JP2018513832A5 - - Google Patents
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Description
別段の指示がない限り、本明細書において使用される、「アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子（Ｃ２〜１０アルキニル）を有し、１つ又は２つの三重結合を有する非分岐又は分岐炭化水素鎖基を意味し、好ましくは２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜８アルキニル）を含有し、より好ましくは２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜６アルキニル）を含有し、特に好ましくは２〜４個の炭素原子（Ｃ２〜４ アルキニル）を含有する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、又は３−ブチニルである。
（１）（Ｓ）−イソプロピル２−（（（ペンタフルオロフェノキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノアートの調製
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。セサモール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
オキシ塩化リン（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、−６０℃に冷却した。セサモール（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。室温にて一晩撹拌した後、反応液を０℃に冷却し、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−６０℃に冷却した後、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴加し、反応液が室温まで温めた。ペンタフルオロフェノール（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴加し、次いで、溶液を−５℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応液を水の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
実施例１９
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾフラン−６−イル）オキシホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１９）
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）メトキシ）（ベンゾフラン−６−イル）オキシホスホリル）アミノ）プロパノアート（Ｃ１９）
Claims (21)
- 式（Ｉ）の化合物、
（式中：
Ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｎ３、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨであり；
Ｙは、酸素又は硫黄であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２及びＲ６は、結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｒ３は、任意選択で置換されたアリール、及び任意選択で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アシルからなる群から選択され；
Ｑは、以下の構造
を有するピリミジン塩基又はプリン塩基であり；
Ｒ５は、出現ごとに、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、及び任意選択で置換されたシクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｚは、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル又はハロゲンであり；
上記の「任意選択で置換された」という表現は、非置換であるか、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、スルホンアミド、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、アルデヒド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アシル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、及びカルボキシラートからなる群から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていることを意味し；前記置換基は、互いに結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和、不飽和又は芳香環を形成することができる）
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Ｑが、以下の構造
を有するピリミジン塩基であり；
Ｚが、水素、メチル、又はハロゲンである、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Ｑが、
であり；
Ｚが、水素、メチル、又はハロゲンである、
請求項１又は２に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７が、水素、任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、及び任意選択で置換されたアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ２及びＲ６は結合してＮ、Ｏ、及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有してもよい３〜８員炭素環を形成することができ、飽和、不飽和又は芳香環であってもよく；
Ｑが、以下の構造式
を有するシトシンである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Ｑが、以下の式
を有するプリン塩基である、
請求項１に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物。 - Ｘが、水素又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｙが、酸素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が、任意選択で置換されたアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ５が、出現ごとに、水素、及び任意選択で置換されたＣ１〜１０アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｚが、水素、メチル、フッ素又は塩素である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
或いはその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、水和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。 - 活性成分としての請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、又はその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物と、薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、又は同等の薬学的に許容される媒体とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を、０．１〜１０００ｍｇの範囲の単位用量、好ましくは１〜８００ｍｇの範囲の単位用量、より好ましくは１０〜６００ｍｇの範囲の単位用量、特に好ましくは５０〜４５０ｍｇの範囲の単位用量、最も好ましくは１００〜３００ｍｇの範囲の単位用量で含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 固体、半固体、液体、又は気体調製物の形態であり、好ましくは、経口投与に適する剤形である、請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単回用量単位又は複数回用量単位の形態であり、各用量単位は、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、或いはその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物、異性体、或いはその任意の結晶形態若しくはラセミ化合物、又はその代謝物、又はそれらの混合物の適切な量を含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症の予防又は治療における使用のための、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記異常な細胞増殖性疾患又はウイルス感染症が、がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 追加の抗腫瘍剤を更に含む、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
- 前記がん及び／又は腫瘍、並びにその関連疾患が、食道、胃、腸、直腸、口、咽頭、喉頭、肺、結腸、胸、子宮、子宮内膜、卵巣、前立腺、睾丸、膀胱、腎臓、肝臓、膵臓、骨、結合組織、皮膚、眼、脳、及び中枢神経系におけるがん、並びに甲状腺がん、白血病、ホジキン病、リンパ腫、及び骨髄腫を含む、請求項１８又は１９に記載の医薬組成物。
- 以下のステップ
（式中、基のそれぞれは請求項１〜１２のいずれか一項で定義された通りであり、ステップ１は、好ましくは、ＰＯＣｌ３の存在下で実施される）
を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法。
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