CN111484444B - N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法 - Google Patents
N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲醛的合成方法。以4‑哌啶甲酸为原料，经酯化反应生成4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐，4‑哌啶甲酸甲酯盐酸盐经烷基化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯水解得到N‑苄基‑4‑哌啶甲酸，N‑苄基‑4‑哌啶甲酸经酰化反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺，N‑苄基‑4‑哌啶甲酰胺脱水得到1‑苄基哌啶‑4‑腈，1‑苄基哌啶‑4‑腈经还原反应生成N‑苄基‑4‑哌啶甲醛。本发明方法反应条件温和，后处理简单，而且收率较高，在0℃就能以高收率得到N‑苄基‑4‑哌啶甲醛，不需要柱层析，且重复性高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法。
背景技术
N-苄基-4-哌啶甲醛作为一种关键的医药中间体，具有多种用途。其中最普遍、最广泛的用途是合成盐酸多奈哌齐。盐酸多奈哌齐被用来治疗阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，它是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，具有不可逆性和致死性。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。盐酸多奈哌齐属于第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，是治疗轻度至中度阿尔茨海默病的首选药物。此外，N-苄基-4-哌啶甲醛还可以用来合成研究其他乙酰胆碱酯酶抑制剂、PI3Kδ抑制剂等。
现有N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法中，存在起始原料价格相对昂贵、使用危险剧毒试剂、反应条件苛刻、收率相对较低等问题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明以廉价易得的起始原料，温和的反应条件，提供一种N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，本发明方法后处理简单，不需要柱层析，而且收率较高，为实现盐酸多奈哌齐的工业化生产，具有重要的意义。
以4-哌啶甲酸(2)为原料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐(3)，(3)经烷基化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(4)，(4)水解得到N-苄基-4-哌啶甲酸(5)，(5)经酰化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酰胺(6)，(6)脱水得到1-苄基哌啶-4-腈(7)，(7)经还原反应生成N-苄基-4-哌啶甲醛(8)。
N-苄基-4-哌啶甲醛的具体合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成
向100mL圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸(2)，然后加入甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，得到白色固体4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐；
其中，4-哌啶甲酸与氯化亚砜的质量体积比为：1:1-3(g/mL)，回流反应时间为：1-5h。
(2)N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的合成
向100mL圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，用甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴、三乙胺，回流反应后经TLC检测，反应完毕。减压旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯；
其中，4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、苄溴、三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-3.0，回流反应时间为：4-12h。
(3)N-苄基-4-哌啶甲酸的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，然后加入甲醇，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N-苄基-4-哌啶甲酸；
其中，氢氧化钠的质量浓度为10％，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯与氢氧化钠的质量体积比为1:1-3(g/mL)，回流反应时间为：1-3h。
(4)N-苄基-4-哌啶甲酰胺的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酸置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体N-苄基-4-哌啶甲酰胺；
其中，N-苄基-4-哌啶甲酸和氯化亚砜的质量体积比为1:5-10(g/mL)，回流反应时间为：1-4h，N-苄基-4-哌啶甲酸与氨水的质量体积比为1:5-15(g/mL)，冰浴条件下反应时间为0.5-2h。
(5)1-苄基哌啶-4-腈的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酰胺置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷，用氨水调节PH至8左右，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物1-苄基哌啶-4-腈；
其中，N-苄基-4-哌啶甲酰胺和氯化亚砜的质量体积比为1:5-10(g/mL)，回流反应时间为：4-8h。
(6)N-苄基-4-哌啶甲醛的合成
将1-苄基哌啶-4-腈置于100mL圆底烧瓶中，用甲苯溶解，然后在-25-25℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，-25-25℃反应后经TLC检测，反应结束。加入甲醇，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物N-苄基-4-哌啶甲醛。
其中，1-苄基哌啶-4-腈和DIBAL-H的摩尔比为1:1.0-2.0，反应温度为-25-25℃，反应时间为：0.5-2h。
有益效果：
本发明方法以一系列简单的反应合成了N-苄基-4-哌啶甲醛。本发明方法起始原料及使用的试剂廉价易得；操作简便，反应条件温和，避免了严苛的反应条件(超低温、无水无氧等)，且后处理简便，不用柱层析；各步反应收率较高，重复性好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
(1)4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐3的合成
向100mL圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸2(5.0g，38.71mmol)，然后加入30mL甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜7.5mL，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，得到白色固体3 6.84g，收率为98.4％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:3.62(s,3H),3.18(dt,J＝12.8,3.3Hz,2H),2.94–2.86(m,2H),2.73–2.66(m,1H),1.97(dd,J＝14.3,3.8Hz,2H),1.83–1.74(m,2H).
(2)N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯4的合成
向100mL圆底烧瓶中加入3(3.8g，21.15mmol)，用30mL甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴(4.3g，25.38mmol)、三乙胺(4.7g，46.53mmol)，回流反应。6h后经TLC检测，反应完毕。减压旋干甲醇，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，滤液用饱和食盐水(150mL×2)洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物44.65g，收率为94.2％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:δ7.35-7.25(m,5H),3.69(s,3H),3.51(s,2H),2.87(d,J＝11.7Hz,2H),2.32(ddd,J＝11.2,7.1,4.1Hz,1H),2.07-2.01(m,2H),1.92-1.87(m,2H),1.84-1.75(m,2H).
(3)N-苄基-4-哌啶甲酸5的合成
将4(3.5g，15.00mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，用甲醇30mL溶解，加入10％氢氧化钠溶液10mL，回流反应。2h后TLC检测，反应结束。减压蒸干反应液，然后加入甲醇50mL，用质量分数为37.5％浓盐酸调节至PH＝6左右，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体5 3.2g，收率98.2％。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.44-7.41(m,5H),3.54(s,2H),3.13–2.96(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.23–2.04(m,4H),1.96–1.74(m,2H).
(4)N-苄基-4-哌啶甲酰胺6的合成
将5(3.2g，14.59mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL溶解，回流反应。2h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用5mL乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水30mL中，冰浴条件下反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗(50mL×3)，干燥得到白色固体6 3.06g，收率96.3％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.26-7.33(m,5H),5.99(s,1H),5.63(s,1H),3.52(s,2H),2.96(d,2H),2.19(t,1H),2.04(t,2H),1.88(d,2H),1.73-1.81(m,2H).
(5)1-苄基哌啶-4-腈7的合成
将6(2.8g，12.83mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL，回流反应。5h后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷10mL，用氨水调节PH至8左右，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物7 2.43g，收率94.0％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.53-7.09(m,5H),3.53(s,2H),2.69(d,3H),2.34(s,2H),1.96-1.88(m,4H).
(6)N-苄基-4-哌啶甲醛8的合成
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.98g，收率为97.5％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:9.67(s,1H),7.28-7.34(m,5H),3.52(s,2H),2.86(d,2H),2.24-2.29(m,1H),2.15(t,2H),1.92(d,2H),1.67-1.75(m,2H).
实施例2
将实施例1中步骤(6)8的合成反应时间改为0.5h，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。0.5h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.94g，收率为95.5％。
实施例3
将实施例1中步骤(6)8的合成反应时间改为2h，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。2h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.83g，收率为90.1％。
实施例4
将实施例1中步骤(5)7的合成反应时间改为8h，其他同实施例1。
将6(2.8g，12.83mmol)置于100mL圆底烧瓶中，加入氯化亚砜10mL，回流反应。8h后经TLC检测，反应结束。减压旋干反应液，加入二氯甲烷10mL，用氨水调节PH至8左右，水相用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物7 2.33g，收率90.2％。
实施例5
将实施例1中步骤(6)8的温度改为25℃，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在25℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，25℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.61g，收率为79.3％。
实施例6
将实施例1中步骤(6)8的合成温度改为-25℃，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在-25℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，-25℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物81.87g，收率为92.3％。
实施例7
将实施例1中步骤(6)中1-苄基哌啶-4-腈和二异丁基氢化铝的摩尔比改为1:2.0，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)13.3mL，0℃反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.74g，收率为86.1％。
对照例1
以N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯为原料，按照本发明实施例1中步骤(6)的条件反应。将N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(2.0g，8.57mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，0℃反应。1h后经TLC检测，原料反应完全，产物全部转化为副产物N-苄基-4-哌啶甲醇。
对照例2
以N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯为原料，N2保护下将N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯(2.0g，8.57mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在-78℃下保温10min，加入DIBAL-H(1.5M in Toluene)8mL，-78℃保温反应。1h后经TLC检测，反应结束。加入甲醇10mL，用2N氢氧化钠水溶液调节PH至8左右，搅拌30min，用二氯甲烷(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水(150mL×2)洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物8 1.36g，收率为78.1％。
对比例3
将65％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝/甲苯溶液6.22g(20mmol)溶解在无水THF(20ml)中。在氮气下，在-10℃搅拌下在15分钟内滴加1.56g(22mmol)吡咯烷。滴加结束后，在相同温度下搅拌1小时，制备还原剂。
将实施例1中步骤(6)的DIBAL-H(1.5M in Toluene)改为上述制备的还原剂，其他同实施例1。
将7(2.0g，9.99mmol)置于100mL圆底烧瓶中，用20mL甲苯溶解，然后在0℃下加入还原剂(6.22g，20mmol)，0℃反应。1h后经TLC检测，原料反应完毕，未得到目标产物，得到的是N-苄基-4-哌啶甲胺。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种N-苄基-4-哌啶甲醛的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以4-哌啶甲酸为原料，经酯化反应生成4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐经烷基化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯水解得到N-苄基-4-哌啶甲酸，N-苄基-4-哌啶甲酸经酰化反应生成N-苄基-4-哌啶甲酰胺，N-苄基-4-哌啶甲酰胺脱水得到1-苄基哌啶-4-腈，1-苄基哌啶-4-腈经还原反应生成N-苄基-4-哌啶甲醛；具体合成方法步骤如下：
(1)4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐的合成
向圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸，再加入甲醇将其溶解，滴加氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干反应液，得到白色固体4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐；
4-哌啶甲酸与氯化亚砜的质量体积比为：1:1-3，回流反应时间为：1-5h；
(2)N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的合成
向圆底烧瓶中加入4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐，用甲醇将其溶解，然后依次加入苄溴、三乙胺，回流反应后经TLC检测，反应完毕，减压旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，滤液用饱和食盐水洗，收集有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干溶剂得到黄色油状物N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯；
4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐、苄溴、三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.6:1.0-3.0，回流反应时间为：4-12h；
(3)N-苄基-4-哌啶甲酸的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯加入到圆底烧瓶中，用甲醇溶解，加入氢氧化钠溶液，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干反应液，然后加入甲醇，用质量分数为37.5％的浓盐酸调节至pH＝6，有白色固体析出，抽滤，滤液减压旋干得到黄色固体N-苄基-4-哌啶甲酸；
氢氧化钠的质量浓度为10％，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯与氢氧化钠的质量体积比为1:1-3，回流反应时间为：1-3h；
(4)N-苄基-4-哌啶甲酰胺的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酸置于圆底烧瓶中，加入氯化亚砜溶解，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干氯化亚砜，得到黄色油状物，然后用乙腈将其溶解，逐滴加入到冰浴下的氨水中，冰浴条件下反应后经TLC检测，反应结束，减压蒸干乙腈，有白色固体析出，抽滤，用水冲洗，干燥得到白色固体N-苄基-4-哌啶甲酰胺；
N-苄基-4-哌啶甲酸和氯化亚砜的质量体积比为1:5-10，回流反应时间为：1-4h，N-苄基-4-哌啶甲酸与氨水的质量体积比为1:5-15，冰浴条件下反应时间为0.5-2h；
(5)1-苄基哌啶-4-腈的合成
将N-苄基-4-哌啶甲酰胺置于圆底烧瓶中，加入氯化亚砜，回流反应后经TLC检测，反应结束，减压旋干反应液，加入二氯甲烷，用氨水调节pH至8，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到黄色油状物1-苄基哌啶-4-腈；
N-苄基-4-哌啶甲酰胺和氯化亚砜的质量体积比为1:5-10，回流反应时间为：4-8h；
(6)N-苄基-4-哌啶甲醛的合成
将1-苄基哌啶-4-腈置于圆底烧瓶中，用甲苯溶解，然后再加入二异丁基氢化铝，反应后经TLC检测，反应结束，加入甲醇，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至8，搅拌30min，用二氯甲烷合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋干得到无色油状物N-苄基-4-哌啶甲醛；
1-苄基哌啶-4-腈和二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1.0-2.0，反应温度为-25-25℃，反应时间为：0.5-2h。
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