JPS62152B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、優れた制癌作用を有する新規物質
１−ニトロフエニル−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピ
リミジン誘導体に関するものである。

「従来の技術」 周知のように、癌の治療法としては、癌細胞や
その周辺組織を切除する外科手術、放射線で癌細
胞を破壊する放射線療法、および化学療法があ
り、この化学療法に使用する化学療法剤（制癌
剤）は従来より種々開発されている。特に、制癌
作用を有する物質として、核酸合成に関与するピ
リミジン代謝、プリン代謝に拮抗する種々のピリ
ミジン誘導体やプリン誘導体等が多く開発されて
おり、これら化合物のうちには癌細胞の増殖阻止
に有効な作用を示すものが少なくない。しかし、
従来の制癌剤の多くが危険な副作用を有している
ため、癌治療の主流は外科手術と放射線療法であ
り、化学療法剤は補助的手段としてこれらに併用
されているのが現状である。

「発明が解決しようとする問題点」 しかしながら、癌細胞を外科手術で切除して
も、なお、全身に転移する可能性があり、また、
全身に転移している場合には、単に局所的な切除
だけでは治療は困難である。このため制癌剤を癌
細胞に作用させて、これらの増殖を阻止し、癌の
治療を計る化学療法がむしろ癌治療の主流として
期待され、それに用いる優れた制癌作用を有する
物質の開発が要望されている。

「問題点を解決するための手段」 本発明者らは上記事情に鑑み、ピラゾロ［３・
４−ｄ］ピリミジン系化合物につき種々検討を行
なつた結果、ニトロフエニルヒドラジンとエトキ
シメチレンマロノニトリルとを反応させて得た１
−ニトロフエニル−５−アミノ−４−シアノピラ
ゾールにホルムアルデヒドを作用させて１−ニト
ロフエニル−４−アミノ−ピラゾロ［３・４−
ｄ］ピリミジンを得え、これに種々の酸クロライ
ドを反応させるとアミノ基の水酸基に種々の官能
基が置換した１−ニトロフエニル−ピラゾロ
［３・４−ｄ］ピリミジンの誘導体が合成され
る。これら誘導体のうちで１−ｐ−ニトロフエニ
ル−４−アミノ−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミ
ジンを除いた新規な誘導体が制癌作用を有し、か
つその毒性も低いことを知見し、本発明をなすに
至つた。

すなわち、本発明は制癌効果に優れ、制癌剤と
して有用な新規物質１−ニトロフエニル−ピラゾ
ロ［３・４−ｄ］ピリミジン誘導体を提供するも
のである。

以下、本発明につき詳しく説明する。

本発明に係る１−ニトロフエニル−ピラゾロ
［３・４−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記一般化
学構造式(1)に示されるものである。

（式中Ｒは、 で表される基のうちから選択された基である）。
Ｒ＝NH₂、２−フロアミドの時NO₂基はそれぞれ
ｏ−位およびｍ−位である。

上記(1)式で示される化合物は、次の(a)式に示す
ように、ニトロフエニルヒドラジンとエトキシメ
チレンマロノニトリルとをエタノール溶媒中で反
応させて１−ニトロフエニル−５−アミノ−４−
シアノピラゾール（化学構造式(2)）を合成し、こ
れにホルムアミドを反応させて１−ニトロフエニ
ル−４−アミノ−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミ
ジン（化学構造式(3)）を合成し、さらにこれにピ
リジン溶媒中で酸クロライドを反応させることに
よつて合成される。

「作用」 しかして、この(1)式で示される化合物は優れた
癌細胞増殖抑止作用を有する。また、これらの化
合物のうち、例えば、１−ｏ−ニトロフエニル−
４−エライドアミド−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピ
リミジンのLD₅₀値は1000mg／Kgマウス（経口投
与）以上であり、その毒性はかなり低い。そし
て、この化合物は安定であり、しかも通常の手段
で製剤化でき、さらに上記したように、この化合
物の投与によつて腫瘍を有効に阻止することがで
き、優れた抗癌効果を有している。従つて、この
化合物は制癌剤として大変有用なものである。こ
の化合物の制癌作用は癌種によつて選択性があ
り、以下に示す制癌効果は、その一例である。

以下、この化合物(1)の製造例を１−ｏ−ニトロ
フエニル−４−エライドアミド−ピラゾロ［３・
４−ｄ］ピリミジンを例にとつて説明する。

「製造例」 ｏ−ニトロフエニルヒドラジン3.06ｇをエタノ
ール10mlに溶解し、これを40℃に保つた。これに
エトキシメチレンマロノニトリル2.44ｇをエタノ
ール３mlに溶解して得た溶液を撹拌しながら徐々
に加えた後、60〜70℃で２時間反応させた。つい
で、この反応液を氷冷し、析出した結晶を濾取
し、エタノールから再結晶して１−ｏ−ニトロフ
エニル−５−アミノ−４−シアノピラゾール3.16
ｇ（収率69.0％）を得た。この化合物の性状は以
下の通りであつた。

●外観：黄色立方晶、 ●融点：174〜175℃、 ●元素分析（％）：C₁₀H₇N₅O₂（分子量229.20） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 52.40 3.08 30.58 実測値 52.10 3.01 30.49 次に、１−ｏ−ニトロフエニル−５−アミノ−
４−シアノピラゾール2.30ｇにホルムアミド7.0
ｇを加え、撹拌しながら還流した後、水15mlを加
え、析出した結晶を濾取してメタノールで洗浄
後、ピリジンから再結晶して１−ｏ−ニトロフエ
ニル−４−アミノ−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリ
ミジン2.06ｇ（収率80.5％）を得た。この化合物
の性状は以下の通りであつた。

●外観：黄色針状結晶、 ●融点：232〜233℃、 ●元素分析（％）：C₁₁H₈N₆O₂（分子量256.23） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.56 3.15 32.80 実測値 51.43 3.07 32.51 ついで、１−ｏ−ニトロフエニル−４−アミノ
−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン0.5ｇをピ
リジン20mlに加熱溶解し、これにエライジルクロ
ライド0.75ｇを撹拌しながら徐々に加えた後、
0.5時間還流した。次にピリジンを留去し、残査
はベンゼン50mlに溶解し、順次、希塩酸および希
水酸化ナトリウム溶液で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ベンゼンを留去した。その残査を
ベンゼン10mlに溶解し、シリカゲル（SiO₂・
nH₂O）10mlに吸着させ、ベンゼンで展開した。
ついで、ベンゼン溶出物をとり、ベンゼンから再
結晶して１−ｏ−ニトロフエニル−４−エライド
アミド−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン0.75
ｇ（収率73.5％）を得た。この化合物の性状は以
下の通りであつた。また、第１図にこの化合物の
赤外線吸収スペクトルを、第２図に核磁気共鳴ス
ペクトルをそれぞれ示す。

●外観：無色針状結晶、 ●融点：60〜62℃、 ●元素分析（％）：C₂₉H₄₀N₆O₃（分子量
520.68） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 66.90 7.74 16.80 実測値 67.00 7.71 16.25 下記(b)式に示すように、上記製造例と同様にし
てニトロフエニルヒドラジンとエトキシメチレン
マロノニトリルとから１−ニトロフエニル−５−
アミノ−４−シアノピラゾールを合成し、これに
ホルムアルミドを反応させて１−ニトロフエニル
−４−アミノ−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジ
ンを合成し、さらにこれに酸クロライドを反応さ
せて第１表に示す種々の１−ニトロフエニル−４
−アミノ−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン誘
導体を合成し、その結果を第１表に示した。

次に、１−ニトロフエニル−ピラゾロ［３・４
−ｄ］ピリミジン誘導体の制癌効果の一例および
急性毒性につき行なつた実験例を示す。

実験例 １ 25ｇのマウス（ddY）に対してエールリツヒ腫
瘍細胞（３×10⁶）を皮下に接種し、マウス５匹を
１グループとしてそれぞれ対照グループに分け
た。対照グループは、腫瘍細胞接種後14日間観察
を行ない、また、試験グループには、腫瘍細胞接
種後24時間経過してから上記各化合物をそれぞれ
１日マウス体重１Kg当たり40mgの割合で７日間腹
腔内に投与し、以後薬剤投与を止め、14日目まで
観察を続けた。前記腫瘍細胞接種後14日目にマウ
スより腫瘍を取り出し、腫瘍の重量を測定して対
照群と比較し、そのエールリツヒ腫瘍に対する制
癌効果を調べて第２表に示す結果を得た。

以上の結果から明らかなように、本発明に係る
１−ニトロフエニル−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピ
リミジン誘導体は癌細胞の増殖抑止に有効で、特
に、１−ｏ−ニトロフエニル−４−エライドアミ
ド−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン（実験No.
２）および１−ｐ−ニトロフエニル−４−オレオ
アミド−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン（実
験No.６）が癌細胞の増殖抑止効果に優れてること
が知見された。

実験例 ２ SPF−dd系マウス（雄、５週令）に１−ｏ−
ニトロフエニル−４−エライドアミド−ピラゾロ
［３・４−ｄ］ピリミジンを100mg／Kg経口投与
し、その急性毒性を試験した。

投与後、直ちにわずかな鎮静状態を示したが、
約10分後には回復した。その後はなんらの変化も
なく、一週間後の剖検においても異常は認められ
なかつた。

このように、１−ｏ−ニトロフエニル−４−エ
ライドアミド−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジ
ンのLD₅₀値は、1000mg／Kg（経口投与）以上で
あることが認められ、しかも実験例１の毒性の結
果からしても、この化合物の毒性は低いことが知
見された。

従つて、本発明に係る誘導体のうちの一つであ
る１−ｏ−ニトロフエニル−４−エライドアミド
−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジンは、優れた
制癌効果を示し、しかもその毒性が低いことから
制癌剤として有用であることが確認された。

「発明の効果」 以上説明したように、本発明に係る１−ニトロ
フエニル−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリミジン誘
導体は、優れた制癌効果を示し、しかもその毒性
が低いことから制癌剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に係る誘導体の一つである１−
ｏ−ニトロフエニル−４−エライドアミド−ピラ
ゾロ［３・４−ｄ］ピリミジンの赤外線吸収スペ
クトル、第２図は同誘導体の核磁気共鳴スペクト
ルを示すものである。

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは、 で表される基のうちから選択された基である）で
   示される化合物、Ｒ＝NH₂、２−フロアミドの時
   NO₂基はそれぞれオルソ位およびメタ位である１
   −ニトロフエニル−ピラゾロ［３・４−ｄ］ピリ
   ミジン誘導体。