CN111393398A - 一种他司美琼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种他司美琼的制备方法,至少包括以下步骤:化合物经取代反应或者磺化反应得到化合物Ⅲ;然后与丙酰胺衍生物在碱性物质条件下反应得到他司美琼衍生物化合物Ⅱ;最后化合物Ⅱ脱除衍生基团得到他司美琼;具有路线短,收率高,纯度高,所用试剂均为常见试剂,整体成本低,工艺操作简单,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体地,本发明涉及一种他司美琼的制备方法。
背景技术
他司美琼是由Vanda Pharms公司研制的褪黑激素受体激动剂,于2014年1月31日经FDA批准用于治疗完全失明患者的非24h睡醒周期障碍(Non-24),这是FDA批准用于该病的首款药物,国内外报道,合成他司美琼主流路线均是先合成关键中间体[(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺,然后再与丙酰氯反应得到他司美琼。
目前,国内外合成他司美琼的主流方法有三种,一种(CN102675268)是以(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酸为起始原料,经氯化得到(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰氯,经氨解生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲酰胺,经还原得到关键中间体[(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲胺,最后与丙酰氯反应得到他司美琼,该路线起始原料昂贵,且不易获得,路线如下所示:
第二种(US5856529)是以(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料,经氧化得到醛,接着和盐酸羟胺反应生成肟,再还原生成(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺这一关键中间体,最后与丙酰氯反应得到他司美琼,该路线收率低,成本高,不利于工业化生产,路线如下所示:
第三种(US6214869)是以(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲醇为起始原料,接着羟基用甲磺酰基保护,随后甲磺酰基通过与叠氮化钠作用而被叠氮取代,再经氢化铝锂还原得顺式2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺,最后与丙酰氯反应得到他司美琼,该方法工艺要求苛刻,用到高危试剂NaN3,不利于工业化放大,路线如下所示:
本发明以[(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料,经过卤代或磺化、氨化和脱保护制备得到他司美琼,具有路线短,收率高,所用试剂均为常见试剂,整体成本低,工艺操作简单,适合工业化生产。具体路线如下:
发明内容
本发明以[(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料,经过卤代或磺化、氨化和脱保护制备得到他司美琼,具有路线短,收率高,纯度高,所用试剂均为常见试剂,整体成本低,工艺操作简单,适合工业化生产。本发明通过如下技术方案实现,包括以下步骤:
1)、化合物经取代反应或者磺化反应得到化合物Ⅲ;
2)、化合物Ⅲ与丙酰胺衍生物在碱性物质条件下反应得到他司美琼衍生物化合物Ⅱ;
3)、化合物Ⅱ脱除衍生基团得到他司美琼。
化学反应式如下:
其中,所述化合物Ⅲ中X至少选自Cl、Br、I、MsO、TsO中一种。
在一种实施方式中,所述步骤1)中取代反应试剂为卤代试剂;所述磺化反应试剂为磺化试剂。
在一种实施方式中,所述卤代试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三溴化磷、氢溴酸/醋酸溶液、二溴亚砜、四溴化碳/三苯基膦、溴素、氢碘酸、碘化钠、碘/三苯基膦中一种或多种;所述磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中一种或多种;
优选地,所述卤代试剂包括氯化亚砜、三溴化磷、氢溴酸/醋酸溶液、二溴亚砜、氢碘酸、碘化钠中一种或多种;所述磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中一种或多种;
更优选地,所述卤代试剂包括氯化亚砜、三溴化磷中一种;所述磺化试剂为甲磺酰氯。
在一种实施方式中,所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环中一种或多种;反应温度为15-100℃;反应时间1-5h;
优选地,所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、1,4-二氧六环中一种或多种;反应温度为20-50℃;反应时间2-3h;
更优选地,所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、1,4-二氧六环中一种或多种;反应温度为20-35℃;反应时间2-3h。
在一种实施方式中,所述化合物Ⅳ与所述反应溶剂的重量比为1:(2-10);优选地,所述化合物Ⅳ与所述反应溶剂的重量比为1:(4-7)。
在一种实施方式中,所述步骤1)中所述化合物Ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1:(1-3);所述化合物Ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1:(1-3);
优选地,所述化合物Ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1:(1-2);更优选地,所述化合物Ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1:1.2。
优选地,所述化合物Ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1:(1-2);更优选地,所述化合物Ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1:1.2。
在一种实施方式中,所述步骤2)中所述丙酰胺衍生物的结构式如下:
其中,所述Y至少选自Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teoc、甲氧羰基、乙氧羰基、Tos、Tfa、Pht、特戊酰基、苯甲酰基、Trt、Dmb、PMB、Bn、H中的一种。
本发明中,所述Boc为叔丁氧羰基;所述Cbz为苄氧羰基;所述Fmoc为笏甲氧羰基;所述Alloc为烯丙氧羰基;所述Teoc为三甲基硅乙氧羰基;所述Tos为对甲苯磺酰基;所述Tfa为三氟乙酰基;所述Pht为邻苯二甲酰基;所述Trt为三苯甲基;所述Dmb为2,4-二甲氧基苄基;所述PMB为对甲氧基苄基;所述Bn为苄基。
在一种实施方式中,所述步骤2)中所述碱性物质至少包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、KOH、NaOH、NaH中一种或多种。
本发明中所述DBU为二氮杂二环,CAS号:6674-22-2;所述DMAP为4-二甲氨基吡啶,CAS号:1122-58-3。
在一种实施方式中,所述步骤2)中反应溶剂至少包括DMF、DMSO、1,4-二氧六环、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中一种或多种;反应温度为30-100℃;反应时间为1-5h;
优选地,所述步骤2)中反应溶剂至少包括DMF、DMSO、1,4-二氧六环、THF、甲基四氢呋喃、甲苯中一种或多种;反应温度为60-80℃;反应时间为1-3h。
在一种实施方式中,所述步骤2)中所述化合物Ⅲ与丙酰胺衍生物的摩尔比为1:(1-3);所述化合物Ⅲ与碱性物质的摩尔比为1:(1-3);
优选地,所述步骤2)中所述化合物Ⅲ与丙酰胺衍生物的摩尔比为1:(1-2);所述化合物Ⅲ与碱性物质的摩尔比为1:(1-2);
更优选地,所述步骤2)中所述化合物Ⅲ与丙酰胺衍生物的摩尔比为1:1.2;所述化合物Ⅲ与碱性物质的摩尔比为1:1.2。
在一种实施方式中,所述步骤3)中反应溶剂二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中一种或多种;优选地,所述步骤3)中反应溶剂二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃中一种或多种。
本发明中所述萃取、干燥、浓缩、重结晶的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:
本发明以[(1R,2R)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙基]甲醇为起始原料,经过卤代或磺化、氨化和脱保护制备得到他司美琼,具有路线短,收率高,纯度高,反应副产物少,工艺操作简单,整体成本低,适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
本发明中,有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”,这是本领域技术人员能够理解的。比如式1所示化合物和化合物1都是指代相同的化合物。
实施例1
化合物Ⅲ-a的制备
向250mL三口瓶中加入14.7g氯化亚砜和59mL二氯甲烷,降温至0-5℃,缓慢滴加入11.8g化合物Ⅳ和59mL二氯甲烷配成的溶液,滴加过程中控制内温小于5℃,滴加完毕,升至室温反应2h,TLC检测反应完全后,反应降至0-5℃,缓慢地加入100mL 5%碳酸钠水溶液,搅拌30min后静置分液,水层50mL二氯甲烷萃取,合并有机层,50mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得12.3g油状物化合物Ⅲ-a,收率95.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18~7.02(m,1H),6.83~6.72(m,2H),4.36~4.24(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.52~3.16(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=209.52(M+H+)。
化合物Ⅱ的制备
向250mL三口瓶中加入12.3g化合物Ⅲ-a、123mL DMF、9.8g碳酸钾和12.2gBoc保护丙酰胺,升温至80℃反应2h,TLC检测反应完成,减压浓缩除去DMF,向浓缩剩余物中加入123mL甲苯和123mL水,搅拌10min后静置分液,水层62mL甲苯萃取,合并有机层,有机层用62mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得21.5g类白色固体化合物Ⅱ。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13~7.01(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.37~4.25(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.60~3.22(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=346.5(M+H+)。
化合物Ⅰ的制备
向250mL三口瓶中加入21.5g化合物Ⅱ、150mL二氯甲烷和24mL 5M盐酸水溶液,室温搅拌反应2h,TLC取有机层样检测反应完全后,静置分液,水层24mL二氯甲烷萃取,合并有机层,有机层50mL 10%碳酸钠水溶液洗涤,再用50mL*2次水洗涤至中性,有机层浓缩干,将浓缩剩余物加入到100mL甲基叔丁基醚和100mL正庚烷的混合溶剂中,升温至回流1h,停止加热,缓慢降温至0-5℃析晶3h,抽滤,滤饼少量冷冻正庚烷漂洗,滤饼40-50℃真空干燥得12.2g白色粉末状固体,收率79.9%,纯度99.6%,异构体含量0.06%,路线总收率80.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H)7.14~7.05(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.36~4.26(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3..33~2.91(m,2H),2.39~2.25(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=246.2(M+H+)。
实施例2
化合物Ⅲ-b的制备
向250mL三口瓶中加入10g甲磺酰氯和55mL二氯甲烷,降温至0-5℃,缓慢滴加入11.8g化合物Ⅳ和55mL二氯甲烷配成的溶液,滴加过程中控制内温小于5℃,滴加完毕,升至室温反应2h,TLC检测反应完全后,反应降至0-5℃,缓慢地加入100mL 5%碳酸钠水溶液,搅拌30min后静置分液,水层50mL二氯甲烷萃取,合并有机层,50mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得11.5g油状物化合物Ⅲ-b,收率96.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18~7.02(m,1H),6.83~6.72(m,2H),4.36~4.24(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.68~3.16(m,2H),3.13(s,3H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=269.4(M+H+)。
化合物Ⅱ的制备
向250mL三口瓶中加入11.5g化合物Ⅲ-b、115mL DMF、9.2g碳酸钾和11.4gBoc保护丙酰胺,升温至80℃反应2h,TLC检测反应完成,减压浓缩除去DMF,向浓缩剩余物中加入115mL甲苯和115mL水,搅拌10min后静置分液,水层58mL甲苯萃取,合并有机层,有机层用58mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得19.2g类白色固体化合物Ⅱ。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13~7.01(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.37~4.25(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.60~3.22(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=346.5(M+H+)。
化合物Ⅰ的制备
向250mL三口瓶中加入19.2g化合物Ⅱ、134mL二氯甲烷和21mL 5M盐酸水溶液,室温搅拌反应2h,TLC取有机层样检测反应完全后,静置分液,水层21mL二氯甲烷萃取,合并有机层,有机层45mL 10%碳酸钠水溶液洗涤,再用45mL*2次水洗涤至中性,有机层浓缩干,将浓缩剩余物加入到89mL甲基叔丁基醚和89mL正庚烷的混合溶剂中,升温至回流1h,停止加热,缓慢降温至0-5℃析晶3h,抽滤,滤饼少量冷冻正庚烷漂洗,滤饼40-50℃真空干燥得11.1g白色粉末状固体化合物Ⅰ,收率81.4%,纯度99.7%,异构体含量0.05%,路线总收率72.9%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H)7.14~7.05(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.36~4.26(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3..33~2.91(m,2H),2.39~2.25(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=246.2(M+H+)。
实施例3
化合物Ⅲ-a的制备同实施例1
化合物Ⅱ的制备
向250mL三口瓶中加入12.3g化合物Ⅲ-a、123mL DMF、9.8g碳酸钾和12.0gTfa保护丙酰胺,升温至80℃反应2h,TLC检测反应完成,减压浓缩除去DMF,向浓缩剩余物中加入123mL甲苯和123mL水,搅拌10min后静置分液,水层62mL甲苯萃取,合并有机层,有机层用62mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得19.3g类白色固体化合物Ⅱ,收率96.0%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.18~7.02(m,1H),6.83~6.72(m,2H),4.36~4.24(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.62~3.24(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=342.4(M+H+)。
化合物Ⅰ的制备
向250mL三口瓶中加入19.3g化合物Ⅱ、135mL 90%乙醇和4.5gNaOH,室温搅拌反应2h,TLC取有机层样检测反应完全后,反应液浓缩干,加入135mL二氯甲烷和45mL水,搅拌10min后静置分液,有机层用45mL*2次水洗涤至中性,有机层浓缩干,将浓缩剩余物加入到90mL甲基叔丁基醚和90mL正庚烷的混合溶剂中,升温至回流1h,停止加热,缓慢降温至0-5℃析晶3h,抽滤,滤饼少量冷冻正庚烷漂洗,滤饼40-50℃真空干燥得11.8g白色粉末状固体,收率85.1%,纯度99.8%,异构体含量0.03%,路线总收率77.5%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H)7.14~7.05(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.36~4.26(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3..33~2.91(m,2H),2.39~2.25(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=246.2(M+H+)。
实施例4
化合物Ⅲ-a的制备同实施例1
化合物Ⅱ的制备
向250mL三口瓶中加入12.3g化合物Ⅲ-a、123mL DMF、8.7g碳酸钾和12.2gBoc保护丙酰胺,升温至80℃反应2h,TLC检测反应完成,减压浓缩除去DMF,向浓缩剩余物中加入123mL甲苯和123mL水,搅拌10min后静置分液,水层62mL甲苯萃取,合并有机层,有机层用62mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得20.4g类白色固体化合物Ⅱ。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13~7.01(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.37~4.25(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.60~3.22(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=346.4(M+H+)。
化合物Ⅰ的制备
向250mL三口瓶中加入20.4g化合物Ⅱ、142mL二氯甲烷和22.8mL 5M盐酸水溶液,室温搅拌反应2h,TLC取有机层样检测反应完全后,静置分液,水层23mL二氯甲烷萃取,合并有机层,有机层47mL 10%碳酸钠水溶液洗涤,再用47mL*2次水洗涤至中性,有机层浓缩干,将浓缩剩余物加入到95mL甲基叔丁基醚和95mL正庚烷的混合溶剂中,升温至回流1h,停止加热,缓慢降温至0-5℃析晶3h,抽滤,滤饼少量冷冻正庚烷漂洗,滤饼40-50℃真空干燥得11.4g白色粉末状固体化合物Ⅰ,收率78.7%,纯度99.5%,异构体含量0.07%,路线总收率74.9%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H)7.14~7.05(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.36~4.26(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3..33~2.91(m,2H),2.39~2.25(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),1.07~0.93(m,1H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=246.3(M+H+)。
实施例5
化合物Ⅲ-a的制备同实施例1
化合物Ⅱ的制备
向250mL三口瓶中加入12.3g化合物Ⅲ-a、123mL THF、2.83g 60%NaH和12.2gBoc保护丙酰胺,升温至60℃反应2h,TLC检测反应完成,降温至0~5℃,缓慢滴加10g冰水,减压浓缩除去THF,向浓缩剩余物中加入123mL甲苯和123mL水,搅拌10min后静置分液,水层62mL甲苯萃取,合并有机层,有机层用62mL*2次水洗涤,有机层浓缩干得19.4g类白色固体化合物Ⅱ,收率95.3%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.13~7.01(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.37~4.25(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3.60~3.22(m,2H),3.05~2.91(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.38(s,9H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=346.3(M+H+)。
化合物Ⅰ的制备
向250mL三口瓶中加入19.4g化合物Ⅱ、135mL二氯甲烷和21.6mL 5M盐酸水溶液,室温搅拌反应2h,TLC取有机层样检测反应完全后,静置分液,水层21.6L二氯甲烷萃取,合并有机层,有机层45mL 10%碳酸钠水溶液洗涤,再用45mL*2次水洗涤至中性,有机层浓缩干,将浓缩剩余物加入到90mL甲基叔丁基醚和90mL正庚烷的混合溶剂中,升温至回流1h,停止加热,缓慢降温至0-5℃析晶3h,抽滤,滤饼少量冷冻正庚烷漂洗,滤饼40-50℃真空干燥得10.1g白色粉末状固体化合物Ⅰ,收率74.1%,纯度99.3%,异构体含量0.9%,路线总收率66.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H)7.14~7.05(m,1H),6.88~6.43(m,2H),4.36~4.26(t,J=4.8、2.4Hz,2H),3..33~2.91(m,2H),2.39~2.25(t,J=6.4、3.2Hz,2H),2.33~2.21(q,J=1.6Hz,2H),1.56~1.42(m,1H),1.33~1.21(m,1H),1.16~0.98(t,J=7.2、3.6Hz,3H),0.72~0.28(m,2H);
MS(ESI):m/z=246.2(M+H+)。
对所公开的实施例的上述说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中取代反应试剂为卤代试剂;所述磺化反应试剂为磺化试剂。
3.根据权利要求2所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述卤代试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三溴化磷、氢溴酸/醋酸溶液、二溴亚砜、四溴化碳/三苯基膦、溴素、氢碘酸、碘化钠、碘/三苯基膦中一种或多种;所述磺化试剂包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯中一种或多种。
4.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中反应溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙基醚、1,4-二氧六环中一种或多种;反应温度为15-100℃;反应时间1-5h。
5.根据权利要求2所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中所述化合物Ⅳ与所述卤代试剂的摩尔比为1:(1-3);所述化合物Ⅳ与所述磺化试剂的摩尔比为1:(1-3)。
7.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述碱性物质至少包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、DBU、DMAP、KOH、NaOH、NaH中一种或多种。
8.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中反应溶剂至少包括DMF、DMSO、1,4-二氧六环、THF、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、氯苯中一种或多种;反应温度为30-100℃;反应时间为1-5h。
9.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述化合物Ⅲ与丙酰胺衍生物的摩尔比为1:(1-3);所述化合物Ⅲ与碱性物质的摩尔比为1:(1-3)。
10.根据权利要求1所述他司美琼的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中反应溶剂二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃中一种或多种。
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Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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WO2014144073A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Augmenting moieties for anti-inflammatory compounds |
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Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
CN102675268A (zh) * | 2012-05-18 | 2012-09-19 | 济南志合医药科技有限公司 | 制备(1r,2r)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-4-基)环丙甲胺的方法 |
WO2014144073A2 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Augmenting moieties for anti-inflammatory compounds |
CN105949153A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-09-21 | 浙江工业大学 | 一种他司美琼的合成方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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