CN112239420B - 一种催化剂中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种催化剂中间体的制备方法，具体涉及一种N‑[(1R,2R)‑2‑氨基‑1,2‑二苯基乙基]‑1,1,1‑三氟甲磺酸酰胺的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括(1R,2R)‑1,2‑二苯基乙二胺与酸成盐，降低一个氨基活性，另一个氨基直接与三氟甲磺酸酐反应，一步合成N‑[(1R,2R)‑2‑氨基‑1,2‑二苯基乙基]‑1,1,1‑三氟甲磺酸酰胺。本发明的制备方法工艺简单，收率高，成本低，选择性好，反应条件友好，能很好地控制和稳定产品的ee值；本方法具有重要的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，涉及一种催化剂中间体的制备方法，具体涉及催化剂中间体N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺的制备方法。
背景技术
高对映选择性手性化合物的不对称高效合成，在化工、农业、畜牧及医药各领域中日益受到普遍关注，尤其在制药行业，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M.Rouhi，“Chiralchemistry”，Chem.Eng.News 2004，82，47)，而不对称催化氢化是高效制备手性化合物的主要方法之一。
不对称催化反应以手性催化剂来控制产物的立体选择性，使用非手性的产物转化成手性产物，可以实现手性增殖和手性放大。N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺是制备手性催化剂(如，CAS:1308257-84-2)的重要中间体之一；其结构如下所示:
对于N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺合成的相关文献较少，现有技术中(CN 102304007)有通过(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺与三氟甲磺酰氯反应制备，该制备方法选择性差，且后处理需要柱层析方可得较纯产品，这不仅局限于后处理，还存在选择性不强，收率偏低、杂质较多等缺点，且该方法并不适合中试放大。
因此，如何方便地获得上述催化剂中间体N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的催化剂原料制备方法，是本领域需要解决的技术问题。
发明内容
本发明通过对(1R,2R)-1,2-二苯基乙二胺与酸成盐，降低一个氨基活性，另一个氨基直接与Tf2O(三氟甲磺酸酐)反应，一步合成N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺，其结构如化合物(II)所示：
该方法反应简单，选择性强，后处理简便，产品收率高，便于工业放大生产。本发明还可以很好控制2Tf杂质：
的产生。
本发明所述的制备方法，
其包括，在反应溶剂中，化合物(I)先与酸混合，反应一定时间，然后加入三氟甲磺酸酐进行反应，反应完毕后经过后处理，制得化合物(II)。经过后处理，制得化合物(II)。该制备方法操作简便，成本低，易于实施，反应环境友好，产品的收率和纯度都较高。
在一些实施方式中，所述酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、盐酸、苯甲酸和磷酸的至少一种。所述酸与化合物(I)其中一个氨基能较好的反应成盐。在一些实施方式中，所述酸为甲磺酸，有利于高质量产物的获得。
在一些实施方式中，所述酸与化合物(I)的摩尔比为0.3:1-1:1；或者酸与化合物(I)的摩尔比为0.4:1-1:1；或者酸与化合物(I)的摩尔比为0.5:1-1:1。
在一些实施方式中，所述酸与化合物(I)的反应时间为0.2小时-1小时，或者所述酸与化合物(I)的反应时间为0.5小时，使酸与化合物(I)充分反应生成盐。
在一些实施方式中，所述的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和二氧六环的至少一种。
在一些实施方式中，所述三氟甲磺酸酐与化合物(I)的摩尔比为0.9:1-1.2:1；或者三氟甲磺酸酐与化合物(I)的摩尔比为1:1。
在一些实施方式中，所述反应的温度为-15℃-5℃；或者反应的温度为-10℃-0℃。在此低温条件下，有利于提高化合物(I)与酸和/或化合物(I)与三氟甲磺酸酐反应的选择性。
在一些实施方式中，一种制备化合物(II)的方法，包括：在反应溶剂中，化合物(I)先与酸在-15℃～-5℃反应0.2小时～1小时，然后加入三氟甲磺酸酐在-15℃～5℃进行反应，反应完毕后经过后处理，制得化合物(II)。
在一些实施方式中，一种制备化合物(II)的方法，包括：在反应溶剂中，化合物(I)先与酸在-15℃～-5℃反应0.2小时～1小时，然后加入三氟甲磺酸酐在-10℃～0℃进行反应，反应完毕后经过后处理，制得化合物(II)。
在一些实施方式中，所述后处理包括：加入水，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至10℃-20℃，静置分层，有机层用水洗涤1次，有机层减压蒸干；向粗品加入甲基叔丁基醚，升温至50℃-60℃，保温搅拌0.1小时-1小时，降温至20℃-30℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)。
在一些实施方式中，所述后处理包括：每100g化合物(I)，加入200ml水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml水洗涤1次，有机层减压蒸干；向粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)。
利用本发明提供的制备方法所得到的N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺，是催化剂及医药制备过程中的重要中间体。本发明提供的一种N-[(1R,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-1,1,1-三氟甲磺酸酰胺的制备方法，工艺简单，收率高，成本低，选择性好，反应条件友好，能很好地控制和稳定产品的ee值；本方法具有重要的工业应用价值。
在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施方式”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物(I)”和“式(I)所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升，L表示升，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，THF表示四氢呋喃，DCM表示二氯甲烷。
实施例1化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加22.6g甲磺酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)156.87g，纯度99.18％，ee值100％，2Tf杂质0.10，收率96.71％。LC-MS:M+H＝345.05；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.30(m,10H),4.74(d,J＝2.6Hz,1H),4.43(d,J＝2.9Hz,1H).
实施例2化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加45.27g甲磺酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)158.77g，纯度99.30％，ee值100％，2Tf杂质未检出，收率97.88％。
实施例3化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加31.81g三氟甲磺酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)149.98g，纯度99.41％，ee值100％，2Tf杂质0.04％，收率92.46％。
实施例4化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加63.62g三氟甲磺酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)151.42g，纯度99.41％，ee值100％，2Tf杂质未检出，收率93.35％。
实施例5化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加48.34g三氟乙酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层再用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)153.66g，纯度99.12％，ee值99.91％，2Tf杂质未检出，收率94.73％。
实施例6化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加51.77g苯磺酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层再用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤湿品在真空干燥得化合物(Ⅱ)144.82g，纯度99.05％，ee值100％，2Tf杂质0.11％，收率89.28％。
实施例7化合物(II)的制备
于2L四口瓶中加入600ml二氯甲烷和100g化合物(I)，搅拌降温至-10℃，一次性滴加17.92g磷酸，搅拌0.5小时，控温不超0℃缓慢滴加Tf2O的二氯甲烷溶液(Tf2O：132.90g，二氯甲烷：300ml)，滴加完毕，保温反应1小时后取样中控；
反应完毕，加入200ml饮用水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层再用200ml饮用水洗涤1次，有机层减压蒸干得粗品；
粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物(Ⅱ)147.15g，纯度98.40％，ee值99.86％，2Tf杂质0.07％收率90.72％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (7)
1.一种制备化合物Ⅱ的方法，
其包括，在反应溶剂中，化合物Ⅰ先与酸混合，反应0.2小时-1小时，所述酸为甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸和磷酸中的至少一种，所述酸与化合物Ⅰ的摩尔比为0.4:1-1:1，然后加入三氟甲磺酸酐进行反应，反应完毕后经过后处理，制得化合物Ⅱ。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和二氧六环中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述三氟甲磺酸酐与化合物Ⅰ的摩尔比为0.9:1-1.2:1。
4.根据权利要求1所述的方法，所述反应的温度为-15℃-5℃或-10℃-0℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，化合物Ⅰ先与酸在-15℃～-5℃反应0.2小时～1小时，然后加入三氟甲磺酸酐在-15℃～5℃进行反应，反应完毕后经过后处理，制得化合物Ⅱ。
6.根据权利要求1所述的方法，所述的后处理包括：
加入水，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至10℃-20℃，静置分层，有机层用水洗涤1次，有机层减压蒸干；
向粗品加入甲基叔丁基醚，升温至50℃-60℃，保温搅拌0.1小时-1小时，降温至20℃-30℃，过滤，真空干燥得化合物Ⅱ。
7.根据权利要求1所述的方法，所述的后处理包括：
每100g化合物Ⅰ，加入200ml水，用10％氢氧化钠水溶液调节pH＝7～8，升温至15℃，静置分层，有机层用200ml水洗涤1次，有机层减压蒸干；
向粗品加入900ml甲基叔丁基醚，升温至55℃，保温搅拌0.5小时，降温至25℃，过滤，真空干燥得化合物Ⅱ。
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