JP3125448B2 - 光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法 - Google Patents
光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬、農薬の出発物質と
して有用な光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シ
クロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法に関
するものである。
して有用な光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シ
クロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】光学活性２−アルコキシカルボニル−２
−シクロアルケン−１−オールは、各種医薬、農薬など
の生理活性物質の出発物質として有用である。即ち、水
酸基とカルボキシル基の異なる二つの官能基を持ち、し
かもお互いが異性化によって対掌体に変換でき、目的と
する一方の立体のみを得ることが出来るものである。し
かしながら、本発明の下記の一般式（２）に示される化
合物は従来光学活性体が合成されておらず、その有用性
を充分評価することが出来なかった。
−シクロアルケン−１−オールは、各種医薬、農薬など
の生理活性物質の出発物質として有用である。即ち、水
酸基とカルボキシル基の異なる二つの官能基を持ち、し
かもお互いが異性化によって対掌体に変換でき、目的と
する一方の立体のみを得ることが出来るものである。し
かしながら、本発明の下記の一般式（２）に示される化
合物は従来光学活性体が合成されておらず、その有用性
を充分評価することが出来なかった。
【０００３】近年、酵素を利用した光学分割法による光
学活性体の製造法が多く報告されているが（例えば、Ｕ
ＳＰ05107039）、本発明の一般式（２）に示された化合
物を得る例は従来無かった。
学活性体の製造法が多く報告されているが（例えば、Ｕ
ＳＰ05107039）、本発明の一般式（２）に示された化合
物を得る例は従来無かった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはこれらの
問題に鑑み、光学活性２−アルコキシカルボニル−２−
シクロアルケン−１−オールの両鏡像体を得るべく鋭意
研究を重ね、リパーゼ存在下、アシル化体を立体選択的
加水分解することを特徴とする製造法を見いだした。
問題に鑑み、光学活性２−アルコキシカルボニル−２−
シクロアルケン−１−オールの両鏡像体を得るべく鋭意
研究を重ね、リパーゼ存在下、アシル化体を立体選択的
加水分解することを特徴とする製造法を見いだした。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、Ｒ1、Ｒ2 はアルキル基を示し、
ｎは１または２を示す。）で表されるラセミ−２−アル
コキシカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアル
ケンをリパーゼの存在下、立体選択的に加水分解するこ
とにより、一般式（２）
ｎは１または２を示す。）で表されるラセミ−２−アル
コキシカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアル
ケンをリパーゼの存在下、立体選択的に加水分解するこ
とにより、一般式（２）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1はアル
キル基を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光
学活性な２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケ
ン−１−オールと一般式（３）
キル基を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光
学活性な２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケ
ン−１−オールと一般式（３）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1、Ｒ2
はアルキル基を示し、ｎは１または２を示す。）で表さ
れる光学活性な２−アルコキシカルボニル−１−アシル
オキシ−２−シクロアルケンをそれぞれ得ることを特徴
とする光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロ
アルケン−１−オールの製造法に関する。本発明の製造
法の反応経路は以下の式に示される。
はアルキル基を示し、ｎは１または２を示す。）で表さ
れる光学活性な２−アルコキシカルボニル−１−アシル
オキシ−２−シクロアルケンをそれぞれ得ることを特徴
とする光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロ
アルケン−１−オールの製造法に関する。本発明の製造
法の反応経路は以下の式に示される。
【００１２】
【化７】
【００１３】本発明の出発物質であるジアルデヒド体
（５）は、例えばｎ＝１のときは２，５−ジメトキシテ
トラヒドロフランとして購入し、酸で処理することによ
り得ることが出来る。ｎ＝２の場合は１，６ーヘキサン
ジオールを酸化するか、あるいはアジピン酸を還元する
ことにより、容易に入手することが出来る。ラセミ−２
−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オ
ールに変換するには、ウイッティッヒ−ホルナー（Witt
ig-Horner)反応を用いることにより容易に得ることが出
来る（M. Graff, A. Al Dilaimi, P. Seguineau, M. Ra
mbaud, J. Villieras, Tetrahedron Lett., 24, 1577(1
986)）。
（５）は、例えばｎ＝１のときは２，５−ジメトキシテ
トラヒドロフランとして購入し、酸で処理することによ
り得ることが出来る。ｎ＝２の場合は１，６ーヘキサン
ジオールを酸化するか、あるいはアジピン酸を還元する
ことにより、容易に入手することが出来る。ラセミ−２
−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オ
ールに変換するには、ウイッティッヒ−ホルナー（Witt
ig-Horner)反応を用いることにより容易に得ることが出
来る（M. Graff, A. Al Dilaimi, P. Seguineau, M. Ra
mbaud, J. Villieras, Tetrahedron Lett., 24, 1577(1
986)）。
【００１４】得られたラセミ−２−アルコキシカルボニ
ル−２−シクロアルケン−１−オールを常法（例えばピ
リジン存在下、無水酢酸で処理するなど）でアシル化す
ることにより、目的とする出発物質であるラセミ−２−
アルコキシカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロ
アルケンを得ることができる。ラセミ−２−アルコキシ
カルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアルケンを
リン酸緩衝液（緩衝液／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ))に
懸濁あるいは溶解させ、リパーゼを室温で攪拌すること
により、鏡像異性体のどちらか一方が優先的に加水分解
反応され、光学活性な２−アルコキシカルボニル−２−
シクロアルケン−１−オールと光学活性な２−アルコキ
シカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアルケン
を得ることが出来る。この場合、リパーゼは固定化され
たものでも良い。リン酸緩衝液はｐＨ４〜９で、好まし
くはｐＨ７〜８である。反応時間は処理量によって異な
るが、0.4 〜５日である。これらの分離方法としては例
えばカラムクロマトグラフィーによりそれぞれ鏡像体を
分離し得ることが可能である。
ル−２−シクロアルケン−１−オールを常法（例えばピ
リジン存在下、無水酢酸で処理するなど）でアシル化す
ることにより、目的とする出発物質であるラセミ−２−
アルコキシカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロ
アルケンを得ることができる。ラセミ−２−アルコキシ
カルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアルケンを
リン酸緩衝液（緩衝液／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ))に
懸濁あるいは溶解させ、リパーゼを室温で攪拌すること
により、鏡像異性体のどちらか一方が優先的に加水分解
反応され、光学活性な２−アルコキシカルボニル−２−
シクロアルケン−１−オールと光学活性な２−アルコキ
シカルボニル−１−アシルオキシ−２−シクロアルケン
を得ることが出来る。この場合、リパーゼは固定化され
たものでも良い。リン酸緩衝液はｐＨ４〜９で、好まし
くはｐＨ７〜８である。反応時間は処理量によって異な
るが、0.4 〜５日である。これらの分離方法としては例
えばカラムクロマトグラフィーによりそれぞれ鏡像体を
分離し得ることが可能である。
【００１５】光学活性な２−アルコキシカルボニル−１
−アシルオキシ−２−シクロアルケンはさらにリン酸緩
衝液（緩衝液／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ))にリパーゼ
を加え加水分解反応させるか、あるいは常法により化学
的加水分解（例えば、水酸化ナトリウム溶液中攪拌、硫
酸存在下加熱攪拌など）することにより、光学活性な２
−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オ
ールを得ることが出来る。この場合、リパーゼは固定化
されたものでも良い。リン酸緩衝液はｐＨ４〜９で、好
ましくはｐＨ７〜８である。
−アシルオキシ−２−シクロアルケンはさらにリン酸緩
衝液（緩衝液／アセトン＝９／１（ｖ／ｖ))にリパーゼ
を加え加水分解反応させるか、あるいは常法により化学
的加水分解（例えば、水酸化ナトリウム溶液中攪拌、硫
酸存在下加熱攪拌など）することにより、光学活性な２
−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オ
ールを得ることが出来る。この場合、リパーゼは固定化
されたものでも良い。リン酸緩衝液はｐＨ４〜９で、好
ましくはｐＨ７〜８である。
【００１６】以上の製法に於て、緩衝液はリパーゼの反
応を阻害しないものであればその種類を問わない。リパ
ーゼは市販されているものが使用できる。例えば、リパ
ーゼＰＳ、ＯＦ、ＡＹ、ＡＫ（以上、天野製薬製）、Ｍ
Ｙ（名糖）、ＰＰＬ（和光純薬）などがある。また、菌
体から直接使用することもできる。菌の種類としてはシ
ュードモナス、アルスロバクター、アルカリゲネス、ア
スペルギルス、クロモバクテリウム、カンジダ、ムコー
ル、リゾプスなどがある。また、動物の内臓から抽出す
ることも可能であり、例えば豚や、牛の肝臓から得るこ
とが出来る。この中で特に好ましくは、シュードモナス
菌由来のものである。
応を阻害しないものであればその種類を問わない。リパ
ーゼは市販されているものが使用できる。例えば、リパ
ーゼＰＳ、ＯＦ、ＡＹ、ＡＫ（以上、天野製薬製）、Ｍ
Ｙ（名糖）、ＰＰＬ（和光純薬）などがある。また、菌
体から直接使用することもできる。菌の種類としてはシ
ュードモナス、アルスロバクター、アルカリゲネス、ア
スペルギルス、クロモバクテリウム、カンジダ、ムコー
ル、リゾプスなどがある。また、動物の内臓から抽出す
ることも可能であり、例えば豚や、牛の肝臓から得るこ
とが出来る。この中で特に好ましくは、シュードモナス
菌由来のものである。
【００１７】固定化坦体としてはクロモソルブ、セライ
ト、セルロース、カラギーナン、各種ポリマーなど、活
性を阻害しないものであれば良い。
ト、セルロース、カラギーナン、各種ポリマーなど、活
性を阻害しないものであれば良い。
【００１８】
【発明の効果】以上説明した方法により、光学活性２−
アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オー
ルが得られる。本化合物を得ることにより、例えば次に
示した合成経路によりジャスモネート、あるいは骨粗し
ょう症の治療薬として有効なビタミンＤ3の合成中間体
を製造することが可能になった。
アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オー
ルが得られる。本化合物を得ることにより、例えば次に
示した合成経路によりジャスモネート、あるいは骨粗し
ょう症の治療薬として有効なビタミンＤ3の合成中間体
を製造することが可能になった。
【００１９】
【化８】
【００２０】
【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、本発明はこれら実施例によって制限されるもの
ではない。 実施例１ 光学活性−２−エトキシカルボニルシクロペンタ−２−
エン−１−オールの合成 （±）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロペンタエン107mg (0.54mmol)を10％(v/v)
アセトン含有リン酸緩衝液５mlに混合し、これにリパー
ゼＰＳ（天野製薬社製）11mgを加え、27℃で24時間振と
うした。リパーゼをセライトで濾別し、濾液をエーテル
抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、目的とするアルコール体とアシル体をそ
れぞれ分離して得た。
するが、本発明はこれら実施例によって制限されるもの
ではない。 実施例１ 光学活性−２−エトキシカルボニルシクロペンタ−２−
エン−１−オールの合成 （±）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロペンタエン107mg (0.54mmol)を10％(v/v)
アセトン含有リン酸緩衝液５mlに混合し、これにリパー
ゼＰＳ（天野製薬社製）11mgを加え、27℃で24時間振と
うした。リパーゼをセライトで濾別し、濾液をエーテル
抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、目的とするアルコール体とアシル体をそ
れぞれ分離して得た。
【００２１】（＋）−２−エトキシカルボニルシクロペ
ンタ−２−エン−１−オール 35.7mg（収率42.4％、100
％ee)、［α］D 30＋34.2°(c0.85, CHCl3)、 （−）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロペンテン49.3mg（収率46.1％、93.4％ee） 光学純度はキラルセルOD（ダイセル社製）を用いて決定
した。
ンタ−２−エン−１−オール 35.7mg（収率42.4％、100
％ee)、［α］D 30＋34.2°(c0.85, CHCl3)、 （−）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロペンテン49.3mg（収率46.1％、93.4％ee） 光学純度はキラルセルOD（ダイセル社製）を用いて決定
した。
【００２２】実施例２〜４ 以下リパーゼを変えた以外は同様の操作で行った例を表
１に示す。リパーゼは天野製薬社製（ＰＳ）、和光純薬
社製（ＰＰＬ）、シグマ社製（ＰＬＥ）を使用した。す
べて（±）−体に対するリパーゼの割合は100mg/mmolで
ある。
１に示す。リパーゼは天野製薬社製（ＰＳ）、和光純薬
社製（ＰＰＬ）、シグマ社製（ＰＬＥ）を使用した。す
べて（±）−体に対するリパーゼの割合は100mg/mmolで
ある。
【００２３】
【表１】
【００２４】実施例５ （±）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロヘキセンの加水分解 （±）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロヘキセン210mg (0.99mmol)を10％(v/v)ア
セトン含有リン酸緩衝液10mlに混合し、これにリパーゼ
ＰＳ（天野製薬社製）200mg を加え、27℃で72時間振と
うした。リパーゼをセライトで濾別し、濾液をエーテル
抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、目的とするアルコール体とアシル体をそ
れぞれ分離して得た。
−２−シクロヘキセンの加水分解 （±）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロヘキセン210mg (0.99mmol)を10％(v/v)ア
セトン含有リン酸緩衝液10mlに混合し、これにリパーゼ
ＰＳ（天野製薬社製）200mg を加え、27℃で72時間振と
うした。リパーゼをセライトで濾別し、濾液をエーテル
抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、目的とするアルコール体とアシル体をそ
れぞれ分離して得た。
【００２５】（＋）−２−エトキシカルボニルシクロヘ
キサ−２−エン−１−オール 71.7mg（収率42.6％、100
％ee）、［α］D 28＋57.6°(c0.59, CHCl3)、 （−）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロヘキセン33.3mg（収率43.6％，99.0％ee） 光学純度はキラルセルOD（ダイセル社製）を用いて決定
した。
キサ−２−エン−１−オール 71.7mg（収率42.6％、100
％ee）、［α］D 28＋57.6°(c0.59, CHCl3)、 （−）−２−エトキシカルボニル−１−アセチルオキシ
−２−シクロヘキセン33.3mg（収率43.6％，99.0％ee） 光学純度はキラルセルOD（ダイセル社製）を用いて決定
した。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2 はアルキル基を示し、ｎは１または
２を示す。）で表されるラセミ−２−アルコキシカルボ
ニル−１−アシルオキシ−２−シクロアルケンをリパー
ゼの存在下、立体選択的に加水分解することにより、一
般式（２） 【化２】 （式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1はアルキル基を示
し、ｎは１または２を示す。）で表される光学活性な２
−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オ
ールと一般式（３） 【化３】 （式中、＊は不斉炭素を示し、Ｒ1、Ｒ2 はアルキル基
を示し、ｎは１または２を示す。）で表される光学活性
な２−アルコキシカルボニル−１−アシルオキシ−２−
シクロアルケンをそれぞれ得ることを特徴とする光学活
性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１
−オールの製造法。 - 【請求項２】 請求項１で得られた一般式（３）で示さ
れる光学活性な２−アルコキシカルボニル−１−アシル
オキシ−２−シクロアルケンを加水分解することによ
り、光学活性な２−アルコキシカルボニル−２−シクロ
アルケン−１−オールを得る製造法。 - 【請求項３】 請求項１においてＲ1がエチル基である
光学活性２−エトキシカルボニル−２−シクロアルケン
−１−オールの製造法。 - 【請求項４】 請求項１においてＲ1がエチル基でＲ2
がメチル基である光学活性２−エトキシカルボニル−２
−シクロアルケン−１−オールの製造法。 - 【請求項５】 請求項１において、リパーゼがシュウド
モナス菌由来である光学活性２−アルコキシカルボニル
−２−シクロアルケン−１−オールの製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04190216A JP3125448B2 (ja) | 1992-06-25 | 1992-06-25 | 光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法 |
| SG1996001562A SG50445A1 (en) | 1992-06-25 | 1993-06-24 | Optically active 2-alkoxycarbonyl-2-cycloalkene derivatives and process for producing the derivatives |
| EP19930110099 EP0576002B1 (en) | 1992-06-25 | 1993-06-24 | Optically active 2-alkoxy-carbonyl-2-cycloalkene derivatives and a process for producing the derivatives |
| DE1993608652 DE69308652T2 (de) | 1992-06-25 | 1993-06-24 | Optisch aktive 2-Alkoxycarbonyl-2-cycloalkene und Verfahren zur Herstellung dieser Derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04190216A JP3125448B2 (ja) | 1992-06-25 | 1992-06-25 | 光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH067194A JPH067194A (ja) | 1994-01-18 |
| JP3125448B2 true JP3125448B2 (ja) | 2001-01-15 |
Family
ID=16254406
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04190216A Expired - Fee Related JP3125448B2 (ja) | 1992-06-25 | 1992-06-25 | 光学活性２−アルコキシカルボニル−２−シクロアルケン−１−オールの酵素を利用した製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3125448B2 (ja) |
-
1992
- 1992-06-25 JP JP04190216A patent/JP3125448B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH067194A (ja) | 1994-01-18 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |