CN106866452A - 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 - Google Patents
一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106866452A CN106866452A CN201710161571.7A CN201710161571A CN106866452A CN 106866452 A CN106866452 A CN 106866452A CN 201710161571 A CN201710161571 A CN 201710161571A CN 106866452 A CN106866452 A CN 106866452A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dushaban
- sodium
- synthetic method
- intermediates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*(C)C([C@@](CC1)C[C@@](*(C)(C)C(OC(C)(C)C)=O)C1=C)=O Chemical compound C*(C)C([C@@](CC1)C[C@@](*(C)(C)C(OC(C)(C)C)=O)C1=C)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域,为解决现有技术存在的转化步骤繁琐、生产易爆风险高、收率低等不足,提供一种依度沙班中间体(化合物1)的合成方法及其中间产物(化合物4),其反应步骤为:
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种依度沙班中间体的合成方法及其在依度沙班中间体合成过程中的中间产物。
背景技术
依度沙班(Edoxaban),商品名Lixiana,是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂,该药由美国FDA于2015年01月08日批准用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险(全身性栓塞)。依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺,市售药品的有效成分为依度沙班的甲苯磺酸盐一水合物。目前,依度沙班大多经由化合物1所述的中间体通过若干步骤先后与氯吡啶片段和噻唑片段对接合成(如反应式一所示)。
反应式一
第一三共株式会社在专利CN1826333中公开了环己基胺醇经过甲磺酸酯化,叠氮化钠取代,水解,酰胺化,加氢氨化得到中间体1的合成工艺(反应式二),该工艺在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高,约30%,且非对映体选择性也不高,此外,为了获得二甲酰胺官能团,需进行乙酯水解,缩合,酰胺化工序,步骤较为冗长,收率偏低,成本较高。
反应式二
第一三共株式会社在专利CN101263110中还公开了二甲酰胺取代的环己氨醇甲磺酸酯的叠氮化的新工艺(反应式三),该工艺通过添加相转移催化剂十二烷基氯化吡啶使得磺酸酯到化合物1的反应的总收率有所提高,然而危险试剂叠氮化钠的使用仍不可避免。
反应式三
综上所述,现有的合成工艺往往存在酯基或酰胺对位的叠氮化收率较低、非对映选择性不高、易爆危险试剂叠氮化钠工业生产风险性较高、转化步骤较为繁琐等方面的不足,有必要改进依度沙班中间体的合成工艺,提高收率,降低生产成本。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中的不足,提供了一种新的依度沙班中间体的合成方法及中间产物,本发明的合成方法改进了中间体的合成工艺,避开危险试剂叠氮化钠的使用,降低了生产风险性,并提高了生产收率。
本发明提供了一种依度沙班中间体的合成方法:(化合物1),其包括以下步骤:
步骤a,在一定温度下,在有机溶剂中,将化合物2与溴化钠、碱和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)试剂混合,再逐滴加入NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,反应得到化合物3,其中,化合物2中的R可以是二甲胺基或C1~C4碳链的烷氧基;
步骤b,在二甲胺的醇类溶剂中,在一定温度中将化合物3进行氨解得到化合物4;
步骤c,在有机溶剂中,化合物4在还原剂存在的条件下与氨源发生还原氨化反应,所得二胺粗品在乙腈中直接与草酸成盐得到化合物1依度沙班中间体,化合物1的非对映体选择性顺式与反式比为3:1~5:1;
上述步骤a中温度范围为-10~10℃;碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或其组成的混合物;化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.0~1.5.0:0.1~1.0:0.5~1.5:0.001~0.005;有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯;
上述步骤b中温度范围为0~80℃;醇类溶剂可以是甲醇、乙醇或异丙醇的C1~C4碳链的醇;
上述步骤c中所述的氨源可以是甲酸铵或乙酸铵,优选的是乙酸铵;
上述步骤c中还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠;化合物4、氨源、还原剂的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~5.0;有机溶剂为C1~C4碳链的醇。
其中,步骤a中化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.1:0.2:0.5:0.002。
其中,步骤a中温度为-5~0℃。;
其中,步骤a中的碱为碳酸氢钠。
其中,步骤b中温度为30~40℃。
其中,步骤b中醇类溶剂为乙醇。
其中,步骤c中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
其中,步骤c中化合物4、乙酸铵、还原剂的摩尔比为1:1.05:3.0。
其中,步骤c中有机溶剂为甲醇。
本发明还公开了一种根据权上述任一步骤合成依度沙班中间体的过程中的中间产物:化合物4,其化合物结构名称为{(1R,5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]-2-氧代环己基}氨基甲酸叔丁酯。
本发明的有益效果在于:
(1)提供了一种新的邻氨基环己酮衍生物,即化合物4,此类化合物可以方便地转化依度沙班中间体不必使用危险试剂叠氮化钠,降低工业生产风险,简化转化步骤。
(2)在合成依度沙班中间体过程中使用易得的氨源(如乙酸铵)作为还原氨化的氨源,反应转化率较高,提高收率,有效降低工业化生产成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式,对本发明作进一步的描述,以便更好地理解本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下面实施例中未注明具体条件的试验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
实施例1化合物3a的制备:
向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、27.3g化合物2a(即R为C1烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得24.9g白色固体化合物3a(即R为C1烷氧基时的化合物3),熔点为80~82℃,收率为92%。
[α]20 D(C=0.2,乙醇)=+15.8°
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(br,1H),4.46(m,1H),3.70(s,3H),2.98-2.85(m,2H),2.59-2.33(m,3H),1.92(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:205.90,173.58,155.17,79.86,57.54,52.06,40.81,39.24,38.31,37.30,29.82,28.59,28.32。
HRMS m/z(ESI):C13H22NO5[M+H+]理论计算值:272.1492,实测值:272.1489。
实施例2化合物3b的制备:
向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、28.7g化合物2b(即R为C2烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得27.4g白色固体化合物3b(即R为C2烷氧基时的化合物3),熔点为42~44℃,收率为96%。
[α]20 D(C=0.2,乙醇)=+43.2°
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.38(br,1H),4.49(m,1H),4.27(m,2H),2.98-2.85(m,2H),2.69(m,1H),2.51-2.43(m,2H),1.87(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H),1.30(m,3H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:207.20,173.51,155.05,79.60,61.13,56.02,38.42,37.91,36.26,28.63,28.34,14.30。
HRMS m/z(ESI):C14H24NO5[M+H+]理论计算值:286.1649,实测值:286.1653。
实施例3化合物3c的制备:
向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、30.1g化合物2c(即R为C3烷氧基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMPO试剂和68g NaC1O(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得27.1g白色固体化合物3c(即R为C3烷氧基时的化合物3),熔点为61~63℃,收率为91%。
[α]20 D(C=0.2,乙醇)=+37.6°
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.48(br,1H),4.98(m,1H),4.30(m,1H),2.90-2.79(m,2H),2.58-2.32(m,3H),1.87(m,1H),1.61(m,1H),1.43(s,9H),1.23(m,6H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:206.08,172.67,155.20,79.86,68.28,57.53,41.21,39.29,38.56,37.32,29.89,28.33,21.17。
HRMS m/z(ESI):C15H26NO5[M+H+]理论计算值:300.1805,实测值:300.1801。
实施例4化合物4的制备:
向反应瓶中加入28.5g化合物3b(即R为C2烷氧基时的化合物3)、200mL二甲胺的乙醇溶液(20%)。将反应瓶密闭,升温至30~40℃搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约30小时)。然后,将合成液冷浓缩至干,所得用100mL异丙醚重结晶得27.0g白色固体化合物4。熔点为136~138℃,收率为95%。
[α]20 D(C=0.2,乙醇)=-20°
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(br,1H),4.83(br,1H),3.32(m,1H),3.22(m,4H),3.05(m,3H),2.75(m,1H),2.43(m,1H),2.29(m,1H),1.91(m,1H),1.72(m,1H),1.43(s,9H)。
13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:208.30,173.97,155.01,79.37,55.67,37.82,37.70,36.11,35.81,34.28,28.92,28.33。
HRMS m/z(ESI):C14H25N2O4[M+H+]理论计算值:285.1809,实测值:285.1812。
实施例5化合物4的制备:
向反应瓶中加入200mL水、200mL二氯甲烷、2.0g NaBr、4.2g NaHCO3、28g化合物2a(即R为二甲胺基时的化合物2)搅拌混合物直至溶解。所述混合物冷却至-5~0℃,然后,逐滴加入30mg TEMP试剂和68g NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,同时温度保持于-5~0℃。所述混合物在该温度下搅拌,直至所有原料用尽(由HPLC控制)。然后,加入10%的硫代硫酸钠水溶液100mL,搅拌混合物约半小时,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干得26.1g白色固体4,收率92%,化合物4的结构表征数据与实例4一致。
实施例6化合物1的制备:
向反应瓶中加入25mL甲醇、1.8g乙酸、2.1g乙酸铵、3.2g三乙酰氧基硼氢化钠、2.8g化合物4,将混合物加热至50~60℃,在该温度下搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约18小时)。在反应液在中加入10%的氢氧化钠水溶液调节合成液PH至8~9,搅拌混合物约半小时后将甲醇减压脱出,而后加入30mL二氯甲烷,分液,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,而后将25mL乙腈和1.2g含水草酸添加至残余物,将该混合物室温搅拌18小时,过滤所得固体,用乙腈洗涤,真空干燥后得2.8g白色晶体化合物1,收率为95%。dr值=4:1。
实施例7化合物1的制备:
向反应瓶中加入25mL甲醇、1.8g乙酸、1.7g甲酸铵、3.2g三乙酰氧基硼氢化钠、2.8g化合物4,将混合物加热至50~60℃,在该温度下搅拌反应,直至所有原料用尽(由HPLC控制,约18小时)。在反应液在中加入10%的氢氧化钠水溶液调节合成液PH至8~9,搅拌混合物约半小时后将甲醇减压脱出,而后加入30mL二氯甲烷,分液,收集有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,而后将25mL乙腈和1.2g含水草酸添加至残余物,将该混合物室温搅拌18小时,过滤所得固体,用乙腈洗涤,真空干燥后得2.7g白色晶体化合物1,收率为92%。dr值=3.5:1。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述,但其只是作为范例,本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言,任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此,在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改,都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种依度沙班中间体的合成方法:其特征是通过如下的反应步骤获得:
具体的步骤为:
步骤a,在一定温度下,在有机溶剂中,将化合物2与溴化钠、碱和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)试剂混合,再逐滴加入NaClO(12%w/w活性氯含量)溶液,反应得到化合物3,其中,化合物2中的R可以二甲胺基或C1~C4碳链的烷氧基;
步骤b,在二甲胺的醇类溶剂中,在一定温度中将化合物3进行氨解得到化合物4;
步骤c,在有机溶剂中,化合物4在还原剂存在的条件下与氨源发生还原氨化反应,所得二胺粗品在乙腈中直接与草酸成盐得到化合物1,化合物1的非对映体选择性顺式与反式比为3:1~5:1;
上述步骤a中所述温度范围为-10~10℃;所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或其组成的混合物;所述化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.0~1.5.0:0.1~1.0:0.5~1.5:0.001~0.005;所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯;
上述步骤b中温度范围为0~80℃;所述醇类溶剂选自C1~C4碳链的醇;
上述步骤c中所述氨源选自乙酸铵或甲酸铵;还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠;所述化合物4、氨源、还原剂的摩尔比为1:1.0~2.0:1.0~5.0;所述有机溶剂为C1~C4碳链的醇。
2.根据权利要求1所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤a中化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.1:0.2:0.5:0.002。
3.根据权利要求1或2所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤a中温度为-5~0℃。
4.根据权利要求3所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤a中的碱为碳酸氢钠。
5.根据权利要求1或4所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤b中温度为30~40℃。
6.根据权利要求5所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤b中醇类溶剂为乙醇。
7.根据权利要求1或6所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤c中还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
8.根据权利要求7所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤c中化合物4、氨源、还原剂的摩尔比为1:1.05:3.0。
9.根据权利要求8所述的依度沙班中间体的合成方法,其特征在于,所述步骤c中有机溶剂为甲醇。
10.一种根据权上述任一权利要求所述的依度沙班中间体的合成过程中的中间产物:化合物4
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710161571.7A CN106866452B (zh) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710161571.7A CN106866452B (zh) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106866452A true CN106866452A (zh) | 2017-06-20 |
CN106866452B CN106866452B (zh) | 2018-10-30 |
Family
ID=59172602
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201710161571.7A Active CN106866452B (zh) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN106866452B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111606827A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-09-01 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法 |
CN111606826A (zh) * | 2020-07-02 | 2020-09-01 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
WO2022028007A1 (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-10 | 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 |
CN115594613A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-13 | 上海柏狮生物科技有限公司(Cn) | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102348688A (zh) * | 2009-03-10 | 2012-02-08 | 第一三共株式会社 | 用于制备二胺衍生物的方法 |
CN106316889A (zh) * | 2015-06-15 | 2017-01-11 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 依度沙班中间体的制备方法 |
-
2017
- 2017-03-17 CN CN201710161571.7A patent/CN106866452B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102348688A (zh) * | 2009-03-10 | 2012-02-08 | 第一三共株式会社 | 用于制备二胺衍生物的方法 |
CN106316889A (zh) * | 2015-06-15 | 2017-01-11 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 依度沙班中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
倪沛洲: "《有机化学》", 30 November 1999 * |
刘永强等: "依度沙班对甲苯磺酸盐一水合物合成路线图解", 《中国新药杂志》 * |
潘林玉等: "依度沙班合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111606827A (zh) * | 2020-06-23 | 2020-09-01 | 内蒙古京东药业有限公司 | 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法 |
CN111606826A (zh) * | 2020-07-02 | 2020-09-01 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
CN111606826B (zh) * | 2020-07-02 | 2022-02-22 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | 一种依度沙班中间体的制备方法 |
WO2022028007A1 (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-10 | 珠海市海瑞德新材料科技有限公司 | 用于制备依度沙班游离碱的中间体及其制备方法和应用 |
CN115594613A (zh) * | 2022-10-31 | 2023-01-13 | 上海柏狮生物科技有限公司(Cn) | 依度沙班中间体及其制备方法 |
CN115594613B (zh) * | 2022-10-31 | 2024-04-19 | 上海柏狮生物科技有限公司 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
WO2024092892A1 (zh) * | 2022-10-31 | 2024-05-10 | 上海柏狮生物科技有限公司 | 依度沙班中间体及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106866452B (zh) | 2018-10-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106866452B (zh) | 一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物 | |
CN106966947B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
JP5654462B2 (ja) | 貧溶媒添加法による2−(3−シアノ−4−イソブチルオキシフェニル)−4−メチル−5−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法 | |
CN112020498A (zh) | 一种布瓦西坦中间体、其制备方法及布瓦西坦的制备方法 | |
EP3668857B1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
CN101844079B (zh) | 一种草酸酯加氢制取乙二醇的催化剂及其制备与应用 | |
CN109232411A (zh) | 一种制备啶酰菌胺的方法 | |
CN106800539B (zh) | 一种盐酸阿考替胺中间体及其合成工艺与应用 | |
EP2415762B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminoarylalkylverbindungen | |
CN106966889A (zh) | 一种(E)‑β,γ‑烯基羧酸衍生物及其制备方法 | |
CN109553539B (zh) | 一种苯扎氯铵的制备方法 | |
CN110885290A (zh) | 一种3-氟-2-甲基-4-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成方法 | |
CN106565532B (zh) | 一种取代苯基二氮烯类化合物的合成方法及其应用 | |
CN105111134B (zh) | 一种制备(r)‑或(s)‑3‑氨基哌啶双盐酸盐的方法 | |
CN116410091A (zh) | 制备孟鲁司特钠中间体的化合物、方法及相关化合物用途和制备孟鲁司特钠中间体的方法 | |
CN110234626B (zh) | 光学活性吡咯烷化合物的制造方法 | |
CN109553536B (zh) | 一种脂肪烷基二甲基苄基季铵盐的合成方法 | |
CN109092310B (zh) | 铜基催化剂及其制备方法和使用该催化剂制备醚化级乙二醇的方法 | |
CN105001105A (zh) | 一种2-甲氨基-5-氯二苯甲酮的制备方法 | |
CN109096119A (zh) | 一种制备盐酸西那卡塞的方法 | |
CN112552184B (zh) | 一种含环丙基手性胺盐酸盐的合成方法 | |
CN104496737B (zh) | 一种合成α‑胺甲酰基氟乙酸酯化合物的方法 | |
CN108299192A (zh) | 一种他氟前列素酸的金属盐化合物结晶形式及其制备方法 | |
CN106432059A (zh) | 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体 | |
CN112538074A (zh) | 一种溴莫尼定脱溴杂质的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |