, J=18.5, 4.0, 2.6Hz), 4.16-4.09(2H, m), 3.88(1H, ddd, J=12.9, 8.9, 2.6Hz), 1.03(9H, s), 1.01(9H, s)
(7)
Figure 112015014431294-pct00305
실시예 31(6)에서 얻어진 무색 유상물 114㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 용액에 0~10℃에서 15-18% 수황화나트륨 수용액 87㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 10% 염화나트륨 수용액으로 3회 세정했다. 용매를 감압 증류 제거하여 (3S,4S,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜-2-올을 포함하는 담황색 유상물을 얻었다.
담황색 유상물은 그대로 다음의 반응에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.74-7.22(20H, m), 5.43-5.28(1H, m), 4.96(0.5H, d, J=48.2Hz), 4.86(0.5H, ddd, J=51.5, 5.9, 4.0Hz), 4.60-4.53(1H, m), 3.93(0.5H, t, J=7.9Hz), 3.48-3.32(2H, m), 3.26(0.5H, dd, J=9.2, 5.3Hz), 1.08(4.5H, s), 1.07(4.5H, s), 0.92(4.5H, s), 0.91(4.5H, s)
(8)
Figure 112015014431294-pct00306
실시예 31(7)에서 얻어진 담황색 유상물의 테트라히드로푸란 1.0㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.1㎎ 및 무수 아세트산 0.1㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~9/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4S,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜-2-일=아세테이트 67㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 7.60-7.48(8H, m), 7.44-7.23(12H, m), 6.02(0.5H, dd, J=4.6, 1.3Hz), 5.96(0.5H, dd, J=16.2, 3.0Hz), 5.06(0.5H, ddd, J=48.9, 5.0, 3.0Hz), 4.99(0.5H, ddd, J=50.9, 8.6, 4.6Hz), 4.34-4.18(1H, m), 3.84-3.77(0.5H, m), 3.66-3.60(1H, m), 3.41(0.5H, td, J=7.6, 3.3Hz), 3.31-3.18(1H, m), 2.12(1.5H, s), 1.89(1.5H, s), 1.03(4.5H, s), 0.99(4.5H, s), 0.95(9H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00307
(3S,4S,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜-2-일=아세테이트 59㎎의 염화메틸렌 1.0㎖ 용액에 30% 브롬화수소/아세트산 용액 0.03㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하여 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 (3S,4S,5R)-2-브로모-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜을 포함하는 담갈색 유상물을 얻었다.
얻어진 담갈색 유상물에 시토신 24㎎ 및 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 0.2㎖를 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/1~0/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 ((3S,4S,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜-2-일)시토신 43㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 15/85이었다.
1H-NMR(CDCl3+D2O)δ값： 8.12(0.15H, d, J=7.3Hz), 7.69-7.25(20.85H, m), 6.89(0.85H, dd, J=23.1, 4.0Hz), 6.26(0.15H, dd, J=16.2, 2.3Hz), 5.71(0.15H, d, J=7.3Hz), 5.55(0.85H, d, J=7.3Hz), 5.02(0.15H, dt, J=48.2, 2.6Hz), 4.85(0.85H, dt, J=51.1, 3.3Hz), 4.42(0.85H, d, J=7.3Hz), 4.30(0.15H, dt, J=11.7, 3.0Hz), 3.88(0.15H, t, J=6.6Hz), 3.65-3.48(2.7H, m), 3.34(0.15H, t, J=9.2Hz), 1.07(7.65H, s), 0.99(1.35H, s), 0.91(9H, s)
(10)
Figure 112015014431294-pct00308
((3S,4S,5R)-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-플루오로테트라히드로티오펜-2-일)시토신 43㎎의 테트라히드로푸란 1.0㎖ 용액에 1㏖/L 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 0.24㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하고, 밤새 방치했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=1/0~2/1)에 의해 정제하여 백색 고체의 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-D-아라비노푸라노실)시토신 14㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, α/β비는 16/84이었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값： 8.01-7.96(1H, m), 7.30-7.22(2H, br), 6.46(0.84H, dd, J=14.5, 5.3Hz), 6.15(0.16H, dd, J=17.2, 5.9Hz), 5.93(0.16H, d, J=5.3Hz), 5.87(0.84H, d, J=4.0Hz), 5.80-5.76(1H, m), 5.25(0.84H, t, J=5.3Hz), 5.17-4.82(1.16H, m), 4.29-4.20(0.84H, m), 4.15-4.06(0.16H, m), 3.80-3.55(2H, m), 3.25-3.16(1H, m)
실시예 32
(1)
Figure 112015014431294-pct00309
1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-D-리보푸라노스 5.0g의 아세트산 1.3㎖ 현탁액에 실온에서 30% 브롬화수소/아세트산 2.9㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 20㎖ 및 물 20㎖를 첨가하고, 5분간 교반한 후, 수층을 제거했다. 얻어진 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 유상물에 아세토니트릴 10㎖ 및 10% 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반 후, 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 톨루엔 20㎖ 및 물 10㎖를 첨가하고, 5분간 교반한 후 수층을 제거하고, 용매를 감압 증류 제거하여 2,3,5-트리-O-벤조일-D-리보푸라노스를 포함하는 무색 유상물을 얻었다.
무색 유상물은 그대로 다음의 반응에 사용했다.
(2)
Figure 112015014431294-pct00310
실시예 32(1)에서 얻어진 무색 유상물에 O-메틸히드록실아민염산염 1.3g 및 메탄올 5.0㎖를 첨가하고, 빙랭 하에서 트리에틸아민 1.8㎖를 적하하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 10㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 10㎖를 첨가하고, 수층을 제거한 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~2/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 2.7g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 4:1이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.05-8.01(4H, m), 7.99-7.94(2H, m), 7.62-7.35(9.8H, m), 6.92(0.2H, d, J=5.9Hz), 6.57(0.2H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 6.16(0.8H, dd, J=6.6, 3.3Hz), 5.87(0.2H, dd, J=8.9, 3.0Hz), 5.81(0.8H, dd, J=7.9, 3.3Hz), 4.68-4.62(1H, m), 4.46-4.31(2H, m), 4.03(0.6H, s), 3.92(2.4H, s), 3.24(0.2H, brs), 3.06(0.8H, brs)
(3)
Figure 112015014431294-pct00311
(2R,3R,4S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 2.7g, 아세토니트릴 5㎖, N-메틸이미다졸 0.5㎖ 및 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 1.7g의 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고, 실온에서 3일간 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4S)-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 3.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.08-7.96(5H, m), 7.91-7.88(2H, m), 7.64-7.33(10.75H, m), 6.91(0.25H, d, J=5.9Hz), 6.55(0.25H, t, J=5.3Hz), 6.06-5.95(1.75H, m), 5.55-5.49(0.75H, m), 5.48-5.42(0.25H, m), 4.91-4.84(1H, m), 4.69-4.62(1H, m), 3.97(0.75H, s), 3.85(2.25H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00312
(2R,3R,4S)-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 3.0g의 테트라히드로푸란 4.0㎖ 용액에 무수 브롬화리튬 1.8g 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 4.0㎖를 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~4/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-2-브로모-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 1.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.12-7.93(6H, m), 7.65-7.36(9.87H, m), 6.82(0.13H, d, J=5.9Hz), 6.53(0.13H, t, J=6.6Hz), 6.14-6.06(0.13mH, m), 6.04-5.95(1.74H, m), 4.84-4.54(3H, m), 3.80(0.39H, s), 3.70(2.61H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00313
(2S,3S,4S)-2-브로모-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 1.5g의 아세토니트릴 5.0㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 2.8㎖를 첨가하고, 70℃에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하고, 용매를 감압 증류 제거해서 유상물 1.4g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-2-브로모-5-옥소펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.73(1H, d, J=9.2Hz), 8.13-7.98(6H, m), 7.66-7.39(9H, m), 6.03(1H, dd, J=7.3, 3.3Hz), 5.68(1H, d, J=7.3Hz), 4.85-1.74(2H, m), 6.03(1H, dd, J=10.6, 6.6Hz)
(6)
Figure 112015014431294-pct00314
실시예 32(5)에서 얻어진 유상물 1.4g의 N,N-디메틸포름아미드 4.0㎖ 용액에 0~10℃에서 15~18% 수황화나트륨 수용액 1.2g을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 15㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 15㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 15㎖로 2회 세정하여 2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-D-리보푸라노스의 아세트산 에틸 용액을 얻었다.
아세트산 에틸 용액은 그대로 다음의 반응에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.12-7.88(6H, m), 7.63-7.29(9H, m), 6.03(1H, dd, J=7.9, 3.3Hz), 5.88(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.50(1H, dd, J=4.6, 2.0Hz), 4.74(1H, dd, J=11.6, 6.3Hz), 4.61(1H, dd, J=11.9, 5.9Hz), 4.23(1H, td, J=7.3, 5.5Hz), 2.64(1H, d, J=4.6Hz)
(7)
Figure 112015014431294-pct00315
실시예 32(6)에서 얻어진 아세트산 에틸 용액에 디메틸아미노피리딘 1.6㎎ 및 무수 아세트산 0.28㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 3일간 방치했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수층을 제거한 후, 유기층을 물로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올로 재결정하여 백색 고체의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노스 402㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.08-8.02(2H, m), 7.98-7.95(2H, m), 7.91-7.88(2H, m), 7.64-7.58(1H, m), 7.55-7.44(4H, m), 7.36-7.29(4H, m), 6.06(1H, d, J=2.0Hz), 5.99(1H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 5.91(1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 4.73(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.53(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.25(1H, dt, J=8.6, 5.9Hz), 2.12(3H, s)
(8)
Figure 112015014431294-pct00316
1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노스 208㎎ 및 시토신 67㎎의 아세토니트릴 2.0㎖ 현탁액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 0.44㎖를 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 0.22㎖를 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=1/0~4/1)에 의해 정제하여 백색 고체의 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 70㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.14-7.95(6H, m), 7.89(1H, d, J=7.3Hz), 7.63-7.36(9H, m), 6.90(1H, d, J=5.9Hz), 5.94-5.89(2H, m), 5.59(1H, d, J=7.9Hz), 4.79(1H, dd, J=11.9, 5.9Hz), 4.66(1H, dd, J=11.6, 5.0Hz), 4.10-4.05(1H, m)
(9)
Figure 112015014431294-pct00317
1-(2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 70㎎의 메탄올 2.0㎖ 현탁액에 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 0.1㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 0.2㎖를 첨가하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=1/0~2/1)에 의해 정제하여 백색 고체의 1-(4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 18㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 7.97(1H, d, J=7.3Hz), 7.14(2H, brd), 5.94(1H, d, J=6.6Hz), 5.76(1H, d, J=7.3Hz), 5.42(1H, brs), 5.29(1H, brs), 5.14(1H, brs), 4.08-3.98(2H, m), 3.69-3.51(2H, m), 3.20(1H, dd, J=9.2, 5.9Hz)
실시예 33
(1)
Figure 112015014431294-pct00318
2-데옥시-1-O-메틸-D-리보푸라노시드 6.58g의 톨루엔 44㎖ 용액에 20% 수산화나트륨 수용액 22㎖ 및 테트라부틸암모늄클로라이드 617㎎을 첨가한 후, 10~25℃에서 염화벤조일 10.8㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~70/30)에 의해 정제하여 무색 유상물의 2-데옥시-3,5-O-디벤조일-1-O-메틸-D-리보푸라노시드 11.8g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 1:1이었다.
RT(min): 1.73, 1.76.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.13-7.99(4H, m), 7.63-7.51(2H, m), 7.49-7.38(4H, m), 5.67-5.59(0.5H, m), 5.49-5.40(0.5H, m), 5.24(0.5H, dd, J=5.6, 2.3Hz), 5.20(0.5H, d, J=4.6Hz), 4.70-4.45(3H, m), 3.43(1.5H, s), 3.37(1.5H, s), 2.64-2.50(1H, m), 2.36(0.5H, td, J=9.6, 4.6Hz), 2.21(0.5H, dd, J=14.5, 1.3Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00319
2-데옥시-3,5-O-디벤조일-1-O-메틸-D-리보푸라노시드 6.49g의 아세트산 32.4㎖ 용액에 1㏖/L 염산 32.4㎖를 첨가하고, 55℃에서 2.58시간 교반했다. 아세트산 20㎖ 및 1㏖/L 염산 20㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2.58시간 교반했다. 반응 혼합물에 톨루엔 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 무색 유상물의 2-데옥시-3,5-O-디벤조일-D-리보푸라노시드 6.23g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 아노머비는 6:4이었다.
RT(min): 1.41, 1.44.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.11-7.99(4H, m), 7.63-7.51(2H, m), 7.51-7.37(4H, m), 5.80-5.69(1H, m), 5.67-5.60(0.4H, m), 5.54-5.48(0.6H, m), 4.76-4.47(3H, m), 3.11-3.03(0.4H, m), 2.86(0.6H, t, J=5.3Hz), 2.62-2.48(1H, m), 2.45-2.25(1H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00320
2-데옥시-3,5-O-디벤조일-D-리보푸라노시드 6.23g의 메탄올 62㎖ 용액에 O-메틸히드록실암모늄클로라이드 1.98g, 트리에틸아민 3.78㎖ 및 5~10% 염산/메탄올 용액 3㎖를 첨가하여 실온에서 11.7시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 담황색 유상물의 (2R,3S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 6.65g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 64:36이었다.
RT(min): 1.50.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.04(4H, d, J=7.9Hz), 7.62-7.54(2H, m), 7.51-7.30(4.64H, m), 6.85(0.36H, t, J=5.9Hz), 5.47-5.37(1H, m), 4.61(1H, d, J=3.3Hz), 4.57(1H, d, J=3.3Hz), 4.44(0.64H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 4.40(0.36H, dd, J=5.9, 2.6Hz), 4.29-4.17(1H, m), 3.87(1.08,s), 3.78(1.92H, s), 3.07-2.85(1H, m), 2.82(1H, t, J=5.9Hz)
(4)
Figure 112015014431294-pct00321
(2R,3S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 6.65g의 아세토니트릴 67㎖ 용액에 실온에서 2,4,5-트리클로로벤젠술포닐클로라이드 5.51g 및 1-메틸이미다졸 2.14㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물에 아세트산 에틸 20㎖ 및 헥산 30㎖를 첨가하고, 고형물을 여과해서 제거했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상의 (2R,3S)-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)옥시)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 8.97g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 54:46이었다.
RT(min): 2.06.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.00-8.00(1H,each s), 7.93(4H, t, J=7.6Hz), 7.64-7.54(2H, m), 7.50-7.39(5H, m), 7.34(0.54H, d, J=4.0Hz), 6.80(0.46H, t, J=5.6Hz), 5.56-5.49(1H, m), 5.42-5.30(1H, m), 4.63(1H, brs), 4.61(1H, s), 3.86(1.38H, s), 3.77(1.62H, s), 2.99-2.91(1H, m), 2.90-2.83(0.46H, m), 2.82-2.71(0.54H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00322
(2R,3S)-5-(메톡시이미노)-2-(((2,4,5-트리클로로페닐)술포닐)옥시)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 8.97g의 테트라히드로푸란 17.9㎖ 및 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 16.1㎖ 용액에 브롬화리튬 1.52g을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 25% 브롬화리튬 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 13% 브롬화리튬 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3S)-2-브로모-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 4.84g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 55:45이었다.
RT(min): 1.87.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.11-8.01(4H, m), 7.64-7.54(2H, m), 7.51-7.37(4.55H, m), 6.78(0.45H, t, J=5.3Hz), 5.73-5.60(1H, m), 4.77-4.67(1H, m), 4.64-4.43(2H, m), 3.86(1.35H, s), 3.75(1.65H, s), 3.09-2.87(1H, m), 2.84(1H, t, J=6.3)
(6)
Figure 112015014431294-pct00323
(2R,3S)-2-브로모-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3-디일디벤조에이트 3.54g의 아세톤 35㎖ 용액에 실온에서 35% 포름알데히드 수용액 7.1㎖, 물 4.3㎖ 및 농염산 1.4㎖를 첨가하고, 30℃에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물 3.75g을 얻었다.
얻어진 무색 유상물은 (2R,3S)-2-브로모-5-옥소펜탄-1,3-디일디벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
RT(min): 1.71, 1.81.
(7)
Figure 112015014431294-pct00324
실시예 33(6)에서 얻어진 무색 유상물 3.75g의 1-메틸피롤리돈 33㎖ 용액에 빙랭 하에서 일황화수소나트륨 n수화물 720㎎의 1-메틸피롤리돈 5㎖ 용액을 첨가하고, 같은 온도에서 1.42시간 교반했다. 일황화수소나트륨 n수화물 249㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 0.58시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 식염수를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 2-데옥시-3,5-O-디벤조일-4-티오-D-리보푸라노시드의 1-메틸피롤리돈 용액을 얻었다.
RT(min): 1.56.
m/z(ESI-positive): 341.1[M+H-H2O]+
(8)
Figure 112015014431294-pct00325
실시예 33(7)에서 얻어진 2-데옥시-3,5-O-디벤조일-4-티오-D-리보푸라노시드의 1-메틸피롤리돈 용액에 테트라히드로푸란 29.2㎖, 무수 아세트산 0.916㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 10㎎을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=100/0~75/25)에 의해 정제했다. 얻어진 고형물에 메탄올 4㎖를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 1-O-아세틸-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노시드 0.942g을 얻었다.
RT(min): 1.77.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 7.96(4H, dt, J=7.9, 1.3Hz), 7.71-7.61(2H, m), 7.56-7.44(4H, m), 6.11(1H, dd, J=5.9, 3.3Hz), 5.77-5.69(1H, m), 4.55-4.40(2H, m), 3.99(1H, qd, J=5.9, 1.3Hz), 2.76-2.54(2H, m), 2.01(3H, s)
(9)
Figure 112015014431294-pct00326
시토신 111㎎ 및 1-O-아세틸-2-데옥시-3,5-O-디벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노시드 200㎎의 아세토니트릴 2㎖ 용액에 실온에서 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 0.700㎖를 첨가하고, 질소 분위기 하, 60℃에서 70분간 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴 0.361㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2.5시간, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하여 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=100/0~40/60)에 의해 정제한 후, HPLC에 의해 정제하여 갈색 유상물의 1-(2-데옥시-3,5-비스-O-벤조일-4-티오-D-리보푸라노실)시토신을 얻었다.
1H-NMR로부터 α/β비는 53:47이었다.
얻어진 갈색 유상물을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 분리하여 1-(2-데옥시-3,5-비스-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 13.6㎎을 얻었다.
고속 액체 크로마토그래피 조건
컬럼: Sunfire prep C18 OBD 10㎛, 19㎜×150㎜(Waters Corporation)
이동상: 0.1% 포름산-수/0.1% 포름산 아세토니트릴(용적비: 70/30~55/45)
유속: 17㎖/min
검출: UV(254㎚)
온도: 실온
유지 시간: α체 7.34min, β체 8.50min
β체
RT(min): 1.25.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.09-8.02(4H, m), 7.95(1H, d, J=7.3Hz), 7.63-7.54(2H, m), 7.45(4H, d, J=7.9Hz), 6.71(1H, t, J=7.3Hz), 5.80(1H, d, J=7.3Hz), 5.75(1H, q, J=3.7Hz), 4.59(2H, d, 6.6Hz), 4.00(1H, td, 6.6, 3.3Hz), 2.99-2.13(2H, brs), 2.82(1H, dq, 13.9, 3.5Hz), 2.44-2.33(1H, m)
α체
RT(min): 1.19.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.22(1H, d, J=7.3Hz), 8.08(2H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.85(2H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.62-7.52(2H, m), 7.50-7.36(4H, m), 6.45(1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 5.80(1H, d, J=7.3Hz), 5.73-5.67(1H, m), 4.56-4.38(2H, m), 4.24(1H, dt, J=6.9, 2.0Hz), 2.95-2.82(1H, m), 2.66(1H, dt, J=15.2, 2.6Hz)
(10)
Figure 112015014431294-pct00327
1-(2-데옥시-3,5-비스-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 9.6㎎의 메탄올 1㎖ 용액에 7㏖/L 암모니아/메탄올 용액 1㎖를 첨가하여 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/메탄올=95/5~30/70)에 의해 정제하여 백색 고체의 1-(2-데옥시-4-티오-β-D-리보푸라노실)시토신 4.7㎎을 얻었다.
RT(min): 0.27.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 7.93(1H, d, J=7.3Hz), 7.19(1H, brs), 7.12(1H, brs), 6.35(1H, dd, J=8.6, 6.6Hz), 5.78(1H, d, J=7.3Hz), 5.23(1H, d, J=3.3Hz), 5.12(1H, t, J=5.3Hz), 4.36-4.29(1H, m), 3.64-3.22(3H, m), 2.28-2.01(2H, m), 1.83(1H, s)
실시예 34
(1)
Figure 112015014431294-pct00328
1-O-메틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-릭소오스 238㎎의 아세트산 1.0㎖ 용액에 실온에서 30% 브롬화수소/아세트산 0.2㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하고, 5분간 교반한 후 수층을 제거했다. 얻어진 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거하여 갈색의 유상물을 얻었다.
별도로 1-O-메틸-2,3,5-트리-O-벤조일-L-릭소오스 238㎎의 염화메틸렌 1.0㎖ 용액에 실온에서 30% 브롬화수소/아세트산 0.2㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 염화메틸렌 및 물을 첨가하고, 5분간 교반한 후 수층을 제거했다. 얻어진 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세정 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 유상물에 아세톤 2.0㎖ 및 물 2.0㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거하여 갈색의 유상물을 얻었다.
상기 2개의 조작에 의해 얻어진 갈색 유상물을 함께 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 2,3,5-트리-O-벤조일-L-릭소오스를 포함하는 무색 유상물 462㎎을 얻었다.
(2)
Figure 112015014431294-pct00329
2,3,5-트리-O-벤조일-L-릭소오스를 포함하는 혼합물 462㎎에 O-메틸히드록실아민염산염 125㎎ 및 메탄올 1.0㎖를 첨가한 후, 빙랭 하에서 트리에틸아민 0.18㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취해서 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3R,4S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 201㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 4:1이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.08-7.98(6H, m), 7.62-7.32(9.8H, m), 6.91(0.2H, d, J=5.9Hz), 6.56(0.2H, t, J=6.3Hz), 6.06(0.8H, t, J=6.9Hz), 5.83-5.76(1H, m), 4.58-4.44(2H, m), 4.39-4.35(1H, m), 3.88(0.6H, s), 3.74(2.4H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00330
(2S,3R,4S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 201㎎에 아세트산 에틸 2.0㎖ 및 트리에틸아민 0.08㎖를 첨가한 후, 빙랭 하에서 메탄술포닐클로라이드 0.04㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.2㎖ 및 메탄술포닐클로라이드 0.1㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취해서 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3S,4S)-5-(메톡시이미노)-2-((메틸술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 197㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.10-8.00(6H, m), 7.62-7.41(9.8H, m), 6.87(0.2H, d, J=5.9Hz), 6.47(0.2H, dd, J=5.9, 4.6Hz), 6.07-6.03(1H, m), 5.95(0.8H, t, J=6.3Hz), 5.47(0.8H, dt, J=7.5, 3.3Hz), 5.39(0.2H, td, J=6.3, 3.3Hz), 4.85-4.75(1H, m), 4.69-4.60(1H, m), 4.39-4.35(1H, m), 3.91(0.6H, s), 3.77(2.4H, s), 3.05(2.4H, s), 3.01(0.6H, s)
(4)
Figure 112015014431294-pct00331
(2S,3S,4S)-5-(메톡시이미노)-2-((메틸술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 197㎎의 아세토니트릴 1.0㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 0.35㎖를 첨가하고, 70℃에서 9시간 교반하고, 실온에서 밤새 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-((메틸술포닐)옥시)-5-옥소펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 130㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.73(1H, s), 8.11-8.04(6H, m), 7.66-7.42(9H, m), 6.09(1H, t, J=5.3Hz), 5.68(1H, d, J=5.9Hz), 5.61-5.56(1H, m), 4.81(1H, dd, J=12.6, 4.0Hz), 4.66(1H, dd, J=12.6, 6.6Hz), 3.05(3H, s)
(5)
Figure 112015014431294-pct00332
(2S,3S,4R)-2-((메틸술포닐)옥시)-5-옥소펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 130㎎의 N,N-디메틸포름아미드 0.5㎖ 용액에 0~10℃에서 15~18% 수황화나트륨 수용액 0.11㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 10㎖를 첨가하고, 10% 염화나트륨 수용액 10㎖로 3회 세정하여 2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-D-리보푸라노스의 아세트산 에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산 에틸 용액에 디메틸아미노피리딘 0.1㎎ 및 무수 아세트산 0.025㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 4일간 방치했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올 10㎖로 재결정하여 백색 고체의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-β-D-리보푸라노스 28㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.06-8.02(2H, m), 7.98-7.95(2H, m), 7.91-7.88(2H, m), 7.64-7.58(1H, m), 7.55-7.44(4H, m), 7.36-7.29(4H, m), 6.06(1H, d, J=1.3Hz), 5.99(1H, dd, J=3.6, 1.7Hz), 5.91(1H, dd, J=8.6, 4.0Hz), 4.74(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.53(1H, dd, J=11.2, 5.9Hz), 4.25(1H, dt, J=8.6, 5.9Hz), 2.12(3H, s)
실시예 35
(1)
Figure 112015014431294-pct00333
5-메틸-3-페녹시옥솔란-2-온 3.8g의 톨루엔 40㎖ 용액에 -78℃에서 1.5㏖/L디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 13.5㎖를 적하하고, 15분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 1㎖를 첨가하여 실온에서 20% 타르타르산 나트륨칼륨 수용액 50㎖를 첨가하여 1시간 교반하고, 수층을 제거했다. 수층을 아세트산 에틸 100㎖로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 5-메틸-3-페녹시옥솔란-2-올 3.9g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 6.85-7.30(5H, m), 5.40-5.55(1H, m), 4.70-4.80(1H, m), 4.45-4.55(1H, m), 3.15-3.40(2H, m), 1.65-2.60(2H, m), 1.35-1.40(3H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00334
무색 유상물 5-메틸-3-페녹시옥솔란-2-올 3.6g에 메탄올 20㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 1.8g을 첨가하고, 트리에틸아민 2.79㎖를 적하하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 메탄올을 감압 증류 제거 후, 아세트산 에틸 100㎖ 및 물 100㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 5-(메톡시이미노)-4-페녹시펜탄-2-올 3.65g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 6.65-7.40(6H, m), 4.90-5.60(1H, m), 4.00-4.20(1H, m), 3.70-4.00(3H, m), 1.50-2.50(3H, m), 1.20-1.30(3H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00335
5-(메톡시이미노)-4-페녹시펜탄-2-올 3.6g의 테트라히드로푸란 36㎖ 용액에 트리에틸아민 3.3㎖를 첨가하고, 0~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 1.2㎖를 첨가한 후, 15℃ 이하에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 200㎖ 및 물 200㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 5-(메톡시이미노)-4-페녹시펜탄-2-일메탄술포네이트 4.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 6.60-7.40(6H, m), 4.90-5.40(2H, m), 3.80-4.00(3H, m), 2.70-3.10(3H, m), 1.90-2.40(2H, m), 1.45-1.55(3H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00336
5-(메톡시이미노)-4-페녹시펜탄-2-일메탄술포네이트 2.0g, 36% 포르말린 수용액 4.8㎖ 및 아세톤 60㎖의 혼합물에 2㏖/L 염산 15㎖를 첨가하여 실온에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 아세트산 에틸 30㎖ 및 물 30㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-옥소-4-페녹시펜탄-2-일메탄술포네이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물 0.66g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.71-9.76(1H, m), 7.26-7.33(2H, m), 7.01-7.04(1H, m), 6.88-6.92(2H, m), 5.05-5.15(1H, m), 4.67-4.77(1H, m), 3.00(1.4H, s), 2.83(1.6H, s), 2.0-2.4(2H, m), 1.48-1.55(3H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00337
5-옥소-4-페녹시펜탄-2-일메탄술포네이트 0.62g의 N,N-디메틸포름아미드 6㎖ 용액에 0~10℃에서 황화수소나트륨·x수화물(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.53g을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반을 했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 30㎖ 및 물 30㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물 30㎖로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-메틸-3-페녹시티오란-2-올 0.34g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.25-7.35(2H, m), 6.90-7.00(3H, m), 5.40-5.55(1H, m), 4.90(1H, m), 3.75-3.90(1H, m), 2.40-2.70(1H, m), 1.90-2.20(2H, m), 1.42-1.46(3H, m)
실시예 36
Figure 112015014431294-pct00338
2-클로로메틸-4,6-디벤질옥시벤즈알데히드 400㎎의 N,N-디메틸포름아미드 4.5㎖ 용액에 0~10℃에서 15% 황화수소나트륨 수용액 1.83g을 첨가하고, 15℃에서 1시간 교반을 했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 40㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 헥산 30㎖를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 5,7-비스(벤질옥시)-1,3-디히드로벤조티오펜-1-올 206㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.30-7.45(10H, m), 6.68(1H, dd, J=2.1, 6.9Hz), 6.48(1H, d, J=8.4Hz), 6.47(1H, d, J=8.4Hz), 5.14(H, d, J=12.3Hz), 5.09(1H, d, J=12.3Hz), 5.03(2H, s), 4.49(1H, dd, J=2.1, 14.7Hz), 4.02(1H, d, J=14.7Hz), 2.45(1H, d=6.9Hz)
실시예 37
(1)
Figure 112015014431294-pct00339
5-(히드록시메틸)옥솔란-2-온 13.8g 및 2,4,6-트리스(벤질옥시)-1,3,5-트리아진 19.0g의 디옥산 150㎖ 용액에 5~10℃에서 트리플루오로메탄술폰산 2.1㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 400㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 300㎖의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 300㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 300㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=2/3~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-((벤질옥시)메틸)옥솔란-2-온 22.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.33-7.28(5H, m), 4.68-4.61(1H, m), 4.572(1H, s), 4.566(1H, s), 3.68(1H, dd, J=10.8, 4.5Hz), 3.58(1H, dd, J=10.8, 4.2Hz), 2.57-2.42(2H, m), 2.35-2.06(2H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00340
5-((벤질옥시)메틸)옥솔란-2-온 9.9g의 에탄올 12㎖ 및 테트라히드로푸란 48㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 테트라히드로붕산 나트륨 2.3g을 첨가한 후, 염화칼슘 7.0g의 에탄올 25㎖ 용액을 20분 걸쳐 적하했다. 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 25㎖를 첨가하여 실온에서 200분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 200㎖를 첨가한 후, 1㏖/L 염산을 적하했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100㎖로 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 2회 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 5-(벤질옥시)펜탄-1,4-디올 9.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.35-7.31(5H, m), 4.55(2H, s), 3.89-3.81(1H, m), 3.71-3.58(2H, m), 3.49(1H, dd, J=9.3, 3.3Hz), 3.36(1H, dd, J=9.3, 7.8Hz), 2.92(1H, brs), 2.55(1H, brs), 1.67-1.41(4H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00341
5-(벤질옥시)펜탄-1,4-디올 5.0g의 테트라히드로푸란 50㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 수소화나트륨(60wt% in 오일) 0.96g을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 5~10℃에서 트리이소프로필실릴클로라이드 5.3㎖를 적하했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 아세트산 에틸 100㎖ 및 물 100㎖의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 100㎖, 물 100㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/5~1/5)에 의해 정제하여 무색 유상물의 1-벤질옥시-5-((트리이소프로필)실릴옥시)펜탄-2-올 5.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.35-7.26(5H, m), 4.56(2H, s), 3.85-3.79(1H, m), 3.72(2H, t, J=5.9Hz), 3.49(1H, dd, J=9.3, 3.9Hz), 3.38(1H, dd, J=9.3, 7.2Hz), 2.86(1H, d, J=3.3Hz), 1.76-1.45(4H, m), 1.15-1.00(21H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00342
1-벤질옥시-5-((트리이소프로필)실릴옥시)펜탄-2-올 1.5g 및 트리에틸아민 0.7㎖의 아세트산 에틸 15㎖ 용액에 5~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.35㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 100㎖ 및 1㏖/L 염산 50㎖의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖, 물 50㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 50㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 1-벤질옥시-5-((트리이소프로필)실릴옥시)펜탄-2-일메탄술포네이트 1.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.36-7.26(5H, m), 4.92-4.83(1H, m), 4.58(1H, d, J=17.6Hz), 4.54(1H, d, J=17.6Hz), 3.77-3.58(4H, m), 3.02(3H, s), 1.90-1.52(4H, m), 1.15-1.00(21H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00343
1-벤질옥시-5-((트리이소프로필)실릴옥시)펜탄-2-일메탄술포네이트 1.53g의 메탄올 20㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 0.33g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 50㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 10㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 30㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=2/3~3/2)에 의해 정제하여 무색 유상물의 1-벤질옥시-5-히드록시펜탄-2-일메탄술포네이트 0.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.36-7.26(5H, m), 4.93-4.84(1H, m), 4.58(1H, d, J=12.0Hz), 4.53(1H, d, J=12.0Hz), 3.74-3.57(4H, m), 3.02(3H, s), 1.84-1.64(4H, m)
(6)
Figure 112015014431294-pct00344
1-벤질옥시-5-히드록시펜탄-2-일메탄술포네이트 200㎎의 디클로로메탄 2㎖ 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(데스마틴 퍼요오디난) 440㎎을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 데스마틴 퍼요오디난 100㎎을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 50㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖의 혼합물에 첨가하고, 세라이트 여과를 했다. 유기층을 분취하고, 티오황산 나트륨 수용액 30㎖로 2회 세정한 후, 포화 염화나트륨 수용액 30㎖로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/2~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 1-벤질옥시-5-옥소펜탄-2-일메탄술포네이트 141㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.79(1H, s), 7.36-7.26(5H, m), 4.89-4.80(1H, m), 4.57(1H, d, J=13.5Hz), 4.52(1H, d, J=13.5Hz), 3.67-3.57(2H, m), 3.01(3H, s), 2.79-2.61(2H, m), 2.10-1.83(2H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00345
1-벤질옥시-5-옥소펜탄-2-일메탄술포네이트 103㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 황화수소나트륨 n수화물 58㎎을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸 30㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖의 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액 20㎖로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/3~1/2)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-((벤질옥시)메틸)티오란-2-올 49㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 시스/트랜스비는 50:50이었다.
또한, 반응 개시로부터 3, 30, 60, 90 및 120분 후에 각각 반응 혼합물 약 20㎎을 정밀 천칭으로 정확하게 칭량하고, 원료인 1-벤질옥시-5-옥소펜탄-2-일메탄술포네이트의 잔존량을 HPLC로 측정했다. 그 결과, 3분후의 잔존량은 53%이며, 30분 이후에는 모두 원료는 완전히 소비되어 있었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38-7.26(5H, m), 5.55-5.45(1H, m), 4.59(1H, s), 4.56(0.5H, d, J=12.0Hz), 4.45(0.5H, d, J=12.0Hz), 3.85-3.57(2H, m), 3.42-3.31(1H, m), 2.72(0.5H, d, J=6.90Hz), 2.29-1.87(4.5H, m)
실시예 38
(1)
Figure 112015014431294-pct00346
2,3,5-트리스(O-벤질)-D-아라비노푸라노스 8.02g, 아세토니트릴 48㎖ 및 물 24㎖의 혼합물에 O-메틸히드록실아민염산염 3.35g을 첨가한 후, 트리에틸아민 3.45㎖를 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 80㎖ 및 8% 탄산수소나트륨 수용액 50㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸로 2회 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-(메톡시이미노)펜탄-2-올 8.48g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 78:22이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 2.60(0.22H, d, J=1.5Hz), 2.68(0.78H, d, J=1.5Hz), 3.56-3.60(2.22H, m), 3.67(0.78H, dd, J=7.1, 3.6Hz), 3.79(0.22H, dd, J=7.5, 3.0Hz), 3.85(0.66H, s), 3.86(2.34H, s), 3.97-4.04(1H, m), 4.27(0.78H, dd, J=7.8, 3.9Hz), 4.38-4.65(6H, m), 4.93(0.22H, dd, J=6.0, 3.0Hz), 6.90(0.22H, d, J=6.3Hz), 7.23-7.35(15H, m), 7.43(0.78H, dd, J=8,1,0.6Hz)
(2)
Figure 112015014431294-pct00347
(2R,3R,4R)-2,3,5-트리스(벤질옥시)-4-히드록시펜타날=O-메틸옥심 3.33g의 아세토니트릴 33㎖ 용액에 트리에틸아민 1.54㎖ 및 N-메틸이미다졸 0.89㎖를 첨가한 후, 메탄술포닐클로라이드 0.86㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 40㎖ 및 아세트산 에틸 80㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산 20㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 20㎖의 혼합액, 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 20㎖의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3S,4R)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-(메톡시이미노)펜탄-2-일=메탄술포네이트 3.16g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 75:25이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 2.93(2.25H, s), 2.95(0.75H, s), 3.80(1H, dd, J=11.4, 6.9Hz), 3.85(0.75H, s), 3.86(2.25H, s), 3.90(1H, dd, J=11.4, 2.1Hz), 3.98(0.75H, t, J=4.5Hz), 4.16(0.75H, ddd, J=7.7, 4.5,0.6Hz), 4.41-4.62(4.25H, m), 4.67(2H, dd, J=20.4, 11.1Hz), 4.80(0.25H, dd, J=7.5, 4.5Hz), 4.99(1H, m), 6.81(0.25H, d, J=6.3Hz), 7.24-7.37(15.75H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00348
(2R,3S,4R)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-(메톡시이미노)펜탄-2-일=메탄술포네이트 2.06g의 아세톤 40㎖ 용액에 질소 분위기 하, 2㏖/L 염산 10㎖ 및 35% 포름알데히드 수용액 3.10㎖를 첨가하여 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 10% 염화나트륨 수용액 40㎖ 및 아세트산 에틸 40㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 20㎖의 혼합액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3S,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-옥소펜탄-2-일=메탄술포네이트 1.50g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.97(1H, s), 3.76(1H, dd, J=11.4, 6.6Hz), 3.89(1H, dd, J=11.4, 3.0Hz), 4.04(1H, dd, J=3.3,0.9Hz), 4.18(1H, dd, J=5.3, 3.3Hz), 4.47-4.60(4H, m), 4.67(2H, dd, J=22.2, 11.4Hz), 5.97(1H, m), 7.20-7.25(2H, m), 7.27-7.36(13H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00349
(2R,3S,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-옥소펜탄-2-일=메탄술포네이트 0.10g의 N,N-디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 황화수소나트륨·x수화물 0.06g을 첨가하여 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 2㎖ 및 아세트산 에틸 5㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 10% 염화나트륨 수용액 5㎖로 세정하여 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3S,4S,5S)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)티오란-2-올 0.02g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 3.69(1H, d, J=12.6Hz), 3.77-3.82(3H, m), 4.19(2H, m), 4.51-4.67(6H, m), 5.26(1H, d, J=12.6Hz), 7.22-7.37(15H, m)
실시예 39
(1)
Figure 112015014431294-pct00350
(2R,3R,4S)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 0.99g에 아세트산 에틸 10㎖ 및 메탄술포닐클로라이드 0.19㎖를 첨가하고, 빙랭 하에서 트리에틸아민 0.39㎖를 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민 0.19㎖ 및 메탄술포닐클로라이드 0.39㎖를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하고, 실온에서 2일 방치했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3S,4S)-5-(메톡시이미노)-2-((메틸술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 1.02g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.11-8.00(6H, m), 7.64-7.41(9.75H, m), 6.92(0.25H, d, J=5.9Hz), 6.55(0.25H, dd, J=5.3, 4.0Hz), 6.11(0.25H, dd, J=5.9, 4.0Hz), 6.08-6.02(1.5H, m), 5.53-5.46(1H, m), 5.01-4.91(1H, m), 4.59-4.47(1H, m), 3.97(0.75H, s), 3.88(2.25H, s), 3.17(2.25H, s), 3.13(0.75H, s)
(2)
Figure 112015014431294-pct00351
(2R,3S,4S)-5-(메톡시이미노)-2-((메틸술포닐)옥시)펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 1.02g의 아세토니트릴 3.0㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 1.8㎖를 첨가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 수층을 제거했다. 유기층을 10% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차 세정하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물 317㎎을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2R,3S,4R)-2-((메틸술포닐)옥시)-5-옥소펜탄-1,3,4-트리일=트리벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.74(1H, s), 8.20-7.96(6H, m), 7.66-7.42(9H, m), 6.12(1H, dd, J=7.9, 2.6Hz), 5.87(1H, d, J=2.6Hz), 5.64-5.58(1H, m), 4.96(1H, dd, J=13.2, 2.6Hz), 4.49(1H, dd, J=13.2, 5.3Hz), 3.13(3H, s)
(3)
Figure 112015014431294-pct00352
실시예 39(2)에서 얻어진 무색 유상물 317㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1.5㎖ 용액에 0~10℃에서 15~18% 수황화나트륨 수용액 0.27㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 10㎖를 첨가하고, 10% 염화나트륨 수용액 10㎖로 3회 세정하여 2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-L-릭소오스의 아세트산 에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산 에틸 용액에 4-디메틸아미노피리딘 0.4㎎ 및 무수 아세트산 0.061㎖를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 실온에서 밤새 방치했다. 반응 혼합물을 물로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=1/0~3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 1-O-아세틸-2,3,5-트리-O-벤조일-4-티오-L-릭소오스 107㎎을 얻었다. 얻어진 화합물은 단일의 아노머이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.05-8.01(2H, m), 7.96-7.92(2H, m), 7.90-7.87(2H, m), 7.64-7.31(9H, m), 6.20(1H, d, J=4.0Hz), 6.09(1H, dd, J=5.9, 4.0Hz), 5.94(1H, t, J=3.6Hz), 4.77(1H, dd, J=11.2, 7.3Hz), 4.61(1H, dd, J=11.2, 7.3Hz), 4.37(1H, q, J=6.8Hz), 2.15(3H, s)
실시예 40
(1)
Figure 112015014431294-pct00353
(2R,3R,4S)-3,4,5-트리히드록시-2-히드록시메틸옥솔란 12.0㎏의 메탄올 1200㎖ 용액에 15℃ 이하에서 아세틸클로라이드 720㎖를 30분 걸쳐 적하하고, 20~30℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 28% 나트륨메톡시드/메탄올 용액 2100㎖ 및 톨루엔 1000㎖를 첨가하고, 메탄올을 감압 증류 제거하여 (2R,3R,4S)-3,4-디히드록시-2-히드록시메틸-5-메톡시옥솔란의 톨루엔 용액 4500㎖를 얻었다.
얻어진 톨루엔 용액 4500㎖에 30℃ 이하에서 50% 수산화나트륨 수용액 2400㎖, 톨루엔 6000㎖ 및 테트라부틸암모늄클로라이드 72.0g을 첨가하고, 15℃ 이하에서 4-메틸벤조일클로라이드 3290㎖를 1시간 걸쳐 적하하고, 30℃에서 3시간 교반했다. 수층을 제거하고, 유기층을 물 3000㎖ 및 10% 염화나트륨 수용액 3000㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-메톡시옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 3.94㎏을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.33-2.45(9H, m), 3.49(3H, s), 4.53-4.57(1H, m), 4.60-4.76(1H, m), 4.82(1H, dd, J=3.2, 12.0Hz), 5.16(1H, s), 5.44-5.48(1H, m), 5.55(1H, d, J=5.6Hz), 7.08-7.26(6H, m), 7.86-7.97(6H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00354
((2R,3S,4S)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-메톡시옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 50.0g의 아세트산 50㎖ 및 톨루엔 25㎖의 혼합액에 25℃에서 30% 브롬화수소/아세트산 용액 50㎖를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산 100㎖를 첨가하고, 고형물을 여과 채취하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-5-브로모-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 37.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.44(3H, s), 2.42(3H, s), 2.37(3H, s), 4.72-4.92(3H, m), 5.59(1H, d, J=4.4Hz), 5.92(1H, s), 6.19(1H, s), 7.08-7.30(6H, m), 7.82-8.03(6H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00355
((2R,3S,4S)-5-브로모-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 400g의 톨루엔 950㎖, 물 480㎖ 및 아세토니트릴 600㎖의 혼합액에 25℃에서 탄산수소나트륨 71.0g을 첨가하고, 55℃에서 6시간 30분 교반했다. 반응 혼합물에 10% 탄산수소나트륨 수용액 500㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액 3L로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-히드록시옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 361g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.37-2.45(9H, m), 4.73-4.92(3H, m), 5.59(1H, d, J=4.4Hz), 5.92(1H, s), 6.59(1H, s), 7.04-7.26(6H, m), 7.83-8.03(6H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00356
((2R,3S,4S)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-히드록시옥시란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 361g의 메탄올 1080㎖ 용액에 피리딘 360㎖, p-톨루엔술폰산·2수화물 180g 및 O-메틸히드록실아민염산염 106g을 첨가한 후, 트리에틸아민 176㎖를 25℃에서 적하하고, 같은 온도에서 8시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 2회, 염산으로 2회, 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회씩 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1,3-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-4-일=4-메틸벤조에이트 394g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 75:25이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 2.37-2.43(9H, m), 3.40(1H, d, J=8.4Hz), 3.79(2.25H, s), 4.11(0.75H, s), 4.36-4.40(1H, m), 4.53-4.59(1H, m), 5.66(0.75H, dd, J=3.2, 8.4Hz), 5.84(0.25H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.17(0.75H, dd, J=3.2, 6.0Hz)6.57(0.25H, dd, J=2.8, 5.2Hz), 6.76(0.25H, d, J=5.2Hz), 7.06-7.29(6H, m), 7.45(0.75H, d, J=6.0Hz), 7.89-8.03(6H, m)
(5)
Figure 112015014431294-pct00357
(2R,3R,4R)-1,3-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-2-히드록시-5-(메톡시이미노)펜탄-4-일=4-메틸벤조에이트 338g의 아세토니트릴 1200㎖ 용액에 25℃에서 (2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐클로라이드 195g을 첨가한 후, 0~10℃에서 N-메틸이미다졸 130㎖를 40분 걸쳐 적하하고, 10℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 1500㎖ 및 물 1000㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액으로 2회, 염산으로 1회, 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회씩 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1-(메톡시이미노)-2,5-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 75:25이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.37-2.49(9H, m), 3.82(2.25H, s), 3.96(0.75H, s), 4.62-4.80(2H, m), 5.35-5.51(1H, m), 5.90-6.05(1.75H, m), 6.30-6.38(0.25H, m), 6.74-6.76(0.25H, m), 7.15-7.35(7H, m), 7.44-7.49(0.75H, m), 7.75-7.99(7H, m)
(6)
Figure 112015014431294-pct00358
(2R,3R,4R)-1-(메톡시이미노)-2,5-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-4-(((2,4,5-트리클로로벤젠)술포닐)옥시)펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트의 테트라히드로푸란 450㎖ 및 1,2-디메틸이미다졸 370㎖ 혼합 용액에 10℃ 이하에서 브롬화리튬 110g을 첨가하고, 25℃에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 800㎖ 및 물 800㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 무색 유상물의 (2S,3S,4R)-2-브로모-1,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 신/안티비는 79:21이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.34-2.41(9H, m), 3.38(2.37H, s), 3.88(0.63H, s), 4.44-4.75(3H, m), 6.04-6.11(1.79H, m), 6.41-6.44(0.21H, m), 6.75(0.21H, d, J=5.6Hz), 7.11-7.26(6H, m), 7.53(0.79H, d, J=5.2Hz), 7.78-7.96(6H, m)
(7)
Figure 112015014431294-pct00359
(2S,3S,4R)-2-브로모-1,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-(메톡시이미노)펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트의 아세토니트릴 900㎖ 용액에 50% 글리옥실산 수용액 420㎖를 첨가하고, 75℃에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산 에틸 600㎖ 및 물 200㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 10% 염화나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액의 혼합액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거하여 갈색 유상물 337g을 얻었다.
얻어진 유상물은 (2S,3S,4S)-2-브로모-1,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-옥소펜탄-3-일=4-메틸벤조에이트 및 그 수소 첨가물의 혼합물이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 2.34-2.45(9H, m), 4.55-4.85(3H, m), 5.78-5.80(1H, m), 5.95-6.00(1H, m), 7.18-7.26(6H, m), 7.89-7.96(6H, m), 9.72(1H, s)
(8)
Figure 112015014431294-pct00360
실시예 40(7)에서 얻어진 유상물 337g의 N,N-디메틸포름아미드 1000㎖ 용액에 -10℃에서 25% 황화수소나트륨 수용액 584㎖를 30분 걸쳐 적하하고, 15℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 1000㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 3회 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 ((2R,3S,4S)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)-5-히드록시티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트의 아세트산 에틸 용액을 얻었다.
얻어진 아세트산 에틸 용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 15.0g을 첨가한 후, 0℃에서 무수 아세트산 180㎖를 4회로 나누어서 첨가하여 실온에서 16시간 정치했다. 반응 혼합물에 물 400㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 탄산수소나트륨 수용액으로 4회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 167g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 1.99(1.50H, s), 2.04(1.50H, s), 2.31-2.45(9H, m), 3.78-3.87(1H, m), 4.46-4.53(1H, m), 4.64-4.71(1H, m), 5.66-5.73(1H, m), 6.08-6.21(1H, m), 6.31(0.50H, d, J=4.4Hz), 6.40(0.50H, d, J=4.4Hz), 6.96-7.28(6H, m), 7.76-7.96(6H, m)
(9)
Figure 112015014431294-pct00361
((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 25g의 트리플루오로아세트산 75㎖ 용액에 트리에틸실란 25㎖를 첨가하여 실온에서 8시간 30분 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체의 ((2R,3S,4S)-5-(아세틸옥시)-3,4-디((4-메틸페닐)카르보닐옥시)티오란-2-일)메틸=4-메틸벤조에이트 167g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값: 2.31-2.45(9H, m), 3.18(1H, dd, J=5.6, 16.0Hz), 3.52(1H, d, J=4.8, 16.0Hz), 3.92(1H, ddd, J=4.8, 9.2, 10.8Hz), 4.57(1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 4.67(1H, dd, J=10.8, 14.8), 5.72-5.77(1H, m), 5.85-5.88(1H, m), 7.15-7.26(6H, m), 7.88-7.96(6H, m)
실시예 41
(1)
Figure 112015014431294-pct00362
0
(2S,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시옥솔란-3-온 23.2g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 -40℃에서 1㏖/L 메틸마그네슘브로마이드/테트라히드로푸란 용액 92㎖ 및 3㏖/L 메틸마그네슘브로마이드/디에틸에테르 용액 23㎖를 적하하고, 같은 온도에서 30분 교반했다. 1시간 걸쳐 0℃까지 승온하고, 포화 염화암모늄 수용액 500㎖ 및 아세트산 에틸 500㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액 300㎖로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-3-메틸옥솔란-3-올 12.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.37-7.24(10H, m), 4.80-4.48(5H, m), 4.12(1H, m), 3.53-3.42(2H, m), 3.44(3H, s), 3.38(1H, d, J=0.6Hz), 3.34(1H, d, J=4.2Hz), 1.31(3H, s).
(2)
Figure 112015014431294-pct00363
(2S,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-3-메틸옥솔란-3-올 7.2g의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 수소화나트륨 1.2g을 첨가한 후, 15℃ 이하에서 벤질브로마이드 5.1g을 적하하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 200㎖ 및 아세트산 에틸 200㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산 200㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 200㎖로 순차 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (2S,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-3-메틸옥솔란 9.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.44-7.22(15H, m), 4.82-4.46(6H, m), 4.70(1H, s), 4.27(1H, q, J=3.9Hz), 3.59-3.43(3H, m), 3.46(3H, s), 1.34(3H, s).
(3)
Figure 112015014431294-pct00364
(2S,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-2-메톡시-3-메틸옥솔란 9.0g의 아세트산 80㎖ 및 물 20㎖ 용액에 농황산 4.9g을 실온에서 적하한 후, 70℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 30℃로 냉각하고, 물 200㎖ 및 아세트산 에틸 200㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산 200㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 200㎖로 순차 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2S,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-메틸옥솔란-2-올 5.5g을 얻었다.
1H-NMR(dmso-d6)δ값: 7.38-7.24(15H, m), 6.56(0.64H, d, J=4.8Hz), 5.84(0.36H, d, J=6.9Hz), 5.01(0.64H, d, J=4.8Hz), 4.99(0.36H, d, J=6.9), 4.75-4.47(6H, m), 4.17(0.36H, m), 4.03(0.64H, m), 3.79(0.64H, d, J=7.5Hz), 3.66(0.36H, d, J=6.0Hz), 3.61-3.49(2H, m), 1.34(1.92H, s), 1.33(1.08H, s).
(4)
Figure 112015014431294-pct00365
(2S,3R,4R,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-메틸옥솔란-2-올 2.0g 및 메탄올 10㎖의 혼합물에 O-메틸히드록실아민염산염 0.69g을 첨가한 후, 트리에틸아민 0.56g을 적하하고, 실온에서 6시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸 20㎖ 및 물 20㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물로 2회 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-4-((메톡시이미노)메틸)펜탄-2-올 2.0g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.42(s(1H), 7.35-18(15H, m), 4.64-4.39(6H, m), 4.06(1H, m), 3.87(3H, s), 3.76-3.68(4H, m), 1.58(3H, s).
(5)
Figure 112015014431294-pct00366
(2R,3R,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-4-((메톡시이미노)메틸)펜탄-2-올 2.0g의 아세토니트릴 10㎖ 용액에 트리에틸아민 0.66g 및 N-메틸이미다졸 0.53g을 첨가한 후, 메탄술포닐클로라이드 0.75g을 적하하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 30㎖ 및 아세트산 에틸 50㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산 20㎖로 2회 세정한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 20㎖로 순차 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-(메톡시이미노)-4-메틸펜탄-2-일=메탄술포네이트 1.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.35(1H, s), 7.34-7.22(15H, m), 5.23(1H, m), 4.81-3.39(6H, m), 3.96(1H, d, J=1.8Hz), 3.89-3.79(2H, m), 3.87(3H, s), 2.96(3H, s), 1.48(3H, s).
(6)
Figure 112015014431294-pct00367
(2R,3R,4S)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-5-(메톡시이미노)-4-메틸펜탄-2-일=메탄술포네이트 0.7g의 아세톤 14㎖ 용액에 질소 분위기 하, 2㏖/L 염산 3.5㎖ 및 35% 포름알데히드 수용액 1.12g을 첨가하여 실온에서 22시간 교반했다. 35% 포름알데히드 수용액 1.2g 및 아세톤 2㎖를 첨가하고, 40℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 15㎖ 및 아세트산 에틸 20㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 20㎖로 순차 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R,4R)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-4-메틸-5-옥소펜탄-2-일=메탄술포네이트 0.31g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.51(1H, s), 7.38-7.24(15H, m), 5.09(1H, m), 4.77-4.43(6H, m), 4.09(1H, d, J=4.5Hz), 3.96-3.77(2H, m), 2.93(3H, s), 1.43(3H, s).
(7)
Figure 112015014431294-pct00368
(2R,3R,4R)-1,3,4-트리스(벤질옥시)-4-메틸-5-옥소펜탄-2-일=메탄술포네이트 0.12g의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 황화수소나트륨·x수화물 0.035g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산 에틸 5㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액 5㎖로 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3R,4S,5R)-3,4-비스(벤질옥시)-5-((벤질옥시)메틸)-3-메틸티오란-2-올 0.05g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.37-7.22(15H, m), 5.29(1H, d, J=6.0Hz), 4.75-4.37(6H, m), 4.02(1H, d, J=6.3Hz), 3.94(1H, dd, J=9.3, 4.8Hz), 3.80(1H, m), 3.70(1H, dd, J=9.3, 8.1Hz), 1.95(1H, d, J=6.3Hz), 1.48(3H, s).
실시예 42
(1)
Figure 112015014431294-pct00369
(2R,3R)-2-((벤조일옥시)메틸)-4,4-디플루오로-5-히드록시옥솔란-3-일벤조에이트 190㎎을 아세토니트릴/물(3/1)의 혼합 용매 4㎖에 용해시킨 후, O-메틸히드록실아민염산염 83.5㎎ 및 트리에틸아민 0.09㎖를 첨가하고, 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 피리디늄파라톨루엔술포네이트 82㎎을 첨가하고, 69시간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 제거했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층과 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물을 얻었다. 이 유상물의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 트리에틸아민 0.42㎖를 첨가한 후, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.12㎖를 첨가하고, 30분 교반했다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 수층을 제거했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층과 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (2R,3R,5E)-3-벤조일옥시-4,4-디플루오로-2-(메틸술포닐옥시)-5-(메톡시이미노)펜틸벤조에이트를 202㎎ 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.10-8.05(4H, m), 7.67-7.40(7H, m), 6.17(1H, ddd, 12.9Hz, 10.8Hz, 3.0Hz), 5.62(1H, ddd, 8.4Hz, 3.0Hz, 2.7Hz), 4.89(1H, dd, 12.6Hz, 2.7Hz), 4.60(1H, dd, 12.6Hz, 8.4Hz), 3.90(3H, s), 3.06(3H, s)ppm.
(2)
Figure 112015014431294-pct00370
(2R,3R,5E)-3-벤조일옥시-4,4-디플루오로-2-(메틸술포닐옥시)-5-(메톡시이미노)펜틸벤조에이트 202㎎의 아세톤 4㎖ 용액에 1㏖/L 염산 및 35% 포름알데히드 수용액을 첨가하여 실온에서 72시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=2/3~1/4)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (3R,4R)-5-벤조일옥시-2,2-디플루오로-1,1-디히드록시-4-(메틸술포닐옥시)펜탄-3-일벤조에이트 70.5㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.08-8.02(4H, m), 7.64-7.36(6H, m), 6.19(1H, ddd, 12.9Hz, 12.9Hz, 2.7Hz), 5.70(1H, ddd, 8.7Hz, 2.4Hz, 2.4Hz), 5.30(1H, br), 4.93(1H, br), 4.92(1H, dd, 12.6Hz, 2.4Hz), 4.59(1H, dd, 12.6Hz, 8.7Hz), 3.10(1H, br), 3.08(3H, s)ppm.
(3)
Figure 112015014431294-pct00371
(3R,4R)-5-벤조일옥시-2,2-디플루오로-1,1-디히드록시-4-(메틸술포닐옥시)펜탄-3-일벤조에이트 70.5㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 황화수소나트륨·n수화물 17㎎을 첨가하여 실온에서 5분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1~0/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (2R,3R)-2-((벤조일옥시)메틸)-4,4-디플루오로-5-히드록시티오란-3-일벤조에이트 26.5㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.04(2H, d, J=7.2Hz), 7.90(0.6H, d, J=7.2Hz), 7.82(1.4H, d, J=7.2Hz), 7.27-7.65(6H, m), 5.98(1H, m), 5.36-5.54,(1H, m), 4.62(0.6H, d, J=7.5Hz), 4.55(0.7H, dd, J=11.4, 8.1Hz), 4.44(0.7H, d, J=11.4, 6.1Hz).4.28(0.7H, ddd, J=8.1Hz, 6.1Hz, 6.6Hz), 2.80-3.15(1H, br).
실시예 43
(1)
Figure 112015014431294-pct00372
5-메틸-4-페닐옥솔란-2-온 1.2g의 에탄올 2㎖ 및 테트라히드로푸란 20㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 테트라히드로붕산 나트륨 0.64g을 첨가한 후, 염화칼슘 2.0g의 에탄올 8㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 200분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 30㎖를 첨가한 후, 3㏖/L 염산을 20㎖ 적하했다. 유기층을 분취하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 3-페닐펜탄-1,4-디올 1.05g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.35-7.15(5H, m), 3.95(1H, dqb, J=6.9Hz, 6.3H), 3.70-3.61(1H, m), 3.57-3.46(1H, m), 2.69(1H, ddd, J=8.3Hz, 8.3Hz, 5.1Hz), 2.28-2.15(1H, m), 2.00-1.80(1H, m), 1.04(3H, d, J=6.3Hz).
(2)
Figure 112015014431294-pct00373
3-페닐펜탄-1,4-디올 1.0g 및 이미다졸 0.45g의 N,N-디메틸포름아미드 20㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 트리이소프로필실릴클로라이드 1.25㎖를 적하하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/19~1/10)에 의해 정제하여 무색 유상물의 3-페닐-5-((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)펜탄-2-올 1.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.33-7.12(5H, m), 4.00-3.89(1H, m), 3.76-3.68(1H, m), 3.63-3.53(1H, m), 2.81-2.78(1H, m), 2.75-2.67(1H, m), 2.20-2.08(1H, m), 1.99-1.88(1,m), 1.15-1.00(24H, m).
(3)
Figure 112015014431294-pct00374
3-페닐-5-((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)펜탄-2-올 1.0g 및 트리에틸아민 1.67㎖의 아세트산 에틸 10㎖ 용액에 5~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.46㎖를 적하하고, 실온에서 5.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 3-페닐-5-((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)펜탄-2-일메탄술포네이트 1.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.35-7.15(5H, m), 4.90(1H, dq, J=6.3Hz, 6.8Hz), 3.66-3.58(1H, m), 3.46-3.35(1H, m), 3.10-3.02(1H, m), 2.85(3H, s), 2.27-2.14(1H, m), 1.94-1.81(1H, m), 1.31(3H, d, J=6.3Hz), 1.09-0.95(21H, m).
(4)
Figure 112015014431294-pct00375
3-페닐-5-((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)펜탄-2-일메탄술포네이트 1.05g의 메탄올 15㎖ 용액에 p-톨루엔술폰산 1수화물 0.24g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/4~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-히드록시-3-페닐펜탄-2-일메탄술포네이트 0.56g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38-7.16(5H, m), 4.92(1H, dq, J=7.8Hz, 6.3Hz), 3.62-3.53(1H, m), 3.44-3.34(1H, m), 3.05-2.95(1H, m), 2.92(3H, s), 2.29-2.16(1H, m), 1.99-1.85(1H, m), 1.28(3H, d, J=6.3Hz).
(5)
Figure 112015014431294-pct00376
5-히드록시-3-페닐펜탄-2-일메탄술포네이트 490㎎의 디클로로메탄 5㎖ 용액에 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(데스마틴 퍼요오디난) 1.2g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 티오황산 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/10~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-옥소-3-페닐펜탄-2-일메탄술포네이트 414㎎을 얻었다
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.69(1H, m), 7.38-7.18(5H, m), 4.93-4.85(1H, m), 3.50-3.43(1H, m), 3.15-3.04(1H, m), 2.93-2.80(4H, m), 1.31(3H, d, J=4.5Hz).
(6)
Figure 112015014431294-pct00377
5-옥소-3-페닐펜탄-2-일메탄술포네이트 256㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 실온에서 황화수소나트륨 n수화물 240㎎을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/19~1/9)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-메틸-4-페닐티오란-2-올 80㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38-7.17(5H, m), 5.82-5.72(0.17H, m), 5.63-5.58(0.83H, m), 3.99-3.90(0.83H, m), 3.82-3.51(0.83H, m), 3.66-3.47(0.34H, m), 2.75-2.68(0.17H, m), 2.56-2.31(1.83H, m), 1.10(0.51H, d, J=6.9Hz), 0.84(2.49H, d, J=6.9Hz).
실시예 44
(1)
Figure 112015014431294-pct00378
(3aR,6R,6aR)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-2H-퓨로(3,4-d)(1,3)디옥솔-4-올 12.2g의 에탄올 10㎖ 및 테트라히드로푸란 120㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 테트라히드로붕산 나트륨 4.0g을 첨가한 후, 염화칼슘 10.3g의 에탄올 50㎖ 용액을 적하하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 200㎖ 및 물 300㎖를 첨가하고, 유기층을 분취하고, 수층을 아세트산 에틸 200㎖로 6회 추출했다. 유기층과 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/4~1/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 (1R)-1-((4R,5S)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄-1-올 7.4g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.34-4.27(1H, m), 4.03-3.71(4H, m), 2.73-2.62(2H, m), 1.41(3H, s), 1.36(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.0Hz).
(2)
Figure 112015014431294-pct00379
(1R)-1-((4R,5S)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에탄-1-올 3.5g 및 이미다졸 1.63g의 N,N-디메틸포름아미드 50㎖ 용액에 질소 분위기 하, 5~10℃에서 트리이소프로필실릴클로라이드 4.46㎖를 적하하고, 실온에서 23시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (1R)-1-((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)에탄-1-올 7.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.29(1H, ddd, J=3.6, 5.1, 10.2Hz), 4.12(1H, br), 4.02-3.94(2H, m), 3.88(1H, dd, J=10.2, 10.2Hz), 3.67(1H, dd, J=3.6, 10.2Hz), 1.40-1.03(30H, m).
(3)
Figure 112015014431294-pct00380
(1R)-1-((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)에탄-1-올 1.6g 및 트리에틸아민 2.7㎖의 아세트산 에틸 16㎖ 용액에 5~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.75㎖를 적하하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (1R)-1-((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 1.98g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.17(1H, dq, J=3.3, 6.6Hz), 4.35-4.27(2H, m), 3.94-3.82(2H, m), 3.02(3H, s), 1.51(3H, d, J=6.6Hz), 1.47(3H, s), 1.37(3H, s), 1.17-1.03(21H, m).
(4)
Figure 112015014431294-pct00381
(1R)-1-((4R,5S)-2,2-디메틸-5-(((트리스(프로판-2-일)실릴)옥시)메틸)-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 1.98g의 테트라히드로푸란 24㎖ 용액에 5~10℃에서 1㏖/L 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 5.8㎖를 첨가하여 실온에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 아세트산 에틸을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 (1R)-1-((4S,5S)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 1.8g을 얻었다.
얻어진 유상물에는 플루오로트리스(프로판-2-일)실란이 포함되어 있었지만, 이대로 다음의 반응에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 4.96(1H, dq, J=6.3, 6.3Hz), 4.32(1H, dt, J=4.5, 6.3Hz), 4.17-4.11(1H, m), 3.90-3.79(2H, m), 3.75(1H, br), 3.06(3H, s), 1.53(3H, d, J=6.3Hz ), 1.47(3H, s), 1.38(3H, s).
(5)
Figure 112015014431294-pct00382
(1R)-1-((4S,5S)-5-(히드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 1.8g(플루오로트리스(프로판-2-일)실란이 포함되어 있다) 및 피리딘 1.16㎖의 디클로로메탄 20㎖ 용액에 5~10℃에서 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오드옥솔-3(1H)-온(데스마틴 퍼요오디난) 3g을 첨가하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 티오황산 나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 황색 유상물의 (1R)-1-((4S,5R)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 1.7g을 얻었다.
얻어진 유상물에는 플루오로트리스(프로판-2-일)실란이 포함되어 있었지만, 이대로 다음의 반응에 사용했다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.69(1H, d, J=3.0Hz), 4.99(1H, dq, J=5.1, 6.6Hz), 4.50-4.39(2H, m), 3.02(3H, s), 1.60(3H, s), 1.50(3H, d, J=6.6Hz), 1.42(3H, s).
(6)
Figure 112015014431294-pct00383
(1R)-1-((4S,5R)-5-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)에틸메탄술포네이트 0.85g(플루오로트리스(프로판-2-일)실란이 포함되어 있다)의 N,N-디메틸포름아미드 8㎖ 용액에 5~10℃에서 황화수소나트륨 n수화물 0.38g을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가했다. 유기층을 분취하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=1/19~1/4)에 의해 정제하여 백색 고체의 (3aR,6S,6aS)-2,2,6-트리메틸테트라히드로-2H-티에노(3,4-d)(1,3)디옥솔-4-올 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 5.21(1H, s), 4.77-4.70(2H, m), 3.82(1H, dq, J=3.3, 6.9Hz), 1.76(1H, br), 1.49(3H, s), 1.38(3H, d, J=6.9Hz), 1.33(3H, s).
실시예 45
(1)
Figure 112015014431294-pct00384
5-페닐옥솔란-2-온 1.0g의 톨루엔 12㎖ 용액에 -60℃에서 1.5㏖/L 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 4.1㎖를 적하하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 1㎖를 첨가한 후, 실온에서 20% 타르타르산 나트륨 칼륨 수용액 40㎖를 첨가하고, 1시간 교반했다. 수층을 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 5-페닐옥솔란-2-올 0.98g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=56:54이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.46-7.23(5H+5H, m, A+B), 5.77-5.75(1H, m, A), 5.64-5.62(1H, m, B), 5.25(1H, t, J=6.9Hz, A), 5.04-4.98(1H, m, B), 2.98-2.92(1H, m, B), 2.90-2.83(1H, m, B), 2.59-2.42(1H, m, A), 2.36-2.02(1H+4H, m, A+B), 2.21-1.91(1H, m, A), 1.86-1.75(1H, m, A).
(2)
Figure 112015014431294-pct00385
5-페닐옥솔란-2-올 0.98g에 아세토니트릴 12㎖, 물 6㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 1.0g을 첨가하고, 트리에틸아민 1.08㎖를 적하하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산, 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 4-(메톡시이미노)-1-페닐부탄-1-올 1.10g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=60:40이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.41(1H, t, J=5.9Hz, A), 7.38-7.25(5H+5H, m, A+B), 6.68(1H, t, J=5.7Hz, A), 4.77-4.71(1H, m, A), 4.70-4.64(1H, m, B), 3.87(3H, s, B), 3.81(3H, s, A), 2.54-2.25(2H+2H, m, A+B), 2.20(1H, d, J=3.6Hz, A), 2.17(1H, d, J=3.6Hz, B), 2.06-1.80(2H+2H, m, A+B).
(3)
Figure 112015014431294-pct00386
4-(메톡시이미노)-1-페닐부탄-1-올 0.39g의 아세토니트릴 4㎖ 용액에 N-메틸이미다졸 0.24㎖를 첨가한 후, 0~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.19㎖를 첨가하고, 5℃ 이하에서 1.5시간 교반했다. 메탄술포닐클로라이드 0.24㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=90/10~59/41)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 (4-클로로-4-페닐부틸리덴)(메톡시)아민 0.07g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=58:42이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.41-7.30(6H+5H, m, A+B), 6.63(1H, t, J=5.4Hz, B), 4.92(1H, t, J=6.8Hz, A), 4.84(1H, dd, J=6.2, 8.0Hz, B), 3.86(3H, s, B), 3.82(3H, s, A), 2.53-2.20(4H+4H, m, A+B).
(4)
Figure 112015014431294-pct00387
(4-클로로-4-페닐부틸리덴)(메톡시)아민 82㎎, 36% 포르말린 수용액 0.32㎖ 및 아세톤 4㎖의 혼합물에 2㏖/L 염산 0.1㎖를 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산 및 물을 첨가하고, 수층을 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 무색 유상물의 4-클로로-4-페닐부타날 61㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 9.78(1H, t, J=0.9Hz), 7.41-7.28(5H, m), 4.94(1H, dd, J=6.6, 7.5Hz), 2.66(2H, t, J=6.9Hz), 2.39(2H, dd, J=6.6, 7.4Hz), 3.86(3H, s, B), 3.82(3H, s, A), 2.53-2.20(4H+4H, m, A+B).
(5)
Figure 112015014431294-pct00388
4-클로로-4-페닐부타날 61㎎의 N,N-디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 0~10℃에서 무수 황화수소나트륨 32㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=85/15~60/40)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-페닐티오란-2-올 37㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=68:32이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.45(2H, brd, J=7.8Hz, A), 7.39-7.20(3H+5H, m, A+B), 5.80(1H, m, B), 5.64(1H, t, J=4.2Hz, A), 4.80(1H, dd, J=5.0, 7.1Hz, B), 4.56(1H, dd, J=6.1, 10.5Hz, A), 2.65-2.00(4H+4H, m, A+B).
실시예 46
Figure 112015014431294-pct00389
디에틸2-브로모-2-(3-옥소프로필)말로네이트 295㎎의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 0~10℃에서 황화수소나트륨·x수화물 80㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 15분 교반한 후, 실온에서 15분 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 10㎖ 및 물 10㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 1㏖/L 염산 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 10㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸/헥산=5/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 디에틸5-히드록시디히드로티오펜-2,2(3H)-디카르복실레이트 29㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 1.23-1.31(6H, m), 2.30(2H, m), 2.58(1H, m), 2.67(1H, d, J=6.9Hz), 2.77(1H, m), 4.15-4.30(4H, m), 5.62(1H, dt, J=6.9Hz, 3.3Hz).
실시예 47
(1)
Figure 112015014431294-pct00390
3-브로모-2-옥소옥솔란 10g, 벤질아민 6.6g, 탄산칼륨 21g 및 아세토니트릴 200㎖의 혼합물을 70℃에서 1시간 30분 교반한 후, 5~10℃에서 4-메틸벤조산 클로라이드 7.9㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 400㎖ 및 물 200㎖를 첨가했다. 유기층을 분취하고, 물 100㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 아세트산 에틸 100㎖에 가열 용해하고, 50℃에서 헥산 100㎖를 적하했다. 고형물을 여과 채취하고, N-벤질-4-메틸-N-(2-옥소옥솔란-3-일)벤즈아미드 11.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.47-7.15(9H, m), 4.85-4.50(3H, m), 4.27-4.14(1H, m), 4.06-3.89(1H, m), 2.71-2.50(1H, m), 2.34(3H, s), 2.36-2.20(1H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00391
N-벤질-4-메틸-N-(2-옥소옥솔란-3-일)벤즈아미드 2.0g의 톨루엔 30㎖ 및 염화메틸렌 10㎖ 용액에 -60℃에서 1.5㏖/L 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 4.4㎖를 적하하고, 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 15℃로 승온한 후, -60℃에서 1.5㏖/L 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 6.6㎖를 적하하고, 25분간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 1㎖를 첨가하여 실온에서 20% 타르타르산 나트륨 칼륨 수용액 80㎖를 첨가했다. 수층을 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=60/40~35/65)에 의해 정제하여 무색 유상물의 N-벤질-N-(2-히드록시옥솔란-3-일)벤즈아미드 0.89g을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=61:39이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.40-7.10(9H+9H, m, A+B), 5.47(1H, brs, A), 5.24(1H, dd, J=5.1, 7.8Hz, B), 4.90-4.48(2H+2H, m, A+B), 4.25-3.50(3H+3H, m, A+B), 2.35(3H, s, A), 2.32(3H, s, B), 2.22-1.92(2H+2H, m, A+B).
(3)
Figure 112015014431294-pct00392
N-벤질-N-(2-히드록시옥솔란-3-일)벤즈아미드 0.2g에 아세토니트릴 1.2㎖, 물 0.6㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 0.1g을 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반하고, 11시간 정치했다. 반응 혼합물에 헥산, 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=60/40~30/70)에 의해 정제하여 무색 유상물의 N-벤질-N-(4-히드록시-1-(메톡시이미노)부탄-2-일)-4-메틸벤즈아미드 99㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=80:20이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.38-7.15(10H+10H, m, A+B), 5.14(1H, q, J=7.2Hz, B), 4.86(1H, q, J=6.3Hz, A), 4.70-4.50(2H+2H, m, A+B), 3.85(3H, s, B), 3.79(3H, s, A), 3.58(2H+2H, brs, A+B), 3.36(3H, s, B), 3.35(3H, s, A), 2.22-1.88(2H+2H, m, A+B).
(4)
Figure 112015014431294-pct00393
N-벤질-N-(4-히드록시-1-(메톡시이미노)부탄-2-일)-4-메틸벤즈아미드 99㎎의 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 트리에틸아민 0.083㎖를 첨가하고, 0~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 0.028㎖를 첨가한 후, 5℃ 이하에서 105분간 교반했다. 메탄술포닐클로라이드 0.028㎖를 첨가한 후, 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 3-(N-벤질-1-(4-메틸페닐)포름아미드)-4-(메톡시이미노)부틸메탄술포네이트를 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 2.90ppm 및 2.93ppm에 메탄술포네이트의 시그널이 관측되었다.
(5)
Figure 112015014431294-pct00394
얻어진 3-(N-벤질-1-(4-메틸페닐)포름아미드)-4-(메톡시이미노)부틸메탄술포네이트, 36% 포르말린 수용액 0.23㎖ 및 아세톤 3㎖의 혼합물에 2㏖/L 염산 0.05㎖를 첨가하여 실온에서 75분간 교반했다. 반응 혼합물에 헥산, 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 3-(N-벤질-1-(4-메틸페닐)포름아미드)-4-옥소부틸메탄술포네이트를 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 9.42ppm에 알데히드의 시그널이 관측되었다.
(6)
Figure 112015014431294-pct00395
3-(N-벤질-1-(4-메틸페닐)포름아미드)-4-옥소부틸메탄술포네이트의 N,N-디메틸포름아미드 3㎖ 용액에 0~10℃에서 무수 황화수소나트륨 29㎎을 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 및 물을 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=70/30~50/50)에 의해 정제하여 무색 유상물의 N-벤질-N-(2-히드록시티오란-3-일)-4-메틸벤즈아미드 46㎎을 얻었다.
1H-NMR을 측정한 결과, 얻어진 유상물은 이성체 A 및 이성체 B의 혼합물이며, 비율은 A:B=57:43이었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 7.40-7.14(9H+9H, m, A+B), 5.56(1H, brs, B), 5.42(1H, brs, A), 4.95-4.80(1H, m, B), 4.80-4.54(2H+2H, m, A+B), 4.16-4.07(1H, m, A), 3.10-2.95(1H+1H, m, A+B), 2.77-2.64(1H, m, A), 2.36(3H, s, B), 2.34(3H, s, A), 2.28-2.04(2H+2H, m, A+B).
실시예 48
(1)
Figure 112015014431294-pct00396
5-메틸-3-(피리딘-2-일술파닐)옥솔란-2-온 4.3g의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 -78℃에서 1.5㏖/L 디이소부틸알루미늄하이드라이드/톨루엔 용액 16.4㎖를 적하하고, 7.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올 15㎖를 첨가하여 실온에서 포화 타르타르산 나트륨칼륨 수용액 100㎖를 첨가하고, 30분간 교반하고, 수층을 제거했다. 수층을 아세트산 에틸 100㎖로 추출하고, 유기층 및 추출액을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=4/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-메틸-3-(피리딘-2-일술파닐)옥솔란-2-올 2.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.36-8.43(1H, m), 7.47-7.57(1H, m), 7.20-7.32(1H, m), 6.99-7.09(1H, m), 5.61(0.18H, t, J=5.1Hz), 5.43-5.55(0.73H, m), 5.35(0.28H, s), 5.16(0.27H, d, J=2.1Hz), 5.04(0.39H, s), 4.86(0.15H, d, J=5.7Hz), 4.31-4.58(1H, m), 4.01-4. 28(1H, m), 2.49-2.60(0.40H, m), 2.37-2.47(0. 16H, m), 1.74-2.27(1.02H, m), 1.49-1.62(0.42 H, m), 1.23-1.42(3H, m)
(2)
Figure 112015014431294-pct00397
5-메틸-3-(피리딘-2-일술파닐)옥솔란-2-올 1.5g에 메탄올 8.0㎖ 및 O-메틸히드록실아민염산염 712㎎을 첨가한 후, 트리에틸아민 1.1㎖를 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸 50㎖ 및 물 50㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤=4/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-(메톡시이미노)-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-올 1.74g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.37-8.45(1H, m), 7.48-7.58(1.76H, m), 7.14-7.30(1H, m), 6.99-7.10(1H, m), 6.76-6.82(0.24H, m), 5.06-5.19(0.88H, m), 4.69-4.79(0.79H, m), 3.97-4.12(1H, m), 3.82-3.87(3H, m), 2.91-3.05(0.33H, m), 1.76-2.22(2H, m), 1.21-1.29(3H, m)
(3)
Figure 112015014431294-pct00398
5-(메톡시이미노)-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-올 1.7g의 테트라히드로푸란 7.0㎖ 용액에 트리에틸아민 1.2㎖를 첨가하고, 0~10℃에서 메탄술포닐클로라이드 602㎕을 첨가한 후, 15℃ 이하에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 50㎖ 및 물 50㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하여 갈색 유상물의 5-(메톡시이미노)-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-일메탄술포네이트 2.12g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값: 8.39-8.45(1H, m), 7.47-7.57(1.8H, m), 7.16-7.23(1H, m), 7.00-7.07(1H, m), 6.89(0.2H, d, J=7.5Hz), 4.95-5.16(1H, m), 4.67-4.78(1H, m), 3.79-3.91(3H, m), 3.07(0.87H, s), 3.01-3.04(0.59H, m), 2.97(1.54H, s), 2.39-2.51(0.54H, m), 2.05-2.35(1.46H, m), 1.48-1.55(3H, m)
(4)
Figure 112015014431294-pct00399
5-(메톡시이미노)-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-일메탄술포네이트 2.1g, 36% 포르말린 수용액 4.7㎖ 및 아세톤 60㎖의 혼합물에 2㏖/L 염산 14㎖를 첨가하여 실온에서 2시간, 50℃에서 3시간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 아세트산 에틸 100㎖ 및 물 100㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세톤=3/1)에 의해 정제하여 무색 유상물의 5-옥소-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-일메탄술포네이트 0.90g을 얻었다.
(5)
Figure 112015014431294-pct00400
5-옥소-4-(피리딘-2-일술파닐)펜탄-2-일메탄술포네이트 0.60㎎의 N,N-디메틸포름아미드 10㎖ 용액에 0~10℃에서 황화수소나트륨(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 0.74g을 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산 에틸 30㎖ 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 30㎖를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 물 30㎖ 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거했다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산 에틸=5/1)에 의해 정제하여 담황색 유상물의 5-메틸-3-(피리딘-2-일술파닐)티오란-2-올 120㎎을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값： 8.33-8.43(1H, m), 7.48-7.58(1H, m), 7.20-7.34(1H, m), 6.99-7.09(1H, m), 5.62-5.70(0.37H, m), 5.50-5.59(0.63H, m), 4.41-4.53(0.36H, m), 4.22-4.30(0.24H, m), 4.14-4.21(0.20H, m), 3.85-3.94(0.20H, m), 3.54-3.80(1H, m), 2.45-2.68(0.80H, m), 2.33-2.42(0.31H, m), 2.22-2.30(0.28H, m), 1.99-2.11(0.42H, m), 1.77-1.88(0.19H, m), 1.50(0.97H, d, J=6.8Hz), 1.44(0.89H, d, J=6.4Hz), 1.33-1.40(1.14H, m)
본 발명의 화합물은 티오뉴클레오시드를 제조하기 위한 중간체로서 유용하며, 본 발명의 제조법은 티오뉴클레오시드의 제조법으로서 유용하다.

Claims (36)

  1. 하기 일반식[1E]으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식[1D]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00742

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00743

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00744

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00745

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋고;
    Figure 112017044879688-pct00746

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)
    X는 할로겐 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐옥시기를 나타낸다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  2. 하기 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식[1Da]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00747

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00748

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00749

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00750

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋고;
    Figure 112017044879688-pct00751

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)
    X는 할로겐 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐옥시기를 나타낸다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R2A 및 R2B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자 또는 상기 일반식[15]으로 나타내어지는 기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R3A 및 R3B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 상기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기이며;
    또는 R2A 및 R3A가 하나로 되어서 상기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 메틸기 또는 하기 일반식[18]으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112016067435905-pct00666

    [식 중, R1a는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
  5. 하기 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 하기 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00667

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00668

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00669

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00670

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋다
    Figure 112017044879688-pct00671

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)]
    Figure 112017044879688-pct00672

    [식 중, R7은 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00673

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    「(1) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 할로겐화제와 반응시키는 방법,
    (2) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 하기 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시키는 방법
    Figure 112017044879688-pct00674

    [식 중, R8은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00675

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]」
    Figure 112017044879688-pct00676

    [식 중, R4a는 할로겐 원자를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00677

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R4a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  6. 하기 일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 하기 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00678

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00679

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00680

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00681

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋다
    Figure 112017044879688-pct00682

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)]
    Figure 112017044879688-pct00683

    [식 중, R7은 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00684

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00685

    [식 중, R8은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00686

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00687

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R2A 및 R2B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 상기 일반식[15]으로 나타내어지는 기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R3A 및 R3B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 상기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기이며;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 상기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 메틸기 또는 하기 일반식[18]으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112016067435905-pct00688

    [식 중, R1a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다]
  9. 하기 일반식[11Aa]으로 나타내어지는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법으로서:
    하기 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 하기 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ca]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Dd]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시켜서 하기 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후,
    하기 일반식[1Ea]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 하기 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[9Aa]으로 나타내어지는 화합물을 아미노기 및 히드록실기 중 하나 이상이 실릴기로 보호된 핵산염기와 반응시키고, 탈보호하는 것을 특징으로 하는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00689

    [식 중, Base는 보호되지 않은 핵산염기를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다. 단, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 보호기에 의해 치환된 경우는 제외한다]
    Figure 112017044879688-pct00752

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00753

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00754

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋다
    Figure 112017044879688-pct00755

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)]
    Figure 112017044879688-pct00756

    [식 중, R7은 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00757

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    「(1) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 할로겐화제와 반응시키는 방법,
    (2) 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 하기 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시키는 방법
    Figure 112017044879688-pct00758

    [식 중, R8은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00759

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]」
    Figure 112017044879688-pct00760

    [식 중, R4a는 할로겐 원자를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00761

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R4a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00690

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00694

    [식 중, R9는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기를 나타내고; X2는 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00695

    [식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00696

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  10. 하기 일반식[11Ab]으로 나타내어지는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법으로서:
    하기 일반식[4Aa]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Aa]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 하기 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1Ba]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1De]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시켜서 하기 일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후,
    하기 일반식[1Eb]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 하기 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[9Ab]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[9Ab]으로 나타내어지는 화합물을, 아미노기 및 히드록실기 중 하나 이상이 실릴기로 보호된 핵산염기와 반응시키고, 탈보호하는 것을 특징으로 하는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00697

    [식 중, Base는 보호되지 않은 핵산염기를 나타내고; R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다. 단, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 보호기에 의해 치환된 경우는 제외한다]
    Figure 112017044879688-pct00762

    [식 중, R1A 및 R1B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기를 나타내고, R1A 및 R1B 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
    R2A 및 R2B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[15]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00763

    (식 중, R2a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다)
    또는 R2A 및 R2B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    R3A 및 R3B는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 시아노기, 아지드기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기, 아실기, C1-6알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-6알킬술포닐기, 아릴술포닐기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 아미노기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 하기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 옥시기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기를 나타내고;
    Figure 112017044879688-pct00764

    (식 중, R3a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다)
    또는 R3A 및 R3B는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬리덴기를 형성해도 좋고;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 하기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손을 형성해도 좋다
    Figure 112017044879688-pct00765

    (식 중, Y1은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬렌기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실록산기를 나타내고; 좌측의 결합손이 R2A가 결합하는 탄소 원자와 결합한다)]
    Figure 112017044879688-pct00766

    [식 중, R7은 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00767

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00768

    [식 중, R8은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00769

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00770

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00698

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A 및 R3B는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00702

    [식 중, R9는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기를 나타내고; X2는 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00703

    [식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00704

    [식 중, R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 일반식[4Aa], [1Aa], [1Ba], [1Ca], [1Dd], [1Ea], [9Aa], [1De], [1Eb], [9Ab] 중,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 보호기(여기서, 보호기는 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, 아릴기, 아르C1-6알킬기, C1-6알콕시C1-6알킬기 또는 실릴기)에 의해 치환되거나, 치환되지 않은 카르복실기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R2A 및 R2B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 상기 일반식[15]으로 나타내어지는 기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기이며;
    R3A 및 R3B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 할로겐 원자, 상기 일반식[16]으로 나타내어지는 기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴티오기 또는 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식 티오기이며;
    또는 R2A 및 R3A는 하나로 되어서 상기 일반식[17]으로 나타내어지는 기 또는 결합손이며;
    Base가 시토신인 것을 특징으로 하는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 일반식[4Aa], [1Aa], [1Ba], [1Ca], [1Dd], [1Ea], [9Aa], [1De], [1Eb], [9Ab] 중,
    R1A 및 R1B가 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 메틸기 또는 하기 일반식[18]으로 나타내어지는 기인 것을 특징으로 하는 티오뉴클레오시드 유도체의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00705

    [식 중, R1a는 상기 R2a에서 정의된 바와 동일하다]
  13. 하기 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물의 제조법으로서:
    하기 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00706

    [식 중, R1a, R2a 및 R3은 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00707

    [식 중, R1a 및 R2a는 각각 독립적으로, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타내고;
    또는 R1a 및 R2a는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-3알킬렌기를 형성해도 좋고;
    R3 및 R4a는 각각 독립적으로, 할로겐 원자를 나타낸다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  14. 하기 일반식[14]으로 나타내어지는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법으로서:
    하기 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물을 황화수소 또는 그 염과 반응시켜서 하기 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후,
    하기 일반식[1e]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[7]으로 나타내어지는 화합물 또는 하기 일반식[8]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1)~(4) 중 어느 하나의 방법에 의해 제조하는 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
    Figure 112017044879688-pct00708

    [식 중, R3은 하기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00771

    [식 중, R1a 및 R2a는 각각 독립적으로, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타내고;
    또는 R1a 및 R2a는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-3알킬렌기를 형성해도 좋고;
    R3 및 R4a는 각각 독립적으로, 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00709

    [식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00710

    [식 중, R9는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기 또는 치환되어도 좋은 아릴술포닐기를 나타내고; X2는 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00711

    [식 중, R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00712

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R9는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    「(1) 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 실릴기로 보호된 시토신 또는 실릴기로 보호된 N4-아실시토신과 반응시켜 하기 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
    Figure 112017044879688-pct00713

    [식 중, R10은 수소 원자 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기를 나타내고; R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다],
    (2) 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 실릴기로 보호된 시토신과 반응시켜 하기 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[12]으로 나타내어지는 화합물 또는 하기 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
    Figure 112017044879688-pct00714

    [식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00715

    [식 중, R10a는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기를 나타내고; X4는 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112017044879688-pct00716

    [식 중, R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00717

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    (3) 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화해서 하기 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을, 실릴기로 보호된 시토신 또는 실릴기로 보호된 N4-아실시토신과 반응시킴으로써 하기 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법,
    Figure 112017044879688-pct00718

    [식 중, X3은 할로겐 원자를 나타내고; R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00719

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R10은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    (4) 일반식[9]으로 나타내어지는 화합물을 할로겐화해서 하기 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[10]으로 나타내어지는 화합물을, 실릴기로 보호된 시토신과 반응시켜 하기 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11a]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[12]으로 나타내어지는 화합물 또는 하기 일반식[13]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 탈보호하는 방법
    Figure 112017044879688-pct00720

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 X3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00721

    [식 중, R1a, R2a 및 R3은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00722

    [식 중, R10a 및 X4는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00723

    [식 중, R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112017044879688-pct00724

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R10a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]」
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  15. 하기 일반식[14]으로 나타내어지는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법으로서:
    하기 일반식[4]으로 나타내어지는 화합물을 하기 일반식[5]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염과 반응시켜 하기 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 다음의 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 하기 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1c]으로 나타내어지는 화합물을 가수분해하여 하기 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1d]으로 나타내어지는 화합물은 제 14 항에 기재된 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법이 행해지는 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
    Figure 112016067435905-pct00734

    [식 중, R3은 하기기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112016067435905-pct00735

    [식 중, R1a 및 R2a는 각각 독립적으로, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아르C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴술포닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로푸라닐기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 테트라히드로피라닐기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타내고;
    또는 R1a 및 R2a는 하나로 되어서 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-3알킬렌기를 형성해도 좋고;
    R3은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112016067435905-pct00736

    [식 중, R7은 수소 원자, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 실릴기를 나타낸다]
    Figure 112016067435905-pct00737

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    「(1) 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 할로겐화제와 반응시키는 방법,
    (2) 일반식[1a]으로 나타내어지는 화합물을 염기의 존재 하, 하기 일반식[6]으로 나타내어지는 화합물과 반응시켜 하기 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 하기 일반식[1b]으로 나타내어지는 화합물을 알칼리 금속의 할로겐화물과 반응시키는 방법
    Figure 112016067435905-pct00738

    [식 중, R8은 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기 또는 하기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기를 나타내고; X1은 할로겐 원자를 나타낸다]
    Figure 112016067435905-pct00739

    [식 중, R1a, R2a, R3, R7 및 R8은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]」
    Figure 112016067435905-pct00740

    [식 중, R4a는 할로겐 원자를 나타내고; R1a, R2a, R3 및 R7은 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    Figure 112016067435905-pct00741

    [식 중, R1a, R2a, R3 및 R4a는 상기와 마찬가지의 의미를 갖는다]
    [치환기군 A: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 카르바모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 술파모일기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알케닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C2-6알키닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C3-8시클로알킬기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아실기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6아실옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알콕시카르보닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 디(C1-6알킬)아미노기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬티오기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-6알킬술포닐옥시기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 C1-12실릴기, 치환기군 B로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 복소환식기, 또는 옥소기.
    치환기군 B: 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기, C1-6알킬기, 아릴기, C1-6알콕시기, 복소환식기, 또는 옥소기]
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    R3이 불소 원자이며; R10a가 아세틸기인 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
  17. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    R1a 및 R2a는 각각 독립적으로, 상기 치환기군 A로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되거나, 치환되지 않은 벤조일기인 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
  18. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
    (1)~(4) 중 어느 하나의 방법은 (4)의 방법인 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    일반식[11b]으로 나타내어지는 화합물을 고체로서 단리하는 것을 특징으로 하는 1-(2-데옥시-2-할로게노-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 제조법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020157003655A 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법 KR101770248B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012179380 2012-08-13
JPJP-P-2012-179380 2012-08-13
JPJP-P-2013-012693 2013-01-25
JP2013012693 2013-01-25
PCT/JP2013/071871 WO2014027658A1 (ja) 2012-08-13 2013-08-13 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの合成中間体およびチオヌクレオシドの合成中間体ならびにそれらの製造法

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036050A Division KR20170001722A (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
KR1020167036051A Division KR102010804B1 (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150036544A KR20150036544A (ko) 2015-04-07
KR101770248B1 true KR101770248B1 (ko) 2017-08-22

Family

ID=50685606

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036050A KR20170001722A (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
KR1020157003655A KR101770248B1 (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
KR1020167036051A KR102010804B1 (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036050A KR20170001722A (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167036051A KR102010804B1 (ko) 2012-08-13 2013-08-13 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법

Country Status (24)

Country Link
US (4) US9221865B2 (ko)
EP (2) EP3184112B1 (ko)
JP (2) JP5970550B2 (ko)
KR (3) KR20170001722A (ko)
CN (2) CN107011168B (ko)
AU (1) AU2013303534B2 (ko)
BR (1) BR112015003041B1 (ko)
CA (1) CA2880794C (ko)
CY (1) CY1121617T1 (ko)
DK (1) DK2883866T3 (ko)
ES (1) ES2718307T3 (ko)
HK (1) HK1208436A1 (ko)
HR (1) HRP20190572T1 (ko)
HU (1) HUE044412T2 (ko)
IL (1) IL237086B (ko)
LT (1) LT2883866T (ko)
MX (1) MX2015001935A (ko)
PL (1) PL2883866T3 (ko)
PT (1) PT2883866T (ko)
RS (1) RS58568B1 (ko)
RU (1) RU2633355C2 (ko)
SI (1) SI2883866T1 (ko)
TW (1) TWI603966B (ko)
WO (1) WO2014027658A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013146833A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 富士フイルム株式会社 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩
PT2883866T (pt) 2012-08-13 2019-04-05 Fujifilm Corp Intermediário para a síntese de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tiobeta-d-arabinofuranosilo)citosina, intermediário para a síntese de tionucleósido e métodos para a produção destes intermediários
WO2015125781A1 (ja) * 2014-02-18 2015-08-27 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6351107B2 (ja) * 2014-02-18 2018-07-04 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) * 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
JP6245527B2 (ja) * 2014-03-24 2017-12-13 富士フイルム株式会社 チオラン環もしくはチアン環骨格を有する化合物の製造方法
JP6253169B2 (ja) * 2014-09-24 2017-12-27 富士フイルム株式会社 環状ヘミアセタール化合物の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
JP6719369B2 (ja) * 2016-05-13 2020-07-08 富士フイルム株式会社 ２’−フルオロ−５−メチル−４’−チオアラビノウリジンの製造方法及びその一部の工程を含む方法
RU2752172C2 (ru) 2016-08-31 2021-07-23 Фуджифилм Корпорэйшн Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор
CN110573521B (zh) * 2017-06-29 2023-04-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 4’-硫代核苷的新型化合物的制备方法和此制备方法中的中间体
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
CA3093794C (en) 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex
US20210363170A1 (en) * 2018-04-19 2021-11-25 Southern Research Institute 4'-thio-nucleotide and -nucleoside prodrugs for the treatment of cancer
WO2020031179A1 (en) * 2018-08-06 2020-02-13 Beetlebung Pharma Ltd. Methods for synthesis of cannabinoid compounds
CN117794548A (zh) 2021-07-29 2024-03-29 富士胶片株式会社 针对bap1及pbrm1中的至少一个的功能下降的肿瘤的药物组合物及抗肿瘤剂
CN114380877B (zh) * 2022-01-26 2023-03-28 和德化学(苏州)有限公司 一种2’-脱氧-2’-β-氟-4’-叠氮胞苷的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147058A (en) * 1996-04-09 2000-11-14 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
JP2006335737A (ja) * 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
ES2080840T3 (es) 1989-10-06 1996-02-16 Cosan Chem Corp Sales de aminocarboxilato como inhibidores de la corrosion en aplicaciones de revestimiento.
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
US5811408A (en) 1994-07-12 1998-09-22 Yamasa Corporation 2'-deoxy-2'-(substituted or unsubstituted)methylidene-4'-thionucleosides
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
WO1997037993A1 (fr) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation DERIVES DE 9-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)PURINE
US7875733B2 (en) 2003-09-18 2011-01-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising 4′-thionucleosides for use in gene modulation
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
JP4087471B2 (ja) * 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (fr) * 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
WO2001066118A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) * 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
GB0114286D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Hoffmann La Roche Nucleoside Derivatives
BR0210594A (pt) 2001-06-22 2005-11-01 Pharmasset Ltd (beta)-d ou (beta)-l-3-halonucleosìdeo
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
JP3813160B2 (ja) 2002-08-09 2006-08-23 大正製薬株式会社 アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
JP2006528691A (ja) 2003-05-12 2006-12-21 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 細胞傷害性インデノおよびイソインドロイソキノロン
JPWO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2006-07-20 日本たばこ産業株式会社 ＣａＳＲアンタゴニスト
WO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2004-12-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US7888330B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
US20090069263A1 (en) 2005-12-16 2009-03-12 Damha Masad J 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) * 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
US7749983B2 (en) 2006-05-03 2010-07-06 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) * 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
MX2012006872A (es) 2009-12-18 2012-09-12 Libramedicina Inc Proceso para preparar 1-o-acil-2-deoxi-2-fluoro-4-tio-beta-d-arabi nofuranosas sustituidas.
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
WO2013146833A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 富士フイルム株式会社 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩
PT2883866T (pt) 2012-08-13 2019-04-05 Fujifilm Corp Intermediário para a síntese de 1-(2-desoxi-2-fluoro-4-tiobeta-d-arabinofuranosilo)citosina, intermediário para a síntese de tionucleósido e métodos para a produção destes intermediários
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
EA034375B1 (ru) 2015-04-03 2020-01-31 Сычуань Кэлунь-Байотек Байофармасьютикал Ко., Лтд. Новое соединение 4'-тионуклеозида, а также способ его получения, его фармацевтическая композиция и применение

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147058A (en) * 1996-04-09 2000-11-14 Yamasa Corporation 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranosyl)cytosine
JP2006335737A (ja) * 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nucleosides & Nucleotides, 18(4.5), 815-820, 1999.
Organic Letters, 8(26), 6083-6086, 2006.*

Also Published As

Publication number Publication date
CN104540803B (zh) 2018-04-24
CN107011168A (zh) 2017-08-04
CA2880794A1 (en) 2014-02-20
PT2883866T (pt) 2019-04-05
TWI603966B (zh) 2017-11-01
CN107011168B (zh) 2020-06-09
CY1121617T1 (el) 2020-07-31
IL237086A0 (en) 2015-03-31
HRP20190572T1 (hr) 2019-05-17
RS58568B1 (sr) 2019-05-31
WO2014027658A1 (ja) 2014-02-20
JPWO2014027658A1 (ja) 2016-07-28
EP3184112A1 (en) 2017-06-28
US20160024132A1 (en) 2016-01-28
CN104540803A (zh) 2015-04-22
HK1208436A1 (en) 2016-03-04
HUE044412T2 (hu) 2019-10-28
TW201416357A (zh) 2014-05-01
US20150152131A1 (en) 2015-06-04
BR112015003041A2 (pt) 2018-05-29
US10093645B2 (en) 2018-10-09
RU2633355C2 (ru) 2017-10-12
AU2013303534A1 (en) 2015-02-26
PL2883866T3 (pl) 2019-07-31
US10570112B2 (en) 2020-02-25
DK2883866T3 (da) 2019-05-13
JP5970550B2 (ja) 2016-08-17
US9221865B2 (en) 2015-12-29
LT2883866T (lt) 2019-05-10
ES2718307T3 (es) 2019-07-01
KR102010804B1 (ko) 2019-08-14
BR112015003041B1 (pt) 2022-07-26
EP3184112B1 (en) 2020-12-23
JP2016185979A (ja) 2016-10-27
AU2013303534B2 (en) 2016-06-30
MX2015001935A (es) 2015-06-22
IL237086B (en) 2021-02-28
SI2883866T1 (sl) 2019-07-31
CA2880794C (en) 2018-08-28
US9475835B2 (en) 2016-10-25
US20180327377A1 (en) 2018-11-15
EP2883866A1 (en) 2015-06-17
JP6518214B2 (ja) 2019-05-22
KR20170001723A (ko) 2017-01-04
EP2883866B1 (en) 2019-02-27
US20160362389A1 (en) 2016-12-15
EP2883866A4 (en) 2016-06-15
RU2015108790A (ru) 2016-10-10
KR20170001722A (ko) 2017-01-04
KR20150036544A (ko) 2015-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101770248B1 (ko) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
US10730904B2 (en) Method for liquid-phase synthesis of nucleic acid
JP6175553B2 (ja) チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
KR20180134374A (ko) 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성
KR20080099263A (ko) 젬시타빈 및 관련된 중간체의 제조 방법
WO2018029264A1 (en) Process for preparation of dapagliflozin and intermediates thereof
JP6351107B2 (ja) チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant