CN106588999A - 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 - Google Patents
一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106588999A CN106588999A CN201611054807.9A CN201611054807A CN106588999A CN 106588999 A CN106588999 A CN 106588999A CN 201611054807 A CN201611054807 A CN 201611054807A CN 106588999 A CN106588999 A CN 106588999A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liver cancer
- cancer cell
- phenanthroline
- cell inhibitor
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 title abstract description 11
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 title abstract 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 29
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 61
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- MNOPPWUITYVVJC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-f][1,10]phenanthroline Chemical compound C12=CC=CN=C2C2=NC=CC=C2C2=C1NC=N2 MNOPPWUITYVVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 16
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 claims description 16
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- TUBUGIPAUYMXPQ-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;2-methoxyphenol Chemical compound O=C.COC1=CC=CC=C1O TUBUGIPAUYMXPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008236 heating water Substances 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract description 7
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- TWLWSVJREFONKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazo[4,5-f][1,10]phenanthrolin-2-yl)-6-methoxyphenol Chemical compound OC1=C(C=CC=C1OC)C=1NC=2C(=C3C=CC=NC3=C3N=CC=CC=23)N=1 TWLWSVJREFONKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- KCALAFIVPCAXJI-UHFFFAOYSA-N 1,10-phenanthroline-5,6-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C3=CC=CN=C3C2=N1 KCALAFIVPCAXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WSUJPJUKTREXGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dichloro-3H-imidazo[4,5-f][1,10]phenanthrolin-2-yl)-6-methoxyphenol Chemical compound ClC=1C=NC2=C3N=CC=CC3=C3C(=C2C=1Cl)N=C(N3)C1=C(C(=CC=C1)OC)O WSUJPJUKTREXGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000001644 anti-hepatocarcinoma Effects 0.000 abstract 1
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- VQLYBLABXAHUDN-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)-methyl-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)silane;methyl n-(1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1.C=1C=C(F)C=CC=1[Si](C=1C=CC(F)=CC=1)(C)CN1C=NC=N1 VQLYBLABXAHUDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 5
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 5
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N m-methoxy-benzaldehyde Natural products COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 4,5-Dimethylthiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1C UWSONZCNXUSTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N Anisaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001062009 Indigofera Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OYCDTPQIKJZGBS-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)(O)=O.[O] Chemical compound P(O)(O)(O)=O.[O] OYCDTPQIKJZGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine;platinum Chemical compound [Pt].NC1(N)CCCCC1 ZYZCZCHRQQZTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法，该配合物:二氯化‑2‑[2‑(羟基)‑3‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉·S,S‑环己二胺合铂(Ⅱ)，具有手性。其以1,10‑邻菲啰啉‑5,6‑二酮与2‑羟基‑3‑甲氧基苯甲醛为原料，制备出2‑[2‑(羟基)‑3‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉，再加入氯亚铂酸钾制备出2‑[2‑(羟基)‑3‑(甲氧基)‑苯基]咪唑并[4,5‑f][1,10]‑邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)，最后添加环己二胺，得到本发明的产品肝癌细胞抑制剂。该配合物具有优异的抗肿瘤活性，能够应用于抗肝癌药物中。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌药物技术领域，具体涉及肝癌细胞抑制剂及制备方法。
背景技术
肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是我国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤。
目前，肝癌治疗方法包括手术治疗，化学药物治疗，放射治疗，生物治疗，中医中药治疗等方式，而通常用于放疗、化疗的药物大多为化学药物，虽然可控制部分癌细胞的发展，缓解症状，但由于化疗药物毒副作用大，对身体伤害大，同时免疫能力低下产生一系列并发症，不良反应大，同时治疗费用昂贵，有相当多的患者不能耐受不良反应而放弃治疗。同时由于癌细胞暴露于亚致死浓度的化疗药物中往往会产生耐药性，并常常交叉耐受其他一些抗癌药物，因此由于化疗药物的耐药性和癌细胞转移的产生常常使治疗达不到预期效果。
研究出能选择性抑制癌细胞的生长扩散或杀死癌细胞，而对正常细胞毒性小，且在长期用药条件下仍能保留其疗效的抗肿瘤药物是目前研究的重点。
发明内容
本发明的目的就是提供一种肝癌细胞抑制剂及制备方法。该抑制剂具有稳定性好，合成方法简单，抑制能力强的特点，同时具有很强的抗肿瘤活性，能为抗肝癌药物的研发提供理论指导。
本发明的技术方案：
一种肝癌细胞抑制剂，其结构式如下：
本发明的肝癌细胞抑制剂化学名称为：二氯化-2-[2-(羟基)-4-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物，其具有手性，属于手性Δ型，Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+(Δ-Pt)。
本发明的肝癌细胞抑制剂中Pt是二价金属阳离子。
本发明中的肝癌细胞抑制的分子量为722.55。
本发明的肝癌细胞抑制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1～2称取原料，按每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮加入0.5～1L的乙醇，再按1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮与乙酸铵的摩尔比为1:25～30加入乙酸铵，在80～85℃水浴下，加热回流2～4h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌缓慢滴加浓氨水至中性，得到2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物(化合物2)；
(2)再按每摩尔的2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物中加入4～5L的乙醇，水浴加热到80～85℃使黄色沉淀物溶解，得到黄色溶液；再将预先制备好的氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到黄色溶液中，析出黄色沉淀，继续回流搅拌1.5～2h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应物，洗涤，过滤，烘干，得黄色的二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉合铂(Ⅱ)(配合物3)；
(3)每摩尔的二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉合铂(Ⅱ)中加入60～70L的无水乙醇，70～80℃下反应20～30分钟后，加入2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)的6～8倍摩尔比的1,2-环己二胺(化合物4)，恒温下回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，即得到肝癌细胞抑制剂(配合物5)。
作为技术方案的进一步优选，上述步骤(1)中浓氨水体积分数为25-28％，加入量为每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮滴加8～10mL。
作为技术方案的进一步优选，上述步骤(2)中氯亚铂酸钾溶液的制备为：先将氯亚铂酸钾加水，50～60℃下加热溶解，再按每摩尔的氯亚铂酸钾加0.8～1L的二甲亚砜，加热搅拌5～10min即可得到。氯亚铂酸钾的加水量为每摩尔氯亚铂酸钾中加300～400mL水。
本发明的肝癌细胞抑制剂，它在制备抗肝癌和人大细胞肺癌细胞药物中的应用。
本发明的化学反应式：
本发明各组分在肝癌细胞抑制中的作用：
Pt++的作用：与DNA的某些亲核基团(如磷酸氧位点或碱基氮、氧位点)直接螯合，引起癌细胞的DNA损伤，使DNA在复制和转录当中受到障碍，从而阻止了癌细胞的生长和分裂，并导致其死亡。
二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)的作用：有利于插入DNA的双螺旋的碱基对之中。
本发明的肝癌细胞抑制剂，应用到制备抗肝癌等抗肿瘤药物中。
本发明的有益效果：
本发明的肝癌细胞抑制剂，分子结构稳定，合成方法简单。该肝癌细胞抑制剂中，由于咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的引入，大大增强了配合物的细胞跨膜能力。同时抗肿瘤实验表明，该类配合物具有很强的抗肿瘤活性，其对BEL–7404(人肝癌细胞)增殖的抑制能力比顺铂显著，在抗肿瘤药物方面将具有极大的应用潜力，有望应用到制备抗肝癌药物中。
附图说明
图1为本发明的肝癌细胞抑制剂的结构式；
图2为本发明肝癌细胞抑制剂的红外光谱图，Δ-Pt的红外光谱为(KBr,cm–1)：3369,2939,1593,1459,1441,1391,1359,1326,1251,1159,1099,1060,1036,804,714.配合物中的ν(C-N)在1359cm-1处，它在3369cm-1附近宽吸收峰可指认为ν(O-H)的伸缩振动。配合物中苯环的骨架伸缩振动位于1593cm-1。它在1251cm-1和1060cm-1处的吸收峰可分别指认为ν(C-O-C)的对称和不对称伸缩振动。
图3为本发明实施例1的肝癌细胞抑制剂对六种人肿瘤细胞BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和A549(人肺腺癌细胞)的抑制率图。
图4为本发明实施例1的肝癌细胞抑制剂对六种人肿瘤细胞BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和A549(人肺腺癌细胞)的IC50的柱状图。
图5为本发明实施例1的Δ-Pt肝癌细胞抑制剂与端粒四链体Htel-1-DNA复合体系的紫外吸收光谱图(肝癌细胞抑制剂的浓度为2.0×10–3mol/L，[DNA]/[肝癌细胞抑制剂]＝0–1)。
图6为本发明实施例1的Δ-Pt肝癌细胞抑制剂与端粒四链体Htel-DNA复合体系的紫外吸收光谱图(肝癌细胞抑制剂的浓度为2.0×10–3mol/L，[DNA]/[肝癌细胞抑制剂]＝0–1)。
图7为本发明实施例1的Δ-Pt肝癌细胞抑制剂分别与端粒四链体DNA复合体系的荧光竞争图。
具体实施方式
下面通过实施例结合附图对本发明作进一步说明。
以下实施例中，化合物1：1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮(邻菲啰啉-5,6-二酮)；
化合物2：2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物；
配合物3：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉合铂(Ⅱ)；
化合物4：1,2-环己二胺；
配合物5(肝癌细胞抑制剂)：本发明产品，二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物。
实施例1
一、本发明的制备方法：
(1)化合物2的制备：称取2mol的邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与2mol的2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，加入冰醋酸16mL和乙酸铵3.1g，在120℃油浴下，加热回流6h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌，缓慢滴加16mL浓氨水(25-28％)至中性，得到2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物(化合物2)；
(2)配合物3的制备：预先制备氯亚铂酸钾溶液，在2.4mmol氯亚铂酸钾中，加水0.8mL，60℃加热溶解，加入2mL的二甲亚砜，60℃加热搅拌5min即可。
在2.4mmol化合物2中加入10mL的二甲基亚砜，油浴加热到140℃使化合物2溶解，将预先制备氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到化合物2溶液中，很快析出黄色沉淀，继续回流搅拌1.5h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应的配体和氯亚铂酸钾，用二甲亚砜、水、乙醇各洗涤一次，趁热过滤，烘干，得黄色的配合物3：2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)。
(3)肝癌细胞抑制剂的制备：在0.6mmol配合物3中加入40mL的无水乙醇，70℃反应20分钟后，加入配合物3的8倍毫摩尔，即4.8mmol的环己二胺(化合物4)，70℃回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，得到手性铂配合物：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)(配合物5)Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+，其结构式见图1。
二、产品检验：
产物经过电喷雾质谱、核磁共振谱、红外光谱和元素分析进行结构测定，确定目标配合物为Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+：C26H28PtN6O2，具体的波谱特性如下：
Δ-Pt核磁共振谱：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(d,1H),8.83(s,1H),8.20(d,1H),7.87(d,1H),7.31(s,1H),6.56–6.41(m,3H),3.95(s,1H),3.81(s,3H),2.15(d,2H),1.55(d,3H),1.20(s,2H).
Δ-Pt电喷雾质谱：ESI-MS m/z:651.90[M-2Cl]2+.
元素分析C26H28PtN6O2实测值(计算值)/％：C 47.98(47.92)；H 4.38(4.33)；N12.94(12.90)；
因此，可确定上述红色沉淀为二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物。
三、产品性能检测方法：
为了充分说明本发明所述的二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物在制药中的用途，申请人以顺铂为阳性对照，对实施例1所得的抑制剂对多种人类肿瘤细胞株进行了体外抑制活性实验。
(1)用二甲基亚砜(DMSO)分别将Δ-Pt和顺铂配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH＝7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸(Tris-HCl)，MTT试剂(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)的浓度为5mg/mL。
(2)BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和A549(人肺腺癌细胞)细胞株均置于37℃、5％CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10％灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
(3)将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1％，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
(4)取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5％CO2充分湿化条件下培养24h。
(5)待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
(6)继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
(7)空白对照组调零，用酶标仪以490nm波长测定去除本底光吸收值后的吸光度值 计算细胞增殖抑制率。可根据公式计算化合物的抑制率：抑制率＝(1-加药组OD值/对照组OD值)×100％。
(8)所有实验均重复3次后取平均值。得到本发明的Δ-Pt和其对六种人肿瘤细胞的抑制率如图3和表1所示。
表1 MTT法分析抑制剂及顺铂对多种细胞的抑制率(％)
从图3及表1可见，本发明实施例1所制得的产物Δ-Pt，对六种人肿瘤细胞株均表现出显著的体外抗肿瘤活性，其抑制率分别在30.38至85.24之间。与临床用铂类药物顺铂相比，Δ-Pt对BEL–7404人肝癌细胞株，表现出比顺铂更高的体外增殖抑制活性。
实施例2
一、本发明的制备方法：
(1)化合物2的制备：称取2mol的邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与4mol的2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，加入冰醋酸20mL和乙酸铵3.6g，在130℃油浴下，加热回流7h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌，缓慢滴加20mL浓氨水(25-28％)至中性，得到黄色沉淀物(化合物2)；
(2)配合物3的制备：预先制备氯亚铂酸钾溶液，在2.4mmol氯亚铂酸钾中，加水1mL，50℃加热溶解，加入3mL的二甲亚砜，50℃加热搅拌10min即可。
在2.4mmol化合物2中加入12mL的二甲基亚砜，油浴加热到150℃使化合物2溶解，将预先制备氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到化合物2溶液中，很快析出黄色沉淀，继续回流搅拌2h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应的配体和氯亚铂酸钾，用二甲亚砜、水、乙醇各洗涤一次，趁热过滤，烘干，得黄色的配合物3。
(3)肝癌细胞抑制剂的制备：在0.6mmol配合物3中加入50mL的无水乙醇，80℃反应30分钟后，加入配合物3的7倍毫摩尔，即4.2mmol的(化合物4)，80℃回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，得到产品，肝癌细胞抑制剂：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物(配合物5)Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+。
二、产品性能检测方法：
为了充分说明本发明所述的手性-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉-环己二胺铂配合物在制药中的用途，申请人以顺铂为阳性对照，对实施例1所得的配合物对多种人类肿瘤细胞株进行了体外抑制活性实验。
(1)用二甲基亚砜(DMSO)分别将Δ-Pt和顺铂配成2.0×10-3mol/L的储备液，缓冲溶液(pH＝7.35)为0.1mol·L-1的三羟甲基氨基甲烷—盐酸(Tris-HCl)，MTT试剂(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)的浓度为5mg/mL。
(2)BEL–7404(人肝癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、NCI–H460(人肺癌细胞)、T–24(膀胱癌细胞)、MGC–803(人胃癌细胞)和A549(人肺腺癌细胞)细胞株均置于37℃、5％CO2充分湿化条件下的培养箱中，接种于含10％灭活新生牛血清的PPMI1640培养液中培养。
(3)将所有化合物配制成10μg/mL，助溶剂DMSO终浓度不超过1％，测试该浓度下各化合物对癌细胞的抑制率。
(4)取处于对数生长期的细胞，每孔180μL(约4500-5000个细胞)含细胞的培养基接种于96孔培养板，于37℃、5％CO2充分湿化条件下培养24h。
(5)待细胞贴壁后，按每孔20μL的量加入样品,每个样品设6个复孔，同时设定相应的空白对照。
(6)继续培养48h后，每孔加入10μL MTT试剂(浓度为5mg/mL)，继续孵育4h后，吸弃上清液，每孔再加入150μL DMSO，轻微震荡反应5-8min，使结晶颗粒充分溶解。
所有实验均重复3次后取平均值。对初筛抗肿瘤效果好的受试化合物，继续用5个浓度梯度做相应细胞株的IC50值，得到本发明的Δ-Pt和其对六种人肿瘤细胞的IC50值如图4和表2所示。
表2 MTT法分析配合物及顺铂对六种人癌细胞株的细胞毒性
从体外增殖抑制活性测试结果来看，本发明实施例1所制得的产物Δ-Pt，对六种人肿瘤细胞株均表现出显著的体外抗肿瘤活性，其IC50值在7.35至139.06之间，与临床用铂类药物顺铂相比，Δ-Pt除对人大细胞肺癌细胞NCI–H460、膀胱癌细胞T–24、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC–803和人肺腺癌细胞A549抗肿瘤活性较顺铂稍弱外，其对BEL–7404人肝癌细胞株，表现出比顺铂更高的体外增殖抑制活性。
以上数据表明，本发明所述的实施例1所制得的产物在抗肿瘤药物方面具有十分广阔的应用前景，有望用于制备肝癌的抗肿瘤药物。
实施例3
一、本发明的制备方法：
(1)化合物2的制备：称取2mol的邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与4mol的2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，加入冰醋酸18mL和乙酸铵3.6g，在125℃油浴下，加热回流5h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌，缓慢滴加18mL浓氨水(25-28％)至中性，得到黄色沉淀物(化合物2)；
(2)配合物3的制备：预先制备氯亚铂酸钾溶液，在2.4mmol氯亚铂酸钾中，加水1mL，55℃加热溶解，加入2.5mL的二甲亚砜，55℃加热搅拌8min即可。
在2.4mmol化合物2中加入11mL的二甲基亚砜，油浴加热到145℃使化合物2溶解，将预先制备氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到化合物2溶液中，很快析出黄色沉淀，继续回流搅拌1.5h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应的配体和氯亚铂酸钾，用二甲亚砜、水、乙醇各洗涤一次，趁热过滤，烘干，得黄色的配合物3。
(3)肝癌细胞抑制剂的制备：在0.6mmol配合物3中加入45mL的无水乙醇，75℃反应25分钟后，加入配合物3的6倍毫摩尔，即3.6mmol的环己二胺(化合物4)，75℃回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，得到产品，肝癌细胞抑制剂：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物(配合物5)Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+。
二、产品性能检测方法：
(1)用10％二甲基亚砜(DMSO)将Δ-Pt配成2.0×10-3mol/L的溶液。
(2)Tris–HCl缓冲液：Tris 5mmol/L，用HCl滴定调节至pH＝7.35，定容于1L容量瓶中，备用。
(3)用三羟甲基氨基甲烷—盐酸(Tris-HCl)缓冲溶液将端粒四链体DNA配成2.0×10-4mol/L的溶液。
(4)在比色皿中加入3mL，2.0×10-3mol/L的配合物溶液，逐次加入1μL，2.0×10- 4mol/L的端粒四链体DNA溶液。
(5)每个混合液摇匀放置5min后，将其置于紫外-可见吸收光谱仪上扫描，结果如图5-6所示。
由图5-6可知，随着htel-1、htel浓度的增大，Δ-Pt-DNA复合体系的紫外吸收减少，其红移及减色率见表3。
Δ-Pt-DNA复合体系与DNA的键合强度Kb可以通过下列方程式确定：
[DNA]/(εa–εf)＝[DNA]/(εb–εf)﹢1/[Kb(εb–εf)]
此处，εa,εf和εb分别是DNA的已知浓度，未与化合物键合及已与化合物键合的相关系数，Kb是化合物与DNA的键合常数，[DNA]是DNA在0.1mol/L缓冲溶液(pH＝7.35)中的浓度。将[DNA]/(εa－εf)比[DNA]作图，可以得到斜率1/(εb–εf)和截距1/[Kb(εb–εf)]，斜率和截距之比就可以得到键合常数Kb，Δ-Pt-DNA复合体系的键合常数见表3。由此可见，
Δ-Pt-DNA较强地插入到DNA的碱基对之中，且还能通过沟槽键合与DNA作用。
由上述实施例可知，本发明的Δ-Pt具有稳定性好，与癌细胞DNA作用较强的特点，有望用于制备肝癌的抗肿瘤药物。
表3化合物的红(蓝)移及减色率
| 化合物 | 蓝移(nm) | 减色率(％) | 红移(nm) | 减色率(％) | 蓝移(nm) | 减色率(％) | Kb |
| Δ-Pt-Htel-1 | 0 | 15.91 | 1 | 23.91 | 0 | 0.07 | 2.83×106 |
| Δ-Pt-Htel | 0 | 29.17 | 1 | 40.00 | 1 | 2.86 | 8.75×105 |
实施例4
一、本发明的制备方法：
(1)化合物2的制备：称取2mol的邻菲啰啉-5,6-二酮(化合物1)与2mol的2-羟基-3-甲氧基苯甲醛，加入冰醋酸16mL和乙酸铵3.1g，在120℃油浴下，加热回流6h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌，缓慢滴加16mL浓氨水(25-28％)至中性，得到黄色沉淀物(化合物2)；
(2)配合物3的制备：预先制备氯亚铂酸钾溶液，在2.4mmol氯亚铂酸钾中，加水0.8mL，60℃加热溶解，加入2mL的二甲亚砜，60℃加热搅拌5min即可。
在2.4mmol化合物2中加入10mL的二甲基亚砜，油浴加热到140℃使化合物2溶解，将预先制备氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到化合物2溶液中，很快析出黄色沉淀，继续回流搅拌1.5h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应的配体和氯亚铂酸钾，用二甲亚砜、水、乙醇各洗涤一次，趁热过滤，烘干，得黄色的配合物3。
(3)肝癌细胞抑制剂的制备：在0.6mmol配合物3中加入40mL的无水乙醇，70℃反应20分钟后，加入配合物3的8倍毫摩尔，即4.8mmol的环己二胺(化合物4)，70℃回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，得到肝癌细胞抑制剂：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物(配合物5)Δ-[Pt(chda)(o-HO-m-MOPIP)]2+。
二、产品性能检测方法：
(1)Tris–HCl缓冲液：Tris 5mmol/L，用HCl滴定调节至pH＝7.35，定容于1L容量瓶中，备用。
(2)用10％二甲基亚砜(DMSO)将Δ-Pt配成2.0×10-3mol/L的溶液。
(3)将噻唑橙[TO]配成1.0×10-3的溶液，将CT-DNA、ds-26、Htel和Htel-1等四种G4-DNA配成1.0×10-4的溶液。
(4)在比色皿中加入1.0×10-3mol/L的噻唑橙(TO)3.0ul，1.0×10-4的G4-DNA7.5ul，2990ul的三羟甲基氨基甲烷—盐酸(Tris-HCl)缓冲溶液(pH＝7.35)，逐次加入3uL的配合物溶液，使配合物对DNA的浓度逐渐提高。
(5)将上述每个混合液用二次亚沸蒸馏水稀释至5mL后摇匀。摇匀放置5min后，将其置于荧光光谱仪上扫描(λex均为501nm，CT-DNA和ds-26的λem为526nm，Htel和Htel-1的λem为533nm)，结果如图7所示。
如图7可见，配合物Δ-Pt与不同G–四链体DNA有很强的结合作用，Δ-Pt的DC50值在0.3–0.6μmol/L之间，与双螺旋DNA(ds26)作用的DC50值为1.0μmol/L。抑制剂与G–四链体DNA结合能力强于双螺旋DNA。
Claims (9)
1.一种肝癌细胞抑制剂，其特征在于：其结构式如下：
2.根据权利要求1所述的肝癌细胞抑制剂，其特征在于：该肝癌细胞抑制剂化学名称为：二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·S,S-环己二胺合铂(Ⅱ)配合物，其具有手性。
3.根据权利要求1或2所述的肝癌细胞抑制剂，其特征在于：所述肝癌细胞抑制剂的分子量为722.55。
4.一种如权利要求1～3任一所述的肝癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：它的制备方法包括如下步骤：
(1)按1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮与2-羟基-3-甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1～2称取原料，按每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮加入0.5～1L的乙醇，再按1,10-邻菲啰啉-5,6-二酮与乙酸铵的摩尔比为1:25～30加入乙酸铵，在80～85℃水浴下，加热回流2～4h，冷却至室温；在冰浴条件下，搅拌缓慢滴加浓氨水至中性，得到2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物；
(2)再按每摩尔的2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉的黄色沉淀物中加入4～5L的乙醇，水浴加热到80～85℃使黄色沉淀物溶解，得到黄色溶液；再将预先制备好的氯亚铂酸钾溶液缓慢滴入到黄色溶液中，析出黄色沉淀，继续回流搅拌1.5～2h，使反应完全，趁热抽滤，除去未反应物，洗涤，过滤，烘干，得黄色的二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉合铂(Ⅱ)；
(3)每摩尔的二氯化-2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉合铂(Ⅱ)中加入60～70L的无水乙醇，70～80℃下反应20～30分钟后，加入2-[2-(羟基)-3-(甲氧基)-苯基]咪唑并[4,5-f][1,10]-邻菲啰啉·二氯合铂(Ⅱ)的6～8倍摩尔比的1,2-环己二胺，恒温下回流至全溶解，过滤除去不溶物，滤液缓慢挥发，析出红色沉淀，用乙醇重结晶，即得到肝癌细胞抑制剂。
5.根据权利要求4所述的肝癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中浓氨水体积分数为25-28％。
6.根据权利要求4所述的肝癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中浓氨水的加入量为每摩尔的1，10-邻菲啰啉-5,6-二酮滴加8～10mL。
7.根据权利要求4所述的肝癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中氯亚铂酸钾溶液的制备为：先将氯亚铂酸钾加水，50～60℃下加热溶解，再按每摩尔的氯亚铂酸钾加0.8～1L的二甲亚砜，加热搅拌5～10min即可得到。
8.根据权利要求7所述的肝癌细胞抑制剂的制备方法，其特征在于：所述氯亚铂酸钾的加水量为每摩尔氯亚铂酸钾中加300～400mL水。
9.根据权利要求1所述的肝癌细胞抑制剂，其特征在于：它在制备抗肝癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611054807.9A CN106588999A (zh) | 2016-11-25 | 2016-11-25 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611054807.9A CN106588999A (zh) | 2016-11-25 | 2016-11-25 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106588999A true CN106588999A (zh) | 2017-04-26 |
Family
ID=58592012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611054807.9A Pending CN106588999A (zh) | 2016-11-25 | 2016-11-25 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106588999A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110256501A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-09-20 | 玉林师范学院 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
| CN111848663A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-10-30 | 西南大学 | 邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用 |
| CN112159419A (zh) * | 2020-09-21 | 2021-01-01 | 广西民族师范学院 | 一种具有抗癌活性的新型铜配合物、其制备方法及用途 |
| CN114671870A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-06-28 | 广州鲁比生物科技有限公司 | 一种肉桂醛衍生物及其制备方法和应用 |
| CN116854689A (zh) * | 2023-09-04 | 2023-10-10 | 中国药科大学 | 一种咪唑[4,5f][1,10]邻菲啰啉类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2024148541A1 (zh) * | 2023-01-11 | 2024-07-18 | 西安骊泽科技项目投资有限公司 | 二氮杂菲质子化二聚体的用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530136A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-22 | 玉林师范学院 | 一种手性铂配合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-11-25 CN CN201611054807.9A patent/CN106588999A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104530136A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-04-22 | 玉林师范学院 | 一种手性铂配合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XU-JIAN LUO等，: "Three platinum(II) complexes of 2-(methoxy-phenyl)-imidazo-[4,5-f]-[1,10]", 《INORGANIC CHEMISTRY COMMUNICATIONS》 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110256501A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-09-20 | 玉林师范学院 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
| CN110256501B (zh) * | 2019-05-30 | 2024-09-10 | 玉林师范学院 | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 |
| CN111848663A (zh) * | 2020-08-27 | 2020-10-30 | 西南大学 | 邻菲啰啉及其衍生物的非金属有机配合物盐及其制备方法和应用 |
| CN112159419A (zh) * | 2020-09-21 | 2021-01-01 | 广西民族师范学院 | 一种具有抗癌活性的新型铜配合物、其制备方法及用途 |
| CN112159419B (zh) * | 2020-09-21 | 2023-08-18 | 广西民族师范学院 | 一种具有抗癌活性的新型铜配合物、其制备方法及用途 |
| CN114671870A (zh) * | 2022-03-18 | 2022-06-28 | 广州鲁比生物科技有限公司 | 一种肉桂醛衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2024148541A1 (zh) * | 2023-01-11 | 2024-07-18 | 西安骊泽科技项目投资有限公司 | 二氮杂菲质子化二聚体的用途 |
| CN116854689A (zh) * | 2023-09-04 | 2023-10-10 | 中国药科大学 | 一种咪唑[4,5f][1,10]邻菲啰啉类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116854689B (zh) * | 2023-09-04 | 2023-11-17 | 中国药科大学 | 一种咪唑[4,5f][1,10]邻菲啰啉类化合物及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106588999A (zh) | 一种肝癌细胞抑制剂及其制备方法 | |
| Ebrahimipour et al. | Mono-and dioxido-vanadium (V) complexes of a tridentate ONO Schiff base ligand: Synthesis, spectral characterization, X-ray crystal structure, and anticancer activity | |
| Mughal et al. | Terpyridine-metal complexes: effects of different substituents on their physico-chemical properties and density functional theory studies | |
| CN106939025B (zh) | 一类诱导细胞胀亡的铱配合物及其制备方法和抗肿瘤应用 | |
| Paul et al. | Potential apoptosis inducing agents based on a new benzimidazole schiff base ligand and its dicopper (II) complex | |
| Patra et al. | Structure-activity relationship on DNA binding and anticancer activities of a family of mixed-ligand oxidovanadium (V) hydrazone complexes | |
| CN107746418A (zh) | 一种靶向于肝癌的9‑氯‑1,2,3,4‑四氢吖啶‑铂(ii)配合物的合成及其应用 | |
| CN104326979B (zh) | 2-甲基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲及其制备方法和用途 | |
| CN109796497B (zh) | 一种以2-乙酰基-3-乙基吡嗪缩氨基硫脲为配体的铋化合物及其合成方法 | |
| CN107400146A (zh) | 一种抗肿瘤金属铱(ⅲ)配合物及其制备方法和应用 | |
| Utku et al. | Synthesis, characterization, cytotoxicity, and DNA binding of some new platinum (II) and platinum (IV) complexes with benzimidazole ligands | |
| CN104530136B (zh) | 一种手性铂配合物及其制备方法 | |
| CN111205331A (zh) | 一种具有抗耐药性功能的抗肿瘤四价铂配合物及制备方法 | |
| G. Deghadi et al. | Can New Series of Half-sandwich Lanthanum (III), Erbium (III), and Ytterbium (III) Complexes of Organometallic Ferrocenyl Schiff Base Ligands Display Biological Activities as Antibacterial and Anticancer Drugs? | |
| CN106632495B (zh) | 一种膀胱癌细胞抑制剂及其制备方法 | |
| CN103509059B (zh) | 一种环金属化钌配合物及其制备方法和应用 | |
| CN108276454A (zh) | 一种具有荧光特性含n^n两齿螯合配体的半三明治铱配合物及其制备方法、应用 | |
| CN104844632B (zh) | 一种铜金属配合物及其与人血清白蛋白的复合物以及它们的合成方法及应用 | |
| CN109232670A (zh) | 一种茂型钌配合物的制备方法及其抗肿瘤应用 | |
| CN103467497B (zh) | 以水杨醛缩牛磺酸和咪唑为配体的双配体铜配合物及其合成方法和其用途 | |
| Ochocki et al. | Synthesis, single-crystal and solution structure analysis and in vitro cytotoxic activity of two novel complexes of ruthenium (II) with in situ formed flavanone-based ligands. | |
| CN110746465B (zh) | 一种锇配合物、制备方法及其应用 | |
| CN107089996A (zh) | 一种抗癌药物5‑溴水杨醛缩‑2‑氯‑6‑肼基吡啶席夫碱铜配合物及合成方法 | |
| CN109666047B (zh) | 一种钌荧光探针及其制备方法、应用和应用产物 | |
| Ucar et al. | catena-Poly [[[diaquabis (pyridine-4-carboxamide-κN) copper (II)]-μ2-squarato-κO1: O3] dihydrate] |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170426 |