CN110937987B - 一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 - Google Patents
一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110937987B CN110937987B CN201811120867.5A CN201811120867A CN110937987B CN 110937987 B CN110937987 B CN 110937987B CN 201811120867 A CN201811120867 A CN 201811120867A CN 110937987 B CN110937987 B CN 110937987B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthetic route
- compound
- preparation
- field
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于药品合成技术领域,尤其涉及一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明提供了SN158的一种合成路线,还提供了一种上述合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明中,原料2,4‑二羟基苯甲醛溴化后,以甲氧基甲基保护对位羟基,采用硫酸二甲酯或碘甲烷行邻位羟基甲基化,以HATU或EDCI与HOBt为酰胺化反应的偶合剂,采用盐酸乙醇或三氟化硼乙醚溶液进行克莱森‑施密特缩合反应,制备SN158的产率可达60%以上;同时,制备过程中无需柱层析纯化,重结晶就可得到纯度99%以上的终产物,适合于大规模/工业化生产;解决了现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
Description
技术领域
本发明属于药品合成技术领域,尤其涉及一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素抵抗引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱,以高血糖为特征的全身性内分泌代谢性疾病。天然产物Licochalcone E具有改善血糖水平、调节脂代谢和改善胰岛素抵抗的作用,其衍生物,以下简称SN158,是PPARα/γ的双重部分激动剂,可促进3T3-L1前脂肪细胞和干细胞向脂肪细胞分化,上调脂转录因子C/EBPα、脂联素和葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4,GLUT-4);能够增加成绩细胞C2C12成肌细胞摄取葡萄糖,从而改善胰岛素抵抗;药效学实验表明化合物SN158能够有效降低糖尿病小鼠的血糖及血脂,而不会带来体重增加和肝肿大等副作用。
鉴于化合物SN158的巨大医药价值,因此研究其合成/生产工艺很有必要。现有技术中,对于SN158的合成工艺通常以2,4-二羟基苯甲醛为原料,通过多步反应及柱层析的分离纯化方式得到,存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷,难以实现大规模/工业化生产。
因此,研发出一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用,用于解决现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷,成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此,本发明提供了一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用,用于解决现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
本发明提供了一种化合物的合成路线,所述化合物的结构式为:
优选地,步骤II采用氯甲基甲醚保护苯甲醛对位羟基,步骤II的反应溶剂为丙酮。
优选地,步骤III的甲基源为:硫酸二甲酯和/或碘甲烷。
优选地,步骤III的催化剂为四丁基溴化铵和/或碳酸钾。
优选地,步骤IV的催化剂为盐酸溶液,步骤IV的溶剂为甲醇和四氢呋喃。
优选地,步骤V的催化剂选自:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羰基苯并三氮唑以及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中的任意一种或多种。
优选地,步骤V在中性或碱性条件下进行,步骤V所用碱为N,N-二异丙基乙胺;
步骤V的反应溶剂为二氯甲烷。
优选地,步骤VI的催化剂为三氟化硼乙醚溶液或盐酸-乙醇溶液。
优选地,步骤VI的催化剂为HCl-EtOH,步骤VI的溶剂还包括:1,4-二恶烷,所述1,4-二恶烷与乙醇的体积百分比为0%-500%。
本发明还提供了一种包括以上任意一项所述的合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。
综上所述,本发明提供了SN158的一种合成路线,本发明还提供了一种上述合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明提供的技术方案中,原料2,4-二羟基苯甲醛溴化后,以甲氧基甲基保护对位羟基,以硫酸二甲酯或碘甲烷进行邻位羟基甲基化,以HATU或EDCI与HOBt为酰胺化反应的偶合剂,采用路易斯酸HCl-EtOH或BF3·OEt2进行Claisen-Schmidt缩合反应,制备SN158的产率可达60%以上;同时,制备过程中,无需柱层析纯化,只需要重结晶就可得到纯度99%以上的终产物,适合于大规模/工业化生产。本发明提供的一种化合物的合成路线及在药物制备领域的应用,解决了现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例2中,吡格列酮(30mg/kg)、SN158(30mg/kg和100mg/kg)对ob/ob小鼠血糖的干预作用;
图2为实施例2中,吡格列酮(30mg/kg)、SN158(30mg/kg和100mg/kg)对ob/ob小鼠糖耐量实验血糖及血糖曲线下面积(AUC)的影响;
图3为实施例3中,吡格列酮(30mg/kg)、SN158(30mg/kg和100mg/kg)干预ob/ob小鼠三周对体重的影响;
图4为实施例3中,吡格列酮(30mg/kg)、SN158(30mg/kg和100mg/kg)对ob/ob小鼠肝脏重量的影响;
图5为实施例1中,中间产物2的氢谱图;
图6为实施例1中,中间产物2的碳谱图;
图7为实施例1中,中间产物3的氢谱图;
图8为实施例1中,中间产物3的碳谱图;
图9为实施例1中,中间产物4的氢谱图;
图10为实施例1中,中间产物4的碳谱图;
图11为实施例1中,中间产物5的氢谱图;
图12为实施例1中,中间产物5的碳谱图;
图13为实施例1中,化合物SN158的氢谱图;
图14为实施例1中,化合物SN158碳谱图;。
具体实施方式
本发明提供了一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用,用于解决现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
为了更详细说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用,进行具体地描述。
本发明的具体实施方式中,化学试剂购买于Sigma-Aldrich,溶剂购买于OCI,TLC薄层板购买于默克公司,用于柱色谱分离的硅胶购买于默克公司,氘代氯仿和氘代DMSO购买于剑桥同位素实验室。
实施例1
本实施例为合成SN158的具体实施例。
1.1步骤I—中间产物1(5-溴-2,4-羟基苯甲醛)的制备
将2,4-二羟基苯甲醛(10g,72.4mmol)溶解于醋酸中,反应置于冰浴下。在搅拌条件下,缓慢滴加液溴(3.78ml,72.4mmol),反应温度缓慢升至室温。反应3小时后,将反应液倒入100mL冷水中,过滤,用100mL冷水洗涤、干燥,用1:1的乙腈/甲苯重结晶即得中间产物1晶体13.09g(收率:83%)。
中间产物1的结构表征:
熔点:165~168℃。
1.2步骤II—中间产物2(5-溴-2-羟基-4-(甲氧基甲基)苯甲醛)的制备
将中间产物1(10.9g,50mmol)和碳酸钾(20.8g,150.3mmol)混合在100mL丙酮中,在恒速搅拌下,逐滴加入氯甲基甲醚(3.8mL,50mmol)。所的混合液在室温下搅拌反应30分钟,过滤,挥发掉溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯,用水分散,乙酸乙酯萃取3次,每次50mL。合并有机层,用50mL饱和食盐水洗涤,有机层加入无水硫酸镁干燥,过滤,真空浓缩,用50:1正己烷/乙酸乙酯重结晶,即得12.3g中间产物2(收率:92%)。
中间产物2的结构表征:
熔点:59~62℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ9.70(s,1H),7.69(s,2H),6.74(s,1H),5.30(s,2H),3.51(s,3H),2.60(s,3H);
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ193.8,163.1,160.2,137.4,116.5,103.4,102.7,94.8,56.7;
ESI-MS:m/z261[M-H]+。
1.3步骤III—中间产物3(5-溴-2-甲氧基-4-甲氧基甲基苯甲醛)的制备
将中间产物2(5.8g,22.56mmol)溶解于75mL的二氯甲烷/水复合溶剂(体积比3:2),在恒速搅拌下,分别加入NaOH(1.35g,33.84mmol)、四丁基溴化铵(0.73g,2.26mmol),加入硫酸二甲酯后,在室温下持续搅拌反应2小时。减压回收溶剂,加水分散,用乙酸乙酯提取3次,每次45mL。合并有机层,用50mL饱和食盐水洗涤以去除多余的四丁基溴化铵,无水硫酸钠干燥、过滤、减压回收溶剂、干燥,即得白色结晶状的6.14g中间产物3(收率:99%)。
中间产物3的结构表征:
熔点:70~73℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.26(s,1H),8.01(s,1H),6.79(s,1H),5.33(s,2H),3.92(s,3H),3.54(s,3H);
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ187.2,162.2,159.6,132.8,120.2,104.1,99.0,95.0,56.6,55.9;
ESI-MS:m/z275[M-H]+。
1.4步骤IV—中间产物4(5-溴-2-甲氧基-4-羟基苯甲醛)的制备
将中间产物3(1g,3.7mmol)溶解在20mL甲醇中,在冰浴及匀速搅拌条件下缓慢逐滴加入20mL的6MHCl,反应温度逐步升至室温,反应24小时。加冰水淬灭反应,乙酸乙酯提取3次,每次25mL,合并有机层并用50mL饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥、减压回收溶剂、干燥即得白色结晶状的0.82g中间产物4(收率:98%)。
中间产物4的结构表征:
熔点:203.5~206.5℃;
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H),10.05(s,1H),7.74(s,1H),6.67(s,1H),3.85(s,3H);
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ186.10,162.45,161.04,132.21,118.08,101.52,99.92,55.94。
1.5步骤V—中间产物5(N-苯基-4-异丙基苯甲酰胺)的制备
在0℃和匀速搅拌的条件下,往4-异丙基苯丙酸的二氯甲烷溶液(1g,20mL)中,加入的HATU(1.7g,6.7mmol),反应20分钟后,加入对氨基苯乙酮(0.87g,6.4mmol);反应体系在氩气保护下缓慢升至室温,在室温搅拌下过夜。薄层色谱检测反应完成后,反应液用二氯甲烷稀释至50mL,倒入50mL饱和食盐水中,二氯甲烷萃取3次,每次50mL。合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂,加入乙酸乙酯重结晶,即得1.28g白色结晶,即中间产物5(收率:85%)。
中间产物5的结构表征:
熔点:180~181℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.06–7.91(m,3H),7.86–7.79(m,2H),7.79–7.72(m,2H),7.40–7.32(m,2H),2.99(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.60(s,3H),1.30(d,J=3.0Hz,3H),1.27(d,J=3.0Hz,3H);
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ197.08,165.94,153.60,142.57,132.81,131.87,129.71,127.28,126.87,119.27,34.09,26.41,23.68。
1.6步骤VI—SN158((E)-N-(4-(3-(5-溴-4-羟基-2-甲氧基苯基)丙烯酰基)苯基)-4-异丙基本甲酰胺)的制备
将中间产物5(0.5g,1.8mmol)溶解于9mL的1,4-二恶烷,在匀速搅拌的条件下,加入10mL2.2MHCl-EtOH,反应30分钟后,加入中间产物4(0.49g,2.1mmol)。反应液在0℃、氩气保护条件下反应,薄层色谱检测,待反应完全后,加入100mL冰水淬灭反应。过滤、用200mL冰水洗涤,干燥即得0.86g黄色化合物SN158(收率:97%)。
SN158的结构表征:
熔点:239~240℃;
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.07(d,J=8.7Hz,2H),7.99(d,J=15.7Hz,2H),7.82(dd,J=9.9,8.1Hz,4H),7.74(s,1H),7.52(d,J=15.7Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),6.64(s,1H),5.85(s,1H),3.89(s,3H),3.00(dt,J=13.9,7.0Hz,1H),1.30(s,3H),1.28(s,3H);
13C-NMR(75MHz,CDCl3):δ189.16,165.70,159.89,155.01,153.69,142.01,138.48,131.86,129.89,127.10,121.07,119.23,118.97,101.20,99.58,55.92,34.16,23.72;
ESI-MS:m/z517[M+H]+。
对比例1
本对比例为步骤III合成路线,即制备中间产物3的对比实施例。
本对比例中,在碳酸钾碱性条件下,以碘甲烷为甲基来源,以丙酮为反应溶剂,反应后经过重结晶,得中间产物3(产率:73%)。
对比例2
本对比例为步骤IV合成路线,即制备中间产物4的对比实施例。
本对比例中,除特殊指出的反应条件外,其余均与实施例1相同,所用溶剂为四氢呋喃,得中间产物4(产率:89%)。
对比例3
本对比例为步骤V合成路线,即制备中间产物5的对比实施例。
本对比例中,除特殊指出的反应条件外,其余均与实施例1相同,
通过氯化亚砜将4-异丙基苯甲酸转化为酰氯,DMAP为催化剂,吡啶为溶剂,仅获得46%的中间产物5,而且氯化亚砜对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用,危害健康。
以N,N-羰基二咪唑为偶合剂,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,无法获得高纯度的中间产物5,即便采用柱色谱也很难分离。
以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和DMAP为催化剂,二氯甲烷为溶剂,仅获得23%的中间产物5。
以EDCI和HOBt组合作催化剂,中间产物5的产率可以提升至74%。
对比例4
本对比例为步骤VI的合成路线,即制备SN158的对比实施例。
本对比例中,除特殊指出的反应条件外,其余均与实施例1相同。
常规的碱性(氢氧化钾或甲醇钠)条件下,中间产物4与中间产物5发生Claisen-Schmidt缩合反应,然而,所得SN158无论用何种色谱技术分离都难以获得高纯度的SN158。
采用中间产物4为原料,以氢氧化钾为催化剂尝试合成化合物SN158,但是,所得SN158仍然有杂质,难以纯化。
改用路易斯酸—三氟化硼二乙醚催化Aldol缩合反应,所得SN158产率为68%。
实施例2
本实施例为验证所制得的SN158改善血糖和糖耐量的具体实施例。
采用六周龄雄性C57BL/6JHamSlc-ob/ob为自发性胰岛素抵抗糖尿病动物模型,将小鼠置于23±2℃、55±5%湿度和标准光循环(12小时光/暗)条件下饲养。
实验分为4组,每组小鼠7只。四组小鼠分别每天灌胃30mg/kg的吡格列酮、30mg/kg的SN158、100mg/kg的SN158和生理盐水,连续灌胃3周。分别在给药1周、2周、3周后采血样,测定血糖水平。灌胃3周后禁食过夜,口服2g/kg的D-葡萄糖,分别在0分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟尾静脉采血,采用血糖仪测定血糖值,计算血糖曲线下面积(AUC)。
实验结果显示:化合物SN158干预一周后就显著降低ob/ob自发性胰岛素抵抗糖尿病小鼠的血糖;血糖结果表明:化合物SN158高剂量和低剂量均可降低ob/ob糖尿病小鼠的血糖;糖耐量实验中,化合物SN158高低剂量均能够显著降低糖耐量实验各时间点血糖及血糖曲线下面积(AUC),表明:化合物SN158能够增加ob/ob小鼠外周组织对外源性葡萄糖的敏感性,即增加机体的胰岛素敏感性。
实施例3
本实施例为测定所制得的SN158不良效果的具体实施例。
在实施例2中的血糖和糖耐量实验后,禁食12h,测定小鼠体重。解剖分离小鼠肝脏,称量重量,计算肝脏重量相对体重的百分比,所得结果请参阅图3和图4。
从图3和图4可以得出,给药后,与吡格列酮不同,SN158并不会导致小数的体重增加和肝肿大的不良反应。
综上所述,本发明提供了SN158的一种合成路线,本发明还提供了一种上述合成路线在抗糖尿病药物制备领域的应用。本发明提供的技术方案中,原料2,4-二羟基苯甲醛溴化后,以甲氧基甲基保护对位羟基,以硫酸二甲酯或碘甲烷进行邻位羟基甲基化,以HATU或EDCI与HOBt为酰胺化反应的偶合剂,采用路易斯酸HCl-EtOH或BF3·OEt2进行Claisen-Schmidt缩合反应,制备SN158的产率可达60%以上;同时,制备过程中,无需柱层析纯化,只需要重结晶就可得到纯度99%以上的终产物,适合于大规模/工业化生产。本发明提供的一种化合物的合成路线及在药物制备领域的应用,解决了现有技术中,SN158存在着合成产率低以及纯化复杂的技术缺陷。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的合成路线,其特征在于,步骤II采用氯甲基甲醚保护苯甲醛对位羟基,步骤II的反应溶剂为丙酮。
3.根据权利要求1所述的合成路线,其特征在于,步骤III的催化剂为四丁基溴化铵。
4.根据权利要求1所述的合成路线,其特征在于,步骤V在中性或碱性条件下进行,步骤V所用碱为N,N-二异丙基乙胺;
步骤V的反应溶剂为二氯甲烷。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811120867.5A CN110937987B (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811120867.5A CN110937987B (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110937987A CN110937987A (zh) | 2020-03-31 |
CN110937987B true CN110937987B (zh) | 2022-09-06 |
Family
ID=69905241
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811120867.5A Active CN110937987B (zh) | 2018-09-25 | 2018-09-25 | 一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110937987B (zh) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105228626A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 加州生物医学研究所 | 用于诱导软骨形成的化合物和方法 |
-
2018
- 2018-09-25 CN CN201811120867.5A patent/CN110937987B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105228626A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 加州生物医学研究所 | 用于诱导软骨形成的化合物和方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Antidiabetic effect of SN158 through PPARα/γ dual activation in ob/ob mice;Yujung Jung et al.;《Chemico-Biological Interactions》;20170224;第268卷;第24-30页 * |
design,synthesis and docking study of 5-(substituted benzylidene)thiazolidine-2,4-dione derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B;ZengtaoWang et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20140801;第24卷(第15期);第3337-3340页 * |
Design,synthesis,and evaluation of bromo-retrochalcone derivatives as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitbitors;Zhiguo Liu et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20110423;第21卷(第12期);第3755-3758页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110937987A (zh) | 2020-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tiwari et al. | Reduction in post-prandial hyperglycemic excursion through α-glucosidase inhibition by β-acetamido carbonyl compounds | |
WO2021238328A1 (zh) | 一种含有异羟肟酸的化合物及其制备方法、应用 | |
JP4991537B2 (ja) | シス−1,2−置換スチルベン誘導体、および糖尿病の治療および/または予防のための薬剤の製造におけるそれらの使用 | |
CN110937987B (zh) | 一种化合物的合成路线及在抗糖尿病药物制备领域的应用 | |
CN105837493A (zh) | 尼达尼布的合成方法及其中间体 | |
CN110937986B (zh) | 一种化合物合成方法及在改善胰岛素抵抗药物领域的应用 | |
CN101270074A (zh) | 一种高纯度米格列奈钙的制备方法 | |
WO2013155849A1 (zh) | 一种制备5,6,4'-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 | |
IL102500A (en) | History of 3-deoxy-monosamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
WO2015123998A1 (zh) | 一种维达列汀的合成方法 | |
CN114149386A (zh) | 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途 | |
CN111620816B (zh) | 螺桨烷类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
EP1668021B1 (fr) | Nouveaux composes du thioxylose, procede de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en therapeutique | |
CN107686463B (zh) | 一类查尔酮芳氧乙酰胺化合物、制备方法及其应用 | |
CN111825608A (zh) | 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
JP2553210B2 (ja) | アルドースレダクターゼ抑制剤としてのn―ナフトイルグリシン | |
EP1627866B1 (en) | Carboxylic acid compound and medicine containing the same | |
JP3798043B2 (ja) | 2−チオフラボン誘導体及びその製造方法 | |
CN106608824B (zh) | 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途 | |
US10023552B2 (en) | Method of preparing a liquiritigenin precursor | |
CN109721505A (zh) | 一种乌苯美司合成中的杂质及其制备方法 | |
CN104418822A (zh) | 具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其用途 | |
CN116082259B (zh) | 氨基甲酸酯基或氨甲酰基取代的5-ht2b拮抗剂 | |
JPS6025923A (ja) | 5−リポキシゲナ−ゼ阻害剤 | |
WO2022145617A1 (ko) | 신규 화합물 potassium all-trans retinoate 및 potassium 9-cis retinoate의 합성방법 및 이를 포함하는 심혈관 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |