RU2358721C1 - Антинеопластический препарат (варианты) - Google Patents
Антинеопластический препарат (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2358721C1 RU2358721C1 RU2007141831/15A RU2007141831A RU2358721C1 RU 2358721 C1 RU2358721 C1 RU 2358721C1 RU 2007141831/15 A RU2007141831/15 A RU 2007141831/15A RU 2007141831 A RU2007141831 A RU 2007141831A RU 2358721 C1 RU2358721 C1 RU 2358721C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gluconate
- fifty
- magnesium
- calcium
- cells
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 19
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 claims abstract description 14
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 claims abstract description 14
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960002298 aminohydroxybutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 4
- YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N gamma-amino-beta-hydroxybutyric acid Chemical compound [NH3+]CC(O)CC([O-])=O YQGDEPYYFWUPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 27
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 14
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L D-glucarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-L 0.000 claims description 2
- BVXZPASOJPQGKN-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Ca+2].CCC(O)C([O-])=O.CCC(O)C([O-])=O BVXZPASOJPQGKN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FRXLRLRBNDGCMF-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-hydroxybutanoate Chemical compound [Mg+2].CCC(O)C([O-])=O.CCC(O)C([O-])=O FRXLRLRBNDGCMF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 18
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 7
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 7
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008636 Neoplastic Processes Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000004911 (-)-epigallocatechin gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940095625 calcium glucarate Drugs 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZVNIRNPPEDHM-SBBOJQDXSA-L calcium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O UGZVNIRNPPEDHM-SBBOJQDXSA-L 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N epi-Gallocatechin 3-O-gallate Natural products Oc1ccc2C(=O)C(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)C(Oc2c1)c4cc(O)c(O)c(O)c4 VFSWRBJYBQXUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- -1 gluconate anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 235000014620 theaflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/191—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more hydroxy groups, e.g. gluconic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Антинеопластический препарат, представляющий собой координационное соединение на основе глюконата магния, в котором лиганды выбраны из группы, состоящей из γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), 3-гидрокси-ГАМК, этилендиаминтетрауксусной кислоты и этиленгликольтетрауксусной кислоты, или двойную соль, выбранную из группы, состоящей из бутиратоглюконата магния, оксибутиратоглюконата магния, глюкаратоглюконата магния, бутиратоглюконата кальция, оксибутиратоглюконата кальция, глюкаратоглюконата кальция и их комбинаций. Препарат способен проявлять апоптозный и антипролиферативный эффект на фоне сохранности здоровых клеток. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к составу таких антинеопластических препаратов на основе глюконовой кислоты, которые проявляют проапоптозный и антипролиферативный эффект.
Уровень техники
Онкологические заболевания как причина инвалидизации и смертности людей занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний (Лутай М.I., Дорогий А.П. Захворюванiсть i смертнiсть вiд хвороб системи кровообiгу в Украïнi // Нова медицина - 2002, №3; по-русски: Лутай М.И., Дорогий А.П Заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения в Украине. // Новая медицина. - 2002, №3).
Уже общепризнано, что предпосылкой малигнизации клеток служит нарушение функционирования генома под влиянием различных химических, физических и биологических мутагенных факторов. Ежедневно в организме взрослого человека возникает до 106 клеток-мутантов (Передерний В.Г., Бычкова Н.Г. Популярная иммунология. - Киев: «Наукова думка», 1990).
В здоровом организме такие клетки практически полностью погибают (обычно вследствие апоптоза, аутоинициирование которого ныне довольно хорошо изучено). Основную роль в нем играет иммунная система. Ее клетки после распознавания чужеродных (в частности, мутировавших) клеток вырабатывают химические агенты-цитокины, которые «запускают» многоступенчатый процесс апоптоза.
Однако нередко организм не распознает опасность вследствие иммунодефицита, возникающего, в частности, под влиянием факторов, вырабатываемых раковыми клетками. Поэтому в клинической практике все чаще применяют такие антинеопластические препараты, которые сами по себе способны вызывать апоптоз.
К ним относятся (см. CD Mosby's, 2003) антибиотики группы антрациклинов:
доксорубицин, иначе именуемый адриамицин (A.Skadanowski & J.Konopa. Adriamycin and daunomycin induce programmed cell death (apoptosis) in tumour cells. // Biochem. Pharmacol. - 1993, 46, 375)), и
сходные с ним блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, идарубицин и пр.
По мнению многих исследователей, доксорубицин и его аналоги индуцируют апоптоз, ингибируя топоизомеразу (фермент, ответственный за малигнизацию клеток).
К сожалению, лечебные средства такого рода могут индуцировать апоптоз и у здоровых клеток. Так, цитотоксический эффект доксорубицина для человеческого организма в целом возникает при кумулятивной дозе более 20 мг/кг. На фоне цитотоксикоза развиваются сопутствующие органические поражения (нередко с летальным исходом). Главными из них являются тромбоцитопения, нейтропения, анемия и кардиопатия, приводящая к смерти 5-20% пациентов, леченных доксорубицином (CD Mosby's, 2003) и иными известными препаратами того же класса (Ez-access kup oncology. Korea united pharm, 2004, p.107).
Естественно, что поиск и введение в клиническую практику менее опасных индукторов апоптоза остается актуальной задачей. Уже известно, что апоптоз вызывают:
бетулиновая кислота (Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines. M.L.Schmidt, et al; Eur. J.Cancer 33, 2007, 1997),
тиурамдисульфид («дисульфирам») (Induction of apoptosis by thiuramdisulfides, the reactive metabolites of dithiocarbamates, through coordinative modulation of NFkappaB, с fos/c-jun, and p53 proteins: G.Y. Liu, et al.; Mol. Carcinog. 22, 235, 1998),
галловая кислота (Induction of apoptosis by gallic acid in lung cancer cells: Y.Ohno, et al.; Anticancer Drugs 10, 845, 1999),
эпигалловая кислота и ее производные (1. A new tumor promotion pathway and its inhibitors: H.Fujiki, et al.; Cancer Detect. Prev. 189, 1 (1994); 2. Inhibition of tumor promoter-induced activator protein 1 activation and cell transformation by tea polyphenols, (-)-epigallocatechin gallate and theaflavins. Z.Dong, et al.; Cancer Res. 57, 4414, 1997) и
галактозамин (D-galactosamine-induced mouse hepatic apoptosis: possible involvement with tumor necrosis factor, but not with caspase-3 activity Y.Itokazu, et al.; Biol. Pharm. Bull. 22, p.1127, 1999).
Все они токсичны для организма в целом и в клиническую практику не введены.
Менее опасны цитостатические антинеопластические препараты, которые замедляют, а нередко и полностью подавляют пролиферацию (рост) раковых опухолей (op cit Ez-access kup oncology, р.3). Наиболее известны из них:
препараты платины (цис-платина, оксиплатина, карбоплатина);
алкилирующие агенты (циклосросфамид, бусульфан, дакарбазин, тиотепа и др.);
антиметаболиты (цитарабин, фторурацил, метотрексат, меркаптопурин и др.);
растительные препараты (доцетаксел, паклитаксел, винкристин, винбластин и др.);
гормональные средства (хлормадинон, диэтилстильбестрол, флутамид и др.).
Однако практически все цитостатики тормозят созревание клеток крови, вызывая анемию, тромбоцитопению и нейтропению, что ухудшает состояние пациентов.
Поэтому ощущается острая потребность в таких антинеопластических препаратах, которые были бы практически нетоксичны для здоровых клеток.
Так, известны препараты на основе интерферона и специфического белка ТНФ (туморнекротический фактор) (Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства. - Киев: Наукова думка, 1998).
Однако ТНФ действует через специфические рецепторы, которые у раковых клеток нередко работают иначе, чем у нормальных клеток. Поэтому практическое применение ТНФ ограничено случаями, когда опухоли заведомо чувствительны к его действию (op cit). Мало того, технология получения ТНФ весьма трудоемка. И, наконец, некоторые цитокины проявляют заметные побочные эффекты, что ограничивает их применение (op cit).
Таким образом, задача разработки общедоступных нетоксичных антинеопластических препаратов широкого спектра действия, способных индуцировать апоптоз и угнетать пролиферацию раковых клеток, остается актуальной.
В частности, известен наиболее близкий к изобретению по технической сущности препарат на основе глюконовой кислоты, а именно глюконат кальция. Установлено, что он полезен при химиотерапии злокачественных новообразований (Богуш Т.А., Смирнова Г.Б., Вихлянцева Н.О., Сыркин А.Б. Влияние глюконата кальция на токсичность и противоопухолевую активность доксорубицина у мышей. Антибиотики и химиотерапия, 2002).
Однако глюконат кальция, взятый сам по себе, слабо тормозит рост раковых опухолей.
Сущность изобретения
В основу изобретения положена задача путем изменения состава создать такой препарат на основе глюконовой кислоты, который при введении в человеческий организм проявлял бы выраженный антинеопластический эффект на фоне сохранности здоровых клеток.
Поставленная задача в первом варианте решена тем, что антинеопластический препарат на основе глюконовой кислоты согласно изобретению представляет собой по меньшей мере одну такую ее соль, в которой солеобразующий агент выбран из группы, состоящей из магния, натрия, калия, γ-аминомасляной кислоты (далее ГАМК), этилендиамина или их смесей.
Действительно, как будет показано далее на примерах, практическое применение любого из возможных сочетаний глюконат-анионов с указанными веществами, которые обладают свойствами оснований, одновременно обеспечивает апоптозный и антипролиферативный эффект.
Первое и второе дополнительные отличия соответственно состоят в том, что антинеопластический препарат представляет собой глюконат магния или глюконат калия. Этот препарат предпочтительно применять при онкологических заболеваниях произвольной этиологии на фоне дефицита в организме ионов калия или магния.
Поставленная задача во втором варианте решена тем, что антинеопластический препарат на основе глюконовой кислоты согласно изобретению представляет собой координационное соединение на основе глюконата магния, в котором лиганды выбраны из группы, состоящей из ГАМК, 3-гидрокси-ГАМК, этилендиаминтетрауксусной кислоты (далее ЭДТА) и этиленгликольтетрауксусной кислоты (далее ЭГТА). Эти препараты предпочтительны при неопластических изменениях эпителиальной ткани, особенно на фоне дефицита в организме ионов магния.
Дополнительное отличие состоит в том, что антинеопластический препарат представляет собой координационное соединение диГАМК-Mg-глюконат. Этот препарат предпочтительно применять при онкологических заболеваниях органов дыхания, головного мозга и кишечника.
Поставленная задача в третьем варианте решена тем, что антинеопластический препарат представляет собой двойную соль, выбранную из группы, состоящей из бутиратоглюконата магния, оксибутиратоглюконата магния, глюкаратоглюконата магния, бутиратоглюконата кальция, оксибутиратоглюконата кальция, глюкаратоглюконата кальция и их комбинаций. Эти препараты предпочтительно применять при неопластических процессах на фоне дефицита в организме ионов магния или кальция.
Дополнительное отличие состоит в том, что антинеопластический препарат представляет собой глюкаратоглюконат магния, который предпочтителен при онкологических заболеваниях произвольной этиологии на фоне дефицита в организме ионов магния.
Наилучшие варианты осуществления изобретения
Далее сущность изобретения поясняется:
описанием способов получения препаратов на основе глюконовой кислоты согласно изобретению и их экспериментальных лекарственных форм;
описанием экспериментов на моделях in vitro и полученных результатов в сравнении с результатами действия общепринятых антинеопластических препаратов;
предварительными методическими рекомендациями по применению препаратов согласно изобретению для лечения онкологических заболеваний.
1) Способы получения препаратов согласно изобретению
Глюконовая кислота (эмпирическая формула С6Н12О7) как таковая, глюконат магния (эмпирическая формула дигидрата С12Н22MgO11·2Н2О), ГАМК (эмпирическая формула C4H9NO2), 3-гидрокси-ГАМК (эмпирическая формула C4H9NO3), ЭДТА (эмпирическая формула C10H20O10N2), ЭГТА (эмпирическая формула C14H24N2O10) и глюкаровая кислота (эмпирическая формула С6Н8О8) доступны на рынке как химические реактивы, которые для осуществления изобретения должны иметь качество не ниже «хч» (химически чистые).
По желанию глюконат магния можно получить нейтрализацией глюконовой кислоты (обычно взятой в виде водного раствора легкогидролизуемого d-глюконолактона) практически эквимолярным количеством оксида (или гидроксида) магния.
Нормальные соли глюконовой кислоты получают реакцией нейтрализации, в частности внесением расчетного количества основания (или амфотерного соединения) в (обычно водный) раствор кислоты. Целевые продукты выделяют, как правило, выпариванием растворителя и сушкой остатка до постоянной массы (и, по желанию, дополнительной перекристаллизацией).
Координационные соединения глюконата магния получают из глюконата магния и источника выбранного лиганда следующим образом. Вначале в дистиллированной воде при перемешивании и нагревании на водяной бане медленно растворяют определенное количество (например, 0,1 моля) глюконата магния. Раствор охлаждают до температуры 35-40°С и постепенно при перемешивании вводят расчетное количество лиганда в мольном отношении к глюконату магния 2:1. Готовый продукт выделяют из раствора распылительной сушкой
В синтезе координационных соединений глюконата магния с ЭДТА или ЭГТА используют растворы кислот в мольном соотношении 1:2 или 1:3 по отношению к глюконовой кислоте с добавлением в реакционную смесь расчетного количества соли магния. Соединения выделяют перекристаллизацией из спирта. Так были получены соединения следующего состава:
Mg2(С10Н20О10N2)(С6Н12О7)2
(Mg3(С10Н20О10N2)(С6Н12О7)3ОН),
Mg2(С14Н24N2О10)(С6Н12О7)2 и
(Mg3(С14Н24N2О10)(С6Н12О7)3ОН).
Эти соединения в качестве противоиона могут содержать ионы натрия или калия.
ДиГАМК-Mg-глюконат (эмпирическая формула дигидрата С20Н38MgN2О18·2Н2О) получают растворением глюконата магния в воде при нагревании на водяной бане. После охлаждения раствора до 35-40°С добавляют при перемешивании расчетное количество ГАМК в мольном отношении к глюконату магния 2:1. Целевой продукт выделяют распылительной сушкой.
Координационные соединения глюконата кальция получают из глюконата кальция и соответствующего лиганда по схеме, которая аналогична приведенной выше.
Для синтеза координационных соединений глюконата кальция с ЭДТА или ЭГТА используют растворы этих кислот в мольном соотношении 1:2 или 1:3 в расчете на глюконат-анион и добавляют в такой раствор расчетное количество глюконата кальция. Продукты выделяют перекристаллизацией из этанола. Так были получены соединения следующего состава:
Са2(С10Н20О10N2)(С6Н12О7)2
(Са3(С10Н20О10N2)(С6Н12О7)3ОН)
Са2(С14Н24N2О10)(С6Н12О7)2 и
(Са3(С14Н24N2О10)(С6Н12О7)3ОН).
Эти соединения как противоион могут содержать ионы натрия или калия.
Двойные соли магния получают таким образом. Вначале готовят практически 50% водный раствор эквимолярной (в расчете на катион) смеси глюконовой и одной из указанных выше (масляной, или оксимасляной, или глюкаровой) кислот. Затем в такой раствор при интенсивном перемешивании постепенно вводят эквимолярное количество оксида (или гидроксида) магния. После усвоения источника магния реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, остатки воды отделяют на фильтре Шота, а осадок сушат до постоянной массы.
Двойные соли глюконата кальция получают по аналогичной схеме.
Экспериментальные лекарственные формы изготовляют растворением указанных соединений в изотоническом водном растворе хлорида натрия или глюкозы.
2) Эксперименты на лабораторных моделях раковых культур.
Эффективность антинеопластических препаратов согласно изобретению исследовали на культурах (лабораторных линиях) опухолевых клеток трех видов: А-549 (клетки, полученные биопсией крупноклеточной раковой опухоли легких человека), А-549-R (клетки того же типа, резистентные к интерферону в концентрации 10000 МЕ/мл) и U-937 (клетки, чувствительные к известным индукторам апоптоза). Контролем служили здоровые клетки тех же тканей, не подвергнутые действию антинеопластических препаратов.
Клетки каждой указанной линии и соответствующие здоровые клетки культивировали при 37°С в полной питательной среде RPMI-1640 (фирма SIGMA, США) с добавками 2 мМ L-глютамина, 10% эмбриональной сыворотки и 40 мкг/мл гентамицина в увлажненной атмосфере с объемной концентрацией СО2 5%. Указанную среду заменяли каждые 2-3 суток. После формирования плотного монослоя клеток на субстрате (4-5 сутки роста) готовили клеточные суспензии и засевали ими 24-луночные планшеты в концентрации 3·104 клеток на одну лунку.
Контрольный препарат доксорубицин и препараты согласно изобретению, указанные в приложенной в конце текста таблице, применяли в виде добавок к жидким питательным средам в одинаковой концентрации 10-3 мМ/л. В ходе экспериментов питательную среду заменяли ежесуточно.
Для визуального различения живых и мертвых клеток их окрашивали трипановым синим. Отсчеты выживших клеток проводили на гемоцитометре через 24 часа, 48 часов и 72 часа исходя из фактического количества живых клеток в начале соответствующих суток.
Установлено, что все испытанные соединения на основе глюконовой кислоты в принципе (хотя и разной степени) пригодны для лечения и профилактики онкологических заболеваний. Действительно, из таблицы следует, что эти соединения одновременно проявляют в отношении культур раковых клеток антипролиферативную активность и проапоптотозную активность, но не затрагивают здоровые клетки.
Естественно, что часть препаратов согласно изобретению проявляет либо преимущественно антипролиферативную активность, либо преимущественно проапоптотозную активность и что совокупный антинеопластический эффект зависит как от вида опухоли, так и от состава и строения препарата и от его концентрации и/или длительности действия на опухолевые клетки.
Однако диГАМК-Mg-глюконат, ди-3-гидроксиГАМК-Mg-глюконат, диГАМК-Са-глюконат, ди-3-гидроксиГАМК-Са-глюконат, бутиратоглюконат магния и бутиратоглюконат кальция проявили довольно уравновешенную и явно выраженную антипролиферативную и проапоптотозную активность. Эти же соединения малотоксичны. Так, в ходе стандартных экспериментов на крысах было установлено, что их LD50 составляет не менее 700 мг/кг (а для диГАМК-Mg-глюконата - примерно 3000 мг/кг).
Поэтому их можно применять в очень высоких разовых, суточных и курсовых дозах до успеха без заметного риска осложнений.
Наряду с описанными выше и учтенными в таблице серийными экспериментами на двух линиях раковых клеток А-549 и U-937 была изучена зависимость антинеопластической эффективности диГАМК-Mg-глюконата от его концентрации в клеточной суспензии. Типичные примеры таких исследований кратко описаны ниже.
Пример 1. Клеточные суспензии на базе линии А-549 были получены и посеяны в четыре 24-луночных планшета в концентрации 3·104 клеток на одну лунку, как описано выше. ДиГАМК-Mg-глюконат вносили в питательные среды в разведениях 10-1, 10-2, 10-3 и 10-4 мМ/л.
Этот препарат в разведении 10-1 мМ/л уже через 24 часа вызывал гибель 85% раковых клеток, а в минимальном разведении 10-4 мМ/л обеспечивал в течение 72 часов гибель 50% раковых клеток от их первоначального количества.
Пример 2. Клеточные суспензии на базе линии U-937 были получены и посеяны в четыре 24-луночных планшета в концентрации 3*104 клеток на одну лунку, как описано выше. ДиГАМК-Mg-глюконат вносили в питательные среды в разведениях от 10-1 до 10-4 мМ/л.
Этот препарат в разведении 10-1 мМ/л уже через 24 часа вызывал гибель 95% раковых клеток, а в минимальном разведении 10-4 мМ/л обеспечивал в течение 72 часов гибель 60% раковых клеток от их первоначального количества.
В контроле на суспензиях здоровых клеток было установлено, что их гибель под действием диГАМК-Mg-глюконата в разведении 10-1 мМ/л в течение 72 часов не превысила 7%, то есть на уровне допустимой погрешности оценки.
3) Предварительные методические рекомендации по применению препаратов согласно изобретению для лечения онкологических заболеваний.
Предложенные препараты на основе глюконовой кислоты можно применять для профилактики и лечения неопластических процессов. Профилактическое применение препаратов особенно оправдано на фоне иммунодефицита произвольной этиологии.
Можно предположить, что эти препараты будут наиболее эффективны при раковых заболеваниях легких, головного мозга, почек и желудочно-кишечного тракта (особенно при парентеральном или пероральном применении).
В случае раковых заболеваний кожи возможно их местное (локальное) применение (в частности, в виде аппликаций растворов, мазей или линиментов либо трансдермально).
Применение препаратов согласно изобретению в клинической практике может сочетаться с общепринятой химио- или интерферонотерапией. Такое сочетание особенно полезно на фоне развития резистентности опухолевой ткани к интерферонам.
Промышленная применимость
Антинеопластические препараты согласно изобретению могут быть легко изготовлены промышленным путем и использованы для профилактики и амбулаторного или клинического лечения онкологических заболеваний. Они легко усваиваются и практически безвредны для человеческого организма даже в таких разовых дозах, которые существенно превышают терапевтически необходимые дозы.
| АНТИПРОЛИФЕРАТИВНАЯ И ПРОАПОПТОЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ НА КУЛЬТУРАХ РАКОВЫХ КЛЕТОК in vitro (указано количество жизнеспособных клеток в %) | |||||||||
| Экспозиция, часы | Тип культуры раковых клеток | ||||||||
| А-549 | А-549-R | U-937 | |||||||
| Испытуемые препараты | 24 | 48 | 72 | 24 | 48 | 72 | 24 | 48 | 72 |
| Контроль | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Доксорубицин | 60 | 50 | 40 | 60 | 50 | 50 | 40 | 50 | 50 |
| Глюконовая кислота | 80 | 80 | 70 | 80 | 80 | 70 | 80 | 80 | 70 |
| Глюконат магния | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 |
| Глюконат калия | 60 | 60 | 70 | 60 | 60 | 70 | 60 | 60 | 70 |
| Этилендиаминглюконат | 40 | 50 | 50 | 40 | 50 | 50 | 40 | 50 | 50 |
| ГАМК-глюконат | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 |
| ДиГАМК-Mg-глюконат | 40 | 45 | 55 | 40 | 40 | 55 | 10 | 20 | 35 |
| Ди-3-гидроксиГАМК-Mg-глюконат | 50 | 45 | 50 | 50 | 45 | 50 | 50 | 45 | 50 |
| Координационное соединение ЭДТА-Mg2-диглюконат | 50 | 40 | 40 | 50 | 40 | 40 | 50 | 40 | 40 |
| Координационное соединение ЭГТА-Mg2-диглюконат | 35 | 40 | 40 | 35 | 40 | 40 | 70 | 80 | 70 |
| Координационное соединение ЭДТА-Mg3-триглюконат | 40 | 40 | 50 | 40 | 40 | 50 | 60 | 50 | 65 |
| Координационное соединение ЭГТА-Mg3-триглюконат | 30 | 40 | 40 | 30 | 40 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| Бутиратоглюконат магния | 40 | 50 | 40 | 40 | 50 | 40 | 60 | 60 | 60 |
| Оксибутиратоглюконат магния | 50 | 50 | 45 | 50 | 50 | 45 | 50 | 50 | 45 |
| Глюкаратоглюконат магния | 60 | 50 | 50 | 50 | 40 | 40 | 60 | 60 | 50 |
| ДиГАМК-Са-глюконат | 60 | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 |
| Ди-3-гидроксиГАМК-Са-глюконат | 50 | 50 | 55 | 55 | 50 | 55 | 55 | 50 | 55 |
| Координационное соединение ЭДТА-Са2-диглюконат | 40 | 50 | 50 | 40 | 70 | 90 | 40 | 70 | 90 |
| Координационное соединение ЭТТА-Са2-диглюконат | 30 | 40 | 50 | 30 | 70 | 70 | 60 | 80 | 75 |
| Координационное соединение ЭДТА-Са3-триглюконат | 40 | 40 | 50 | 40 | 40 | 50 | 60 | 40 | 50 |
| Координационное соединение ЭГТА-Са3-триглюконат | 40 | 50 | 70 | 40 | 50 | 40 | 60 | 65 | 70 |
| Бутиратоглюконат кальция | 40 | 50 | 50 | 40 | 50 | 50 | 40 | 30 | 40 |
| Оксибутиратоглюконат кальция | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 | 50 | 50 | 60 |
| Глюкаратоглюконат кальция кальция | 60 | 70 | 70 | 60 | 70 | 70 | 60 | 70 | 70 |
Claims (4)
1. Антинеопластический препарат на основе глюконовой кислоты, отличающийся тем, что он представляет собой координационное соединение на основе глюконата магния, в котором лиганды выбраны из группы, состоящей из ГАМК, 3-гидрокси-ГАМК, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) и этиленгликольтетрауксусной кислоты (ЭГТА).
2. Антинеопластический препарат по п.1, отличающийся тем, что он представляет собой координационное соединение диГАМК-Mg-глюконат.
3. Антинеопластический препарат на основе глюконовой кислоты, отличающийся тем, что он представляет собой двойную соль, выбранную из группы, состоящей из бутиратоглюконата магния, оксибутиратоглюконата магния, глюкаратоглюконата магния, бутиратоглюконата кальция, оксибутиратоглюконата кальция, глюкаратоглюконата кальция и их комбинаций.
4. Антинеопластический препарат по п.3, отличающийся тем, что он представляет собой глюкаратоглюконат магния.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UA200503576 | 2005-04-15 | ||
| UA200503576 | 2005-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2358721C1 true RU2358721C1 (ru) | 2009-06-20 |
Family
ID=37087313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007141831/15A RU2358721C1 (ru) | 2005-04-15 | 2006-04-12 | Антинеопластический препарат (варианты) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2358721C1 (ru) |
| WO (1) | WO2006110119A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MD4132C1 (ru) * | 2010-12-13 | 2012-05-31 | Государственный Университет Молд0 | Ди(µ-S)-бис{хлоро-[фенил(пиридин-2-ил)метанон-тиосемикарбазонато(1-)]медь} проявляющий свойство ингибитора пролиферации клеток T-47D рака молочной железы |
| CN111281968A (zh) * | 2020-02-14 | 2020-06-16 | 杭州憶盛医疗科技有限公司 | 一种抗神经组织肿瘤药及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1220678T3 (da) * | 1999-10-04 | 2007-07-09 | John Carter | Farmaceutiske præparater indeholdende kobber, salicylsyre og C-vitamin |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| RU2223759C1 (ru) * | 2002-09-18 | 2004-02-20 | Виктор Павлович Кутняк | Антиаритмический препарат |
-
2006
- 2006-04-12 RU RU2007141831/15A patent/RU2358721C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-12 WO PCT/UA2006/000020 patent/WO2006110119A1/ru active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006110119A1 (fr) | 2006-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kioseoglou et al. | The chemistry and biology of vanadium compounds in cancer therapeutics | |
| Tadić et al. | Ruthenium–arene complexes with NSAIDs: synthesis, characterization and bioactivity | |
| CA2575367A1 (en) | 3-halo-2-oxopropionate salts and esters as novel anticancer agents | |
| CN111732610B (zh) | 一种具有抗肿瘤和抗菌活性的环金属铱配合物及其制备方法和应用 | |
| CN108186651A (zh) | 磷铂及其在治疗癌症中的用途 | |
| CN103265560A (zh) | 棉酚/棉酮衍生物及其制备方法和抗肿瘤药物中的应用 | |
| Chen et al. | Novel hybrids of natural β-elemene bearing isopropanolamine moieties: Synthesis, enhanced anticancer profile, and improved aqueous solubility | |
| RU2358721C1 (ru) | Антинеопластический препарат (варианты) | |
| Andre et al. | Exploring antibiotics as ligands in metal–organic and hydrogen bonding frameworks: Our novel approach towards enhanced antimicrobial activity (mini-review) | |
| KR101739083B1 (ko) | 세포 증식성 질환 치료용 플래티넘 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
| AU2005211906B2 (en) | Compounds having antitumor activity | |
| JP6021847B2 (ja) | 扁平上皮ガン及び肝ガンの抑制剤とされるスチルベノイド化合物及びその用途 | |
| Jiang et al. | Design of a novel Pt (ii) complex to reverse cisplatin-induced resistance in lung cancer via a multi-mechanism | |
| US9474770B2 (en) | Prophylactic agent and/or therapeutic agent for sepsis | |
| WO2014009222A1 (en) | Combination therapy for the treatment of cancer and immunosuppression | |
| NO335317B1 (no) | Anvendelse av natrium meta-arsenitt (NaAsO2) for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en fast tumor | |
| WO2014047782A1 (zh) | 含有白藜芦醇及白藜芦醇类衍生物和Bcl-2抑制剂的药物组合物及其应用 | |
| US11166908B2 (en) | Composition for preparing an anti-tumour agent and a method for preparing an anti-tumour agent on the basis of same | |
| RU2372091C1 (ru) | Противоопухолевый агент, относящийся к группе металлоорганических производных полиакриловой кислоты | |
| JP2016500649A (ja) | テアニン誘導体とカルボン酸クマリン誘導体との縮合生成物、その中間体、調製方法、及びその使用 | |
| US11866455B2 (en) | Gold(III) complex, a conjugate of the gold(III) complex, a pharmaceutical composition comprising the gold(III) complex and uses and a process for preparing the gold(III) complex | |
| CN114522178A (zh) | 藤黄酸联合盐酸阿霉素在制备抗t细胞淋巴瘤药物中的应用 | |
| US20090275654A1 (en) | Pharmaceutical Gallium Compositions and Methods | |
| US20220168319A1 (en) | COMBINED USE OF A-NOR-5alpha ANDROSTANE COMPOUND DRUG AND ANTICANCER DRUG | |
| FI75809C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva vattenloesliga derivat av 6,6'-metylen-bis(2,2,4- trimetyl-1,2-dihydrokinolin). |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100413 |