JPH0196176A - 光学活性エピハロヒドリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は、生理活性を有する光学活性物質の合成に際し
、その合成経路を短縮化させる光学活性合成中間体、い
わゆるキラル・シントンとしての光学活性エピハロヒド
リンを酵素的に製造する方法に関するものである。

〔従来技術〕

従来、光学活性な医薬品は、微生物を用いた発酵法、純
粋な有機合成法、もしくは上記二層の併用法によって製
造されてきた。その中で、非天燃型の医薬品を製造する
場合、上記三層の内、有機合成法と併用法によって製造
されている６有機合成法により、天然型と全く構造の異
なった光学活性医薬品が製造され、又、併用法において
は、天然型と類似した構造を有する光学活性医薬品が製
造されている。

この中で、有機合成法は全く新しい構造を持った新型医
薬品を製造することができるという有利性を持っている
反面１合成出発原料を天然の糖やアミノ順等の比較的高
価な光学活性物質に求め、更に合成段階が一般的に長い
という問題点がある。

これに対して近年、有機合成法の合成段階の短縮化を目
的として光学活性合成中間体（キラルシントン）の効率
的合成がさかんになってきた。これらのキラルシントン
の中で既に販売されているものとしては、β−ブロッカ
−合成中間体である（Ｒ）−ツルケタールや光学活性エ
ポキサイド等がある。

しかし、これらは糖やアミノ酸等の光学活性な天然物よ
り誘導しているだけで、これらキラルシントンの新しい
合成法の開発はほとんどされていなかった。

また、光学活性エピハロヒドリンの合成法としては次の
ような方法が報告されている。

■Ｄ−マンニトールからの合成法 （Ｊ、Ｊ、Ｂａｌｄｗｉｎ、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、
、　４３，４８７６（１９７ｇ））Ｄ−マンニトールか
ら（Ｓ）−及び（Ｒ）−エピクロルヒドリンを合成して
いるが、合成経路が長く、四酢酸鉛等の重金属化合物を
使用するために安全性に問題がある。

■光学活性２，３−ジクロロー１−プロパツールからの
合成法（特開昭６２−６６９７） 固定化微生物を使用して、２，３−ジクロロ−１−プロ
パツール（ラセミ体）のうち（Ｒ）一体を資化させて除
去し、残った（Ｓ）一体をエーテル／ＮａＯＨ水溶液の
二層系溶液で処理し、閉環反応により（Ｒ）−エピクロ
ルヒドリンを得ている。

しかし、この方法は煩雑な微生物の固定化処理１反応装
置の無菌化等を必要とし、また（Ｓ）−エピクロルヒド
リンの合成が不可能である等の欠点を有している。

■本発明と同様の原料、酵素を使用する方法（浜口茂樹
、第２２回生物化学工学講習会テキスト。

Ｐ４１（１９８７）） この方法は本発明と同様の原料、酵素を使用しているが
、水系反応である為に酵素の回収。

再使用１反応の連続化が不可能であり、文、抽出等の煩
雑な処理が必要である。

１更に、加水分解反応に際して、遊離の酸が生成し、こ
れが副反応である非酵素的（非立体選択的）加水分解反
応の原因となり、生成物である（Ｓ）−アルコール、（
Ｒ）−エステルの光学純度が低下するため、ＮａＯＨ水
溶液で生成する酸を中和しながら、反応を行なわなけれ
ばならない。又、原料であるラセミエステルは、水に対
する溶解性が低い為に、加水分解反応を向上させるため
には反応温度を高めたり、有機溶媒等の添加が必要とな
るが、これらの操作は酵素を失活させる危険性を有する
。

更に、酵素反応（加水分解）後、（Ｒ）−エステルと（
Ｓ）−アルコールは抽出により得られるが、水系反応で
あるため使用した酵素の回収、再使用が極めて困難であ
る。

また、この方法は反応後、得られる（Ｒ）−エステルと
（Ｓ）−アルコールの混合物は、分離することなしにｐ
Ｈ（１２）以上のＮａＯＨ水溶液で処理することにより
、（Ｓ）−アルコールのみ環化させて（Ｓ）−エピクロ
ルヒドリンを誘導し、一方（Ｒ）−エステルはそのまま
回収を行なうものであるが、この際、（Ｒ）−エステル
と（Ｓ）−エピクロルヒドリンを回収するためには抽出
を行なう必要がある。

〔目　　的〕 本発明は操作が簡単でしかも酵素の回収性や再利用性に
優れた光学活性エピハロヒドリンの工業的に有利な製造
方法を提供することを目的とする。

〔構　　成〕

本発明によれば、３−ハロ−２−アシロキシ−１−アル
キル（又はアリール）スルホニルオキシプロパンのラセ
ミ体（Ｉ）を酵素懸濁有機溶媒中で酵素的前アルコール
分解して対応する（Ｓ）−アルコール（ｎ）と対応する
（Ｒ）−エステル（ｍ）とを含む反応生成混合物を得、
次いで該反応生成混合物から酵素を濾去し、有機溶媒−
アルカリ水溶液二層系で処理して（Ｓ）−エビハロヒド
リン（ＩＶ）を得、更に有機層よりこの（Ｓ）−エビハ
ロヒドリン（ＴＶ）を留去した後、残渣に含まれる（Ｒ
）−エステル（ＤＩ）をアルカリで処理することにより
（Ｒ）−エピハロヒドリン（Ｖ）を得ることを特徴とす
る光学活性エピハロヒドリンの製造方法が提供される。

Ｈ の製造方法は３−ハロ−２−アシロキシ−１−アルキル
（又はアリール）スルホニルオキシプロパンのラセミ体
（１）を原料とし、下記反応式で示される酵素懸濁有機
溶媒中に於ける酵素的前アルコール分解に供し、（Ｓ）
−アルコール（■）、と（Ｒ）−エステル（ｍ）とを含
む反応生成混合物を得る工程（工程１）、次いで反応生
成混合物から酵素を濾去し、有機溶媒−アルカリ水溶液
二層系で処理しくＳ）−エビハロヒドリン（ＩＶ）を得
る工程（工程２）、更に有機層より（Ｓ）−エビハロヒ
ドリン（ＩＶ）を留分として得た後。

残渣に含まれる（Ｒ）−エステル（ｍ）をアルカリで処
理することにより、（Ｒ）−エピハロヒドリン（Ｖ）を
得る工程（工程３）の３工程を経由することを特徴とす
る。

ラセミ体（１） 、１゜ （Ｓ）−アルコール（■）（Ｒ）−エステル（ｍ）（Ｓ
）−エビハロヒドリン（ＩＶ）　　　　　　　　（Ｒ）
−エステル（ｍ）アルカリ処理 （Ｒ）−エビハロヒドリン（Ｖ） したがって、本発明は、酵素の回収性、再利用性を向上
させるために、反応溶媒として、酵素が溶解しない非水
系有機溶媒を選択し、又、光学分割を効率良く行なう反
応として、エステル交換反応に於いて、原料として３−
ハロ−２−アシロキシ−１−アルキル（又はアリール）
スルホニルオキシプロパンのラセミ体を用い、このもの
の加アルコール分解反応を選定したことを特徴とする。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

（工程１） 本発明において用いられる原料ラセミエステルは、下記
式（１） で示される基本骨格を持つ化合物であり、好ましいもの
としては、例えば、３−クロロ−２−アセトキシ−１−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン等の二級アルコ
ールのエステルが挙げられる。

本発明で用いるアルコール（Ｚ−ＯＨ）は不斉炭素を有
しないアルコール、又は不斉炭素を有しているラセミア
ルコール、又は、光学活性アルコールを示す。

より具体的には、不斉炭素を有しないアルコールとして
は、炭素数１〜１０の直鎖、もしくは１分枝鎖脂肪族ア
ルコールであり、その中で、特に、炭素数３〜８の直鎖
もしくは分枝鎖脂肪族アルコールが望ましい。又、不斉
炭素を有しているラセミアルコールとしては、炭素数１
〜１０の直鎖、もしくは、分枝鎖脂肪族アルコールや芳
香環を有するアルコールである。更に、光学活性アルコ
ールとしては炭素数１〜ＩＯの直鎖、もしくは、分枝鎖
脂肪族アルコールや芳香環を有するアルコールを示す。

本発明における有機溶媒としては、先に示したアルコー
ル、もしくは他の非水系有機溶媒である。

非水系有機溶媒を具体的に例示すると、ｎ−ペンタン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−へブタン等の直鎖型炭化水素、イソ
ブタン、イソペンタン、２−メチルペンタン等の分枝鎖
型炭化水素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環
式炭化水素、二塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、トリクロロエタン等の含ハロゲン
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、シ
メン、メシチレン、ジイソプロピルベンゼン等の芳香族
炭化水素、ジエチルエーテル、ｎ−ジブチルエーテル等
の脂肪族エーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン等の脂環式エーテル等を示し、その中でｎ−ヘキ
サン、トルエン、ジイソプロピルベンゼン、ジエチルエ
ーテル、ｎ−ジブチルエーテルがより適当である。

本発明における酵素は加水分解酵素を示し、より具体的
に例示すると、豚すい臓リパーゼ、キャンディダ属由来
の酵母リパーゼ、アスペルギルス属、ムコール属、シュ
ードモナス属由来の菌体リパーゼ等のリパーゼ類、又は
豚肝臓由来のエステラーゼ、又は、トリプシン、キモト
リプシン、サブチリシン等のタンパク分解酵素が挙げら
れる。

本発明におけるエステル交換反応とは、先に示したラセ
ミエステル（りを先に示したアルコールで先に示した酵
素を用して分解する反応、即ち。

加アルコール分解反応を示す。

本発明において、反応系の水分含量は極めて低い。具体
的には、ラセミエステル、アルコール。

有機溶媒中に含まれる全水分含量は２％（Ｖ／Ｖ）以下
であり、更に、０．５％（ｗ／Ｖ）以下が望ましい。

（工程２） 酵素反応後、酵素を濾去回収して得られる反応混合物は
、カラム等の分離操作により、光学純度の高い（Ｒ）−
エステル（ＩＩＩ）、（Ｓ）−アルコール（ＩＩ）とし
て単離することが可能ではあるが、更に、これらを立体
配置の異なる各々のエピハロヒドリンに誘導する為には
、反応混合物をそのままアルカリ％ｉし、（Ｓ）−エピ
ハロヒドリン（ＩＶ）を得る。この際、反応の選択性、
ラセミ化の防止、生成物の分離容易性の為、有機溶媒／
アルカリ水溶液の二層系で（Ｓ）−アルコール（ｎ）の
閉環反応を行う。この場合、アルカリ水溶液の濃度はＩ
Ｎ前後１反応温度は５０℃以下を使用することが望まし
い。

有機溶媒としては、例えば工程１で使用した溶媒がその
まま使用できるが好適にはエピハロヒドリンと沸点差の
大きな溶媒の使用が望ましい。

また、アルカリ水溶液として、例えば、ＮａＯＨ１に０
１１、ＮａＨＣＯ，、Ｎａ、　ＣＯ３等の水溶液が用い
られるが、通常はＮａＯＨ水溶液が使用される。

有機溶媒とアルカリ水溶液の使用割合は重量比で０．１
〜１０：１、好ましくは０．５〜２：１である。

（工程３） （Ｓ）−エピハロヒドリン（ＩＶ）を留去回収後、残渣
として得られる（Ｒ）−エステル（ｍ）を、アルカリ処
理することにより、（Ｒ）−エピハロヒドリン（Ｖ）に
導く、この場合、アルカリとしてＮａＯＭｅ、　Ｎａ０
Ｅｔ、ＫＯＭｅ、　ｔ−ＢｕＯＫ、にＯＨ，ＮａＯＨ等
が好ましく用いら、れ。

る。

本発明の工程１におけるラセミアルコールのエステルの
酵素的エステル交換反応による光学活性物質の分離にお
ける作用機構は以下のように考える。まず、本反応系に
酵素を加えない場合、ラセミエステルはアルコールとエ
ステル交換反応を起こさず、実施例に示す反応時間内で
は反応は高速液体クロマトグラフィーで確認する限り進
行しない。この事から、酵素が反応を進行させる触媒と
なっている事は明らかである。更に、ｐ−ニトロフエニ
ルジエチルフォスフェートによって酵素活性を完全に失
なったリパーゼを用いた場合、エステル交換反応が全く
進行しなかったというクリバッフの報告から、酵素タン
パクの求核性で反応が進行しているのではないことが推
定できる。この事から、反応は酵素の活性化部位で進行
している事が推定できる。

〔効　　果〕

本発明は、前記構成により、光学活性エピハロヒドリン
の製法上、次に挙げるような極めて有利な技術的効果を
奏するものである。

■本発明は、前記反応式に示す様に、従来水に於ける加
水分解反応に使用していたと同様の基質、酵素を使用し
て有機溶媒中に於ける加アルコール分解反応により、立
体選択的な酵素反応を実施するものであり、この際使用
する酵素は、有機溶媒に不溶である為、濾過操作により
、酵素と生成物との分離、回収が容易であり、回収され
る酵素は再使用することが可能である。

■更に本発明では、遊離の酸の生成が見られない為、反
応中にアルカリ水溶液を加えて、酸を中和する必要がな
い。

■又、酵素反応終了後、酵素を濾去回収するととにより
得られる（Ｒ）−エステル（ｍ）と（Ｓ）−アルコール
（Ｉ［）の混合物溶液は、水洗又は蒸留操作により、求
核試剤であるＺ−ＯＨを除去するのみで１次工程の原料
とすることが出来、抽出操作を行う必要がない。

■上記（Ｒ）−エステル（ＩＩＩ）及び（Ｓ）−アルコ
ール（ＩＩ）の混合物溶液（有機溶媒の沸点が低く、ア
ルコール除去の際に溶媒も共に留去される場合には、新
たに溶媒を加えて溶液とする）にアルカリ水溶液を加え
、二層系で反応を行うことにより、原料の溶解性を高め
、反応性を向上させることが可能である。この様に、短
時間で（Ｓ）−アルコール（ＩＩ）のみを環化させ、（
Ｓ）−エピハロヒドリン（ＩＶ）を得ることが可能であ
り、この様な短い時間では（Ｒ）−エステル（ＩＩＩ）
は全く変化を受けない為、反応の選択性が極めて向上す
る。更に、反応終了後も分液操作のみで、生成物を分離
することが可能であり。

目的物の回収が容易である。

■反応溶液からは、蒸留操作により、（Ｓ）−エピハロ
ヒドリン（ＩＶ）が単離され、残渣には（Ｒ）−二スチ
ル（Ｉｎ）のみが残存する。したがってこの（Ｒ）−エ
ステル（ＩＩＩ）をアルカリ処理により、（Ｒ）−エピ
クロルヒドリン（Ｖ）に誘導することができる。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン３．０７ｇ（１０＋ａ
ｎ＋ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以
上乾燥させておいたｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）と２−プ
ロパツール（４０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて
、リパーゼ（アマノＰ天野製薬社製）１０ｇをこの溶液
に加え、２５℃、１５０ｒｐ＋ｍで撹拌した。２時間後
、濾過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下
で溶媒を留去した。残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−Ｎ
ａＯＨ水溶液５０ｍ１を加え、水冷下、撹拌した。５分
後、水相を取り除き、有機相を飽和食塩水で２回洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過後
、０℃でエーテルを減圧留去し、残査を２５℃で減圧蒸
留してＳ−エピクロロヒドリンを理論量の７０％の収率
で得た。更に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し。

Ｒ−エピクロロヒドリンを理論量の６０％の収率で得た
。これらＳ及びＲ−エピクロロヒドリンの光学純度は、
旋光度測定の結果、９９％以上であった。

実施例２ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ベンゼ
ンスルホニルオキシプロパン２．９２ｇ（１０ｍｍｏｌ
）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾燥さ
せておいたｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）と２−プロパツー
ル（４０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、リパー
ゼ（アマノＰ天野製薬社製）１０ｇをこの溶液に加え、
２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。２時間後、濾過操作
により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で溶媒を留
去した。

残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍ
１を加え、水冷下、撹拌した。５分後、水相を取り除き
、有機相を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この溶液を濾過後、０℃でエーテルを
減圧留去し、２５℃で減圧蒸留しＳ−エピクロロヒドリ
ンを理論量の６２％の収率で得た。更に、残渣を１モル
ＮａＯＭａで処理し、Ｒ−エピクロロヒドリンを理論量
の５８％の収率で得た。これらＳ及びＲ−エピクロロヒ
ドリンの光学純度は、旋光度測定の結果、９９％以上で
あった。

実施例３ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシプロパン２．８５ｇ（１
０＋＋ｖ＋ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一
昼夜以上乾燥させておいたｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）と
２−プロパツール（４０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。

続いて、リパーゼ（アマノＰ天野製薬社製）１０ｇをこ
の溶液に加え、２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。２時
間後、濾過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減
圧下で溶媒を留去した。残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ
−ＮａＯＨ水溶液５０ｉａｌを加え、水冷下、撹拌した
。５分後、水相を取り除き、有機相を飽和食塩水で２回
洗浄後。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過後、
０℃でエーテルを減圧留去し、２５℃で減圧蒸留しＳ−
エピクロロヒドリンを理論量の６２％の収率で得た。更
に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ−エピクロロ
ヒドリンを理論量の６０％の収率で得た。

これらＳ及びＲ−エピクロロヒドリンの光学純度は、旋
光度測定の結果、９０％以上であった。

実施例４ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−メタン
スルホニルオキシプロパン２．３１ｇ（１０ｍｍｏｌ）
を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾燥させ
ておいたｎ−ヘキサン（８０ｍｌ）と２−プロパツール
（４０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、リパーゼ
（アマノＰ天野製薬社１りＬｏｇをこの溶液に加え、２
５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。２時間後、濾過操作に
より、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で溶媒を留去
した。

残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍ
１を加え、水冷下、撹拌した。５分後、水相を取り除き
、有機相を飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。この溶液を濾過後、０℃でエーテルを
減圧留去し、２５℃で減圧蒸留しＳ−エピクロロヒドリ
ンを理論量の６３％の収率で得た。更に。

残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ−エピクロロヒド
リンを理論量の６１％の収率で得た。これらＳ及びＲ−
エピクロロヒドリンの光学純度は、旋光度測定の結果、
８体、Ｒ体、各々６０％、５０％であった。

実施例５ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン３．０７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾
燥させておいたベンゼン（８０ｍｌ）と２−プロパツー
ル（２０＋ａｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、リパ
ーゼ（アマノＰ天野製薬社製）　ｌＯｇをこの溶液に加
え、２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。２４時間後、濾
過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で溶
媒を留去した。残渣にジクロロメタン５０ｍ１とｌＮ−
ＮａＯＨ水溶液５０ｍ１を加え、水冷下、撹拌した。５
分後、水相を取り一除き、有機相を飽和食塩水で２回洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾
過後、０℃でジクロロメタンを減圧留去し、２５℃で減
圧蒸留しＳ−エビクロロヒドリンを理論量の５８２の収
率で得た。更に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ
−エビクロロヒドリンを理論量の６０％の収率で得た。

これらＳ及びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、旋
光度測定の結果９９％であった。

実施例６ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン３．０７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾
燥させておいたジクロロメタン（８０ｍｌ）と２−プロ
パツール（２０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、
リパーゼ（アマノＰ天野製薬社製）１０ｇをこの溶液に
加え、２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。１２０時間後
、濾過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下
で溶媒を留去した。残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−Ｎ
ａＯＨ水溶液５０ｍ１を加え、水冷下、撹拌した。５分
後、水相を取り除き、有機相を飽和食塩水で２回洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過後
、０℃でエーテルを減圧留去し、２５℃で減圧蒸留しＳ
−エビクロロヒドリンを理論量の５５％の収率で得た。

更に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ−エビクロ
ロヒドリンを理論量の５８％の収率で得た。これらＳ及
びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、旋光度測定の
結果９部以上であった。

実施例７ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン３．０７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾
燥させておいたジクロロメタン（８０ｍｌ）と２−プロ
パツール（２０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、
リパーゼ（ＣＢＳ天野製薬社製）１０ｇをこの溶液に加
え、２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。１２０時間後、
濾過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で
溶媒を留去した。

残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−ＮａＯＨ水溶液５０ｍ
１を加え。

水冷下、撹拌した。５分後、水相を取り除き、有機相を
飽和食塩水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。この溶液を濾過後、０℃でエーテルを減圧留去し
、２５℃で減圧蒸留しＳ−エビクロロヒドリンを理論量
の６５％の収率で得た。更に、残渣を１モルＮａＯＭｅ
で処理し、Ｒ−エビクロロヒドリンを理論量の５９％の
収率で得た。これらＳ及びＲ−エビクロロヒドリンの光
学純度は、旋光度測定の結果９Ｂ以上であった。

実施例８ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシプロパン３．０７ｇ（１０ｍｍ
ｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜以上乾
燥させておいたジクロロメタン（８０ｍｌ）と２−プロ
パツール（２０ｍｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、
リパーゼ（豚膵臓シグマ社製）１０ｇをこの溶液に加え
、２５℃、１５゜ｒｐｍで撹拌した。１２０時間後、濾
過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で溶
媒を留去した。残渣にエーテル５０ｍ１とｌＮ−ＮａＯ
Ｈ水溶液５０ｍ１を加え、水冷下、撹拌した。５分後、
水相を取り除き、有機相を飽和食塩水で２回洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾過後、０
℃でエーテルを減圧留去し、２５℃で減圧蒸留しＳ−エ
ビクロロヒドリンを理論量の５８％の収率で得た。

更に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ−エビクロ
ロヒドリンを理論量の６２％の収率で得た。これらＳ及
びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、旋光度測定の
結果、８体、Ｒ体、各々９０％、８５％であった。

実施例９ （Ｒ，５）−３−クロロ−２−ブタノイルオキシ−１−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン３．３５ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を、予めモレキュラーシーブ４Ａで一昼夜
以上乾燥させておいたｎ−ヘキサン（８軸ｌ）と２−プ
ロパツール（４抛ｌ）の溶液に溶解せしめた。続いて、
リパーゼ（アマノＰ天野製薬社製）１０ｇをこの溶液に
加え、２５℃、１５０ｒｐｍで撹拌した。２時間後、濾
過操作により、酵素粉を取り除き、濾液より減圧下で溶
媒を留去した。残渣にジクロロメタン５０ｍ１とｌＮ−
Ｎａ０ｌｌ水溶液５０ｍ１を加え、水冷下、撹拌した。

５分後、水相を取り除き、有機相を飽和食塩水で２回洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を濾
過後、０℃でジクロロメタンを減圧留去し、２５℃で減
圧蒸留しＳ−エビクロロヒドリンを理論量の６１２の収
率で得た。更に、残渣を１モルＮａＯＭｅで処理し、Ｒ
−エビクロロヒドリンを理論量の６２％の収率で得た。

これらＳ及びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、旋
光度測定の結果９％以上であった。

実施例１０ 酵素の再利用の可能性を検討するため（実施例１）で使
用した酵素粉を繰り返し使用した。繰り返し実験の内容
は（実施例１）と全く同じ条件で行い、酵素粉は反応終
了後、ｎ−ヘキサンで洗浄し再利用した。２回目の酵素
反応後、アルカリ処理により得られたＳ−エビクロロヒ
ドリン及びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、旋光
度測定の結果、９９％以上であった６ 更に、同じ酵素粉を用いて、３回目の酵素反応を行い、
生成物のアルカリ処理を行ったところ、Ｓ−エビクロロ
ヒドリン及びＲ−エビクロロヒドリンの光学純度は、９
９％以」二であった。

比較例１ １００ｍ　Ｑの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に
、基質（Ｒ，５）−３−クロロ−２−アセトキシ−１−
ρ−トルエンスルホニルオキシプロパン２０ｇ及びリボ
プロティンリパーゼ（アマノ３）０．２ｇを添加し、２
．５Ｎ　ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整しながら、撹拌
下、３０℃で２４時間不斉加水分解反応を行った。この
反応液２００ｍ　Ｑを塩化メチレンで抽出し、乾燥減圧
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し
、（Ｒ）−３−クロロ−２−アセトキシ−ｔ−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプロパン８．５ｇ、（Ｓ）−３−
クロロ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−２−プロ
パツール７．４ｇを得た。各々の比旋光度を測定したと
ころ〔α）；０−ｇ４°（Ｃ＝５．０、ＭｅＯＨ）、〔
α〕１°−２，２”（Ｃ＝５．０．　ＭｅＯＨ）であっ
た。又、＋１ＰＬＣで光学純度を測定したところ、いず
れも９９％ｅｅ以上の値を示した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）３−ハロ−２−アシロキシ−１−アルキル（又は
   アリール）スルホニルオキシプロパンのラセミ体（ I
   ）を酵素懸濁有機溶媒中で酵素的加アルコール分解して
   対応する（Ｓ）−アルコール（II）と対応する（Ｒ）−
   エステル（III）とを含む反応生成混合物を得、次いで
   該反応生成混合物から酵素を濾去し、有機溶媒−アルカ
   リ水溶液二層系で処理して（Ｓ）−エピハロヒドリン（
   IV）を得、更に有機層よりこの（Ｓ）−エピハロヒドリ
   ン（IV）を留去した後、残渣に含まれる（Ｒ）−エステ
   ル（III）をアルカリで処理することにより（Ｒ）−エ
   ピハロヒドリン（Ｖ）を得ることを特徴とする光学活性
   エピハロヒドリンの製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中Ｘ：ハロゲン Ｒ：炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基 Ｙ：芳香族炭化水素基炭素数１〜４のアルキル置換芳香
   族炭化水素基、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基、これ
   らのハロゲンの置換された基