CN102010300B - 2,3-二羟基甲苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成领域，公开了一种医药中间体2,3-二羟基甲苯的制备方法。本发明方法以邻甲酚为原料，经过酯化、Fries重排、Dakin反应三步精加工合成而得到医药中间体2,3-二羟基甲苯。2,3-二羟基甲苯是一种重要的精细化工中间体，在医药行业具有广泛的用途,目前相关合成方法的报道较少，且都不太适合工业化生产。本发明的过程总收率达30%。本发明的方法原料廉价，反应条件温和，开辟了一条合成2,3-二羟基甲苯的工艺。
Description
技术领域
本发明有机化学合成领域，尤其涉及一种医药中间体2,3-二羟基甲苯的制备方法。
背景技术
2,3-二羟基甲苯作为一种重要的医药中间体用途非常广泛，如可以合成1）具有更加良好抗菌活性的新型的头孢菌素、青霉素和碳头孢烯。（Annett MIKOLASCH,Martina WURSTER,Michael LALK.Novel β-Lactam Antibiotics Synthesized by Amination of Catechols Using Fungal Laccase[J]. Chem. Pharm. Bull., 2008,56(7): 902-907）；2）具有广泛药理学活性，如抗癌、抗菌、抗HIV-1、抗肿瘤、抗抑郁和抗高血压活性的苯并呋喃衍生物。（Suteera Witayakran, Leslie Gelbaum, Arthur J. Ragauskas. Cascade synthesis of benzofuran derivatives via laccase oxidation–Michael addition[J].Tetrahedron ,2007,63(45):10958-1096）；3）喹喔啉二酮衍生物，它具有良好的水溶性，且选择性和药效没有损失，广泛应用于药物化学中，可以治疗癫痫、帕金森综合症、精神分裂症、中风、头部创伤和疼痛。（Davood Habibi,Davood Nematollahi,Saeid Azimi.Chemical and electrochemical procedures for the synthesis of diisopropyltetrahydroquinoxalinedione derivatives[J]. Tetrahedron Letters ,2008, 49(34): 5043-5046）；4）具有抗菌活性，并且可以用作HIV逆转录酶的抑制剂的噻二嗪的化合物（L.Fotouhi,M. Mosavi,M.M.Heravi, D.Nematollahi. Efficient electrosynthesis of 1,2,4-triazino[3,4,b]-1,3,4-thiadiazine derivatives[J] .Tetrahedron Letters, 2006,47(48): 8553-8557）。但是目前相关合成方法的报道较少，且都不太适合工业化生产。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一条合成2,3-二羟基甲苯的方法及工艺，以满足工业生产需要。
本发明方法以邻甲酚为原料，经过酯化、Fries重排、Dakin反应三步精加工合成而得到医药中间体2,3-二羟基甲苯。
本方法包含如下反应方程式：
本发明2,3-二羟基甲苯的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）酯化反应：向反应容器中加入邻甲酚、催化剂，并搅拌下滴加醋酸酐，其中所述的催化剂为H2SO4、H3PO4或NaHSO4，其中醋酸酐与邻甲酚的物质的量的比值范围为1.0～5.0:1，滴加完毕后加热至30～150 ℃；反应结束后，倒入 H2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层；水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤；旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯；
（2）Fries重排：向反应容器中加入有机溶剂、制备的乙酸邻甲酚酯和AlCl3，加热至50~250 ℃，其中所述的有机溶剂为ClCH2CH2Cl、PhNO2或PhCl等，其中AlCl3与酚酯的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1；其中酚酯与有机溶剂的比值（以mol /ml计）为1：200～1000；反应结束后，将产品倒入水中，搅拌下加入浓HCl，调节pH至3~4；静置，抽滤；滤液分出有机层，水层用PhCl萃取，合并有机层；水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤；减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮；
（3）Dakin反应：向容器中加入NaOH的水溶液、有机溶剂、2-羟基-3-甲基苯乙酮，在0～100 ℃搅拌下反应；其中NaOH与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的比值范围为1.0～5.0:1， VH2O：V有机溶剂的比值范围为1：1.0~10.0，所用的有机溶剂主要是CH3OH、CH3CH2OH或DMF等，滴加H2O2；其中H2O2与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的比值范围为1.0～5.0:1；滴完后保温反应至结束；反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤；减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯。
上述步骤（1）中催化剂优选NaHSO4；其中所用的NaHSO4与邻甲酚的物质的量的比值范围为0.0～10.0:1，优选NaHSO4与邻甲酚的物质的量的最佳比值范围为0.5～4.0:1。其中醋酸酐与邻甲酚的物质的量的最佳比值范围为1.0～3.0:1。滴加完毕后优选加热至30～90 ℃，最佳温度范围为40～60 ℃反应。
上述步骤（2）中优选温度范围为90～200 ℃，最佳温度范围为100～150 ℃反应；其中所述的有机溶剂优选PhCl；其中AlCl3与酚酯的物质的量的最佳比值范围为1.0～2.5:1；其中酚酯与有机溶剂的比值（以mol /ml计）为1：200～600，最优选1：400～600。
上述步骤（3）中优选温度范围为0～60 ℃，最佳温度范围为10～40 ℃反应，其中NaOH与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的最佳比值范围为1.0～3.0:1；VH2O：V有机溶剂的最佳比值范围为1：2.0~5.0；所用的有机溶剂优选DMF；其中H2O2与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的最佳比值范围为1.0～2.0:1。
本发明的优点：2,3-二羟基甲苯是一种重要的精细化工中间体，在医药行业具有广泛的用途, 目前相关合成方法的报道较少，且都不太适合工业化生产。本发明涉及一种2,3-二羟基甲苯的制备方法。该方法以邻甲酚为原料，经过酯化、Fries重排、Dakin反应三步精加工合成而得到医药中间体2,3-二羟基甲苯，过程总收率达30%。本发明的方法原料廉价，反应条件温和，开辟了一条合成2,3-二羟基甲苯的工艺。
具体实施方式
实施例一：
（1）酯化反应：向反应容器中加入10.8 g邻甲酚、1 g NaHSO4，搅拌下滴加14.3 g醋酸酐。醋酸酐滴完后加热至50～60 ℃，保温反应至结束。倒入 100 mlH2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃（30 ml×2）取，合并有机层。水（30 ml×2）洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯14.3 g，收率95%。
（2）Fries重排：向反应容器中加入40 ml PhCl、15 g乙酸邻甲酚酯和20 gAlCl3，加热至110~120℃反应。反应结束后，将产品倒入100 ml水中，搅拌下加入25 ml浓HCl，调节pH至3~4。静置，抽滤。滤液分出有机层，水层用PhCl（30 ml×2）萃取，合并有机层。水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮9.0 g，收率60%。
（3）Dakin反应：向容器中加入15 mlH2O、4 gNaOH、30 mlDMF、7.5 g2-羟基-3-甲基苯乙酮，在30～40 ℃下搅拌。滴加6.8 g30%H2O2，滴完后保温反应至结束。反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷（60 ml×2）萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯3.3 g，收率53%。
实施例二：
（1）酯化反应：向反应容器中加入10.8 g邻甲酚、1 g H2SO4，搅拌下滴加14.3 g醋酸酐。醋酸酐滴完后加热至50～60 ℃，保温反应至结束。倒入 100 mlH2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃（30 ml×2）取，合并有机层。水（30 ml×2）洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯14.3 g，收率95%。
（2）Fries重排：向反应容器中加入40 ml PhCl、15 g乙酸邻甲酚酯和20 gAlCl3，加热至110~120℃反应。反应结束后，将产品倒入100 ml水中，搅拌下加入25 ml浓HCl，调节pH至3~4。静置，抽滤。滤液分出有机层，水层用PhCl（30 ml×2）萃取，合并有机层。水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮9.0 g，收率60%。
（3）Dakin反应：向容器中加入15 mlH2O、4 gNaOH、30 mlDMF、7.5 g2-羟基-3-甲基苯乙酮，在30～40 ℃下搅拌。滴加6.8 g30%H2O2，滴完后保温反应至结束。反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷（60 ml×2）萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯3.3 g，收率53%。
实施例三：
1）酯化反应：向反应容器中加入10.8 g邻甲酚、1 g H3PO4，搅拌下滴加14.3 g醋酸酐。醋酸酐滴完后加热至50～60 ℃，保温反应至结束。倒入 100 mlH2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃（30 ml×2）取，合并有机层。水（30 ml×2）洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯14.3 g，收率95%。
（2）Fries重排：向反应容器中加入40 ml PhCl、15 g乙酸邻甲酚酯和20 gAlCl3，加热至110~120℃反应。反应结束后，将产品倒入100 ml水中，搅拌下加入25 ml浓HCl，调节pH至3~4。静置，抽滤。滤液分出有机层，水层用PhCl（30 ml×2）萃取，合并有机层。水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮9.0 g，收率60%。
（3）Dakin反应：向容器中加入15 mlH2O、4 gNaOH、30 mlDMF、7.5 g2-羟基-3-甲基苯乙酮，在30～40 ℃下搅拌。滴加6.8 g30%H2O2，滴完后保温反应至结束。反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷（60 ml×2）萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯3.3 g，收率53%。
实施例四：
1）酯化反应：向反应容器中加入10.8 g邻甲酚、1 g NaHSO4，搅拌下滴加14.3 g醋酸酐。醋酸酐滴完后加热至50～60 ℃，保温反应至结束。倒入 100 mlH2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃（30 ml×2）取，合并有机层。水（30 ml×2）洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯14.3 g，收率95%。
（2）Fries重排：向反应容器中加入40 ml PhCl、15 g乙酸邻甲酚酯和20 gAlCl3，加热至90~100℃反应。反应结束后，将产品倒入100 ml水中，搅拌下加入25 ml浓HCl，调节pH至3~4。静置，抽滤。滤液分出有机层，水层用PhCl（30 ml×2）萃取，合并有机层。水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮6.7 g，收率45%。
（3）Dakin反应：向容器中加入15 mlH2O、4 gNaOH、30 mlDMF、7.5 g2-羟基-3-甲基苯乙酮，在30～40 ℃下搅拌。滴加6.8 g30%H2O2，滴完后保温反应至结束。反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷（60 ml×2）萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯3.3 g，收率53%。
实施例五：
（1）酯化反应：向反应容器中加入10.8 g邻甲酚、1 g NaHSO4，搅拌下滴加14.3 g醋酸酐。醋酸酐滴完后加热至50～60 ℃，保温反应至结束。倒入 100 mlH2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃（30 ml×2）取，合并有机层。水（30 ml×2）洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯14.3 g，收率95%。
（2）Fries重排：向反应容器中加入40 ml PhCl、15 g乙酸邻甲酚酯和20 gAlCl3，加热至110~120℃反应。反应结束后，将产品倒入100 ml水中，搅拌下加入25 ml浓HCl，调节pH至3~4。静置，抽滤。滤液分出有机层，水层用PhCl（30 ml×2）萃取，合并有机层。水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮9.0 g，收率60%。
（3）Dakin反应：向容器中加入15 mlH2O、4 gNaOH、30 ml CH3CH2OH、7.5 g2-羟基-3-甲基苯乙酮，在30～40 ℃下搅拌。滴加6.8 g30%H2O2，滴完后保温反应至结束。反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷（60 ml×2）萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤。减压蒸馏，得暗红色粘稠液体2,3-二羟基甲苯2.8 g，收率45%。
Claims (4)
1.2,3-二羟基甲苯的制备方法，按照下述步骤进行：
（1）酯化反应：向反应容器中加入邻甲酚、催化剂，并搅拌下滴加醋酸酐，催化剂为NaHSO4，其中醋酸酐与邻甲酚的物质的量的最佳比值范围为1.0～3.0:1；滴加完毕后加热至30～90 ℃;反应结束后，倒入 H2O中，分出有机层，水层用CH2Cl2萃取，合并有机层；水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤；旋转蒸除溶剂，得无色透明液体乙酸邻甲酚酯；
（2）Fries重排：向反应容器中加入有机溶剂、制备的乙酸邻甲酚酯和AlCl3，加热至温度范围为90～200 ℃反应，其中所述的有机溶剂为PhCl；其中AlCl3与酚酯的物质的量的比值范围为1.0～2.5:1；其中酚酯与有机溶剂的比值以mol /ml计为1：200～600;反应结束后，将产品倒入水中，搅拌下加入浓HCl，调节pH至3~4；静置，抽滤；滤液分出有机层，水层用PhCl萃取，合并有机层；水洗有机层，无水Na2SO4干燥，抽滤；减压蒸馏，得浅黄色透明液体2-羟基-3-甲基苯乙酮；
（3）Dakin反应：向容器中加入NaOH的水溶液、有机溶剂、2-羟基-3-甲基苯乙酮，在0～60 ℃搅拌下反应；其中NaOH与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的比值范围为1.0～3.0:1；VH2O：V有机溶剂的比值范围为1：2.0~5.0；所用的有机溶剂为DMF；滴加H2O2，其中H2O2与2-羟基-3-甲基苯乙酮的物质的量的比值范围为1.0～2.0:1；滴完后保温反应至结束；反应结束后加醋酸调pH至6，二氯乙烷萃取，无水Na2SO4干燥，抽滤；减压蒸馏，得2,3-二羟基甲苯。
2.根据权利要求1所述的2,3-二羟基甲苯的制备方法，其特征在于其中步骤（1）中NaHSO4与邻甲酚的物质的量的比值范围为0.5～4.0:1，温度范围为40～60 ℃反应。
3.根据权利要求1所述的2,3-二羟基甲苯的制备方法，其特征在于其中步骤（2）中温度范围为100～150 ℃，其中酚酯与有机溶剂的比值以mol /ml计为1：400～600。
4.根据权利要求1所述的2,3-二羟基甲苯的制备方法，其特征在于步骤（3）中温度范围为10～40 ℃。
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